Endotelio y biologa de la pared

vascular (POSTGRADO)
Dr Maciel

Pared vascular y endotelio

Estructura de las arterias
La funcin normal del endotelio es esencial para
la homeostasis del sistema vascular y muchas
enfermedades son en ltimo trmino resultado
de la disfuncin del endotelio
Consituidas por 3 capas:
a) Intima
Clulas endoteliales sobre una
membrana basal
Porcin externa formada por una
banda de fibras elsticas (lmina
elstica interna)
Endotelio no es cubierta inerte
(antiinflamatorio, antitrombtico
vasodilatador y antiproliferativo)

Pared vascular y endotelio

Estructura de las arterias
b) Capa media
Pared muscular entre lminas elsticas
interna y externa
Msculo liso y matriz extracelular
Clulas musculares producen la matriz
(colgena y elastina en un gel
compuesto por cido hialurnico,
glucoprotenas y proteoglucanos)
Hay una homeostasis en la matriz
(balance entre sntesis y degradacin)
Adventicia
Haces de colgena, fibras elsticas,
fibroblastos y macrfagos
Capa vascularizada con fibras nerviosas

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Barrera permeable selectiva

Tejido secretor metablicamente activo
Superficie anticoagulante y
antitrombtica (sustancias
involucradas en coagulacin y
fibrinolsis)
Controla el tono vascular (sustancias
vasoactivas)
Propiedades anti-inflamatorias
Propiedades antiproliferativas
(sustancias que regulan la proliferacin
del msculo liso)
Regulacin de matriz extracelular
Participacin en metabolismo de lpidos

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Barrera permeable selectiva

Regulacin de la permeabilidad de las

macromolculas:
Para la nutricin de la pared vascular
(arterias grandes)
Para la entrega de nutrientes a rganos
diana e intercambio de bioproductos
metablicos (en la microcirculacin)
Mecanismos involucrados en la
permeabilidad del endotelio
Uniones intercelulares
Transporte vesicular
transendotelial en caveolas

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio
1) Barrera permeable selectiva
Permite intercambio selectivo de solutos y agua
La permeabilidad endotelial involucra dos vas:
a) Va paracelular (a travs de la uniones
intercelulares y los espacios laterales entre
clulas contiguas)
b) Va transcelular a travs de las membranas
La va paracelular involucra dos tipos de
uniones:

Uniones adherentes (formadas por protenas

adhesivas de la familia de las caderinas VEque se conectan con protenas del citoesqueleto)

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio
Uniones estrechas compuestas de
ocludinas, claudinas y molculas de
adhesin
El transporte paracelular es pasivo y
depende de gradientes osmticos o
electroqumicos
Tiene una elevada conductancia
y una baja selectividad
La va transcelular es empleada
principalmente para el transporte de
macromolculas hidrosolubles de la
superficie luminal a la abluminal

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio
Involucra la formacin de caveolas
(vesculas o invaginaciones de la membrana
plasmtica que contienen la protena
caveolina)
Las caveolas estn implicadas en el
transporte transcelular hacia la regin
abluminal de macromolculas
Tambin implicadas en la transduccin de
seales celulares pues concentran molculas
de sealizacin protenas G, quinasas, etc.que inician respuestas celulares frente a
varios estmulos

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio
Otro mecanismo que modula la barrera
endotelial es la contraccin de las clulas
(anloga a la del msculo liso) en respuesta
a diversos agonistas (histamina, trombina)
La contraccin de la clulas resulta en un
cambio de forma que abre las uniones en
hendidura (uniones gap) entre las clulas
El endotelio cuenta as con mecanismos
activos y pasivos que participan en el control
de la permeabilidad y modula la expresin
de agonistas y molculas que alteran la
permeabilidad

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Superficie anticoagulante y
antitrombtica
En estado quiescente constituye una
superficie antirombotica (que inhibe
cogaulacin y adhesion plaquetaria)
Sustancias anticoagulantes
Prostaciclina y ON (inhibicin de la
agregacin plaquetaria)
Antitrombina III (se une a trombina y la
depura de la circulacin)
Molculas semejantes a heparina
Trombomodulina (activa protena C, que
inactiva a su vez el PAI-1 e interacta con
la protena S para inactivar factor V y VIII)

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Superficie anticoagulante y
antitrombtica

