CAPTULO

FORMULACIN DE UNIDADES
NUTRIENTES PARENTERALES

A . Albert Mar
N. V. Jimnez Torres
La administracin de Unidades Nutrientes Parentexales (UNP), formuladas como
mezclas de macronutrientes y micronutrientres contenidas en un envase nico, constituye lo que se denomina mezclas ternarias, mezclas "todo en uno" o mezclas "tres en
uno" . Su utilizacin en pacientes subsidiarios de nutricin parenteral, ingresados o no
ingresados en los hospitales,' lenta t ltiples ventajas respecto a la administracin
separada de nutrientes . ' Ahor ,bien, estas mezclas ternarias son qumicamente complejas, por cuanto estn constituidas por ms de 50 especies diferentes, con alto potencial de interaccin entre si y su entor3e, oxgeno, temperatura y luz), durante
conservacin . Estas circunstancias exigen
su elaboracin, administracin al pacient
t incompatibilidad, siempre de resultados
controlar el elevado riesgo de inest il
negativos en el paciente.
En 1994 la Food and Drug Administration (FDA) y la Sociedad Americana de Farmacuticos de Hospital (ASHP), emitieron unas alertas en relacin con la deteccin de
precipitados de fosfato de calcio en mezclas deRtttricin parenteral asociados a dos casos de distrs respiratorio y muerte en otros dos pacientes .' Estos hechos han abierto un

470

MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIN ARTIFICIAL

debate dentro de esta Sociedad, an no resuelto, sobre los riesgos y beneficios de la administracin de lpidos conjuntamente con el resto de los nutrientes .5'6'' En cualquier
caso, ha servido para insistir en la importancia de desarrollar unas buenas prcticas de
elaboracin de las UNP a fin de garantizar la seguridad y efectividad de esta teraputica.
Por tanto, la estabilidad y compatibilidad de las mezclas nutrientes, es una de las responsabilidades ms importantes de los farmacuticos, que debe asumirse como un aspecto
ms del cuidado al paciente .8'9
Los estudios sobre nutricin parenteral no forman parte, en general, del curriculum
del farmacutico a nivel de pregrado . Adems, la informacin que proveen los laboratorios fabricantes sobre estos aspectos es, con frecuencia, limitada 10 y los estudios
publicados no siempre son extrapolables a la prctica individual de cada servicio de
farmacia.9 Por otro lado, la ausencia de uniformidad en la eleccin de parmetros clave
y en los mtodos analticos utilizados para evaluar la estabilidad y compatibilidad de
nutrientes, se traduce en diversidad de resultados, condiciones idneas de conservacin
y tiempo de caducidad de las UNP . Las soluciones a este problema, propias de cada
equipo de nutricin parenteral, requieren el diseo de formulaciones y su validacin,
con estudios fisicoqumicos y microbiolgicos cientficamente correctos . Adems,
estos equipos multidisciplinares de nutricin deben promover la utilizacin de protocolos, la educacin y entrenamiento de los mismos para la monitorizacin de efectos
adversos en los pacientes y el control de calidad de las unidades nutrientes elaboradas.
1. ESTABILIDAD Y COMPATIBILIDAD DE MACRONUTRIENTES Y MICRONUTRIENTES EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
Los principales factores determinantes de la viabilidad clnica de la mezclas ternarias hacen referencia a la estabilidad de las emulsiones lipdicas, al riesgo de precipitacin de sales fosfatoclcicas y a la estabilidad de las vitaminas.
I.1. Aminocidos
Las disoluciones aminoacdicas contienen aproximadamente 20 aminocidos caracterizados por su punto isoelctrico (pI) y su pka que, en funcin del pH de la mezcla final, determinan el porcentaje de su forma fnica y su capacidad tampn . Los
aminocidos (AA) destacan por su efecto protector en la unidad nutriente parenteral al
prevenir la inestabilidad de las emulsiones lipdicas y la precipitacin del calcio y
oligoelementos . Adems, por su capacidad tampn, amortiguan las soluciones de bajo

FORMULACIN DE UNIDADES NUTR/ENTES PARENTERALES

47l

pH reduciendo su efecto desestabilizador sobre la emulsin lipdica . Presentan accin

tensoactiva y tienen capacidad hidrfila por lo que se adsorben sobre la superficie del
glbulo lipdico, por otra parte los aminocidos bsicos (arginina, histidina y lisina) al
presentar un pl superior al pH habitual de la unidad nutriente, estn cargados positivamente e interaccionan con la carga negativa de los fosfolpidos, ambos efectos potencian el efecto de barrera mecnica del emulsificante .2 Asimismo, estos aminocidos
compiten con los cationes divalentes y trivalentes por los lugares de unin de los fosfolpidos, a la vez que actan como quelantes de stos, ambos mecanismos disminuyen el efecto inestabilizante de los cationes . Todas estas acciones dependen del pH
final de la UNP y de la concentracin y proporcin de aminocidos bsicos y cidos en
la mezcla resultante.
Los aminocidos tambin presentan problemas de degradacin o incompatibilidad
al mezclarlos con otros nutrientes . As, la exposicin a la luz provoca reacciones de
fotlisis, " la riboflavina puede acelerar la fotodegradacin de metionina, prolina, triptfano y tiroxina. 12 El oxgeno oxida a los aminocidos, los envases EVA y PVC son
permeables al oxgeno, por tanto el tiempo de almacenamiento influye negativamente
'3
en las reacciones de xido-reduccin. El bisulfito sdico, antioxidante que incorporan todava algunas disoluciones de aminocidos, puede reaccionar con el triptfano
produciendo su degradacin . La reaccin de Maillard o reaccin del grupo amino del
aminocido con el aldehdo de la glucosa, es tiempo dependiente, as pues despus de
unas semanas de la mezcla de aminocidos con glucosa se origina una mezcla de productos polimricos que confieren coloracin amarilla o marrn oscuro a la unidad nutriente . Esta reaccin se acelera a temperatura elevada . A valores de pH inferiores a 4,
situacin infrecuente en las UNP, se produce la hidrlisis de prolina e histidina . '4 Finalmente, la presencia de cobre en la mezcla puede dar lugar un precipitado de sulfuro de
cobre (CuS), al reaccionar con el grupo sulthidrilo de la cistena . "
1.2. Emulsiones lipdicas
Los lpidos para administracin intravenosa son emulsiones del tipo 0/W en las que
la fase interna oleosa, aceite de soja o aceite de oliva, forma glbulos dispersos en la
fase externa acuosa . El exceso de energa asociada a la superficie de los glbulos da
lugar a un sistema termodinmicamente inestable, y en consecuencia los glbulos de la
fase interna tienden a agruparse con el tiempo, pudiendo, en situaciones extremas, dar
origen a una separacin de fases .

472

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

cn,
ciN,
cH-O

o-r-o

c1,

Agua

e e Fase acuosa

e e

r99

Aceite

0=o
CH`

e
e

o e
e

np

o
e
e

e
e

ww
o
O e
`,' 9

Aceite

pr

1~+~W
'l ,

9
e

n O

o e
o
m

c,

p1,-N' -- 9k

Figura 18 .1 . Orientacin de los fosfolpidas (figura izquierda) y representacin de la

doble capa difusa electrosttica en la superficie del glbulo lipdico (figura derecha),
adaptado de Barnett. 16

A fin de minimizar esta tendencia a la inestabilidad, a estos sistemas lipdicos se les

incorpora la lecitina de huevo corno agente emulsificante . El emulsificante acta por dos
mecanismos 2' 17 : a) mecnico, por adsorcin alrededor de cada partcula oleosa formando una pelcula interfacial, de tal manera que la fraccin lipfila est orientada hacia la
fase oleosa y la fraccin hidrfila hacia la fase acuosa (Figura 18 .1). Esta organizacin
de los fosfolpidos disminuye la tensin interfacial, las fuerzas atractivas de Wan der
Waals y adems constituye una barrera elstica que previene la fusin de los glbulos;
h) electrosttico, los radicales del grupo fosfato y las bases nitrogenadas del emulsificante estn ionizados en funcin de su pka y del pH del medio . A pH entre 5,S-9 el grupo fosfato confieren carga superficial negativa a los glbulos lipdicos, que causa
repulsin electrosttica de los glbulos entre s . Alrededor de esta carga negativa existe
una capa de cationes y a continuacin una capa difusa de aniones y cationes (Figura
18.1) que genera una carga neta, medible por el potencial Z o electrocintico, el cual se
define como el existente entre la superficie del glbulo lipdico y la disolucin . Con
potenciales Z superiores a -15 mV las fuerzas repulsivas predominan sobre las fuerzas
desestahilizadoras atractivas, confiriendo estabilidad al sistema.
Las principales causas de inestabilidad en las emulsiones lipdicas son interacciones

FORMULACIN DE UNIDADES NU'TRIENTES PARENTERALES

473

fnicas y cambios de pH que modifican el potencial Z . 's El mecanismo de inestabilidad

se debe a alteraciones en la capa de fosfolpidos que conlleva tanto una menor proteccin mecnica como una disminucin de la repulsin electrosttica.
Como consecuencia de ello, puede
ocurrir (Figura 18 .2) la agregacin
EMULSIN LIYfDICA
de glbulos o floculacin, las part=
culas estn juntas pero no fusionadas
Cl
porque todava
i
existe la pelcula de
oo
Ce
<
emulsificante alrededor de los gl
(
bulos, y por tanto el proceso es reversible mediante agitacin. Estos
agregados son de mayor tamao y se
desplazan rpidamente a la superficie de la emulsin lipdica formando
cie
s
una crema sobrenadante . La rever:e:ca
sibilidad no es posible en situaciones
afma
de coalescencia, donde ocurre la
upartuid
fusin de agregados por rotura de la
arml*se...f.
pelcula interfacial del emulsificante
formndose glbulos de dimetro
Figura 18 .2. Signos de inestabilidad de
mayor.,
Finalmente puede darse la
emulsiones lipdicas .
rotura de la emulsin, apareciendo
gotculas de aceite libre flotando en la superficie de la UNP.2 Esta separacin de las
fases de las emulsiones lipdicas es difcil que se produzca en las condiciones habituales de manejo de las unidades nutrientes "todo en uno" . Adems, el volumen de la
fase dispersada no excede del 50% del volumen total de la emulsin . '9
Los dimetros de los glbulo lipdicos de las emulsiones lipdicas para nutricin
parenteral oscilan entre 0,4-1m, situndose dentro del mbito de tamao fisiolgico de
los quilomicrones . A mayor tamao de partcula mayor tendencia a desplazarse a la
superficie de la emulsin y mayor probabilidad de fusin . En este sentido, en UNP "tres
en uno", las emulsiones lipdicas que contienen mezclas de LTC/MTC han demostrado
ser ms estables que las que formadas nicamente por LTC, 2" y entre stas ltimas las
a ,.

