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FORMULACIN DE UNIDADES
NUTRIENTES PARENTERALES
A . Albert Mar
N. V. Jimnez Torres
La administracin de Unidades Nutrientes Parentexales (UNP), formuladas como
mezclas de macronutrientes y micronutrientres contenidas en un envase nico, constituye lo que se denomina mezclas ternarias, mezclas "todo en uno" o mezclas "tres en
uno" . Su utilizacin en pacientes subsidiarios de nutricin parenteral, ingresados o no
ingresados en los hospitales,' lenta t ltiples ventajas respecto a la administracin
separada de nutrientes . ' Ahor ,bien, estas mezclas ternarias son qumicamente complejas, por cuanto estn constituidas por ms de 50 especies diferentes, con alto potencial de interaccin entre si y su entor3e, oxgeno, temperatura y luz), durante
conservacin . Estas circunstancias exigen
su elaboracin, administracin al pacient
t incompatibilidad, siempre de resultados
controlar el elevado riesgo de inest il
negativos en el paciente.
En 1994 la Food and Drug Administration (FDA) y la Sociedad Americana de Farmacuticos de Hospital (ASHP), emitieron unas alertas en relacin con la deteccin de
precipitados de fosfato de calcio en mezclas deRtttricin parenteral asociados a dos casos de distrs respiratorio y muerte en otros dos pacientes .' Estos hechos han abierto un
470
debate dentro de esta Sociedad, an no resuelto, sobre los riesgos y beneficios de la administracin de lpidos conjuntamente con el resto de los nutrientes .5'6'' En cualquier
caso, ha servido para insistir en la importancia de desarrollar unas buenas prcticas de
elaboracin de las UNP a fin de garantizar la seguridad y efectividad de esta teraputica.
Por tanto, la estabilidad y compatibilidad de las mezclas nutrientes, es una de las responsabilidades ms importantes de los farmacuticos, que debe asumirse como un aspecto
ms del cuidado al paciente .8'9
Los estudios sobre nutricin parenteral no forman parte, en general, del curriculum
del farmacutico a nivel de pregrado . Adems, la informacin que proveen los laboratorios fabricantes sobre estos aspectos es, con frecuencia, limitada 10 y los estudios
publicados no siempre son extrapolables a la prctica individual de cada servicio de
farmacia.9 Por otro lado, la ausencia de uniformidad en la eleccin de parmetros clave
y en los mtodos analticos utilizados para evaluar la estabilidad y compatibilidad de
nutrientes, se traduce en diversidad de resultados, condiciones idneas de conservacin
y tiempo de caducidad de las UNP . Las soluciones a este problema, propias de cada
equipo de nutricin parenteral, requieren el diseo de formulaciones y su validacin,
con estudios fisicoqumicos y microbiolgicos cientficamente correctos . Adems,
estos equipos multidisciplinares de nutricin deben promover la utilizacin de protocolos, la educacin y entrenamiento de los mismos para la monitorizacin de efectos
adversos en los pacientes y el control de calidad de las unidades nutrientes elaboradas.
1. ESTABILIDAD Y COMPATIBILIDAD DE MACRONUTRIENTES Y MICRONUTRIENTES EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
Los principales factores determinantes de la viabilidad clnica de la mezclas ternarias hacen referencia a la estabilidad de las emulsiones lipdicas, al riesgo de precipitacin de sales fosfatoclcicas y a la estabilidad de las vitaminas.