Puede secretar sustancias protrombticas

(por lesin, accin de citocinas o agentes
inflamatorios):
Expresin de factor tisular
(inicia va extrnseca de la coagulacin
y activa factor X que promueve a su vez
ensamblaje del complejo protrombinasa
produciendo trombina)
Bajo condiciones inflamatorias el endotelio
amplifica la respuesta protrombtica (SICA,
obesidad, aterosclerosis, sndrome metablico)

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Control del tono vascular

El tono vascular depende en parte de la

funcin dual del endotelio que secreta
factores relajantes y constrictores y de
la capacidad de respuesta del msculo liso

Oxdo ntrico:
Producido por accin de la oxido ntico
sintetasa (NOS, que oxida los nitrogenos del
grupo guanidilo de la L-arginina para formar
citrulina y ON):
Cerebral (nNOS o neuronal, tipo I)
Macrfagos (nNOS o inducible, tipo II)
Endotelial (eNOS endotelial, tipo III)

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Funcin del endotelio

Control del tono vascular

Mediadores de la liberacin de ON:

Acetilcolina, norepinefrina, bradicinina,
trombina, ATP y vasopresina
Factores derivados de plaquetas
(serotonina e histamina)
cidos grasos
Estrs de cizallamiento
ON cruza la membrana de la clula muscular
lisa y se liga a la molcula hem de la guanilato
ciclasa soluble (GCs) Conversin de GTP a
GMPc disminucin de Ca++ Relajacin

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Control del tono vascular

El ONes una de las molculas que regula un

mayor nmero de procesos homeostticos
locales
El ON podra concebirse como molcula
ateroprotectora en funcin de los siguientes
efectos:
Efectos vasoprotectores del xido ntrico
Vasodilatador (va relajacin del msculo liso
Inhibidor de la adhesin y agregacin plaquetaria
Inhibidor de la proliferacin del msculo liso
Inhibidor de la interaccin con leucocitos ( CAM)
Antioxidante )compensa efectos de anin superxido

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Control del tono vascular

La expresin de eNOS es regulada por varios

factores:
Aumenta c/estres de cizallamiento (ejercicio)
Disminuye con la hipoxia, las LDL oxidadas,
las citocinas y el FNT
Factores hiperpolarizantes derivados de
endotelio
Diferentes del ON
Al menos dos FHDE:
cido epoxieicosatrienoico (metabolito
del cido araquidnico)
Perxido de hidrgeno

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Control del tono vascular

Difusin hacia msculo liso activacin

de canales de potasio salida de K+
hiperpolarizacin Cierre de canales de
Ca++ dependientes de voltaje relajacin
Mayor actividad en arteriolas pequeas
Prostaciclina (PGI2)
Derivado de la accin de la ciclooxigenasa
sobre el cido araquidnico
Es liberado por endotelio y relaja msculo
liso por aumento del AMPc)
Inhibidor plaquetario y reduce la liberacin
de factores de crecimiento en endoteio

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio
Control del tono vascular
ECA
El endotelio sintetiza y expresa ECA
en su superficie (pulmonar)
Angiotensina I angiotensina II y
degradacin de bradicinina

Endotelinas
Pptidos secretados por endotelio
ET 1, 2 y 3
Sintetizadas como preproendotelina
preendotelina endotelina activa por
accin de ECE (ECE 1 y 2)
Accin mediada por receptores de endotelina

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Control del tono vascular

Receptores de endotelina:
ET-A (msculo liso vascular -vasoconstriccin-)
ET-B (clulas endoteliales -liberacin de ON)
ET-C (funcin no clara en humanos)
Estimulacin de sntesis de preproendotelinas:
Angiotensina II
LDL oxidadas
Hipoxia
Bajo estrs de cizallamiento
ET-1 activa fosfolipasa C Inositol trifosfato,
diacilglicerol y Ca intracelular vasoconstriccin

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Control del tono vascular

ET1 es adems factor de crecimiento para

clulas de msculo liso y quimoatrayente de
monocitos

Papel en el metabolismo lipdico

La LPL, enzima que hidroliza TG est ligada a

la superficie endotelial por sulfato de heparn
El endotelio posee receptores para LDL
(transporte y modificacin de LDL)
Transporte de LDL por transporte transcelular
o paracelular