.eis.

,r
()

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

474

formulaciones que contienen aceite de oliva presentan mejor estabilidad fsica, con menor porcentaje de glbulos de tamao superior a 1 m y formacin de crema sobrena~ 22
dante .`'' Glbulos con tamao superior a 5 m de dimetro son capaces de obstruir los capilares venosos ms pequeos y se han asociado con embolismo pulmonar, adems un porcentaje superior al 0,4% (peso grasa) de glbulos que superan los 5 m de dimetro se
correlaciona con inestabilidad fsica, con presencia de gotculas de grasa libre en la unidad nutriente . 17 Los criterios de aceptabilidad clnica de la UNP son un porcentaje superior al 99% de glbulos lipdicos inferiores a 1 m y ningn glbulo lipdico superior a 6
m. 19
determina el estado y grado de ionizacin del agente emulsificante, y por
tanto las cargas de los glbulos lipdicos y el potencial Z . En el rango de pH de mxima estabilidad (pH : 5-10), los fosfolpidos estn cargados negativamente con un
potencial Z aproximadamente de - 35 mV . A medida que disminuye el pH, la carga
elctrica del emulsificante se neutraliza y desaparecen las fuerzas repulsivas . As, a
pH prximo a 3 el potencial Zes cero y la repulsin electrosttica mnima .23
La mezcla de la emulsin lipdica con los nutrientes, a excepcin de los aminocidos que presentan efectos protectores, conlleva un efecto desestabilizador sobre la
misma, bien por adsorcin a la superficie del emulsificante bien por producir modificaciones del pH . La disoluciones de glucosa presentan pH cido y producen una
disminucin del pH, sin embargo este efecto se minimiza por la capacidad tampn de
los aminocidos . '" Los electrolitos y oligoelementos son desestabilizantes, al neutralizar la carga superficial negativa de los glbulos lipdicos . Cuanto mayor es la valencia del catin, mayor es este efecto . Su cuantificacin se realiza a travs de la
ecuacin X= a + 64b + 729c, donde X es el grado critico de agregacin, definido como la concentracin de electrolitos requerida para agregar la emulsin ; siendo a, b y c
la concentracin (mmol/L) de cationes mono, di y trivalentes respectivamente . Sin
embargo, esta ecuacin presenta bajo valor predictivo positivo de modo que X no se
correlaciona con inestabilidad fsica, 17 por tanto es de escasa utilidad prctica . Entre
los motivos aducidos entran el no recoger la influencia del pH, no permitir variaciones del potencial zeta, considerar la cantidad total de iones que estn en disolucin,
mientras que realmente la complejacin en la UNP disminuye las concentraciones libres de iones, y sobreenfatizar el efecto de la valencia sobre la estabilidad de la vise
El pH

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PAREN'TERALES

475

lipdica .'8 .'9 24.25 Los aniones acetato y fosfato parecen tener efecto protector por su
capacidad tampn,26 aunque existe controversia al respecto . La adicin de medicamentos cidos a la unidad nutriente o su administracin en "Y", puede modificar el
pH inestabilizando la emulsin lipdica .27
Fuera del rango de temperatura establecido por el fabricante, existe una mayor
modificacin del peso especfico de las fases del sistema, de la viscosidad de las grasas y la estabilidad del emulsificante . '9 La esterilizacin por calor libera cidos grasos
libres que resultan en disminucin del pH, este efecto se ve aumentado por el tiempo
de conservacin que favorece la hidrlisis lenta de los fosfolpidos .28 El orden de
adicin de lpidos en la UNP tambin es un factor a considerar . As, la incorporacin
de los lpidos al final del proceso de mezclado, incrementa la estabilidad al disminuir
el porcentaje de glbulos lipdicos superiores a 4 .tm del 5% al 1% . 29 Adems, evita
enmascarar la presencia de precipitados y facilita el control visual.
I.3. Vitaminas
Entre los componentes menos estables de los incorporados a las UNP, las vitaminas alcanzan el paradigma al degradarse la mayora de forma importante ms all de
las primeras 24 horas tras su adicin . Sin embargo, al revisar la estabilidad e incompatibilidad para cada una de ellas existe gran variedad de datos de degradacin, debido
a la multitud de factores que afectan su integridad fisicoqumica . Como norma general, su estabilidad se limita a 24 horas cuando se incorporan a las UNP . Los principales procesos de degradacin de las vitaminas son la fotlisis, la adsorcin al plstico
PVC y las reacciones redox.
Cuando la degradacin de una vitamina es por exposicin a la luz o absorcin al
material plstico, hay que considerar el tiempo y grado de exposicin, las caractersticas
de los envases y equipos de perfusin, as como el tiempo de almacenamiento y administracin . La luz ultravioleta es la responsable de la fotlisis qumica de las vitaminas,
por tanto la luz solar produce fotodegradacin en mayor medida que la artificial . El
retinol (vitamina A) es la vitamina ms fotosensible, con prdidas prximas al I00%~
en pocas horas tras exposicin a luz solar directa, seguida de riboflavina (vitamina B 2 )
y fitoquinona (vitamina K 1 ), tambin se ha descrito fotodegradacin en menor proporcin de piridoxina ." " 323"`'` Los oligoelemen(os se comportan como catalizadores de
la fotodegradacin de las vitaminas hidrosolubles pero no de las Iiposoluhles, '2 por el
contrario los lpidos actan como protectores por su opacidad .'`3' La adsorcin al

476

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

PVC de la vitamina A depende del tipo de ster, as mientras el acetato de retinol se

adsorbe al PVC, el palmitato no presenta esta interaccin .32

Las ms importantes causas de degradacin qumica de vitaminas son la oxidacin
del cido ascrbico y la reduccin de la tiamina . El cido ascrbico (vitamina C) es la
menos estable de todas las vitaminas, se degrada por reaccin directa con el oxgeno
disuelto en la unidad nutriente . El primer paso de esta reaccin, que es reversible, consiste en la formacin del cido dehidroascrbico similar en actividad al cido ascrbico ; el estadio final de la degradacin es el cido oxlico, altamente reactivo con el in
calcio, formando un precipitado insoluble de oxalato clcio. 36 La cantidad de ascorbato degradado se correlaciona con la cantidad de oxgeno presente, en este sentido las
bolsas multicapa, 100 veces menos permeables al 0 2 que las monocapa EVA, minimizan las prdidas por oxidacin . " La velocidad de esta reaccin est gobernada por la
temperatura y presencia de oligoelementos, fundamentalmente de cobre, cuya accin
cataltica se minimiza por el efecto complejante de la cistena . 38 La tiamina o vitamina
B1 es fcilmente degradable por reduccin en presencia de bisulfito sdico antioxidante utilizado en disoluciones de aminocidos, 30'35 actualmente no est presente en la
mayora de infusiones de aminocidos o bien se encuentra a concentraciones entre 1,56 mEq/L, dependiendo de presentaciones . Esta degradacin depende de la concentracin de bisulfito, as concentraciones finales iguales o superiores a 3 mEq/L, producen
degradacin significativa de tiamina 35 y tambin de vitamina A. 30 Al aumentar el pH
por encima de 6,5 se produce la hidrlisis de la tiamina y se incrementa la prdida de
vitamina C . El pH y la temperatura son factores determinantes en todos estos procesos .
El tocoferol y el cido flco son relativamente estables frente a estos factores en la
UNP .30' 35 Sobre otras vitaminas, como nicotinamida, pantotenol, cianocobalamina,
biotina y ergocalciferol la informacin disponible no permite establecer recomendaciones.
1. 4. Oligoelementos
Las UNP se formulan habitualmente con cobre (Cu +` ), cinc (Zn+2 ), manganeso
+z
(Mn ) y cromo (Cr +3). Los preparados de oligoelementos disponibles en Espaa permiten adems suplementar selenio (Se +4 ), molibdeno (Mo+`'), hierro (Fe +3 ), iodo (1) y
flor (F") . Sin embargo, se necesita determinar los requerimientos ptimos de cada uno
de estos elementos traza, a fin de desarrollar soluciones de oligoelementos adaptadas

