1.

Reaces Adversas a
Medicamentos

Reaco Adversa a Medicamentos

Definio

Qualquer resposta prejudicial e

indesejada a um medicamento que
ocorre com doses habitualmente
usadas para profilaxia, diagnstico
ou tratamento ou para modificao
de funes fisiolgicas
OMS

Reaco Adversa
Classificao

Tipo A Augmented Relacionadas com a dose

Tipo B

Bizarre

No relacionado com dose

Tipo C

Chronic

Relacionada com dose e tempo

Tipo D

Delayed

Relacionada com tempo

Tipo E

End of Use Suspenso de uso

WHO-UMC

Reaco Adversa
Tipo A
Relacionadas com a dose (toxicidade do frmaco ou
metabolito)

Efeito farmacolgico principal ou secundrio

Interaco
Comuns (ca. 80% de todas RAM)
Previsveis
Baixa mortalidade

Reaco Adversa
Tipo A

Mecanismos
Farmacocinticos
Farmacodinamicos
Tecnologia Farmacutica

Reaco Adversa
Tipo A

Frmaco

Actividade
farmacodinmica

Toxicidade

Metabolitos

RAM Tipo A
Farmacocintica
Alteraes Farmacocinticas (ADME)
Factores genticos e varincia inter-individual
Ambiente
Interaces
Doenas concomitantes

RAM Tipo A
Exemplos - Farmacocintica
Exemplos
Absoro

Anticidos + tetraciclinas

Distribuio e Varfarina + ind.

Metabolizao enzimticos

Eliminao

Interaco
Interaco

Isoniazida

Factores genticos

Digoxina

Doenas
concomitantes

(Acetiladores lentos)

(Insuficincia Renal)

RAM Tipo A
Farmacodinmica
Respostas diferentes das esperadas
Resposta do rgo ou tecido incrementada
diminuda) devido a alterao do nmero de
receptores ou sensibilidade
Alteraes hemostticas
Estadio da doena
Exemplo
Indometacina Precipitao de insuficincia cardaca
congestiva por reteno hdrica

(ou

RAM Tipo A
Tecnologia Farmacutica

Formas Farmacuticas de Libertao Modificada

Exemplo
Osmosin
(indometacina)

Libertao de elevadas concentraes de

indometacina no tracto GI

Reaco Adversa
Tipo B
No relacionadas com a dose (toxicidade do
frmaco ou metabolito)
Factores preexistentes (no identificados)
Raros (ca. 20% de todas RAM)
No previsveis
Maior mortalidade

Reaco Adversa
Tipo B
Mecanismos de toxicidade
Geneticamente determinada,
qualitativamente anormal
Idiossincrticos relacionada com deficincia de
uma enzima ou processo
metablico

Anemia hemoltica
em doentes
expostos a
sulfasalazina

Alrgicos (ou
imunolgicos)

Mediada imunologicamente
Hipersensibilidade
caracterizada pela especificidade e penicilina
recorrncia reintroduo

Pseudo
alrgicos

Manifestaes clnicas semelhantes

a reaces alrgicas mas sem
componente imunolgica

Reaco
anafilactoide na
exposio a meio
de contraste

Reaco Adversa
Tipo B

Frmaco

Toxicidade

Mecanismos
imunes

Metabolitos

RAM Tipo B
Reaces alrgicas
Classificao de Gell e Coombs
Tipo I
(IgE)

Complexo frmaco-IgE liga-se a

mastcitos, com libertao de
histamina

Anafilaxia aps
exposio a lactmicos

Tipo II
(citotxico)

Anticorpos IgG ou IgM dirigidos a

clulas revestidas pelo hapteno
(frmaco)

Anemia hemoltica
aps exposio
penicilina

Tipo III
(complexo
imune)

Formao de complexos antignio

anticorpo com activao do
complemento

Nefrite aguda com

rifampicina

Tipo IV
(mediada por
clulas)