I.1. Aminocidos
Las disoluciones aminoacdicas contienen aproximadamente 20 aminocidos caracterizados por su punto isoelctrico (pI) y su pka que, en funcin del pH de la mezcla final, determinan el porcentaje de su forma fnica y su capacidad tampn . Los
aminocidos (AA) destacan por su efecto protector en la unidad nutriente parenteral al
prevenir la inestabilidad de las emulsiones lipdicas y la precipitacin del calcio y
oligoelementos . Adems, por su capacidad tampn, amortiguan las soluciones de bajo
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472
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formulaciones que contienen aceite de oliva presentan mejor estabilidad fsica, con menor porcentaje de glbulos de tamao superior a 1 m y formacin de crema sobrena~ 22
dante .`'' Glbulos con tamao superior a 5 m de dimetro son capaces de obstruir los capilares venosos ms pequeos y se han asociado con embolismo pulmonar, adems un porcentaje superior al 0,4% (peso grasa) de glbulos que superan los 5 m de dimetro se
correlaciona con inestabilidad fsica, con presencia de gotculas de grasa libre en la unidad nutriente . 17 Los criterios de aceptabilidad clnica de la UNP son un porcentaje superior al 99% de glbulos lipdicos inferiores a 1 m y ningn glbulo lipdico superior a 6
m. 19
determina el estado y grado de ionizacin del agente emulsificante, y por
tanto las cargas de los glbulos lipdicos y el potencial Z . En el rango de pH de mxima estabilidad (pH : 5-10), los fosfolpidos estn cargados negativamente con un
potencial Z aproximadamente de - 35 mV . A medida que disminuye el pH, la carga
elctrica del emulsificante se neutraliza y desaparecen las fuerzas repulsivas . As, a
pH prximo a 3 el potencial Zes cero y la repulsin electrosttica mnima .23
La mezcla de la emulsin lipdica con los nutrientes, a excepcin de los aminocidos que presentan efectos protectores, conlleva un efecto desestabilizador sobre la
misma, bien por adsorcin a la superficie del emulsificante bien por producir modificaciones del pH . La disoluciones de glucosa presentan pH cido y producen una
disminucin del pH, sin embargo este efecto se minimiza por la capacidad tampn de
los aminocidos . '" Los electrolitos y oligoelementos son desestabilizantes, al neutralizar la carga superficial negativa de los glbulos lipdicos . Cuanto mayor es la valencia del catin, mayor es este efecto . Su cuantificacin se realiza a travs de la
ecuacin X= a + 64b + 729c, donde X es el grado critico de agregacin, definido como la concentracin de electrolitos requerida para agregar la emulsin ; siendo a, b y c
la concentracin (mmol/L) de cationes mono, di y trivalentes respectivamente . Sin
embargo, esta ecuacin presenta bajo valor predictivo positivo de modo que X no se
correlaciona con inestabilidad fsica, 17 por tanto es de escasa utilidad prctica . Entre
los motivos aducidos entran el no recoger la influencia del pH, no permitir variaciones del potencial zeta, considerar la cantidad total de iones que estn en disolucin,
mientras que realmente la complejacin en la UNP disminuye las concentraciones libres de iones, y sobreenfatizar el efecto de la valencia sobre la estabilidad de la vise
El pH
475
lipdica .'8 .'9 24.25 Los aniones acetato y fosfato parecen tener efecto protector por su
capacidad tampn,26 aunque existe controversia al respecto . La adicin de medicamentos cidos a la unidad nutriente o su administracin en "Y", puede modificar el
pH inestabilizando la emulsin lipdica .27
Fuera del rango de temperatura establecido por el fabricante, existe una mayor
modificacin del peso especfico de las fases del sistema, de la viscosidad de las grasas y la estabilidad del emulsificante . '9 La esterilizacin por calor libera cidos grasos
libres que resultan en disminucin del pH, este efecto se ve aumentado por el tiempo
de conservacin que favorece la hidrlisis lenta de los fosfolpidos .28 El orden de
adicin de lpidos en la UNP tambin es un factor a considerar . As, la incorporacin
de los lpidos al final del proceso de mezclado, incrementa la estabilidad al disminuir
el porcentaje de glbulos lipdicos superiores a 4 .tm del 5% al 1% . 29 Adems, evita
enmascarar la presencia de precipitados y facilita el control visual.
I.3. Vitaminas
Entre los componentes menos estables de los incorporados a las UNP, las vitaminas alcanzan el paradigma al degradarse la mayora de forma importante ms all de
las primeras 24 horas tras su adicin . Sin embargo, al revisar la estabilidad e incompatibilidad para cada una de ellas existe gran variedad de datos de degradacin, debido
a la multitud de factores que afectan su integridad fisicoqumica . Como norma general, su estabilidad se limita a 24 horas cuando se incorporan a las UNP . Los principales procesos de degradacin de las vitaminas son la fotlisis, la adsorcin al plstico
PVC y las reacciones redox.