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

477

las necesidades individuales, para no administrar dosis excesivas de algunos oligoelementos en pacientes con determinadas enfermedades . 39
La escasez de estudios fisicoqumicos para resolver los problemas de estabilidad y
compatibilidad de los oligoelementos en UNP, se explica porque las dosis mnimas
diarias requeridas se traducen en aportes bajos, que una vez incorporados a las UNP
presentan concentraciones muy inferiores a los lmites de deteccin de las tcnicas
analticas de determinacin disponibles . La contaminacin por elementos traza durante
la elaboracin manual o con mezclador automatizado, contribuye mnimamente al
aporte de oligoelementos .40 Sin embargo, la contaminacin por zinc y cromo de las
soluciones de nutrientes, puede superar los aportes recomendados en pacientes peditricos .41
Los elementos traza u oligoelementos son susceptibles de participar en un amplio
grupo de procesos, entre ellos, cabe destacar la floculacin con lpidos al tratarse mayoritariamente de cationes divalentes y trivalentes, la catalizacin de reacciones redox
de degradacin de las vitaminas y la complejacin con aminocidos . En este ltimo
aspecto, en un estudio de simulacin de equilibrio entre especies libre y complejadas,
el zinc, cobre y manganeso se encuentran casi en un 100% complejados con histidina
o glicina, lo que minimizara el riesgo de precipitacin .24 El pH presenta una influencia importante sobre la composicin del complejo mayoritario formado con zinc.
En disolucin acuosa, los olgoelementos manganeso, zinc, cromo, hierro y cobre
pueden precipitar como hidrxidos, carbonatos, sulfuros y fosfatos . La precipitacin
de oligoelementos con los fosfatos es la incompatibilidad ms frecuente de los oligoelementos en las UNP . En presencia de dosis en exceso de calcio y fosfato, se obtuvo
un precipitado que contena adems de fosfato clcico, fosfato de hierro en cantidades
importantes, y fosfatos de zinc, cobre y manganeso .4
La precipitacin como hidrxidos es pH dependiente, por tratarse de cationes cidos, por lo que su estabilidad en disolucin exige un medio cido . As, valores de pH
superiores a 5,5 pueden producir precipitacin como hidrxidos, ; que puede minimizarse si se formulan como sales de sulfato o complejos, en vez de cloruros .44 La incompatibilidad con carbonatos y sulfuros, no es frecuente ya que el primero no suele
estar presente en las unidades nutrientes y la precipitacin como sulfuro exige la degradacin previa de la cistena . As, se ha descrito precipitacin de CuS, tras reaccionar el cobre con grupos sulfhidrilos del aminocido cistena . j545 En este sentido, las
2

478

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

formulaciones que contienen cisteina, baja concentracin de glucosa y carga salina

elevada, presentan riesgo de formacin de sulfuros metlicos insolubles, por precipitacin de cobre y zinc .46 Sin embargo, en formulaciones peditricas, con mayores requerimientos de cisteina al ser aminocido esencial para nios menores de 1 ao, no se ha
evidenciado precipitacin visible de CuS, asimismo las prdidas de ambos nutrientes
tras filtracin son inferiores al 10%, en las 24 horas siguiente a la adicin del aminocido.47
Las sales de selenio pueden reducirse a selenio elemental insoluble cuando se aade cido ascrbico a la unidad nutriente en cantidades suficientes para disminuir el
pH, 42 sin embargo en las concentraciones habitualmente usadas en la prctica clnica,
esta incompatibilidad es poco probable si el pH se mantiene igual o superior a 5 .48
1. 5 . Electrolitos
Los requerimientos de electrolitos son variables en funcin de las necesidades individuales, y generalmente no limitados por problemas de compatibilidad para sodio,
potasio, cloro y acetato . Estos dos aniones se deben ajustar, para no modificar el balance cido/base, a una relacin molar igual o prxima a la unidad . Por el contrario,
los cationes divalentes como magnesio y calcio, cuando se incorporan en cantidades
suficientes para cubrir los requerimientos diarios pueden causar problemas de precipitacin .39 En este contexto, la principal amenaza de la compatibilidad de los electrolitos en la UNP la representa la precipitacin de calcio y fosfato.
La problemtica derivada de la incorporacin de calcio y fosfato a las unidades
nutrientes parenterales ha merecido la atencin de los expertos en nutricin parenteral.
La precipitacin de calcio-fosfato en las mezclas de nutricin parenteral es de importantes consecuencias clnicas para el paciente, 4 pero no es predecible por simples clculos al depender de mltiples factores . 49
El in fosfato es poliprtido, presenta varias constantes de disociacin en solucin
acuosa, y las distintas sales que se forman con el calcio tienen diferente solubilidad
(Figura 18 .3) . La sal monobsica (fosfato dihidrgeno) es 60 veces ms soluble que la
dibsica (fosfato monohidrgeno), y sta es ms que el in fosfato .50 El pKa rige la
especie fosfato en disolucin para cada valor de pH .

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENT ERALES

479

2 H3PO4
Kal

2 H+

1l
2 H2 POa-

Ka2

V
2 CaHPO 4 (S) V
(precipitado cristalino)

2 Cae+ + 2 HPO42
Ka3

r~

2 H+

Ca3(P04)2 (S)
Al- (precipitado
3 Ca e+ + 2 PO43amorfo)
Figura 18 .3. Equilibrio qumico de precipitacin Calcio-Fosfato.
Los precipitados de calcio y fosfato pueden formarse tanto durante el proceso de
mezclado de los componentes de la UNP, como tras su elaboracin durante el perodo
de almacenamiento . Desde el punto de vista fisicoqumico, cabe diferenciar dos
ciones a) precipitacin inmediata, claramente visible durante el proceso de mezclado formndose un precipitado blanco, tloculante y amorfo cuya estructura
corresponde al fosfato clcico (Ca 3(PO4)2), y h) precipitacin mediada por el tiempo, que puede ser visible o no, ocurre por cristalizacin del fosfato dibsico clcico
(CaHP0 4 ), aparecen cristales semitrasparentes y bien definidos, normalmente adheridos a los lados del contenedor, pero que tambin pueden formarse en la lnea de perfusin o en el catter, obturndolo .' La precipitacin del in calcio con el in fosfato
raramente es un proceso inmediato, habitualmente pueden pasar varias horas antes de
que sea visible ; as, la formacin del precipitado cristalino puede requerir hasta 24 h . 49
La precipitacin entre calcio y fosfato, cuando ambos iones son incorporados a las
UNP, est mediada por factores que se pueden clasificar en directos e indirectos (Tabla 18 .1) . Los primeros, el pH y la concentracin de ambos iones, determinan cuanti-

480

MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICINARTIFICIAL

tativamente el producto inico . Los factores indirectos son aquellos que modifican en
mayor o menor grado los anteriores.
Tabla 18.1 . Factores que influyen en la precipitacin del calcio y fosfato .53

Factores directos
pH
Concentracin de calcio
Concentracin de fosfato

Factores indirectos
- Preparacin
Fuente de calcio
Fuente de fosfato
- Concentracin de magnesio
Aminocidos: composicin y concentracin
- Orden de adicin
- Conservacin
Temperatura
Tiempo
- Administracin
Temperatura ambiental y corporal
Velocidad de perfusin

El pH es el factor ms importante de cuantos influyen en la solubilidad de calcio y

fosfato, por cuanto define cualitativamente y cuantitativamente las especies fosfato en
disolucin . En consecuencia, regula la compatibilidad de cualquier sistema Ca-P de
forma determinante . Por tanto, todos aquellos factores que condicionan el pH final de
la mezcla van a influir en la precipitacin . El pH cido favorece la forma monobsica
del fosfato, ms soluble. A pH=5,4 el 96% se encuentra como la forma monobsica,
con menor riesgo de precipitacin, mientras que a pH=7,4 la terma dibsica predomina.50 La influencia del pH del medio en la precipitacin Ca-P se refleja en el nomograma de la Figura 18 .4, construido a partir de disoluciones especficas de nutrientes.
Este nomograma ha sido validado en situaciones extremas como son las UNP neonatolgicas cuya representacin, en el nomograma, se describe mediante los diferentes
smbolos que aparecen en la parte inferior del mismo . 54 Cuando el par de valores de
concentracin de calcio y fosfato, se sita en o por encima de la curva de precipitacin
del pH correspondiente a la unidad nutriente, estos aportes resultaran en precipitacin.
Como se observa la solubilidad Ca-P disminuye al aumentar el pH final de la mezcla,
as a pH igual a 5 mayor concentracin de calcio y fosfato se requiere para la precipitacin.

481

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTE_'RALES

Figura 18 .4. Nomograma de compatibilidad calcio-fosfato en funcin del pH .53

.54

El segundo factor en importancia para la precipitacin de ambos iones, es la concentracin final de calcio fnico libre, que depende fundamentalmente del grado de
disociacin de la sal de calcio empleada . Las sales inorgnicas (C1 2Ca) estn ms disociadas que las sales orgnicas (gluconato Ca) . Otro tanto ocurre con las sales de
fosfatos, entre las sales inorgnicas, el fosfato monobsico es de eleccin . Entre las
sales orgnicas el glicerofosfato sdico, no disociable, ha demostrado que es biodis-

