RDC 60/2014 - Registro - anlise de

impacto - parte 1 de 3
19 de fev de 2015
Para quem trabalha na indstria farmacutica, no somente para os profissionais de
assuntos regulatrios mas para todos, o ano de 2014 foi um ano bastante intenso, com
bastante discusso de tpicos tcnicos no qual podemos salientar principalmente os
temas mais complexos como validao analtica, estudos de estabilidade (de IFA e de
acabados), fitoterpicos (com publicao de nova regulamentao inclusive), alimentos,
cosmticos e principalmente, estudos para desenvolvimento de mtodos de dissoluo
(mesmo tendo sido a NT 03/2013 publicada j h algum tempo) e estudos de
degradao forada com a publicao da RDC 58/2013 (em dezembro de 2013) e o
incio da consulta pblica CP 68/2014 em meados de setembro/2014 que veio para
esclarecer/complementar a RDC 58/2013.
O ano culminou com a publicao da RDC 60/2014, normativa para registro de
medicamentos novos, genricos e similares (sintticos e semi-sintticos).
Como estas discusses impactam no cenrio atual? E o que deixou de valer com a
publicao da RDC 60/2014?
Todas estas regulamentaes novas e discusses de regulamentaes antigas so
extremamente importantes pois com a publicao da RDC 60/2014 em outubro/2014
(que se tornou vigente em 11 de janeiro de 2015) houve a revogao das trs principais
normas de registro para fabricantes de medicamentos sintticos e semi-sintticos: a
RDC 16/2007 (registro de genricos), 17/2007 (registro de similares) e RDC 136/2003
(registro de medicamentos novos).
Bem, em partes, infelizmente as RDCs 16 e 17/2007 ainda ficaram vigentes pois a RDC
60/2014 no revogou os itens 1 e 2, VI do Anexo I que trata sobre a prescrio e
dispensao de medicamentos no mbito do SUS.
Um ponto bastante importante que a nova normativa tambm revoga a Seo I
(incluso de nova forma farmacutica no pas) e II (incluso de nova forma
farmacutica j registrada no pas) do Captulo XVIII da RDC 48/2009 que trata de ps
registro. Isto porque agora uma nova forma farmacutica um novo registro, ou seja, as
peties de registro so individualizadas por forma farmacuticas. No h mais petio
de ps registro para incluso de nova forma farmacutica.
Ainda no est claro se os registros anteriores tero de ser adequados em algum
momento.
O que a RDC 60/2014?

A RDC 60/2014 fruto da discusso da CP 01/2013, ou seja, uma norma que vem
sendo discutida h dois anos pelas indstrias farmacuticas e entidades em cima do
texto original proposto pela ANVISA.
A verso final da RDC 60/2014 ficou bastante diferente de seu texto original e, na
minha opinio, ficou mais simples e mais geral, como realmente deve ser j que
detalhamento deve ser dado em normas especficas.
A RDC 60/2014 basicamente a sumarizao de todas as outras normas tcnicas e
administrativas existentes, generalista e pode ser tratada at mesmo como um check
list j que por sua natureza no deve realmente trazer detalhes.
Com a publicao desta norma tambm ficou revogado todos os check lists para estas
trs categorias de registro de medicamentos que estavam disponveis anteriormente no
endereo eletrnico de peticionamento da ANVISA sendo que os documentos devem ser
apresentados na sequncia em que a norma apresentada.
Qual a sequncia da norma? Ou Como a norma est organizada?
De acordo com informaes da ANVISA a RDC 60/2014 foi o primeiro passo de
aproximao do formato local ao formato CTD, o formato internacional de apresentao
de documentao para registro. Embora ainda no seja organizado totalmente como tal
documento, nota-se claramente que a nova normativa tem uma organizao bem mais
racional do que as suas antecessoras.
Abaixo descrevo a organizao da normativa:
Captulo I Disposies Iniciais:
Seo I: Objetivos
Seo II: Abrangncia
Seo III: Definies
Captulo II Disposies Gerais
Captulo III Requisitos Gerais para o Registro
Seo I: Das medidas antecedentes ao registro de medicamento novo
Seo II: Das medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Genrico e Similar
Seo III: Da documentao administrativa
Seo IV: Da documentao tcnica da qualidade
1. Sobre o IFA
2. Sobre o desenvolvimento da formulao
3. Sobre o produto terminado
4. Sobre a produo do produto terminado
5. Sobre o CQ das matrias primas
6. Sobre o CQ do produto terminado
7. Sobre embalagem (primaria, secundria e funcional)
8. Sobre o envoltrio intermedirio
Captulo IV dos requisitos especficos para o registro de medicamento novo
Seo I: Do registro de medicamento novo
Seo II: Do registro de nova associao
Seo III: Do registro de nova associao em dose fixa
Seo IV: Do registro de nova forma farmacutica