Linf. T sensibilizados por

macrfagos, com libertao de
citocinas e mediadores de
inflamao

Dermatite de
contacto

Reaco Adversa
Tipo C
Relacionadas com a dose e tempo de exposio
(tolerncia, dependncia)
Dose cumulativa
Raros
No previsveis

Reaco Adversa
Tipo C

Frmaco

Modificaes adaptativas

Toxicidade

Mecanismos
imunes

Metabolitos

Reaco Adversa
Factores de risco
Factores
Relacionados com o doente
Sexo
Idade
Farmacogenmica e Etnia
Doenas concomitantes
Alergia
Relacionados com a teraputica farmacolgica
Posologia
Polimedicao
Factores de tecnologia farmacutica
Factores agravantes
Factores patofisiolgicos (asma, gravidez)
Factores extrnsecos (consumo de lcool)

RAM
Porque ocorrem?
Aspectos
intrnsecos ao
medicamento

Aspectos
extrnsecos ao
medicamento

Perfil de segurana do medicamento

Diagnstico errado
Prescrio do medicamento errado ou
dose errada do medicamento certo
Condio mdica no detectada no
doente
Auto-medicao
No adeso ao tratamento
Poli-medicao

2.
Farmacovigilncia
Notificao Espontnea

Farmacovigilncia
Definio

Conjunto
de
actividades
deteco, registo e avaliao
Reaces
Adversas,
com
objectivo
de
determinar
incidncia, gravidade e nexo
causalidade
com
medicamentos

de
das
o
a
de
os

Notificao Espontnea
Sistema
Metodologia de farmacovigilncia que
consiste na notificao voluntria,
pelos
profissionais
de
sade,
s
autoridades regulamentares de reaces
adversas a medicamentos, observadas no
decorrer da sua prtica profissional.

Matria legislada no Decreto-lei n. 176/2006, de 30 de

Agosto

Notificao Espontnea
Vantagens
Cobertura alargada e
contnua

Diferentes tipos de reaces

adversas, interaces e outros
problemas;
Toda a populao e todos os
medicamentos

Mtodo simples e
econmico

Mtodo observacional/sistema
passivo de colheita de
informao

Permite identificar
factores de risco
No interfere com
hbitos de prescrio

Adeso dos profissionais de

sade,
Evita introduo de vises

Est na origem de
sinais precoces

Sistema de informao rpido

Notificao Espontnea
Desvantagens
Sub-notificao

10% de todas as RAMs so

notificadas
Baixa sensibilidade

Deteco difcil de
alguns tipos de RAM

Reaces de latncia
prolongada
Reaces com quadros clnicos
de patologias muito frequentes

Total de indivduos
expostos desconhecido
Qualidade da
informao

Inexistncia de denominador

Baseia-se no critrio de
cada notificador

Inexistncia de uniformidade e
difcil comparabilidade

Difcil estimar risco

Grau de incerteza
Relatos inconclusivos
Falsos positivos

Notificao Espontnea
O que notificar?

Reaces
Adversas
Graves

Reaces
Adversas
no
esperadas

Causa a morte
Pe a vida em risco
Motiva ou prolonga a hospitalizao
Resulta em incapacidade persistente ou
significativa
Anomalia congnita ou malformao
Medicamente importante
Qualquer reaco adversa no referida no
RCM.
Inclui as reaces adversas cuja
natureza, intensidade ou evoluo no
so consistentes com o RCM

Notificao Espontnea
Como notificar?

Ficha de Notificao
Fax
Correio
E-mail
Internet
Telefone

Notificao Espontnea
Fichas de Notificao

Notificao Espontnea
Informao mnima

Doente

Iniciais
Idade
Sexo

Notificador

Nome
Meio de contacto

Reaco Adversa

Uma reaco adversa ou

interaco

Frmaco suspeito

Um frmaco suspeito

Notificao Espontnea
Quando notificar?

To rpido quanto possvel

De preferncia sem ultrapassar os
15 dias

Imputao de Causalidade
O que ?

Acto de julgamento clnico em que se

avalia a possibilidade de um medicamento
ser responsvel pelo aparecimento de
uma reaco adversa.