482

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

ponible y compatible en un amplio rango de pH 55 y resuelve el problema de la incompatibilidad en pacientes con altos requerimientos Ca-P, as como en pacientes peditricos neonatos de bajo peso .56 Las sales de calcio y fosfatos pueden presentarse en otras
formas que favorezcan su solubilidad en las unidades nutrientes, por ejemplo formando complejos con aminocidos o bien unidas al emulsificante de la emulsin lipdica .50
Las disoluciones glucosadas y medicamentos cidos, pueden provocar una disminucin en el pH, lo cual favorecera la estabilidad de calcio y fosfato. Sin embargo, los
fosfatos son tampones a pH entre 5-5,6 y amortiguan este efecto . La fuente de aminocidos utilizada es importante tanto por su composicin, como por su concentracin
final en la mezcla nutriente . A valores medios de pH y concentracin igual o superior
a 2,5%, algunos aminocidos actan complejando los iones calcio y fosfato, favoreciendo la compatibilidad .57 En este sentido, un estudio simulado de complejacin, ha
confirmado que el calcio y el magnesio se encuentran en ms del 60% complejados
por la glicina, 24 si bien este proceso es pH dependiente . Las disoluciones de aminocidos juegan otro papel importante que es su capacidad tampn frente al pH, en relacin
directa con su composicin . Las concentraciones de arginina, histidina y lisina, en
forma catinica a los valores de pH habituales de las UNP, determinan el valor de la
acidez titulable de las disoluciones de aminocidos.
El magnesio ejerce un efecto positivo al formar complejos ms solubles y estables
con los iones fosfato, cuantitativamente ms importantes que los de calcio . La magnitud de este efecto se ve favorecida al aumentar el pH y cuando la relacin molar de
Mg/Ca es inferior a 2 .5" Respecto al orden de adicin a la unidad nutriente, la incorporacin del magnesio tras el fosfato, disminuye la concentracin de fosfato en solucin
susceptible de reaccionar al adicionar el calcio, disminuyendo el riesgo de precipitacin de sales fosfatoclcicas.
La temperatura elevada produce un desplazamiento de los valores pKa del cido
fosfrico favoreciendo la sal dibsica y adems aumenta el grado de disociacin de las
sales de calcio orgnicas, lo que incrementa el riesgo de formacin de precipitados . En
el intervalo de 5-37C existe una relacin inversamente proporcional entre la temperatura y la compatibilidad Ca-P .5`9 El tiempo de envejecimiento favorece la formacin
del precipitado cristalino.
Finalmente, el calcio y el magnesio tambin puede reaccionar con el in bicarbonato precipitando como carbonato clcico y magnsico insoluble . Adems la incorpo-

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

483

racin de bicarbonato a la UNP acdica puede resultar en la formacin de dixido de

carbono, por lo que se desaconseja.
II. ASPECTOS PRCTICOS EN LA METDICA DE ELABORACIN, CONSERVACIN Y ADMINISTRACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
De los apartados anteriores se deduce que el riesgo de incompatibilidad e inestabilidad de las unidades nutrientes parenterales es muy elevado, y puede derivarse en
morbilidad y mortalidad para los pacientes . La degradacin de nutrientes siempre est
presente en un medio tan complejo qumicamente como son las UNP, sin embargo,
existe poca evidencia de que los problemas de estabilidad causen dao clnico a corto
plazo." El mayor riesgo deriva de la administracin de macroprecipitados slidos
como CaHPO4, o lquidos como la administracin de gotculas de grasa libre ."
Las recomendaciones para reducir el riesgo iatrognico asociado a la NPT, de la
FDA y ASHP del ao 1994, 4 las del grupo de trabajo sobre aspectos farmacuticos de
la nutricin de la Sociedad Espaola de Nutricin Parenteral y Enteral (SENPE) 63 y las
directrices recientemente elaboradas por la American Society of Parenteral and Enteral
Nutrition (ASPEN), " as como las publicadas por diversos autores, se resumen a continuacin.
II. 1. Directrices en el diseo de Unidades Nutrientes Parenterales
Los errores de omisin o de dosificacin, tanto por exceso como por defecto, de
nutrientes en formulaciones parenterales, exigen la validacin de las UNP individualizadas y representan una de las responsabilidades principales del farmacutico integrado en un grupo activo y multidisciplinario de nutricin artificial :0 Es responsabilidad
del farmacutico asegurar que la NPT se prepara, etiqueta, controla, almacena, dispensa, distribuye y administra adecuadamente.
La Tabla 18.2 informa de los criterios a aplicar para la validacin farmacutica de
UNP.
La ASPEN39 a fin de evitar errores en el diseo recomienda desarrollar modelos de
prescripcin de formulaciones estndar, tanto para pacientes adultos como peditricos
(Figura 18 .5). Estos modelos pueden ayudar al prescriptor a disear una formulacin
completa, balanceada y fsicamente compatible, que satisfaga los requerimientos nutricionales diarios de pacientes sin alteraciones orgnicas . No obstante, se recomienda

484

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

revisar la adecuacin de los aportes en base a requerimientos clnicos normales de la

poblacin a la que pertenezca el paciente, y valorar si una enfermedad o condicin clnica requiere una dosis fuera del mbito estndar .61' 62
Tabla 18 .2. Validacin farmacutica de Unidades Nutrientes Parenterales
a) Garantizar la compatibilidad de todos y cada uno de los componentes entre
s y con los frmacos adicionados
b) Asegurar la estabilidad de todos y cada uno de los componentes entre s y
con los frmacos adicionados
c) Confirmar que los aportes de macronutrientes y micronutrientes son compatibles con los requerimientos establecidos para el grupo de poblacin al
que pertenece el paciente
d) Identificar cualquier omisin y/o cambio significativo en el aporte diario de
nutrientes y frmacos
e) Comprobar que la va y sistemas de administracin son acordes con el tipo
de nutricin parenteral formulada para el paciente

La relacin de macronutrientes, que puede mezclarse garantizando la integridad de

la emulsin lipdica, no estn todava claramente definida . Se recomienda una concentracin de final de aminocidos mayor al 2,5% y una relacin aminocidos bsicos/cidos superior 1,5, ya que estas relaciones mejoran la estabilidad al potenciar el
efecto tampn y quelante de los aminocidos . En UNP de prematuros y/o neonatos, las
concentraciones iniciales de aminocidos pueden oscilar entre 0,5% a 1%, adems el
pequeo volumen y mayor concentracin de electrolitos y glucosa, suponen un alto
riesgo de inestabilidad y requieren mayor vigilancia .63 Se recomienda una concentracin final de glucosa entre 10-23% . En neonatos y nios de menos de un ao se
recomienda emplear emulsiones lipdicas al 20%, ya que presentan ms caloras por
unidad de volumen y menor contenido de agente emulsificante por gramo de grasa,
resultando en una concentracin ms fisiolgica de lipoproteinas circulantes . 39

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PFSET

VALENCIA

Apellidos

Servicio

Nombre

Seccin:

Dr . (I )___
Ubicacin

485

N H .C.
Fecha:

F .Nacimiento

SOLICITUD PREPARACIN UNIDAD NUTRIENTE PARENTERAL

DIAGNSTICO :

Caloras totales (Kcal)

Nitrgeno (g)
Aminocidos
lpidos (g)
Glucosa (g)
Cal . No proticas/ N (Kcal/g)
Volumen MIL)
Ac0 (mEq)
CI mEq)
K (niEq)
Na (mEq)
Mg (ml:q)
Ca (mEq)
P Orinad)
E?TL (ml,)
Insulina
Osinolaridad (ul(>sm/1 .)
PH
. .. . . . . .. . . . . . . . .. . .. . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . . .
. . . .. . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .

Peso (Kg) :
NORMALIZADA
NP-1
NP-II
1300
2538
9,1
13,5
55
85,3
50
100
150
300
163
120
25(0)
2655
10(1
40
115
153
50
100
148,4
104
10
10
4,5
14,6
30
28
10
10
1140
78 1
_6
5,6

INDIVIDUALIZADA
(h)
(c) mL
. . . . . . . . . .. . .. .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. . . . .
...............
. . . . . . . . . .. . .. .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. .. . .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. . . . .
. .. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. . .. .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. . . . .
. .. . . . . . . . . . . . .
.. .............
. .. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. . . . .
..........
.. .............
. .. . . . . . . . . . . . .
.. .............
. . . .. . . . . . . . . . .
. . . .. . .. . . . . . . .
... ............
.. .............
. .. . . . . . . . . . . . .
... ............
. . . .. . . . . . . . . . .

ANALITICA
SANGRE
Protenas totales
Albmina
Osmolaridad
Urea
Glucosa

. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..

Cl

. . . .. . .. . . . . . ..

Na '
K'
Creatinina
Triglicridos
Colesterol
GO'r
GPT
ORINA
Volumen/24h
(sniolaridad
Urea
Glucosa

. . . .. . .. . . . . . ..
.. . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..

Cl

Fecha

,,,,,,,,,,,,
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..

(a) indicar unidad nutriente ej : NP-I ; (h) cumplimentar por el mdico ; (c) cumplimentar por el farmacutico
NOTAS:
La composicin de la unidad nutriente no se cambiar salvo nueva solicitud del mdico.
El impreso original se adjuntar a la historia clnica y la copia se entregar a la UTIV del Servicio de
Farmacia.
La prescripcin de unidad nutriente individualizada aconseja comunicarse con el farmacutico
previamente a su preparacin .
FECHA SOLICITUD :
FECHA INICIO:
MDICO
FARMACUTICO

(1) MDICO RESPONSABLE DHI, PACIENTE

Figura 18.5. Modelo estandarizado para la solicitud de unidades nutrientes parente rales .