Seo V: Do registro de nova concentrao

Seo VI: Do registro de nova via de administrao
Seo VII: Do registro de nova indicao teraputica
Seo VIII: Do Registro de Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo
j Registrado;
Seo IX: Dos Estudos de Biodisponibilidade Relativa
Captulo V Dos requisitos especficos para o registro de medicamento genrico e
similar
Seo I: Dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e Perfil de Dissoluo;
Seo II: Dos Estudos de Bioequivalncia;
Captulo VI Da renovao de registro
Captulo VII Das disposies finais e transitrias
Vou discutir cada captulo. Para no ficar um texto muito extenso, vou dividir a
discusso em trs partes (mais ou menos como a norma se divide de uma maneira
ampla). Nesta primeira parte vou discutir os captulos I e II.
A segunda parte da discusso deixo para o captulo III, que trata da parte tcnica e o
mais extenso no meu ponto de vista pois vai trazer conceito de diversas normas
especficas.
A terceira parte da discusso pode agrupar os captulos restantes pois, embora paream
ser muitos, trataro de temas repetitivos.
Captulo I das disposies iniciais
Observando o captulo I que traz as definies, verificamos algumas definies novas e
de impacto:
XIII - embalagem secundria funcional - aquela que oferece proteo adicional ou serve
para liberar a dose do produto;
XIV - envoltrio intermedirio - embalagem opcional que est em contato com a
embalagem primria e constitui um envoltrio ou qualquer outra forma de proteo
removvel, podendo conter uma ou mais embalagens primrias, conforme aprovao da
Anvisa (Resoluo-RDC n 71, de 22/12/2009);
Sobre as definies de envoltrios, parece-me que ficou um pouco de dvida por parte
das empresas s quais tive contato sobre qual seriam as diferenas entre uma
embalagem secundria funcional e um envoltrio intermedirio.
Na minha opinio o envoltrio intermedirio e a embalagem funcional tratam-se de um
s conceito com diferentes nomenclaturas dependendo da disposio de embalagens no
produto.
Se o produto tem um envoltrio intermedirio que oferece proteo e uma embalagem
secundria neste caso cabe a definio de envoltrio (neste caso o produto teria trs
embalagens: a primria em contato direto com o produto, o envoltrio intermedirio
sem contato direto com o produto mas importante para a manuteno de sua
estabilidade e a embalagem secundria sem funo especfica). J nos casos em que se