Cuando la degradacin de una vitamina es por exposicin a la luz o absorcin al
material plstico, hay que considerar el tiempo y grado de exposicin, las caractersticas
de los envases y equipos de perfusin, as como el tiempo de almacenamiento y administracin . La luz ultravioleta es la responsable de la fotlisis qumica de las vitaminas,
por tanto la luz solar produce fotodegradacin en mayor medida que la artificial . El
retinol (vitamina A) es la vitamina ms fotosensible, con prdidas prximas al I00%~
en pocas horas tras exposicin a luz solar directa, seguida de riboflavina (vitamina B 2 )
y fitoquinona (vitamina K 1 ), tambin se ha descrito fotodegradacin en menor proporcin de piridoxina ." " 323"`'` Los oligoelemen(os se comportan como catalizadores de
la fotodegradacin de las vitaminas hidrosolubles pero no de las Iiposoluhles, '2 por el
contrario los lpidos actan como protectores por su opacidad .'`3' La adsorcin al
476
477
las necesidades individuales, para no administrar dosis excesivas de algunos oligoelementos en pacientes con determinadas enfermedades . 39
La escasez de estudios fisicoqumicos para resolver los problemas de estabilidad y
compatibilidad de los oligoelementos en UNP, se explica porque las dosis mnimas
diarias requeridas se traducen en aportes bajos, que una vez incorporados a las UNP
presentan concentraciones muy inferiores a los lmites de deteccin de las tcnicas
analticas de determinacin disponibles . La contaminacin por elementos traza durante
la elaboracin manual o con mezclador automatizado, contribuye mnimamente al
aporte de oligoelementos .40 Sin embargo, la contaminacin por zinc y cromo de las
soluciones de nutrientes, puede superar los aportes recomendados en pacientes peditricos .41
Los elementos traza u oligoelementos son susceptibles de participar en un amplio
grupo de procesos, entre ellos, cabe destacar la floculacin con lpidos al tratarse mayoritariamente de cationes divalentes y trivalentes, la catalizacin de reacciones redox
de degradacin de las vitaminas y la complejacin con aminocidos . En este ltimo
aspecto, en un estudio de simulacin de equilibrio entre especies libre y complejadas,
el zinc, cobre y manganeso se encuentran casi en un 100% complejados con histidina
o glicina, lo que minimizara el riesgo de precipitacin .24 El pH presenta una influencia importante sobre la composicin del complejo mayoritario formado con zinc.
En disolucin acuosa, los olgoelementos manganeso, zinc, cromo, hierro y cobre
pueden precipitar como hidrxidos, carbonatos, sulfuros y fosfatos . La precipitacin
de oligoelementos con los fosfatos es la incompatibilidad ms frecuente de los oligoelementos en las UNP . En presencia de dosis en exceso de calcio y fosfato, se obtuvo
un precipitado que contena adems de fosfato clcico, fosfato de hierro en cantidades
importantes, y fosfatos de zinc, cobre y manganeso .4
La precipitacin como hidrxidos es pH dependiente, por tratarse de cationes cidos, por lo que su estabilidad en disolucin exige un medio cido . As, valores de pH
superiores a 5,5 pueden producir precipitacin como hidrxidos, ; que puede minimizarse si se formulan como sales de sulfato o complejos, en vez de cloruros .44 La incompatibilidad con carbonatos y sulfuros, no es frecuente ya que el primero no suele
estar presente en las unidades nutrientes y la precipitacin como sulfuro exige la degradacin previa de la cistena . As, se ha descrito precipitacin de CuS, tras reaccionar el cobre con grupos sulfhidrilos del aminocido cistena . j545 En este sentido, las
2
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479
2 H3PO4
Kal
2 H+
1l
2 H2 POa-
Ka2
V
2 CaHPO 4 (S) V
(precipitado cristalino)
2 Cae+ + 2 HPO42
Ka3
r~
2 H+
Ca3(P04)2 (S)
Al- (precipitado
3 Ca e+ + 2 PO43amorfo)
Figura 18 .3. Equilibrio qumico de precipitacin Calcio-Fosfato.
Los precipitados de calcio y fosfato pueden formarse tanto durante el proceso de
mezclado de los componentes de la UNP, como tras su elaboracin durante el perodo
de almacenamiento . Desde el punto de vista fisicoqumico, cabe diferenciar dos
ciones a) precipitacin inmediata, claramente visible durante el proceso de mezclado formndose un precipitado blanco, tloculante y amorfo cuya estructura
corresponde al fosfato clcico (Ca 3(PO4)2), y h) precipitacin mediada por el tiempo, que puede ser visible o no, ocurre por cristalizacin del fosfato dibsico clcico
(CaHP0 4 ), aparecen cristales semitrasparentes y bien definidos, normalmente adheridos a los lados del contenedor, pero que tambin pueden formarse en la lnea de perfusin o en el catter, obturndolo .' La precipitacin del in calcio con el in fosfato
raramente es un proceso inmediato, habitualmente pueden pasar varias horas antes de
que sea visible ; as, la formacin del precipitado cristalino puede requerir hasta 24 h . 49
La precipitacin entre calcio y fosfato, cuando ambos iones son incorporados a las
UNP, est mediada por factores que se pueden clasificar en directos e indirectos (Tabla 18 .1) . Los primeros, el pH y la concentracin de ambos iones, determinan cuanti-
480
tativamente el producto inico . Los factores indirectos son aquellos que modifican en
mayor o menor grado los anteriores.