486

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

En relacin a los micronutrientes, si no se dispone de informacin sobre la estabilidad y compatibilidad de oligoelementos y vitaminas, se aconseja :53
a) administrar de forma alternante (cada 48 horas) los oligoelementos y las vitaminas.
b) incorporar los oligoelementos de modo permanente a la nutricin y administrar las
vitaminas por va IM o IV segn sean liposolubles o hidrosolubles.
Respecto a los electrolitos, la SENPE propone utilizar como valor orientativo el
grado crtico de agregacin, que proporciona una gua para predecir el efecto desestabilizador de los cationes .' Cuando se requiera un anin alcalinizante y para evitar la
precipitacin de calcio y magnesio, se recomienda utilizar acetato en vez de bicarbonato, por cuanto que presentan mol a mol el mismo poder alcalinizante . 39
Las dosis de calcio a aportar en las UNP no est claramente definida . Se puede
+2
mantener un balance positivo de Ca con la administracin de 10-15 mEq (5-7,5
mmol) de calcio por da, raramente estn indicados ms de 20 mEq (10 mmol) de calcio diarios ; aportes superiores deben de ser cuestionados y revisados . `'' Aportar fsforo por debajo de las cantidades recomendadas puede conducir a un dficit del mismo,
sin embargo, no ocurre as con el calcio para el que existe un preciso mecanismo regulado por la hormona paratiroidea, que moviliza las reservas de calcio seo para
mantener las concentraciones en plasma dentro de la normalidad. Por tanto, proporcionar menos calcio no tendr repercusiones clnicas inmediatas, a menos que se trate
de pacientes susceptibles, como mujeres postmenopusicas o pacientes con insuficiencia cardaca congestiva . De nuevo, especial problema plantean las UNP peditricas,
donde los mayores requerimientos de Ca-P y el menor volumen, se traducen en concentraciones altas prximas al lmite de precipitacin.
Ante la dificultad de predecir y controlar los mltiples factores de riesgo favorables
y desfavorables en la precipitacin de calcio y fosfato, se recomienda construir perfiles de solubilidad y/o ecuaciones matemticas que permiten calcular el aporte de calcio en funcin del aporte de fosfato o viceversa . La solubilidad del calcio y del fosfato
se debe calcular sobre el volumen al cual son adicionados y no sobre el volumen final;
adems, hay que considerar los iones fosfato de la solucin aminoacdica al calcular la
dosis de fosfato a aadir y la concentracin final .`'
Si la cantidad de Ca +2 y fosfato de la UNP estn prximas al lmite de precipitacin, se recomienda:
a) utilizar sales orgnicas de calcio o fosfato .49'5' En nutriciones peditricas se acon-

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTE.S PARENTERALES

487

seja el glicerofosfato sdico o la glucosa-l-fosfato, ya que sus lmites de precipitacin con calcio superan a las concentraciones habitualmente utilizadas en clnica . 63
b) administrar el calcio por otra va, en este caso el calcio debe de diluirse convenientemente y administrarse lentamente (<0,3 mmollminuto), para evitar reacciones adversas graves .4'63 Sin embargo, en la administracin en "Y" con la UNP, el
riesgo de precipitacin persiste porque la mezcla que contiene los fosfatos se encuentra en la lnea de infusin con una solucin con una alta concentracin de
ca.'
El pH final de la UNP debe oscilar entre 5-6 . Un pH acdico favorece la estabilidad
del calcio con el fosfato pero puede ser flebgeno, por el contrario el pH de mxima
estabilidad de las emulsiones lipdicas es de 5-10, es necesario, por tanto, alcanzar un
equilibrio entre ambos factores . Se aconseja que el volumen final de la formulacin
sea superior a 1500 mL, para garantizar concentraciones compatibles de los nutrientes. En general, no deben de adicionarse frmacos a la mezcla nutriente parenteral,
salvo que su estabilidad est bien documentada y existan razones claramente ventajosas.' Como norma, debera darse prioridad a la administracin de medicamentos por
otra luz del catter y, en segundo lugar, en "Y" .6'
II. 2. Directrices en la preparacin de Unidades Nutrientes Parenterales
El primer paso de la preparacin consiste en la revisin de la prescripcin . Se recomienda comparar la prescripcin actual con la prescripcin previa, a fin de detectar
desviaciones importantes que deben ser cuestionadas y clarificadas, como omisiones
de nutrientes, modificaciones de dosis y/o de volumen u otro componente que alerte
de fluctuaciones extremas da-da . '`" En este sentido, pueden ser de utilidad, como
mtodo de control y validacin, programas informticos para mezclas de nutricin
parenteral programados con alertas para indicar al farmacutico cuando las dosis de
nutrientes se encuentran fuera del mbito aceptado (Figura 18 .6).
Distintos laboratorios farmacuticos disponen de programas para detectar posibles
incompatibilidades en la UNP a elaborar que permiten predecir la caducidad de la
mezcla parenteral elaborada con sus productos, la compatibilidad de sus componentes,
e incluso si la unidad nutriente diseada no es estable informar de los motivos de
inestabilidad o incompatibilidad . En el futuro se prev un desarrollo en la investigacin sobre caractersticas de estabilidad y seguridad de la nutricin parenteral . 's

488

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

Valores normales en neonatos : 3-4 mEq/kg

Safe practicas for parenteral nutrition (ormulations.
JPEN 22 :49 .67,1998

Figura 18 .6. Alerta injrmatizada indicando dosis de nutrientes fuera del mbito teraputico
La directrices prcticas recomendadas por la ASPEN consisten en revisar el contenido calrico, proteico, electroltico, vitamnico de oligoelementos, as como el aporte
de fluidos y frmacos, para asegurar que se provee una formulacin de nutrientes
completa y balanceada para la adecuada utilizacin y asimilacin por el organismo.
As como, valorar la adecuacin de la dosis (cualquier dosis fuera del mbito normal
no explicada por una condicin o historia clnica del paciente, debe ser cuestionada y
clarificada antes de la elaboracin), y potencialidad de problemas de estabilidad y
compatibilidad para cada uno de los componentes de la UNP .3
Para evitar la contaminacin por oligoelementos de las soluciones de nutrientes, se
recomienda almacenar los envases en posicin vertical, para minimizar el contacto de
las soluciones con tapones de caucho o vidrio, as como utilizar preferentemente productos recin elaborados y del mayor volumen posible y prctico .4' Adems, para

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

489

prevenir degradacin de nutrientes, por ejemplo la oxidacin del triptfano, se recomienda mantener en sus embalajes originales hasta el momento de su utilizacin ."
Para evitar la cesin de plastificantes (dietil-hexil-ftalato), se aconseja utilizar bolsas de plstico EVA, adems por su menor permeabilidad al oxgeno presentan una
ventaja adicional respecto al PVC . En mezclas que contengan vitaminas y oligoelementos son recomendables las bolsas multicapa, especialmente si se elaboran UNP a
largo plazo que llevan incorporadas las vitaminas .'
El orden de elaboracin es muy importante, tanto si se usan mtodos automatizados
como manuales, es necesario definir el orden de mezclado, optimizar y validar la secuencia de elaboracin para prevenir incompatibilidades potencialmente letales, a fin de
disponer de un mtodo seguro y efectivo .`' En cualquier caso, se recomienda revisar la
bibliografa actual y seguir las instrucciones de los fabricantes de nutrientes y equipos de
mezclado automatizado . En este sentido, a no ser que se disponga de informacin fisicoqumica adecuada para asegurar la estabilidad, compatibilidad y seguridad de combinaciones con los distintos productos para nutricin disponibles en el mercado, es eficiente
utilizar soluciones de nutrientes del mismo laboratorio comercial.
En general, se recomienda incorporar electrolitos, oligoelementos y vitaminas,
directamente al envase despus del mezclado final de los macronutrientes, o bien diluirlos previamente en las disoluciones glucosadas o aminoacdicas . La glucosa, electrolitos y oligoelementos pueden desestabilizar la emulsin lipdica, por lo que no se
adicionan nunca directamente a la misma . La adicin de calcio se realizar al final y
siempre despus del fosfato, ' pero no de forma consecutiva para evitar el fenmeno de
concentracin localizada que favorece la precipitacin y beneficiarse de un mayor
volumen . En general, se recomienda primero la adicin de fosfato a la UNP, luego el
magnesio para que forme sales con el fosfato y as exista menor concentracin de fosfato susceptible de precipitar con calcio, y finalmente incorporar el calcio . La emulsin lipdca se incorpora al final de la UNP, para facilitar la inspeccin visual de la
fase acuosa y reducir el riesgo de rotura de la emulsin por los cationes divalentes.
Los elementos poco estables, como la cistena y las vitaminas, se recomienda incorporarlos inmediatamente antes de infundir la NPT ."
Las propuestas de la SENPE para los sistemas habituales de llenado, por vacio o
gravedad, son :`3

490

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIF/CIAL

Mtodo A:
A .1 .- Soluciones de AA + fuente de fosfato.
A.2.- Soluciones de Glucosa + resto de micronutrientes por este orden:
- Glucosa + vitaminas.
- Glucosa + cationes monovalentes (Na y K).
- Glucosa + oligoelementos (tener en cuenta que si contiene hierro, la carga trivalente
puede desestabilizar la emulsin y no se podran aadir conjuntamente con las
vitaminas).
- Glucosa + cationes divalentes (no introducir nunca oligoelementos y vitaminas en el
mismo frasco . Aadir los cationes divalentes al final) . Si no hay suficientes frascos
de glucosa, los aportes se aadirn al final.
A.3.- Solucin multielectroltica
A .4 . Lpidos.
Mtodo B: Como norma : primero, el fosfato ; segundo, el magnesio y por ltimo el calcio.
B.1.- Aadir el fosfato a la dextrosa (pH cido, que favorece la formacin de especies
cidas de fosfato y, por tanto, la compatibilidad) y el calcio a los AA en primer lugar
(complejacin) . Distribuir los aportes en los frascos restantes.
B.2.- Realizar la mezcla aadiendo primero el fosfato, despus los otros micronutrientes
excepto las vitaminas y el calcio, agitando regularmente de forma suave para evitar precipitacin local y finalmente aadir el calcio . No aadir el fosfato y el calcio de forma secuencial . Agitar la solucin y observar la posible aparicin de precipitados.
B.3.- A continuacin aadir los preparados nutrientes coloreados (vitaminas) y por ltimo
los opacos (emulsin grasa), invirtiendo la bolsa varias veces para conseguir la homogeneidad de la mezcla.