Mtodos de Imputao
Mtodos
Estandardizados
Algoritmos e rvores decisionais

Mtodos Bayesianos de clculo

de probabilidade
No estandardizados
Introspeco Global

Jones
Naranjo
Kramer
Karsh & Lasagna
UTDR
FDA

Mtodo de imputao
Algoritmos
Algoritmos decisionais
Conjunto de perguntas com score
Atribuio de grau de causalidade a partir da
soma do score
Permitem maior objectividade
Mas...
Termos de graus de causalidade diferente
Alguns algoritmos do resultados meramente
numricos

Algoritmo
Algoritmo de Naranjo
Naranjo CA et al. Cln. Pharmaco. Ther. 1981; 30: 239-45.
yes
+1

no
0

?
0

Did the adverse event appear after the suspected drug was
administered?

+2

-1

Did the adverse reaction improve when the drug was

discontinued or a specific antagonist was administered?

+1

Did the adverse reaction reappear when the drug was

readministered?

+2

-1

Are there alternative causes (other than the drug) that could
have caused the reaction on their own?

-1

+2

Did the reaction reappear when a placebo was given?

-1

+1

Was the drug detected in the blood (or other fluids) in

concentrations known to be toxic?

+1

Was the reaction more severe when the dose was increased
or less severe when the dose was decreased?

+1

Did the patient have a similar reaction to the same or similar

drug in any previous exposure?

+1

+1

Are there previous conclusive reports on this reaction?

Was the adverse event confirmed by any objective evidence?

Algoritmo
Interpretao

Score

Interpretao

>=9

Reaco adversa definitiva

5a8

Provvel

1a4

Possvel

<=0

Improvvel

Mtodo de imputao
Introspeco Global

Procedimento essencialmente clnico

(diagnstico clnico diferencial)
Subjectivo
No h uma avaliao sistemtica

Imputao de Causalidade
Critrios
Temporalidade

Relao temporal plausvel entre a administrao do

medicamento e a possvel reaco adversa
consistncia temporal

Dose-resposta

Relao entre a dose e a gravidade da reaco adversa

Dechallange (efeito
de suspenso)

Relao entre a suspenso da utilizao do medicamento

e a evoluo da reaco adversa

Rechallange (efeito
de reintroduo do
medicamento)

Recorrncia do efeito aps reintroduo do medicamento

Mecanismo

Base farmacolgica ou toxicolgica para a reaco

Efeito de Classe

Descrio prvia que uma substncia semelhante, ou

grupo farmacoteraputico, provoca a reaco adversa

Ausncia de
alternativas

Ausncia de outra explicao

Categorias de Causalidade
Classificao OMS
Definitiva
Provvel
Possvel
Improvvel
Condicional/No classificada
No classificvel

Categorias de Causalidade
Critrios
Termo
Definitivo

Critrios
Event or laboratory test abnormality, with plausible time relationship to drug intake
Cannot be explained by disease or other drugs
Response to withdrawal plausible (pharmacologically, pathologically)
Event definitive pharmacologically or phenomenologically
Rechallenge satisfactory, if necessary

Provvel

Possvel

Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake
Unlikely to be attributed to disease or other drugs
Response to withdrawal clinically reasonable
Rechallenge not required
Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake
Could also be explained by disease or other drugs
Information on drug withdrawal may be lacking or unclear
Event or laboratory test abnormality, with reasonable time relationship to drug intake
Could also be explained by disease or other drugs
Information on drug withdrawal may be lacking or unclear

No
Event or laboratory test abnormality, with a time to drug intake that makes a
Provvel relationship improbable (but not impossible)
Disease or other drugs provide plausible explanations

Imputao de Causalidade
Variveis de confundimento

Outras explicaes possveis

Relacionadas com medicao
Medicamento com AIM recente
Medicamentos concomitantes (ou outras teraputicas)
Interaco medicamentosa
No relacionadas com medicao
Doena no relacionada com a administrao do medicamento
Complicao da doena para qual foi indicado o medicamento

3.
Farmacovigilncia
Caso prtico