Tabla 18.1 . Factores que influyen en la precipitacin del calcio y fosfato .53
Factores directos
pH
Concentracin de calcio
Concentracin de fosfato
Factores indirectos
- Preparacin
Fuente de calcio
Fuente de fosfato
- Concentracin de magnesio
Aminocidos: composicin y concentracin
- Orden de adicin
- Conservacin
Temperatura
Tiempo
- Administracin
Temperatura ambiental y corporal
Velocidad de perfusin
481
.54
El segundo factor en importancia para la precipitacin de ambos iones, es la concentracin final de calcio fnico libre, que depende fundamentalmente del grado de
disociacin de la sal de calcio empleada . Las sales inorgnicas (C1 2Ca) estn ms disociadas que las sales orgnicas (gluconato Ca) . Otro tanto ocurre con las sales de
fosfatos, entre las sales inorgnicas, el fosfato monobsico es de eleccin . Entre las
sales orgnicas el glicerofosfato sdico, no disociable, ha demostrado que es biodis-
482
ponible y compatible en un amplio rango de pH 55 y resuelve el problema de la incompatibilidad en pacientes con altos requerimientos Ca-P, as como en pacientes peditricos neonatos de bajo peso .56 Las sales de calcio y fosfatos pueden presentarse en otras
formas que favorezcan su solubilidad en las unidades nutrientes, por ejemplo formando complejos con aminocidos o bien unidas al emulsificante de la emulsin lipdica .50
Las disoluciones glucosadas y medicamentos cidos, pueden provocar una disminucin en el pH, lo cual favorecera la estabilidad de calcio y fosfato. Sin embargo, los
fosfatos son tampones a pH entre 5-5,6 y amortiguan este efecto . La fuente de aminocidos utilizada es importante tanto por su composicin, como por su concentracin
final en la mezcla nutriente . A valores medios de pH y concentracin igual o superior
a 2,5%, algunos aminocidos actan complejando los iones calcio y fosfato, favoreciendo la compatibilidad .57 En este sentido, un estudio simulado de complejacin, ha
confirmado que el calcio y el magnesio se encuentran en ms del 60% complejados
por la glicina, 24 si bien este proceso es pH dependiente . Las disoluciones de aminocidos juegan otro papel importante que es su capacidad tampn frente al pH, en relacin
directa con su composicin . Las concentraciones de arginina, histidina y lisina, en
forma catinica a los valores de pH habituales de las UNP, determinan el valor de la
acidez titulable de las disoluciones de aminocidos.
El magnesio ejerce un efecto positivo al formar complejos ms solubles y estables
con los iones fosfato, cuantitativamente ms importantes que los de calcio . La magnitud de este efecto se ve favorecida al aumentar el pH y cuando la relacin molar de
Mg/Ca es inferior a 2 .5" Respecto al orden de adicin a la unidad nutriente, la incorporacin del magnesio tras el fosfato, disminuye la concentracin de fosfato en solucin
susceptible de reaccionar al adicionar el calcio, disminuyendo el riesgo de precipitacin de sales fosfatoclcicas.
La temperatura elevada produce un desplazamiento de los valores pKa del cido
fosfrico favoreciendo la sal dibsica y adems aumenta el grado de disociacin de las
sales de calcio orgnicas, lo que incrementa el riesgo de formacin de precipitados . En
el intervalo de 5-37C existe una relacin inversamente proporcional entre la temperatura y la compatibilidad Ca-P .5`9 El tiempo de envejecimiento favorece la formacin
del precipitado cristalino.
Finalmente, el calcio y el magnesio tambin puede reaccionar con el in bicarbonato precipitando como carbonato clcico y magnsico insoluble . Adems la incorpo-
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Apellidos
Servicio
Nombre
Seccin:
Dr . (I )___
Ubicacin
485
N H .C.
Fecha:
F .Nacimiento
Peso (Kg) :
NORMALIZADA
NP-1
NP-II
1300
2538
9,1
13,5
55
85,3
50
100
150
300
163
120
25(0)
2655
10(1
40
115
153
50
100
148,4
104
10
10
4,5
14,6
30
28
10
10
1140
78 1
_6
5,6
INDIVIDUALIZADA
(h)
(c) mL
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ANALITICA
SANGRE
Protenas totales
Albmina
Osmolaridad
Urea
Glucosa
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
Cl
. . . .. . .. . . . . . ..
Na '
K'
Creatinina
Triglicridos
Colesterol
GO'r
GPT
ORINA
Volumen/24h
(sniolaridad
Urea
Glucosa
. . . .. . .. . . . . . ..
.. . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
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Cl
Fecha
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. . . .. . . . . . . . . ..
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(a) indicar unidad nutriente ej : NP-I ; (h) cumplimentar por el mdico ; (c) cumplimentar por el farmacutico
NOTAS:
La composicin de la unidad nutriente no se cambiar salvo nueva solicitud del mdico.
El impreso original se adjuntar a la historia clnica y la copia se entregar a la UTIV del Servicio de
Farmacia.
La prescripcin de unidad nutriente individualizada aconseja comunicarse con el farmacutico
previamente a su preparacin .
FECHA SOLICITUD :
FECHA INICIO:
MDICO
FARMACUTICO
Figura 18.5. Modelo estandarizado para la solicitud de unidades nutrientes parente rales .