La Figura 18-7 representa la secuencia de adicin utilizada en Hospital Universitario Dr . Peset . Los macronutrientes y electrolitos se incorporan de forma automatizada
utilizando un mezcla comercializada de aminocidos que contiene el aporte electrolti-

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALE;S'

491

co, excepto el calcio . Previamente a la dispensacin, manualmente se adicionan el

calcio y los suplementos de electrolitos (por ejemplo el potasio) necesarios para cubrir
los requerimientos individuales del paciente . Adems se incorporan los oligoelementos y frmacos que son estables y compatibles en las unidad nutriente . Las vitaminas
se administran en perfusin IV de corta duracin en "Y" con la UNP, segn protocolo
establecido.
Respecto a los sistemas de mezclado, se aconseja utilizar equipos automatizados
para incorporar los nutrientes a la UNP, que resulta ser una alternativa coste-efectiva y
adems disminuye los errores de composicin .t6

1
Anrnofcidnn
+dectrotita
(P, MR)
1

Glutma

CiNa
0,9 %

Emulsin
Lipidia"

Adicin de:
-frmacos
-oligoelementos
-suplementos electrolticos
-Calcio

Figura 18.7 . Secuencia y mtodos de adicin para la elaboracin de UNP . Hospital

Universitario Dr. Pese'.

En la actualidad, existen comercializadas mezclas "tres en uno" premezcladas y
bolsas para nutricin parenteral con compartimentos que mantienen separados los
macronutrientes, con o sin aporte electroltico, hasta el momento de la elaboracin,

492

MEZCLAS IN7 RAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

con el fin de evitar incompatibilidades e incrementar el tiempo de caducidad . Sin embargo, incluso estos productos requieren algn nivel de elaboracin del farmacutico,
en un ambiente estril previamente a su utilizacin .39 En estos casos, el proceso de
elaboracin se simplifica y se limita a incorporar los lpidos en el caso de las bolsas
multicompartimento y suplementar manualmente los micronutrientes, siguiendo las
directrices aqu expuestas . Estos sistemas multicompartimento pueden ser una alternativa coste-efectiva frente a las UNP elaboradas de forma tradicional, porque disminuye
el nmero de manipulaciones y material fungible a utilizar,' adems permite dedicar
ms tiempo al cuidado al paciente.
Los pasos siguientes consisten en eliminar el aire remanente de la bolsa, a fin de
disminuir el oxgeno y retrasar al mximo la oxidacin de nutrientes, y agitar la UNP,
mediante doble inversin para homogenizar y evitar fenmenos de floculacin localizada. Se recomienda la inspeccin visual durante el proceso de elaboracin de signos
de precipitacin o incompatibilidad, a fin de identificar partculas grandes, formacin
de partculas y/o separacin de fases que representan el mayor riesgo de sndrome
emblico .4 Para eliminar partculas de gran tamao, se pueden utilizar filtros durante
la incorporacin de aditivos a la mezcla nutriente parenteral ; en este caso el beneficio
clnico de una segunda filtracin es nulo .39
El paso final es el etiquetado . Para facilitar la revisin de los aportes, evitar errores
en la interpretacin de las etiquetas y confusiones entre distintos mbitos de la atencin
sanitaria, deben estar estandarizadas . Las etiquetas deben especificar clara y precisamente los aportes que va a recibir el paciente, as como la ruta de administracin, da y
hora de administracin, fecha de caducidad e incluso el peso de dosificacin del paciente.39 La notacin que ms simplifica los clculos para determinar los aportes diarios y
facilitar la revisin al resto del equipo asistencial, mdico y personal de enfermeria, es
en g/da para macronutrientes y mEq/da para los electroltos, excepto el fosfato que se
expresar como mmol/da.
Adems, se recomienda contrastar el etiquetado con el plan teraputico, comprobar
que los envases de nutrentes a utilizar corresponden a la hoja de trabajo y, finalmente,
contrastar los recipientes de nutrientes y aditivos ya utilizados con la hoja de trabajo .'"
II. 3 . Directrices de conservacin de Unidades Nutrientes Parenterales
luz

Almacenar las unidades nutrientes elaboradas en refrigeracin y protegidas de la

con bolsas que retengan radiaciones ultravioletas . Para aumentar la caducidad se

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

493

recomienda no incorporar aditivos, ni dosis completas de electrolitos, oligoelementos,

ni vitaminas hasta el momento previo a la administracin . Si se incorporan las vitaminas se aconseja utilizar bolsas multicapa, para evitar las prdidas de ascorbato durante
el perodo de almacenamiento.
Los tiempos recomendados desde la preparacin hasta la completa administracin
son:63

- sin micronutrientes
- con vitaminas u oligoelementos
- con vitaminas y oligoelementos

5 das en frigorfico (4 C)
2-3 das en frigorfico (4 C)
no se recomienda almacenar

La temperatura elevada disminuye la solubilidad calcio-fosfato, favorece el crecimiento microbiano y la ruptura de la emulsin, as pues una vez fuera del frigorfico,
no se aconseja se mantengan ms de venticuatro horas a temperatura ambiente .63 Se
recomienda reservar una muestra a fin de evaluar la compatibilidad durante las condiciones de almacenamiento.4
II. 4. Directrices en la administracin Unidades Nutrientes Parenterales
Se deben evitar cambios bruscos de temperatura durante el transporte y la exposicin a ambientes calurosos y fuentes de calor, tales como incubadoras e incluso calor
corporal durante la administracin, que pueden causar precipitacin de fosfato clcico
y/o rotura de la emulsin .6;
Administrar la UNP dentro de las 24h siguientes a su preparacin o tras alcanzar la
temperatura ambiente despus de un perodo de conservacin en fro.
Previamente a la infusin de la unidad nutriente se recomienda agitar la mezcla,
as como proteger de la luz durante la administracin.
Aunque existe controversia sobre la utilizacin de filtros, en general por la proteccin del paciente se recomienda utilizar filtros de 0,22 m o 1,2 pm en formulaciones
sin lpidos y con lpidos, respectivamente, 4 y utilizar sistemticamente en pediatra
cuando la NP no lleva lpidos (0,22 m) . 6; Los filtros de 0,22 m protegen frente a la
sepsis iatrognica asociada a las infusiones contaminadas durante el proceso de elabo-

494

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

racin o tras la manipulacin de los distintos catteres y vas de conexin .24 Por el
contrario, los filtros de 1,2 m no son esterilizantes, pero retienen partculas lipdicas
de ms de 5 m susceptibles de producir embolismo graso, previenen la administracin de precipitados de fosfato clcico o otras partculas materiales, son una barrera
efectiva para Candida albicans (patgeno ms frecuentemente asociado a septicemia
por NPT) y adems previene el embolismo areo . Sin embargo los filtros pueden
bloquearse aumentando la posibilidad de fugas de aire, requieren cambios ms frecuentes en la lnea, lo que potencialmente incrementa el riesgo de infeccin y el coste.
Como alternativa se ha propuesto la utilizacin de filtros de 5m que reducen el porcentaje de partculas, sin alterar la velocidad de la administracin . Finalmente los resultados respecto a la disminucin de la incidencia de flebitis no son concluyentes . Un
problema asociado al uso de los filtros es el riesgo de liberar pirgenos, por lo que se
recomienda su cambio cada 24 horas . Los filtros de nylon positivamente cargados, por
ejemplo los filtros Posidin , se pueden usar hasta 96 horas en mezclas binarias, lo
que puede minimizar el coste adicional derivado de la utilizacin de filtros .39 Sin embargo, la utilizacin de filtros no debe suponer una falsa sensacin de seguridad, y en
ningn caso sustituir a unas buenas prcticas de elaboracin.
Se aconseja Control visual durante la administracin para detectar la aparicin de
precipitados o "creaming". Cuando en enfermos hemodinmicamente estables, aparecen sntomas de distrs respiratorio, embolia pulmonar o neumonitis intersticial, sin
otra causa que lo justifique, se recomienda detener la infusin de la UNP y comprobar
la ausencia de precipitados .4' e3
III. CONTROL DE CALIDAD EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
El objetivo del control de calidad en las UNP es garantizar su seguridad, definida
por la esterilidad, ausencia de pirgenos y de partculas, y su efectividad, es decir que
el paciente reciba la composicin adecuada correspondiente con su dosis individual.
Por tanto, deben establecerse procedimientos normalizados, as como una monitorizacin y evaluacin peridicas.
Las UNP son preparaciones extemporneas, elaboradas diariamente de forma individualizada o en lotes de pocas unidades, lo que dificulta la aplicacin de los controles
habituales en la industria farmacutica . Adems, los recursos humanos y materiales
para el control de calidad que disponen los Servicios de Farmacia son, con frecuencia,

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

495

escasos y no suficientemente adecuados.

En consecuencia, cuando la elaboracin de UNP no se puede llevar a cabo, con las
suficientes garantas de calidad, la alternativa propuesta es el ""catering" o el proceso
de "outsourcing" . Este ltimo proceso consiste en delegar tanto la elaboracin, como
el control de calidad, a organizaciones externas al hospital adecuadamente acreditadas.
Se establece un contrato para acceder a su experiencia, tecnologa y recursos, aunque
los servicios de farmacia contratantes, mantienen la responsabilidad completa de los
resultados en el paciente. 70 El "outsourcing" es una herramienta que, bien aplicada,
permite al servicio de farmacia ahorro en tiempo y costes .71 Segn los expertos, la
tendencia de los sistemas de preparacin, es incrementar el aprovisionamiento externo
del hospital, bien con mezclas comerciales ternarias, bien con los servicios de "catering", que presentan disponibilidad inmediata, ventajas en coste y alta seguridad.
En cualquier caso, los requisitos fundamentales para establecer el control de calidad son los siguientes:
a) Promover la normalizacin de UNP para evitar o minimizar errores de preparacin y
facilitar el manejo de lmites de estabilidad, etc .39' 65
b) Desarrollar equipos de nutricin multidisciplinar en los hospitales.
c) Disponer de un proceso normalizado de trabajo, plasmado por escrito, siguiendo
las directrices de garanta de calidad de preparacin de productos estriles ."
d) Mantener una buena informacin, entrenamiento y evaluacin del personal, mediante programas de formacin continuada.
1I1 .1 Control visual
Se considera un control valioso y necesario en el proceso rutinario de calidad, tanto
durante la preparacin, corno al final y previo a la administracin al paciente . La ausencia de partculas es un requerimiento de todos los productos para administracin
parenteral, sin embargo, la ausencia de signos visuales de incompatibilidad no equivale a seguridad, ya que pueden existir partculas microscpicas capaces de obstruir
3 ",
capilares .
A fin de garantizar la viabilidad clnica de las UNP elaboradas, estas deben ajustarse a los ensayos de contaminacin por partculas tanto para las visibles, con ayuda del
visor de partculas, como con el mtodo microscpico .72 El primero consiste en agitar
la formulacin final y analizarla sobre un fondo oscuro bajo iluminacin de alta inten-