aplica a definio de embalagem secundria funcional o produto s teria duas

embalagens: a primria em contato com o produto e a secundria que seria a
responsvel pela manuteno da estabilidade.
Neste ponto podemos ver uma diferena na documentao tcnica mais adiante: para a
embalagem secundria funcional solicitado laudo de controle de qualidade e
metodologia analtica de controle, j para o envoltrio s solicitada as especificaes e
descrio do material (itens 6 e 7 da seo IV Captulo III). Isso pode gerar dvidas na
hora de incluir a documentao de registro. Meu conselho: se a embalagem tiver
funcionalidade, independente da definio, incluam o laudo de controle de qualidade e o
mtodo analtico, isso provavelmente ser solicitado em exigncia de toda forma.
XVIII - inovao radical - desenvolvimento de nova molcula no registrada no pas;
XIX - inovao incremental - desenvolvimento de melhorias em relao a um
medicamento j registrado;
Quanto definio de inovao, claramente estas definies foram adaptadas ao cenrio
regulatrio brasileiro. Veja, uma inovao radical o desenvolvimento de uma nova
molcula, independente de haver ou no registro no pas (neste caso, no Brasil), ou seja,
com esta definio muitas vezes extenses de linha de produtos que j no so
inovadores internacionalmente (e que por isso no possuem todos os estudos clnicos
fase I, II e III) ficam com um problema de classificao de registro localmente.
Na prtica muitas vezes no do interesse das empresas trazer todos as formas
farmacuticas de um determinado produto para registro no Brasil, Internacionalmente
durante o ciclo de vida do produto, a empresa costuma registrar uma forma farmacutica
com os estudos clnicos completos (quando a molcula uma inovao radical) e depois
realizar estudos de desenho alternativo (como BDR por exemplo) para incluir as novas
formas farmacuticas.
No Brasil esta molcula pode no estar registrada em nenhuma forma farmacutica e ser
do interesse da indstria trazer somente uma das formas farmacuticas. Se a forma
farmacutica escolhida para ser registrada no Brasil no for a forma para o qual os
estudos clnicos completos foram realizados, certamente dever haver discusso previa
com a ANVISA para a apresentao de documentao diferente da solicitada na norma
ou uma boa justificativa tcnica na submisso do processo que embase o fato de a
molcula no ser uma inovao radical fora do Brasil e por tanto (em alguns casos como
citado) no ter todos os estudos que se esperado para um medicamento novo.
III - biodisponibilidade relativa - comparao da biodisponibilidade de dois produtos
sob um mesmo desenho experimental;
IV - bioequivalncia - consiste na demonstrao de biodisponibilidades equivalentes
entre produtos, quando estudados sob um mesmo desenho experimental;
Foram includos tambm dois conceitos de estudos in vivo comparativos:
biodisponibilidade relativa e bioequivalncia. muito importante esta diferenciao
pois a bioequivalncia regida pela normativa RE 1170/2006 que informa claramente
os critrios de aprovao para a comparao de dois produtos. Esta normativa

aplicvel para registro de genricos/similares para os quais se deseja a

intercambialidade.
Para outras categorias de registro como incluso de nova forma farmacutica, registro
de medicamento novo com IFA j registrado (que discutirei adiante mas que na minha
opinio a tentativa de registro de hbridos no Brasil) ou registro de novas associaes
em dose fixa (ADF) nem sempre se deseja um atendimento ao critrio de
bioequivalncia e sim uma comparao entre as biodisponibilidades de dois
medicamentos.
Isso fato e j aplicado pela ANVISA como pode ser visto no item 4 da NT 06/2014
que trata dos estudos de biodisponibilidade para registro de novas ADFs.
Estas foram as definies que me chamaram ateno. As demais, ou permaneceram
iguais s descritas em outras normas ou no trouxeram (ao menos na minha opinio)
impacto que pudesse ser notado.
Captulo II das disposies gerais.
Pode-se notar no endereo de peticionamento da ANVISA que j no h mais check list
pronto para a montagem de dossi de genrico, similar e novo.
Isso porque, de acordo com o pargrafo 1 do artigo 5: 1 A documentao dever
ser apresentada de acordo com a ordem disposta nesta Resoluo, acompanhada de
ndice com numerao das respectivas pginas das documentaes.
Na pratica isso traz uma dificuldade inicial s empresas que a de montar seu prprio
check list para apresentao da documentao de registro.
Um outro ponto importante inicialmente e no relacionado a parte tcnica da norma a
necessidade de apresentar toda documentao em uma forma pesquisvel e em mdia
digital, alm da mdia fsica de rotina.
Desta forma as empresas precisam pensar tambm em como converter contedo no
pesquisvel (incluindo aquisio de software especfico para tal fim), como proteger o
arquivo, como organizar a estrutura do documento digital, ou seja, utilizao de
marcadores, excluso de comentrios... enfim, uma srie de aes que devem ser feitas
para que o contedo digital enviado ANVISA no registro esteja organizado,
pesquisvel e facilmente compreensvel. Isso por si s j tomou algum tempo das
empresas que j tiveram a oportunidade de enviar processos de solicitao de registro de
acordo com a nova norma.
Entendo que eventualmente a ANVISA ir disponibilizar um check list ou um
template padro formato xps ou pdf j com os marcadores e divisrias para ter este
formato um tanto mais controlado pois, mesmo descrito em norma que a documentao
deve ser apresentada na sequncia da norma, imagino que a ANVISA ter bastante
dificuldade com os diversos formatos e tipos de organizao que vai receber no incio
da aplicabilidade desta norma.

