PROB 2 SUB 6

# ANATOMIA OROFARINGE
# ESTUDAR A DOR INFLAMATRIA: livro dor principio e pratica.

CONCEITO: dor uma percepo desagradvel de uma sensao

nociceptiva.
TIPOS:
A primeira informa rapidamente que os estmulos do meio
agridem ou colocam em risco a integridade
A segunda indica a presena de alguma disfuno orgnica
(inflao ou neuropatia)

A dor inflamatria:
Resulta basicamente da interao entre tecidos danificados e
os neurnios sensoriais nociceptivos perifricos por meio da
participao de mediadores inflamatrios sendo que, alguns
mediadores apenas sensibilizam a resposta nociceptiva.
A dor inflamatria aguda (declarada): resulta da ao de
um estimulo desencadeante (mecnico, qumico ou
termico) ou um mediador (ex: bradicinina).
Hiperalgesia/hipernocicepo inflamatria: o resultado
de
modificaes
funcionais
(metabotropica=
metablicas q facilitam sua ativao) nos neurnios
aferentes primrios nociceptivos, desencadeadas por
mediadores
inflamatrios
liberados
das
clulas
lesionadas ou por reconhecimento de corpo estranho por
cels residentes (ex. macrofagos).
: Ao falar de nociceptores, trata-se da fibra sensorial
inteira, devido a hipernocicepo envolver todo
neuronio, n apenas as extremidades.

Sistema nociceptivo:
o sist. Especializado no processo da dor.
Possui as fibras nociceptivas: ambas envolvidas na dor
inflamatria, e capazes de transduzir estmulos mecnicos,
trmicos ou qumicos, transformados em impulsos ao SNC.

FIBRAS:
A-delta: mielinizada, rapida
Fibra C: n-mielinizada, lenta
o Fibra c: nociceptores silenciosos: seriam
acordados no processo inflamatrio, na
conduo da dor.
As fibras se dirigem ao SNC de forma organizada
Tem como centro metablico: corpo celular,
presente no gnglio da raiz dorsal (GRD)

Cada GRD sai de um prolongamento de um

axnio, e se divide em 2 troncos:
o Um vai p tec. Perifricos
o Um vai p medula espinal (nervos espinais)
ou tronco enceflico (nervos cranianos)

VIAS DE INFORMAO
Caminho da informao sensorial (aferente):
estimulao perifrica > GRD > medula espinal
(corno dorsal: h comunicao com neurnios de
2 ordem nas laminas de Rexed) > Centro de
processamento superiores.
diferentes vias secundrias de transmisso podem
ser ativadas, dependendo da camada medular
que se localizam. Os neurnios terminam em
locais diferentes da medula.
A grande parte dos nociceptores relacionados a
inflamao terminam na substncia gelatinosa. Os
neurnios dessa rea so especialista em
transmitir informaes originadas por nocivos, por
isso so chamados de neurnios nociceptores
especficos.
J outras camadas mais profundas da medula:
possuem neurnios secundrios, que conduzem
varias informaes: eventos nocivos e informao
sensorial normal (tato e t)
o Fibras A BETA: Nessas camadas chegam tb,
fibras
mielinizadas
de
grosso
calibre(rapidas), especialistas em detectar
estmulos da baixa intensidade, mas
identifica os nociceptivos.
As informaes que chegam a essas camadas sao
transmitidas p os centros superiores
de
processamento por neurnios 2: neurnio de
ampla faixa dinmica (WDR) = conduz estmulos
de varias origens.

COMUNICAO SINAPTICA
Existem interneuronios na medula
Na medula, no corno dorsal, os neurnios
aferentes primrios fazem sinapses com os
secundrios nas laminas de Rexed, pela liberao
de
neurotransmissores:
GLUTAMATO
(AA
excitatorio), ou SUBSTANCIA P (neurotransmissor
neuropeptideo
q atua como neuromodulador,
facilita os processos infl, vmitos, ansiedade e
nocicepo, no SNC ou periferico) ou mecanismos
no dentificados ate o momento.