486
En relacin a los micronutrientes, si no se dispone de informacin sobre la estabilidad y compatibilidad de oligoelementos y vitaminas, se aconseja :53
a) administrar de forma alternante (cada 48 horas) los oligoelementos y las vitaminas.
b) incorporar los oligoelementos de modo permanente a la nutricin y administrar las
vitaminas por va IM o IV segn sean liposolubles o hidrosolubles.
Respecto a los electrolitos, la SENPE propone utilizar como valor orientativo el
grado crtico de agregacin, que proporciona una gua para predecir el efecto desestabilizador de los cationes .' Cuando se requiera un anin alcalinizante y para evitar la
precipitacin de calcio y magnesio, se recomienda utilizar acetato en vez de bicarbonato, por cuanto que presentan mol a mol el mismo poder alcalinizante . 39
Las dosis de calcio a aportar en las UNP no est claramente definida . Se puede
+2
mantener un balance positivo de Ca con la administracin de 10-15 mEq (5-7,5
mmol) de calcio por da, raramente estn indicados ms de 20 mEq (10 mmol) de calcio diarios ; aportes superiores deben de ser cuestionados y revisados . `'' Aportar fsforo por debajo de las cantidades recomendadas puede conducir a un dficit del mismo,
sin embargo, no ocurre as con el calcio para el que existe un preciso mecanismo regulado por la hormona paratiroidea, que moviliza las reservas de calcio seo para
mantener las concentraciones en plasma dentro de la normalidad. Por tanto, proporcionar menos calcio no tendr repercusiones clnicas inmediatas, a menos que se trate
de pacientes susceptibles, como mujeres postmenopusicas o pacientes con insuficiencia cardaca congestiva . De nuevo, especial problema plantean las UNP peditricas,
donde los mayores requerimientos de Ca-P y el menor volumen, se traducen en concentraciones altas prximas al lmite de precipitacin.
Ante la dificultad de predecir y controlar los mltiples factores de riesgo favorables
y desfavorables en la precipitacin de calcio y fosfato, se recomienda construir perfiles de solubilidad y/o ecuaciones matemticas que permiten calcular el aporte de calcio en funcin del aporte de fosfato o viceversa . La solubilidad del calcio y del fosfato
se debe calcular sobre el volumen al cual son adicionados y no sobre el volumen final;
adems, hay que considerar los iones fosfato de la solucin aminoacdica al calcular la
dosis de fosfato a aadir y la concentracin final .`'
Si la cantidad de Ca +2 y fosfato de la UNP estn prximas al lmite de precipitacin, se recomienda:
a) utilizar sales orgnicas de calcio o fosfato .49'5' En nutriciones peditricas se acon-
487
seja el glicerofosfato sdico o la glucosa-l-fosfato, ya que sus lmites de precipitacin con calcio superan a las concentraciones habitualmente utilizadas en clnica . 63
b) administrar el calcio por otra va, en este caso el calcio debe de diluirse convenientemente y administrarse lentamente (<0,3 mmollminuto), para evitar reacciones adversas graves .4'63 Sin embargo, en la administracin en "Y" con la UNP, el
riesgo de precipitacin persiste porque la mezcla que contiene los fosfatos se encuentra en la lnea de infusin con una solucin con una alta concentracin de
ca.'
El pH final de la UNP debe oscilar entre 5-6 . Un pH acdico favorece la estabilidad
del calcio con el fosfato pero puede ser flebgeno, por el contrario el pH de mxima
estabilidad de las emulsiones lipdicas es de 5-10, es necesario, por tanto, alcanzar un
equilibrio entre ambos factores . Se aconseja que el volumen final de la formulacin
sea superior a 1500 mL, para garantizar concentraciones compatibles de los nutrientes. En general, no deben de adicionarse frmacos a la mezcla nutriente parenteral,
salvo que su estabilidad est bien documentada y existan razones claramente ventajosas.' Como norma, debera darse prioridad a la administracin de medicamentos por
otra luz del catter y, en segundo lugar, en "Y" .6'
II. 2. Directrices en la preparacin de Unidades Nutrientes Parenterales
El primer paso de la preparacin consiste en la revisin de la prescripcin . Se recomienda comparar la prescripcin actual con la prescripcin previa, a fin de detectar
desviaciones importantes que deben ser cuestionadas y clarificadas, como omisiones
de nutrientes, modificaciones de dosis y/o de volumen u otro componente que alerte
de fluctuaciones extremas da-da . '`" En este sentido, pueden ser de utilidad, como
mtodo de control y validacin, programas informticos para mezclas de nutricin
parenteral programados con alertas para indicar al farmacutico cuando las dosis de
nutrientes se encuentran fuera del mbito aceptado (Figura 18 .6).