496

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

sidad . El objetivo fundamental es identificar partculas de tamao superior a 50 m,

formadas por ncleos de los viales elastomricos, fibras de algodn provenientes de
gasas, que representan el mayor riesgo clnico de sndrome emblico . As mismo,
pretende detectar signos de inestabilidad e incompatibilidad como formacin de gas,
halos, turbidez, separacin de fases y/o aparicin de coloraciones que, generalmente,
no se ha asociado a efectos adversos . Sin embargo, ste mtodo presenta limitaciones,
al depender de la agudeza visual, y del grado de atencin del operador.
La incorporacin de la emulsin lipdica a las UNP dificulta el control visual, por
tanto se propone estudiar la fase acuosa que contiene todos los componentes a excepcin de la emulsin lipdica .49 Una vez incorporados los lpidos, el objetivo del control
visual es detectar situaciones de "creaming" y coalescencia (Figura 18 .2). La aparicin
de crema sobrenadante es un proceso casi inmediato tras la elaboracin, formndose
una banda traslcida en la superficie separada del resto de la UNP, este signo ocurre
frecuentemente y no determina de forma significativa la seguridad de la infusin, salvo en casos extremos . Por el contrario, la coalescencia objetivada por la presencia de
gotculas de grasa libre de color amarillo-marrn, indica separacin de fases y es un
signo de incompatibilidad que invalida la administracin parenteral .39
III.2. Control fisicoqumico
Los errores asociados a dosis en exceso u omisin de glucosa han propiciado la
recomendacin de la ASPEN de determinar la concentracin final de glucosa, bien por
un anlisis qumico de muestras aleatorizadas, establecido de forma rutinaria, bien por
anlisis refractomtrico, no aplicable a UNP ternarias.
Adems, como garanta de calidad en la elaboracin se recomienda el anlisis gravimtrico . El mtodo habitual de llenado de los sistemas de elaboracin automatizados
se basa en la gravimetria . Estos sistemas presentan alto grado de precisin y disminuyen el tiempo empleado en la tcnica de elaboracin manual . Como comprobacin
final de la mezcla se aconseja el uso de la balanza analtica asociada al sistema de
mezclado automatizado que permite el control por pesadas continas, " que debe situarse dentro de un margen de error aceptable . Sin embargo este proceso evala solamente la precisin del contenido total, pero no de los aditivos individuales, por lo que
debe considerarse un mtodo aproximativo.
I11 .3. Control microbiolgico
Los lpidos soportan mejor el crecimiento de la mayora de microorganismos que

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALE.S

497

las UNP totales, por su menor osmolaridad y pH alcalino ; a su vez, las unidades nutrientes ternarias permiten el crecimiento microbiano por contaminacin extrnseca
(durante la elaboracin o manipulacin) mejor que las mezclas binarias compuestas
por aminocidos y glucosa . El principal problema de contaminacin en la UNP lo
constituyen los hongos, mucho menos selectivos respecto al medio de cultivo, de ah
que el mayor riesgo de contaminacin lo represente el hongo Candida albieans . 39 73
Los pirgenos o endotoxinas bacterianas, se liberan durante el crecimiento bacteriano . Las bacterias Gram negativas, originan los pirgenos ms potentes y producen
en el hombre sntomas clnicos, como fiebre y escalofrios . Las UNP deben satisfacer
los ensayos biolgicos de esterilidad 74 y de determinacin de pirgenos 75 de la Real
Farmacopea Espaola para fluidos estriles de gran volumen . Como alternativa al
ensayo de pirgenos se puede aplicar, en determinados casos, el ensayo de endotoxinas bacterianas, lisado de amebocitos del Limulus Poliphemus, 76 que no es til para
UNP con lpidos.
En cualquier caso, en mezclas conservadas durante un perodo de tiempo en refrigeracin o en mezclas devueltas para ser recicladas, ser obligada la realizacin de un
control microbiolgico.

BIBLIOGRAFA
1. Martnez-Tutor MJ . Estabilidad y preparacin de mezclas totales para nutricin parenteral total.
Farm Hosp 1995 ;I9(4) :229-32.
2. Brown R, Quercia RA, Sigman R . Total Nutrient Admixtures : a Review . J .P.E.N . 1986 ;10 (6) : 6508.
3. Mirtallo JM . Should the use of total parenteral nutrient admixtures be limitad? Am J Health-Syst
Pharm 1994 ;51 :2831-3.
4. Food and Drug Administration . Safety aten : Hazards of precipitation associated with parenteral nutrition . Am J Hosp Pharm 1994 ;51 :427-8.
5. Trissel A . Debate on total nutrient admixtures continuas . Am J Health-Syst Pharm 1995 ;52 : 1922.
6. Foresta K . Use of total nutrient admixtures should not he limited . Am J Health-Syst Pharm
1995 ;52 :893.
7. Driscoll DF . Use of total nutrient admixtures should not be limited . Am J Health-Syst Pharm
1995 ;52 :893-4.
8. Trissel LA . Compounding our problems . Am J Hosp Pharm 1994 ;51 :1533-4 .

498

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

9. Hasegawa GR . Caring about stability and compatibility . Am J Hosp Pharm 1994 ;51 :1533-4.
10. Mirtallo JM . Use of total nutrient admixtures should not be lmited . Am J Health-Syst Pharm
1995 ;52 :894-5.
11. Allwood MC . Compatibility and stability of TPN mixtures in big bags . J Clin Hosp Pharm 1984;
9 :181-98.
12. Bhatia J, Stegink LD, Ziegler EE . Riboflavin Enhances Photo-oxidation of Amino acids under Simulated Clinical Conditions . J .P.E.N . 1983 ;7 :277-9.
13. Nordfjeld K, Rosmusen M, Jensen G . Storage of mixtures for total parenteral nutrition long-term
stability of a total nutrition mixture . J Clin Hosp Pharm 1983 ; 8 : 265-74.
14. Mirtallo JM y col . Stability of amino acids and the availability of acid in total parenteral nutrition
solutions containing hidrochloric acid . Am J Hosp Pharm 1981 ; 38 : 1729-31.
15. Bates C, Greiner G, Gegenheimer A . Precipitate in admixtures of new amino acid injection . Am J
Hosp Pharm 1984 ;41 :1312.
16. Barnett MI, Cosslett AG . Parenteral nutrition formulation . En : Artificial Nutrition Support in Clinical
Practice .1st ed. London : Edward Arlond, 1995 :322-31.
17. Driscoll DF, Bhargava HN, Li 1 y col . Physicochemical stability of total nutrient admixtures. Am J
Health- Syst Pharm 1995 ; 52 : 623-34.
18. Barnett Ml, Cosslett AG, Duffield JR y col . Parenteral Nutrition . Pharmaceutical Problems ot' Conr
patbility and Stability . Drug Safety 1990 ;5 :101-6.
19. Font 1, Jimnez NV . Emulsiones lipdicas en las mezclas de NPT . Nutr Hosp 1988 ;3 :156-65.
20. Driscoll DF. Physicochemical stability of all-in-one mixtures in the clinical setting . Clin Nutr
1998 ;17(suppl 3) :3.
21. Ricard C, Trouilly JL, Florent M y col . Physical stability of total nutrient admixtures containing a
new intravenous olive-based lipid emulson . Clin Nutr 1996 ;15(suppl 1) :98.
22. Trouilly JL, Sette A, Dutot G . Kinetic assessment of TNP admixtures stability by spectrophotometric
absorbance : application to the olive hased lipid emulsion . Clin Nutr 1996 ;15 (suppl I) :101.
23. Jeppson Rl, Sjoherg B . Compatibility of parenteral nutrition solutions when mixed in a plastic hag.
Clin Nutr 1984 ;2 :149-58.
24. Molina MA, Peidro J, Jimnez NV . Concentracin libre versus complejada de los nutrientes en las
UNP " todo en uno" : estudio simulado . Cieno Pharm 1992 ;2(2) :129-34.
25. Driscoll DF. Clinical issues regarding the use of total nutrient admixtures . DICP Ann Pharmacother
1990 ;24 :296-303.
26. Hardy G, Cotter R, Dawe R . The stability and comparative clearance of TPN mixtures with lipid . En:
Johnston Ida, eds . Advances in clinical nutrition . Lancaster : MTP Press I .td ., 1983 : 459.
27. Baptista R, Lawrence RW. Compatibility of total nutrient admixtures and secondary antihiotic infusions . Am J Hosp Pharm 1985 ;42 :362-3.
28. Kawilarang CRT, Georghiou K, Groves MJ . The effect of additives on the physical properties of a
phospholipid-stabilized soyhean oil emulsion . J Clin Hosp Pharm 1980 ; 5 : 151-60.
29. Hardy G, Khan A . AII-in-one mixtures : sequence of mixing . Actas del VI Congreso Actas del IX
Congreso de la Sociedad Europea de Nutricin Enteral y Parenteral . Miln : E .S .P .E .N, 1984