A ativao dos nervos subsequentes conduz a

informao ao SNC supra-espinal, onde sera
interpretada no crtex.
Essa
informao
poder
ser
processada
relacionada a:
o Vias
nervosas
neurovegetativas
(relacionadas aos orgaos)
o Outros ncleos centrais (sist. Lmbico,
amigdala, etc): que determinaro a
tonalidade afetiva da dor.

INTERPRETAO DA DOR:
A interpretao (conscincia) da dor, entendida
como funo cortical, que analisa a informao
recebida em reas especializadas em detectar,
localizar e determinar a intensidade do estimulo
(como parietal anterior) e em reas corticais
responsveis por pela interpretao (consciencia)
do processo doloroso (parietal posterior)
o Parietal anterior: detecta, localiza e
determina a intensidade do estimulo
o Parietal
posterior:
interpretao
(consciencia) do processo doloroso.
o Existe um retardo entre: a rea de
percepo do estimulo doloroso e aquelas
relacionadas a sua percepo(consciencia):
reao reflexa protetora da integridade.

Inflamao e dor:
Resposta inflamatria inata:
Iniciado por agente estranho ou restos teciduais de
danos > reconhecido por cels fagocitrias (princ..
macrfagos) > inicio inflamao, componente
importante da resposta imune inata.
Depois
iniciam-se
os
sinais
flogisticos
(devido
arteriolodilatao, recrutamento de territrios vasculares
adicionais e extravas. De plasma): p facilitar a remoo
do elemento injuriante, com do fluxo de liq intersticial
e a migrao de cels de defesa para o local.
H a ativao endotelial, que organiza a migrao inicial
de NEUTROFILOS (resposta inflamatria aguda)
A ativao de dos sistemas plasmaticos da CALICRENA e
do COMPLEMENTO leva a formao, no liq intersticial,
de BRADICININA e de FATORES DO COMPLEMENTO (C5a
e C3a).
Esses mediadores levam a : da sensibilidade neuronal,
a estmulos q normalmente no produzem ou produzem
pouca dor. Essa sensilbilizao caracterstica

importante da dor inflamatria, e nesse ponto que

agem a maioria dos analgsicos antiinflamatorios.
Resposta inflamatria adaptativa:
Quando a inata no da conta, abre caminho para
adaptativa resolver
No
desenrolar
da
resposta
adaptativa,
h
o
envolvimento de citocinas hipernociceptivas que atuam
como mediadores intermedirios na inata: ou seja,
dependendo da tempo ou da intensidade, bem como da
das leses por uma resposta adaptativa h o
desencadeamento de uma resposta tecidual com dor
caracterstica de uma resposta inflamatria aguda
(artrite reumatide).
Entretanto a dor perifrica se cronifica devido a
persistncia e renitncia patolgica q pode ocasionar
sensibilizao de neurnios centrais.

Sensibilizao dos nociceptores: em 2 categorias

Alodinia: resposta dolorosa a um estimulo que antes no era
doloroso, e ainda induz uma mudana qualitativa na percepo
da
sensao esperada com a perda da especificidade
sensorial.
Caracterstica das neuropatias, cm leses neuronais, em
que estmulos rpidos e de pouca intensidade causem
dores lancinantes ou sensaes de queimao continuas
ou msm dores espontneas.
Hiperalgesia: resposta dolorosa aumentada a um estimulo
previamente doloroso.

Principais vias biolgicas ativadas por pelo

inflamatrio que levam a hiperalgesia inflamatria

estimulo

MECANISMOS NO NEURONAIS

1. Mediadores hiperalgicos intermedirios: so liberados

no inicio e durante a inflamao, sendo responsveis pela lib
de outros mediadores
Ex:
citocinas
(glicoprotenas
de
comunicao
intercelular: importantes para recrutar neutrfilos e
sensibilizao nociceptiva).
TNF :
o citocina-chave para inflamao,
o 1 lib em intox por endotoxina.
o Induz a lib de IL-1 e consequente lib de PG
(importante p hiperalgesia).
o
Ativa a via IL-8/CXCL1: promove liberao
de aminas simpaticas
IL-1 (libera mediador final: prostaglandinas)

