Acta Pediatr Mex 2009;30(1):23-30

Artculo de revisin
Comportamiento del proceso LADME de los medicamentos en nios
Dr. Hugo Jurez-Olgun,*,** Dra. Eunice Sandoval-Ramrez,** QFB. Adrin Guill-Prez*

RESUMEN
La ruta que siguen los frmacos desde que son administrados se conoce como ruta LADME. Dicha va comprende los procesos de
liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Cada uno de los procesos se relaciona estrechamente con los efectos teraputicos y txicos de un frmaco, por ello tanto la forma de administracin como el tipo de presentacin farmacutica deben ser tomados
en cuenta. La ruta LADME ha sido poco estudiada en nios; generalmente se hacen inferencias de estudios en adultos, sin embargo, hoy
en da, han aumentado los estudios por considerarse un rea de riesgo. En el presente trabajo se analiza cmo es el comportamiento
del proceso LADME en los nios.
Palabras clave: Biofarmacia, farmacocintica, medicamentos, liberacin, absorcin.

ABSTRACT
The route followed by drug after its administration is known as LADME. Such route refers to liberation, absorption, distribution, metabolism
and excretion. It is important to know each part of the process because it has a close relation with efficacy and toxicity of drugs. According
with the route of administration used and the pharmaceutical presentation selected by the clinician, the drugs can reach and maintain their
therapeutic purposes, which are defined by LADME. Minimal studies on LADME have been done in children, although recently they have
increased. The purpose of this paper is to analyze the LADME route followed by drugs in children.
Keywords: Biopharmacy, drugs, newborn, pharmacokinetics, distribution, excretion.

QU ES LADME

na rama importante de la farmacologa estudia

el paso de los frmacos a travs del organismo
en funcin del tiempo y de la dosis. Dicho
ruta comprende los procesos de liberacin,
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos que por sus siglas se conoce como ruta LADME.
A principios de los aos setenta del siglo XX, la OMS
defini farmacocintica como el estudio de la absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos 1.
Para facilitar la comprensin de estos parmetros, se
utiliza el acrnimo LADME: Liberacin: A partir de la
forma farmacutica. Absorcin: Acceso del frmaco inalterado a la circulacin sistmica. Distribucin: A distintos

lugares del organismo, Metabolismo: Biotransformacin

de la molcula original a uno o varios metabolitos, que
suelen ser menos txicos y menos eficaces que la forma
inalterada (no metabolizada). Eliminacin: Excrecin del
frmaco o los metabolitos del organismo por cualquier va
(renal, biliar, salivar, etc) 2.
Pocos autores consideran a la liberacin como parte
de esta ruta que siguen los frmacos, ya que implica una
serie de conocimientos tcnicos y de ingeniera, relativos
la elaboracin y estabilidad de las formas farmacuticas
para poder liberar al principio activo o frmaco de sus
excipientes, lo que puede afectar principalmente la absorcin 3.
Para que un frmaco pueda ejercer su accin, luego de
su liberacin debe ser absorbido, transportado al tejido

Recibido: agosto, 2008. Aceptado: noviembre, 2008

U
**

Laboratorio de Farmacologa, Instituto Nacional de Pediatra,

Mxico
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Este artculo debe citarse como: Jurez OH, Sandoval RE, Guill
PA. Comportamiento del proceso LADME de los medicamentos en
nios. Acta Pediatr Mex 2009;30(1):23-30.