Distintos laboratorios farmacuticos disponen de programas para detectar posibles
incompatibilidades en la UNP a elaborar que permiten predecir la caducidad de la
mezcla parenteral elaborada con sus productos, la compatibilidad de sus componentes,
e incluso si la unidad nutriente diseada no es estable informar de los motivos de
inestabilidad o incompatibilidad . En el futuro se prev un desarrollo en la investigacin sobre caractersticas de estabilidad y seguridad de la nutricin parenteral . 's
488
Figura 18 .6. Alerta injrmatizada indicando dosis de nutrientes fuera del mbito teraputico
La directrices prcticas recomendadas por la ASPEN consisten en revisar el contenido calrico, proteico, electroltico, vitamnico de oligoelementos, as como el aporte
de fluidos y frmacos, para asegurar que se provee una formulacin de nutrientes
completa y balanceada para la adecuada utilizacin y asimilacin por el organismo.
As como, valorar la adecuacin de la dosis (cualquier dosis fuera del mbito normal
no explicada por una condicin o historia clnica del paciente, debe ser cuestionada y
clarificada antes de la elaboracin), y potencialidad de problemas de estabilidad y
compatibilidad para cada uno de los componentes de la UNP .3
Para evitar la contaminacin por oligoelementos de las soluciones de nutrientes, se
recomienda almacenar los envases en posicin vertical, para minimizar el contacto de
las soluciones con tapones de caucho o vidrio, as como utilizar preferentemente productos recin elaborados y del mayor volumen posible y prctico .4' Adems, para
489
prevenir degradacin de nutrientes, por ejemplo la oxidacin del triptfano, se recomienda mantener en sus embalajes originales hasta el momento de su utilizacin ."
Para evitar la cesin de plastificantes (dietil-hexil-ftalato), se aconseja utilizar bolsas de plstico EVA, adems por su menor permeabilidad al oxgeno presentan una
ventaja adicional respecto al PVC . En mezclas que contengan vitaminas y oligoelementos son recomendables las bolsas multicapa, especialmente si se elaboran UNP a
largo plazo que llevan incorporadas las vitaminas .'
El orden de elaboracin es muy importante, tanto si se usan mtodos automatizados
como manuales, es necesario definir el orden de mezclado, optimizar y validar la secuencia de elaboracin para prevenir incompatibilidades potencialmente letales, a fin de
disponer de un mtodo seguro y efectivo .`' En cualquier caso, se recomienda revisar la
bibliografa actual y seguir las instrucciones de los fabricantes de nutrientes y equipos de
mezclado automatizado . En este sentido, a no ser que se disponga de informacin fisicoqumica adecuada para asegurar la estabilidad, compatibilidad y seguridad de combinaciones con los distintos productos para nutricin disponibles en el mercado, es eficiente
utilizar soluciones de nutrientes del mismo laboratorio comercial.
En general, se recomienda incorporar electrolitos, oligoelementos y vitaminas,
directamente al envase despus del mezclado final de los macronutrientes, o bien diluirlos previamente en las disoluciones glucosadas o aminoacdicas . La glucosa, electrolitos y oligoelementos pueden desestabilizar la emulsin lipdica, por lo que no se
adicionan nunca directamente a la misma . La adicin de calcio se realizar al final y
siempre despus del fosfato, ' pero no de forma consecutiva para evitar el fenmeno de
concentracin localizada que favorece la precipitacin y beneficiarse de un mayor
volumen . En general, se recomienda primero la adicin de fosfato a la UNP, luego el
magnesio para que forme sales con el fosfato y as exista menor concentracin de fosfato susceptible de precipitar con calcio, y finalmente incorporar el calcio . La emulsin lipdca se incorpora al final de la UNP, para facilitar la inspeccin visual de la
fase acuosa y reducir el riesgo de rotura de la emulsin por los cationes divalentes.
Los elementos poco estables, como la cistena y las vitaminas, se recomienda incorporarlos inmediatamente antes de infundir la NPT ."
Las propuestas de la SENPE para los sistemas habituales de llenado, por vacio o
gravedad, son :`3
490
Mtodo A:
A .1 .- Soluciones de AA + fuente de fosfato.
A.2.- Soluciones de Glucosa + resto de micronutrientes por este orden:
- Glucosa + vitaminas.
- Glucosa + cationes monovalentes (Na y K).
- Glucosa + oligoelementos (tener en cuenta que si contiene hierro, la carga trivalente
puede desestabilizar la emulsin y no se podran aadir conjuntamente con las
vitaminas).
- Glucosa + cationes divalentes (no introducir nunca oligoelementos y vitaminas en el
mismo frasco . Aadir los cationes divalentes al final) . Si no hay suficientes frascos
de glucosa, los aportes se aadirn al final.