IL-8
(libera
mediador
final:
aminas
simpatoimeticas)
Quimiocinas: classe especial de citocina, possue papel
importante por grande capacidade quimioatraente de
leuccitos
Bradicinina
Fatores do complemento (C3a e C5a)

Resposta inflamatria decorrente do sistema adaptativo:

Respostas celulares:
1. Th1: so respostas celulares com produo de IFN-
e ativao dos fagcitos (macrofagos): importante p
infeco bacteriana intracelular. Esses linfcitos tb
so importantes na produo de citocinas proinflamatorias: IL-6, IL12, TNF, recrutamento de
neutrfilos.
Resposta
associada
a
doenas
inflamatrias autoimunes.
Outras citocinas: Il-15 e Il-18: cruciais p
desenvolvimento
da
hiperalgesia,
na
inflamao do tipo Th1, libram ITF,
Endotelina-1, PGe2.
2. Th2: produo de IL-4 e IL5, q alm de induzirem a
produo de IgE, induzem a degranulao de
mastcitos e ativao/migrao de eosinfilos.
Resposta de padro alrgico. No existem evidencias
sobre o papel anti ou pro-hipernociceptivo em padro
th2, porem tais citocinas aso anti-hipernociceptivas
em modelos de resp inata.
Resposta humoral
1. Produo de anticorpo por linfcito B

Leuccitos e dor inflamatria:

NEUTROFILOS: 1 a chegar
Responsaveis por eliminar o agente
Perda de controle do recrutamento: leso (artrite, gota,
etc)
No h ctz sobre seu papel na hiperalgesia inflamatria,
mas h hipteses esteja envolvido na lib de mediadores
finais de PG.
Importante p hiperalgesia: sem elas n se desenvolve.
Controle da dor: drogas q impeam a migrao. Estudo
com drogas que inbe a sntese ou antagonizem mos
receptores de leucotrieno B4 (LTB4): responsvel pela
migrao. Ate agora resultados modestos artrite.

MECANISMOS NEURONAIS

2. Mediadores hiperalgicos finais: interagem com os

receptores especficos nos neurnios aferentes primrios,

promovendo as modificaes moleculares responsveis por sua

sensibilizao.
PG e Aminas simpticas: atuam em receptores nos
neurnios nociceptivos, e sua ativao estimulara a VIAS
DE SINALIZAO INTRACELULAR (como a AMPc e
protenas quinases A-PKa e C-PKC), levando a
sensibilizao neuronal.
A ativao dessas protenas quinases
altera
caracterstica eltricas da membrana neuronal
por modificar o limiar de ativao de vrios canais
inicos: Na, Ca e K.
Tais modificaes induzem uma alterao nos
potenciais de repouso e uma diminuio do limiar
de ativao da membrana, facilitando a ao de
estmulos anteriormente incuos ou pouco
efetivos.
Ex: eicosanoides (prostaglandinas e prostaciclinas):
derivados do ac. Araquidnico, q mobilizado na
inflamao, pela ao da fosfolipase A2, e ento a
enzima COX, produz PG e PC.
aminas
simpticas(noradrenalina,
adrenalina
e
dopamina)
leucotrienos,
fator de agregao plaquetria (PAF),
a histamina e serotonina
Endotelinas: potente vasoconstritoras, e fazem controle
tnus vascular, importante na dor inflamatria em
processos isqumicos e em doenas vasculares.
Substancia P: modulador da TRANSMISSO nociceptiva,
atuando na medula espinal, controlando o fluxo de
informaes dos neurnios primrios para os centrais.
Bradicinina: efeito direto sobre nociceptores, causando
ativao quanto sensibilizao. Existem evidencias q seu
efeito seja indireto e dependente Pg e aminas. Seu efeito
hiperalgsico: lib citocinas (TNF)

Bases moleculares da hipernocicepo inflamatria:

Aps a ativao dos receptores presentes nos

nociceptores pelos mediadores finais:
INICIAM OS MECANISMOS PERIFERICOS NEURONAIS DA
DOR INFLAMATORIA

Esses mecanismos so:

VIAS METABOLICAS DE SINALIZAO INTRACELULAR

Culminam em:
MODULAO DA ATIVIDADE DOAS CANAIS INICOS

o
o
o
o

Os receptores para PG (tipo EP) e p Aminas simpaticas (1/2),

expressos nos neurnios nociceptivos primrios, so acoplados
PROTEINA G: so receptores METABOTRPICOS, uma vez q NO
esto ligados diretamente a canais inicos, mas a VIAS
METABLICAS DE TRANSMISSO INTRACELULAR DE SINAL.
Expresso desses sinais + relacionados as fibras C
A ligao dessas substancia nos respectivos receptores
ativa a PTN G, levando a estimulao de varias vias de
sinalizao.
O primeiro SEGUNDO MENSAGEIRO a ser relacionado com a dor
inflam, foi o AMPc (adenosina 35monofosfato ciclico)
O AMPc produzido pela enzima ADENILATO CICLASE enz
intracelular, presente na memb dos neurnios.
Adenilato ciclase ativada pela PTN G subunidade s.
A produo de AMPc importante por: modular diretamente a
atividade das PTN QUINASES (classe de enzimas). Na maior parte
das clulas, o AMP exerce seu efeito por ativar a ptn quinase
dependente de AMPc, a PKA. Os neurnios nociceptivos so
sensibilizados por meio da PKA.
Outra quinase ativada por AMPc: a C (PKC), no entanto essa
quinase esta mais associada a estmulos q concentraes
intracelulares de Ca, trifosfato inositol (IP3), diacilglicerois (DAG)
Ptns quinases: fosforilizam inclui grupo fosfato nas ptnsmodificand sua funo.
PKA E PKC: esto envolvidas na modulao de canais
inicos, q apresentam AA passiveis de fosforilao dessas
enzimas. Podenso tornar-se + ou ativos.
Ao serem estimulados, os receptores de membrana EP 12,
ativam as vias de sinalizao intracelular que levaro em ultima

instancia diminuio do limiar do disparo de potenciais de ao

dos neurnios, facilitando a ativao neuronal.
As vias bioqumicas envolvem as ptns quinases (PKA E PKCE) e a
fosforilao fechamento/abertura de Canais:
Na
K
Ca
Mecanismo:
o Ativao das ptn Gq e Gs
o Ativao de Gq: libera uma unidade cataltica
capaz de decompor o I3 trifosfato de inositol
em PIP2 difosfato de inositol e DAG,
o DAG: cujo aumento no citosol estimula a ptn
quinase PKCE
o PKCE: fosforiliza e fecha CANAIS DE K e abre
CANAIS DE CA e NA.
o Ativao GS: libera unidade cataltica capaz de
converter ATP em AMPc
o AMP: ativa PKCE e PKA.
o PKA: fosforiliza canais de NA e K: facilitando o
disparo da atividade eltrica da membrana
neuronal.
Sensibilizao retrograda: receptores NMDA: importante na
manuteno da hiperalgesia.
O prprio neurnio matem
sensibilizado pela lib de GLUTAMATO, atuando de maneira
autocrina em receptores NMDA pre-sinapticos. Como processo de
retroalimentao.
Mecanismos DOR INFLAMATRIA
Eventos associados sensibilizao nociceptiva
perifrica na inflamao
Mecanismos
no- Mecanismo neuronais
neuronais
Mediadores
Mediadores
hiperalgsicos
hiperalgsicos finais
intermedirios

#ESTUDAR AMIGDALITE E SUAS COMPLICAES

#SABER O USO ADEQUADO E INADEQUADO DOS ATB E ANTIINFLAMATORIOS
# CONDUTA ETICAMQUANDO O PCTE QUESTIONA SOBRE MEDICAMENTO
PRESCRITO ERRADO.