Correspondencia: Hugo Jurez Olgun. Laboratorio de Farmacologa, Instituto Nacional de Pediatra, Av. Imn 1, 3er piso, Colonia
Cuicuilco, CP 04530, Mxico DF.
Correo electrnico: juarezol@yahoo.com

Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

23

Jurez-Olgun H y cols.

u rgano apropiado, penetrar en la estructura subcelular

correspondiente e inducir una respuesta o alterar un proceso que se encuentra en marcha. El frmaco puede ser
distribuido en forma simultnea o secuencial en diversos
tejidos, fijado o almacenado, metabolizado y da origen a
productos activos o inactivos; finalmente es excretado.
Cada uno de los procesos se relaciona estrechamente
con los efectos teraputicos y txicos de un frmaco; por
ello tanto la forma de administracin como el tipo de presentacin farmacutica deben ser tomados en cuenta.
Durante los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin, el frmaco debe atravesar
algunas membranas biolgicas.
CMO ES LADME EN LOS NIOS

El proceso de liberacin de frmacos en pediatra ha sido

poco estudiado ya que es infrecuente administrar medicamentos slidos como tabletas, cpsulas o grageas en etapas
tempranas de la vida de un nio. Sin embargo, cuando se
decida usarlos deben considerarse sus caractersticas como
tiempo de desintegracin y de disolucin de los comprimidos ya que es requisito indispensable para que se inicie
la absorcin. Caso especial es el de los supositorios en los
que estn bien establecidos los mecanismos de liberacin
del principio activo en la zona anorrectal, as como una
adecuada disponibilidad del frmaco administrado por
dicha va.
Una vez que el frmaco se absorbe, penetra al sistema
vascular, circula tanto en forma libre como unido a protenas plasmticas y se distribuye por todo el organismo.
Los efectos del medicamento aparecern, posteriormente
ser eliminado, por biotransformacin heptica que va
seguida de la excrecin renal. Por esta razn los pediatras
deben tener un conocimiento preciso de la fisiopatologa
de los problemas comunes en el nio para una apropiada
intervencin teraputica.
La edad del nio, su talla y su peso corporal son variables que deben tomarse en cuenta, ya que la actividad de
los frmacos depende de dichas variables y se hallan en
estrecha relacin durante los primeros aos de la vida.
No obstante, en los lactantes el principal factor responsable de la variabilidad de la accin de los frmacos
es la edad.
Con frecuencia los nios son hipersensibles a los frmacos; sus respuestas se localizan en el extremo izquierdo

24

de las curvas dosis-respuesta y de la distribucin normal.

Este aumento en la sensibilidad se debe a modificaciones
de los procesos farmacocinticos de liberacin, absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin4.
EL RECIN NACIDO

El nacimiento se acompaa de una serie de cambios anatmicos y fisiolgicos del recin nacido, necesarios para
su adaptacin al nuevo ambiente externo5. Por lo tanto,
el manejo de los medicamentos que hace el organismo en
esta etapa, es diferente del que ocurre en etapas posteriores
de la vida.
Es evidente que los cambios morfolgicos y fisiolgicos del tubo digestivo modifican la absorcin de los
medicamentos. Durante el nacimiento tienen lugar algunas modificaciones, como la colonizacin bacteriana y
las rpidas alteraciones en la circulacin esplcnica. El
rea de superficie disponible, influir en la velocidad y la
magnitud de la absorcin, y el tubo gastrointestinal es una
porcin ms grande del cuerpo en el recin nacido que a
mayores edades 6.
Parece ser que en etapas tempranas la permeabilidad
intestinal est aumentada y el paso de molculas ocurre
con mayor facilidad. La absorcin gastrointestinal de
medicamentos est regulada por dos factores: la difusin
dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gstrico,
que sufren cambios continuos despus del nacimiento7.
Por ejemplo, al nacimiento el pH gstrico est dentro de
los lmites de neutralidad: 6.0 a 8.0; desciende l.0 a 3.0
en las primeras 24 horas; en los siguientes nueve das se
presenta una aclorhidria relativa.
A los tres aos de edad los valores de pH gstrico son
los del adulto. La baja acidez gstrica, explica las bajas
concentraciones de algunas penicilinas en recin nacidos,
en comparacin con las de nios de mayor edad 8.
El tiempo de vaciamiento gstrico tambin vara con
la edad; es ms lento en el recin nacido que en el adulto
y as contina hasta los seis meses de edad; aunque los
movimientos intestinales son irregulares e impredecibles
y pueden ser modificados por la dieta y los horarios de la
alimentacin9.
En la administracin intramuscular o subcutnea de
frmacos, la velocidad de absorcin depende del flujo de
sangre regional, el cual cambia durante las dos primeras
semanas de vida. Existen variaciones en el flujo de sangre
Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