A.3.- Solucin multielectroltica
A .4 . Lpidos.
Mtodo B: Como norma : primero, el fosfato ; segundo, el magnesio y por ltimo el calcio.
B.1.- Aadir el fosfato a la dextrosa (pH cido, que favorece la formacin de especies
cidas de fosfato y, por tanto, la compatibilidad) y el calcio a los AA en primer lugar
(complejacin) . Distribuir los aportes en los frascos restantes.
B.2.- Realizar la mezcla aadiendo primero el fosfato, despus los otros micronutrientes
excepto las vitaminas y el calcio, agitando regularmente de forma suave para evitar precipitacin local y finalmente aadir el calcio . No aadir el fosfato y el calcio de forma secuencial . Agitar la solucin y observar la posible aparicin de precipitados.
B.3.- A continuacin aadir los preparados nutrientes coloreados (vitaminas) y por ltimo
los opacos (emulsin grasa), invirtiendo la bolsa varias veces para conseguir la homogeneidad de la mezcla.
La Figura 18-7 representa la secuencia de adicin utilizada en Hospital Universitario Dr . Peset . Los macronutrientes y electrolitos se incorporan de forma automatizada
utilizando un mezcla comercializada de aminocidos que contiene el aporte electrolti-
491
1
Anrnofcidnn
+dectrotita
(P, MR)
1
Glutma
CiNa
0,9 %
Emulsin
Lipidia"
Adicin de:
-frmacos
-oligoelementos
-suplementos electrolticos
-Calcio
492
con el fin de evitar incompatibilidades e incrementar el tiempo de caducidad . Sin embargo, incluso estos productos requieren algn nivel de elaboracin del farmacutico,
en un ambiente estril previamente a su utilizacin .39 En estos casos, el proceso de
elaboracin se simplifica y se limita a incorporar los lpidos en el caso de las bolsas
multicompartimento y suplementar manualmente los micronutrientes, siguiendo las
directrices aqu expuestas . Estos sistemas multicompartimento pueden ser una alternativa coste-efectiva frente a las UNP elaboradas de forma tradicional, porque disminuye
el nmero de manipulaciones y material fungible a utilizar,' adems permite dedicar
ms tiempo al cuidado al paciente.
Los pasos siguientes consisten en eliminar el aire remanente de la bolsa, a fin de
disminuir el oxgeno y retrasar al mximo la oxidacin de nutrientes, y agitar la UNP,
mediante doble inversin para homogenizar y evitar fenmenos de floculacin localizada. Se recomienda la inspeccin visual durante el proceso de elaboracin de signos
de precipitacin o incompatibilidad, a fin de identificar partculas grandes, formacin
de partculas y/o separacin de fases que representan el mayor riesgo de sndrome
emblico .4 Para eliminar partculas de gran tamao, se pueden utilizar filtros durante
la incorporacin de aditivos a la mezcla nutriente parenteral ; en este caso el beneficio
clnico de una segunda filtracin es nulo .39
El paso final es el etiquetado . Para facilitar la revisin de los aportes, evitar errores
en la interpretacin de las etiquetas y confusiones entre distintos mbitos de la atencin
sanitaria, deben estar estandarizadas . Las etiquetas deben especificar clara y precisamente los aportes que va a recibir el paciente, as como la ruta de administracin, da y
hora de administracin, fecha de caducidad e incluso el peso de dosificacin del paciente.39 La notacin que ms simplifica los clculos para determinar los aportes diarios y
facilitar la revisin al resto del equipo asistencial, mdico y personal de enfermeria, es
en g/da para macronutrientes y mEq/da para los electroltos, excepto el fosfato que se
expresar como mmol/da.
Adems, se recomienda contrastar el etiquetado con el plan teraputico, comprobar
que los envases de nutrentes a utilizar corresponden a la hoja de trabajo y, finalmente,
contrastar los recipientes de nutrientes y aditivos ya utilizados con la hoja de trabajo .'"
II. 3 . Directrices de conservacin de Unidades Nutrientes Parenterales
luz
493
- sin micronutrientes
- con vitaminas u oligoelementos
- con vitaminas y oligoelementos
5 das en frigorfico (4 C)
2-3 das en frigorfico (4 C)
no se recomienda almacenar
La temperatura elevada disminuye la solubilidad calcio-fosfato, favorece el crecimiento microbiano y la ruptura de la emulsin, as pues una vez fuera del frigorfico,
no se aconseja se mantengan ms de venticuatro horas a temperatura ambiente .63 Se
recomienda reservar una muestra a fin de evaluar la compatibilidad durante las condiciones de almacenamiento.4
II. 4. Directrices en la administracin Unidades Nutrientes Parenterales
Se deben evitar cambios bruscos de temperatura durante el transporte y la exposicin a ambientes calurosos y fuentes de calor, tales como incubadoras e incluso calor
corporal durante la administracin, que pueden causar precipitacin de fosfato clcico
y/o rotura de la emulsin .6;
Administrar la UNP dentro de las 24h siguientes a su preparacin o tras alcanzar la
temperatura ambiente despus de un perodo de conservacin en fro.