O artigo 5 ainda traz uma necessidade que j havia sido deixada para trs: a necessidade
de rubricar todas as pginas do processo fsico.
Durante as discusses da CP 01/2012 todas as empresas e entidades se posicionaram
contra a necessidade de rubrica pois esta no traz nenhuma garantia ou segurana ao
processo em si, que obrigatoriamente j numerado. De fato a RDC 60/2014 com esta
necessidade est em desacordo com a RDC 25/2011 que desobrigava as empresas desta
necessidade. Esta desobrigao consta inclusive do hotsite de protocolo da ANVISA:
H necessidade de as pginas dos processos serem rubricadas e numeradas?
Com a publicao da RDC n. 25/2011, a numerao e rubrica das pginas no mais
procedimento obrigatrio.
No entanto, se o documento se dividir em vrios volumes a primeira folha dever
indicar quantos volumes o compem. A indicao de n de folhas um dado que facilita
a localizao de partes do documento.
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/perguntas_frequentes.html
Entendo que esta necessidade tenha sido mantida talvez porque a lei do processo
administrativo federal (Lei 9784/99) ainda traga a necessidade de rubrica conforme seu
artigo 22 detalhado abaixo:
Art. 22. Os atos do processo administrativo no dependem de forma determinada seno
quando a lei expressamente a exigir.

1o Os atos do processo devem ser produzidos por escrito, em vernculo, com a

data e o local de sua realizao E a assinatura da autoridade responsvel.

2o Salvo imposio legal, o reconhecimento de firma somente ser exigido

quando houver dvida de autenticidade.

3o A autenticao de documentos exigidos em cpia poder ser feita pelo rgo

administrativo.

4o O processo dever ter suas pginas numeradas sequencialmente e rubricadas.

http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l9784.htm
Desta forma os processos fsicos enviados pela empresa para solicitao de registro
devero ter todas suas pginas novamente rubricadas, o que, dependendo do processo,
demanda um tempo relativamente grande.
Fica claro no artigo 6, em conformidade com o que preconiza a RDC 50/2013 que
somente os documentos oficiais (certificados GMP, licena para fabricao, CPP
embora no haja mais a obrigatoriedade) devem ter a traduo juramentada. Para os
demais documentos (se estiverem em ingls ou espanhol) no h necessidade de
traduo. Se os demais documentos de solicitaao de registro, alm dos oficiais,
estiverem em idioma diferente do ingls, espanhol ou portugus h necessidade desta