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

499

30. Smith JL, Canham JE, Wells PA. Effect of Phototherapy Light, Sodium Bisulfite, and pH on Vitamin
Stability in Total Parenteral Nutrition Admixtures . J .P.E.N . 1988 ;12 :394-402.
31. Chen MF, Boyce HW, Triplett L . Stability of the Vitamins in Mixed Parenteral Nutrition Solutions.
J .P.E .N . 1983 ;7 :462-4.
32. Billion-Rey F, Guillaumont M, Frederich A y col . Stability of Fat-Soluble Vitamins A (Retinol Palmitate), E (Tocopherol Acetate), and K, (Phylloquinone) in Total Parenteral Nutrition at Borne.
J .P.E .N . 1993 ;17 :56-60.
33. Dahl GB, Svensson L, Kinnander NJG y col . Stability of Vitamins in Soybean Oil Fat Emulsion
Under Conditions Simulating Intravenous Feeding of Neonates and Children . J .P .E .N . 1994 ;18 :2349.
34. Drott P, Meurling S, Meurling L. Clinical Adsorption and Photodegradation of the fat soluble vitamins A and E. Clin Nutr 1991 ;10 :348-51.
35. Smith JL, Canham JE, Kirkland WD y col . Effect of Intralipid, Amino Acids, Container, Temperature and Duration of Storage on Vitamin Stability in Total Parenteral Nutrition Admixtures . J .P .E .N.
1988 ;12 :478-83.
36. Gupta VD . Stability of vitamins in total parenteral nutrient solutions . Am J Hosp Pharm
1986 ;43 :2132.
37. Allwcxxl MC, Brown PW, Ghedini C y col . The stability of ascorbid acid in TPN mixtures stored in
a multilayered bag. Clin Nutr 1992 ;11 :284-8.
38. Bara B, Sorne J, Garca L y col . Estudio de la estabilidad de la vitamina C en presencia de cobre, en
mezclas de nutricin parenteral (NP) en bolsas multicapa (comunicacin) . XLIII Congreso de la Sociedad Espaola de Farmacia Hospitalaria ; 1998 Oct 6-9 ; Granada, SEFH, 1998.
39. National Advisory Group on Standards and Practice Guidelines for Parenteral Nutrition . Safe Practices for Parenteral Nutrition Formulations . JPEN 1998 ;22(2) :49-66.
40. Pluhator-Murton MM, Fedorak RN, Audette RJ y col . Extend of trace-element contamination from
simulated compounding of total parenteral nutrient solutions . Am J Health- Syst Pharm 1996 ;53:
2299-303.
41. Hak EB, Storm MC, Helms RA . Chromium and zinc contamination of parenteral nutrient solution
components commonly used in infants and children . Am J Health-Syst Pharm 1998 ;55 :150-4.
42. Allwood MC, Greenwood M . Assessment of trace element compatibility in total parenteral nutrition
infusions . Pharm Weekhl 1992 ;14(5) :321-4.
43. Jimnez NV . Los oligoelementos en nutricin Artificial . Valencia: L . Gijn, 1985.
44. Weinstein MM, Siegel FP, Blake M1 . Formulation of a stahle trace element solution for TPN . Ana J
Hosp Pharm 1980 ;37 :1620.
45. Chatterji D, Kapoor J . Precipitate in admixtures of new aminoacid injection . Am J Hops Pharm
1984 ; 41 : 1316.
46. Mnton AR, Bonuett MI, Cosslett AG . The fundamentals of trace elements precipitation using multielement additi ves in parenteral nutrition (PN) admixtures . Clin Nutr 1998 ; 17(supp 1) :46.
47. Cochran EB, Boehm KA . Pretilter and Posttilter Cysteine/Cystine and Coppcr Concentrations in
Pediatric Parenteral Nutrition Solutions . J .P .F .N . 1992 ;16(5) :461)-3 .

S00

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIN ARTIFICIAL

48. Ganther HE, Kraus RJ . Chemical Stability of Selenious Acid in Total Parenteral Nutrition Solutions
Containing Ascorbic Acid . J .P .E .N . 1989;13(2) :185-8.
49. Allwood MC . Calcium phosphate compatibility in 3-in-1 parenteral nutrient admixtures . Am J Hosp
Pharm 1994 ;51 :2602-3.
50. Driscoll DF, Newton DW, Bristian BR . Precipitation of calcium phosphate from parenteral nutrient
fluids . Am J Hosp Pharm 1994 ;51 :2834-6.
51. Jimnez NV, Ronchera CL. Calcium and phosphate in all-in-one mixtures . En : Sitges-Serra A,
Sitges-Creus A Schwartz-Riera S . Clinical progress and nutrition research . Karger, Base], 1988 :20421.
52. Robinson L, Wright B . Central venous catheter occlusion causad by hody-heat-mediated calcium
phosphate precipitation . Am J Hosp Pharm 1982 ;39 :120-1.
53. Font 1 . Estabilidad de micronutrientes . En : Jimnez Torres NV, ed . Mezclas intravenosas y nutricin
artificial . Valencia : Nau )libres, 1988.
54. Gallego C, Hernndez G, Herrero L y col . Evaluacin de la seguridad en mezclas nutrientes parenterales (abstract). Actas del XLIII Congreso Nacional de la Sociedad Espaola de Nutricin Parenteral
y Enteral . Granada : Garsi ed, 1998
55. Ronchera CL, Jimnez NV, Peidro J . Stability of parenteral nutrition admixtures containing organic
phosphates. Clin Nutr 1995 ;14 :373-80.
56. Hanning RM, Atkinson SA, Whyte RK . Efficacy of calcium glycerophosphate vs convencional mineral salts for total parenteral nutrition in low-birth-weight infants : a randomized clinical trial . Am J
Clin Nutr 1991 ;54 : 903-8.
57. Henry R, Jurgens R, Sturgeon R y col . Compatibility of calcium chloride and calcium gluconate with
sodium phosphate in a mixed TPN solution . Am J Hosp Pharm 1980 ;37 :673-4.
58. Peidro J, Ronchera C, Jimnez V . Comportamiento del in calcio en unidades nutrientes (abstract).
Actas del 111 Congreso Nacional de la Sociedad Espaola de Nutricin Parenteral y Enteral . Granada:
SEMPE,1986 :63
59. Ronchera C, Jimnez V, Peidro J . A quantitative study if calcium-phosphate compatibility in parenteral nutrition simulated systems . Proposal of glucose 1-phosphate as a new additive in parenteral
nutrition (abstract). Actas del IX Congreso de la Sociedad Europea de Nutricin Entera) y Parenteral.
Barcelona, E .S .P.E .N, 1987.
60. Grupo de trabajo Aspectos Farmacuticos de la nutricin . Informe sobre el Carcter Multidisdiplinar
de las Unidades de Nutricin en los Hospitales . l' ed . Zaragoza : En : Sociedad Espaola de Nutricin
Parenteral y Enteral, 1998.
61. Sheridan RL, Yu YM, Prelack K y col . Maximal Parenteral Glucose Oxidation in Hypermetabolic
Young Children : A Stable Isotope Study. J .P.E.N . 1998 ; 22(4) :212-6.
62. Drumi W, Fischer M, Ratheiser K . Use of lntravenous Lipids in Crinically III Patients With Sepsis
Without and With Hepatic failure . J .P .E.N 1998 ;22(4) :217-23.
63. Grupo de trabajo Aspectos Farmacuticos de la nutricin . Consenso Espaol sobre la preparacin de
mezclas nutrientes parenterales .1 a ed . Zaragoza : En : Sociedad Espaola de Nutricin Parenteral y
Enteral, 1997.
64. Mirtallo JM . The cornplexity of mixing calcium and phosphate . Am J Hosp Pharm 1994 ;51 :1535-6.

FORMULACIN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

501

65. SENPE . Estudio Prospectivo Delphy Libro Blanco sobre el Futuro de la Nutricin Parenteral en
Espaa en el horizonte del ao 2005 . Madrid : Gabinete de Estudios Sociolgicos Bernard Krief, 1997
66. Dickson LB, Shabir MS, Herrmann G y col . Automated compounder for adding ingredients to parenteral nutrient base solutions . Am J Health- Syst Pharm 1993 ;50 :678-82.
67. Velickovic G, Pichard Cl, Sierro Ch y col . Nutrition intraveineuse : le concept de la poche souple ii
trois compartiments . Md et Hyg 1995 ;53 :1976-80.
68. Draft guidelines on quality assurance for pharmacy-prepared sterle products . Am J Hosp Pharm
1992 ;49:407-17.
Lewis
JS . Justification for use of 1 .2 micron end-line filters on total nutrient admixtures . Hosp Pharm
69.
1993 ;28 :656-658, 697.
70. ASHP Guidelines on Outsourcing Pharmaceutical Services . Am J Health-Syst Pharm 1998 ;55 :16117.
71. Gates DM, Smolarek RT, Stevenson JG . Outsourcing the preparation of parenteral nutrient solutions.
Am J Health- Syst Pharm 1996 ;53 :2176-8.
72. Ministerio de Sanidad y Consumo . Real Farmacopea Espaola . Madrid : Ministerio de Sanidad y
Consumo, 1997 :155-7.
73. D"Angio, Quercia RA, Treiher NK y col . The Growth of Microrrganisms in Total Parenteral Nutrition Admixtures . JPEN 1987 ; 11 (4) : 394-97.
74. Ministerio de Sanidad y Consumo . Real Farmacopea Espaola . Madrid : Ministerio de Sanidad y
Consumo, 1997 : 75-79.
75. Ministerio de Sanidad y Consumo . Real Farmacopea Espaola . Madrid : Ministerio de Sanidad y
Consumo, 1997 : 83-4.
76. Ministerio de Sanidad y Consumo . Real Farmacopea Espaola . Madrid : Ministerio de Sanidad y
Consumo, 1997 :93-9 .