Pared vascular y endotelio

Funcin del endotelio

Efectos sobre la proliferacin de ML

Las clulas endoteliales elebaoran y secretan

factores relacionados con el crecimiento celular
Promotores de la proliferacin muscular lisa
PDGF
Factor de crecimiento semejante a insulina (IGF-I)
Interleucina 1 (IL-1)
Factor derivado de fibroblatos (FGF)
Endotelina
Sustancias antiproliferativas
ON/FRDE
Factor beta transformador de crecimiento
Sulfato de heparn

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
En general, el endotelio normal promueve la
vasodilatacin e inhibe contraccin, trombosis,
adhesin de clulas sanguneas y proliferacin
de msculo liso
Las enf. vasculares y otras condiciones
pueden ser causa de alteracin o
prdida de estas funciones
(Disfuncin endotelial):
Aterosclerosis
Dislpidemia (LDL)
HAS
Diabetes
Tabaquismo
Factores emergentes (radicales libres.
homocistena, infecciones, dficit estrgeno)

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Definicin:
Desequilibrio en la biodisponibilidad de
sustancias endoteliales que predispone al
aumento de permeabilidad, a la inflamacin
y a la vasoconstriccin (facilitando
aterosclerosis, trombosis y agregacin
plaquetaria)
Aumento de la permeabilidad vascular
La disfuncin del endotelio se acompaa de
una prdida paulatinade la capacidad del
endotelio para controlar el trnsito de
macromolculas

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Numerosos estmulos inflamatorios, lipdicos o
protrombticos (trombina, lipopolisacridos,
lipoprotenas) pueden alterar la permeabilidad
Los cambios de permeabilidad estn mediados
por un proceso de contraccin mediado por
Ca++ que modifica la uniones intercelulares
El aumento de la permeabilidad puede
condicionar el flujo de LDL a favor de
gradiente (potenciado por dislipidemia
-mayor gradiente- o hipertensin -mayor
permeabilidad-)

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Estado proinflamatorio
La disfuncin del endotelio promueve un edo. proinflamatorio de la pared
El endotelio disfuncional expresa y secreta:
-Factores quimiotcticos (protena quimiotctica para monocitos o MCP-1)
-Molculas de adhesin para leucocitos (CAM):

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Se conocen diversas CAM:
Selectinas
Proteinas de la superfamilia
de las inmunoglobulinas
Las CAM actan como ligandos de las
integrinas presentes en las membranas
de los leucocitos

La adhesin a las CAM de leucocitos va

seguida de transmigracin
El endotelio activado por agentes proinflamatorios
y aterognicos (citocinas producidas por macrofagos
y clulas vasculares, LDLox, etc.) sobreexpresa CAM

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Desregulacin del tono vascular
La disminucin de la dilatacin dependiente de
ON es la manifestacin ms temprana de
disfuncin endotelial
Se observa en pacientes con factores de riesgo
(hipercolesterolemia, DM, HAS)
El endotelio disfuncional puede sintetizar
menos NOS y menos superxido dismutasa
(una enzima que metaboliza radicales de
oxgeno que inactivan ON)
Las LDL pueden ser resposable de la
desregulacin del tono al disminuir la
produccin de ON:

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Desregulacin del tono vascular
a) Las LDL inhiben el mRNA de la NOS
b) Incrementan la degradacin de ON
c) Aumentan fraccin de NOS unida a
caveolina 1
La hipercolesterolemia se acompaa tambin
de un aumento en las valores de endotelina 1 y
del nmero de receptores de angiotensina II
Estado protrombtico
La disfuncin endotelial promueve agregacin
plaquetaria por disminucin de ON y por
alteracin de la relacin entre activador del
plasmingeno y su inhibidor endgeno

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Estado protrombtico
La disfuncin endotelial promueve agregacin
plaquetaria por disminucin de ON y por
alteracin de la relacin entre activador del
plasmingeno y su inhibidor endgeno
En situaciones de disfuncin el endotelio
secreta moleculas de adhesin para las
plaquetas (vWF) y factores de coagulacin
La denudacin endotelial conduce a depsito
de plaquetas, activacin de la va extrnseca
por factor tisular para generar trombina y
convertir fibringeno en fibrina (trombo)

Pared vascular y endotelio

Concepto de disfuncin endotelial
Conclusin
La disfuncin endotelial representa la prdida
de la capacidad del endotelio para modular el
comportamiento fisiolgico del lecho vascular
Precede a la formacin de la placa de ateroma
y se halla presente en individuos con factores
de riesgo CV (DM, HAS, dislipidemia, etc.)