traduo tambm mas no h necessidade de que esta traduo seja juramentada. Ainda
assim pode haver exigncia da ANVISA para a traduo de partes do processo se assim
julgar necessrio.
Isso fica bem claro quando, pela primeira vez em uma norma a ANVISA inclui
claramente que:
Pargrafo nico. A Anvisa poder requerer, a seu critrio e mediante justificativa
tcnica, testes e documentos que devero ser apresentados nos casos no previstos
nesta Resoluo, ou que no satisfaam a algum dos quesitos especificados.
Ou seja, se necessrio e mediante justificativa tcnica da ANVISA, pode ser solicitado
qualquer estudo ou dado adicional que tenha como objetivo comprovar a qualidade,
segurana e/ou eficcia do produto para o qual se est solicitando o registro.
Mais claro ainda no artigo 12:
Art. 12. A Anvisa poder, a seu critrio e mediante justificativa tcnica, exigir provas
adicionais de qualidade de medicamentos e requerer novos estudos para comprovao
de qualidade, segurana e eficcia.
Quanto ao tamanho do lote a ser registrado, no artigo 8 a ANVISA descreve:
Art. 8 O tamanho de lote a ser registrado ser referente ao lote utilizado para a
comprovao de segurana e eficcia demonstradas atravs de equivalncia
farmacutica, bioequivalncia e estudos clnicos, conforme o caso.
Para medicamentos genricos/similares bem fcil descrever o tamanho de lote. J para
medicamentos novos houve muita discusso enquanto a norma estava em consulta
pblica j que os medicamentos novos tem vrias fases de estudos: no clnicos, pr
clnicos e clnicos de fase I, II e III.
Usualmente s no estudo clnico de fase III que a empresa fabrica seu maior lote.
tambm neste estudo que se verifica em parte a segurana e a definitivamente a eficcia
do medicamento que se deseja registrar, desta forma durante as discusses foi de um
consenso quase que geral que este pargrafo deveria ter ficado um pouco mais claro
descrevendo que o tamanho de lote para fins de registro de medicamentos novos
aquele do estudo clnico de fase III quando aplicvel.
At porque de acordo com manual especfico para a submisso de estudos clnicos
publicado em fevereiro/2015
(http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/df82470047488da08cb0ae2e90f0f661/Mi
crosoft+Word+-+Guia+de+Submiss%C3%A3o+do+DDCM+e+Protocolos+13-022015+Vers%C3%A3o+Final_corrigida.pdf?MOD=AJPERES), h outras necessidades
para comparao dos lotes entre as fases dos estudos clnicos.
O no esclarecimento deste artigo pode causar bastante dvida nas empresas que
registram medicamentos novos mas acredito que a ANVISA tenda a aceitar que o
tamanho de lote seja o relacionado ao estudo clinico de fase III considerando a

necessidade de submisso dos DDCMs e todas as provas que neste documento so

solicitadas de agora em diante.
No h mais a necessidade de apresentao do protocolo de notificao de lote piloto e
isso vai de encontro com a publicao da RDC 04/2015 no DOU de 29/01/2015 que
descreve que as empresas devem elaborar o documento mas no precisam envi-lo
ANVISA. Acredito que a necessidade de elaborao deste documento permaneceu pois
mandatrio, de acordo com a RDC 31/2010, que os centros de EQFAR recebam este
documento. Somente por este motivo que eu acredito que o mesmo no pode ser
eliminado de uma vez, j que isso iria requerer a reviso da RDC 31/2010.
Outra novidade a possibilidade de incluir no s local de fabricao do medicamento
acabado como tambm fabricantes de IFA. Tambm no h mais a restrio de trs
fabricantes de IFA.
Esta alterao no nmero mximo de fabricantes de IFA foi excluda pois no fazia
sentido tcnico limitar o nmero de fabricantes de insumo que uma empresa poderia
utilizar (desde que a empresa apresente todas as provas necessrias para cada
fabricante). Adicionalmente, as empresas precisam ter o maior nmero de fabricantes
backup que conseguirem desenvolver (e arcar com os custos destes
desenvolvimentos) j que a desistncia de algum deles pode ocasionar falta de produto
no mercado brasileiro, um grave efeito na sade da comunidade, considerando que a
incluso de fabricante de IFA como ps registro pode levar mais de um ano na melhor
das hipteses (considerando a mdia histrica passada pois sabemos que a ANVISA
acelerou e muito o andar da fila de ps registro no ano de 2014).
Para os casos em que a empresa desejar incluir novo local de fabricao do acabado ou
fabricante do IFA durante a etapa de registro deve apresentar os estudos de estabilidade
acelerado concludos, no s os protocolos, acompanhados dos estudos de longa
durao em andamento.
Finalizando, o artigo 13 solicita o envio de dados de farmacovigilancia disponvel para
produtos que j estejam sendo comercializados em outros pases e estes dados devem
ser enviados direto rea especfica, tanto que a ANVISA criou um assunto de petio
para o envio de tais dados.
Vanessa Rodrigues
Especialista em Assuntos regulatrios