Previamente a la infusin de la unidad nutriente se recomienda agitar la mezcla,
as como proteger de la luz durante la administracin.
Aunque existe controversia sobre la utilizacin de filtros, en general por la proteccin del paciente se recomienda utilizar filtros de 0,22 m o 1,2 pm en formulaciones
sin lpidos y con lpidos, respectivamente, 4 y utilizar sistemticamente en pediatra
cuando la NP no lleva lpidos (0,22 m) . 6; Los filtros de 0,22 m protegen frente a la
sepsis iatrognica asociada a las infusiones contaminadas durante el proceso de elabo-
494
racin o tras la manipulacin de los distintos catteres y vas de conexin .24 Por el
contrario, los filtros de 1,2 m no son esterilizantes, pero retienen partculas lipdicas
de ms de 5 m susceptibles de producir embolismo graso, previenen la administracin de precipitados de fosfato clcico o otras partculas materiales, son una barrera
efectiva para Candida albicans (patgeno ms frecuentemente asociado a septicemia
por NPT) y adems previene el embolismo areo . Sin embargo los filtros pueden
bloquearse aumentando la posibilidad de fugas de aire, requieren cambios ms frecuentes en la lnea, lo que potencialmente incrementa el riesgo de infeccin y el coste.
Como alternativa se ha propuesto la utilizacin de filtros de 5m que reducen el porcentaje de partculas, sin alterar la velocidad de la administracin . Finalmente los resultados respecto a la disminucin de la incidencia de flebitis no son concluyentes . Un
problema asociado al uso de los filtros es el riesgo de liberar pirgenos, por lo que se
recomienda su cambio cada 24 horas . Los filtros de nylon positivamente cargados, por
ejemplo los filtros Posidin , se pueden usar hasta 96 horas en mezclas binarias, lo
que puede minimizar el coste adicional derivado de la utilizacin de filtros .39 Sin embargo, la utilizacin de filtros no debe suponer una falsa sensacin de seguridad, y en
ningn caso sustituir a unas buenas prcticas de elaboracin.
Se aconseja Control visual durante la administracin para detectar la aparicin de
precipitados o "creaming". Cuando en enfermos hemodinmicamente estables, aparecen sntomas de distrs respiratorio, embolia pulmonar o neumonitis intersticial, sin
otra causa que lo justifique, se recomienda detener la infusin de la UNP y comprobar
la ausencia de precipitados .4' e3
III. CONTROL DE CALIDAD EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
El objetivo del control de calidad en las UNP es garantizar su seguridad, definida
por la esterilidad, ausencia de pirgenos y de partculas, y su efectividad, es decir que
el paciente reciba la composicin adecuada correspondiente con su dosis individual.
Por tanto, deben establecerse procedimientos normalizados, as como una monitorizacin y evaluacin peridicas.
Las UNP son preparaciones extemporneas, elaboradas diariamente de forma individualizada o en lotes de pocas unidades, lo que dificulta la aplicacin de los controles
habituales en la industria farmacutica . Adems, los recursos humanos y materiales
para el control de calidad que disponen los Servicios de Farmacia son, con frecuencia,
495
496
497
las UNP totales, por su menor osmolaridad y pH alcalino ; a su vez, las unidades nutrientes ternarias permiten el crecimiento microbiano por contaminacin extrnseca
(durante la elaboracin o manipulacin) mejor que las mezclas binarias compuestas
por aminocidos y glucosa . El principal problema de contaminacin en la UNP lo
constituyen los hongos, mucho menos selectivos respecto al medio de cultivo, de ah
que el mayor riesgo de contaminacin lo represente el hongo Candida albieans . 39 73
Los pirgenos o endotoxinas bacterianas, se liberan durante el crecimiento bacteriano . Las bacterias Gram negativas, originan los pirgenos ms potentes y producen
en el hombre sntomas clnicos, como fiebre y escalofrios . Las UNP deben satisfacer
los ensayos biolgicos de esterilidad 74 y de determinacin de pirgenos 75 de la Real
Farmacopea Espaola para fluidos estriles de gran volumen . Como alternativa al
ensayo de pirgenos se puede aplicar, en determinados casos, el ensayo de endotoxinas bacterianas, lisado de amebocitos del Limulus Poliphemus, 76 que no es til para
UNP con lpidos.
En cualquier caso, en mezclas conservadas durante un perodo de tiempo en refrigeracin o en mezclas devueltas para ser recicladas, ser obligada la realizacin de un
control microbiolgico.
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