Comportamiento del proceso LADME de los medicamentos en nios

en diferentes grupos musculares; puede estar aumentado

bajo condiciones hipxicas10.
ABSORCIN

Para que un frmaco llegue a su sitio de accin requiere

pasar primero al sistema circulatorio. Este movimiento
del frmaco depende primariamente del paso de la sustancia a travs de las membranas de las clulas del tejido
involucrado.
La absorcin despus de la administracin oral, es
influida por las caractersticas especficas del frmaco
como son:
La velocidad de disolucin del medicamento, su solubilidad en agua, y su grado de ionizacin. En los cambios
debidos a la edad se hace necesario considerar al husped
y sus peculiaridades; por ejemplo, la absorcin se modifica
entre otras cosas por el contenido gastrointestinal, el pH,
la motilidad intestinal, el tiempo de vaciamiento gstrico
y el flujo sanguneo del mesenterio 11.
La velocidad de absorcin afectar tanto el tiempo como
la duracin de la concentracin mxima, pero no el rea
bajo la curva de la concentracin en funcin del tiempo.
La absorcin gastrointestinal se afecta por los cambios
de maduracin que ocurren a partir del nacimiento, por
los cambios en el volumen de la secrecin gstrica, por la
motilidad intestinal y por el flujo sanguneo.
El vaciamiento gstrico se afecta directamente por diversos factores, que se muestran en el cuadro 1. Tambin
influye la composicin del alimento en dicha velocidad,
ya que la relacin del tiempo de vaciamiento gstrico,
depende de la densidad del alimento; tambin influye con
el tipo de cidos grasos de la alimentacin. Por lo tanto,
la absorcin de los frmacos que ocurre en el estmago,
puede ser ms rpida de lo esperado, cuando se altera la
velocidad de vaciamiento gstrico.
Cuadro 1. Factores que influyen en la velocidad del vaciamiento
gstrico en los recin nacidos.
Disminucin de la velocidad de
vaciamiento gstrico

Aumento en la velocidad de
vaciamiento gstrico

Prematurez

Leche materna

Reflujo gastroesofgico

Alimentacin hipocalrica

Sndrome de estrs respiratorio

Enfermedad congnita cardiaca
cidos graso de cadena larga

Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

Algunos autores han observado que la leche humana

estimula el vaciamiento gstrico ms que una frmula
lctea. Los frmacos con gran afinidad por las protenas
o los que son liposolubles, pueden no ser absorbidos con
rapidez por el estmago cuando los nios reciben frmula,
debido a la presencia continua de leche en el estmago.
La pobre absorcin de algunas bases dbiles, como las
metilxantinas, por el pH bajo presente en edades avanzadas, no ocurre en los recin nacidos, quienes tienen
disminuida la secrecin de cido gstrico y pH alto 12.
Cuando no se consideran estas limitaciones en el clculo
de las dosis de medicamentos en los recin nacidos, se
producen efectos txicos (Cuadro 2).
Cuadro 2. Factores que afectan la absorcin oral de medicamentos
en el recin nacido.
Factores

Diferencias
en el recin
nacido

Efecto sobre la absorcin de

medicamentos

pH

Alto

Afecta la difusin no inica y estabilidad qumica de frmacos.

pH del intestino delgado

Alto

Variable: puede alterar los modelos del metabolismo

Flora microbiana

Disminuida
y cualitativamente
diferente

Puede disminuir la cantidad total: puede causar una variacin

ms grande en la cantidad y la
velocidad

Irregular

Disminuye la velocidad de absorcin para medicamentos

absorbidos en el duodeno.

Peristalsis

Ti e m p o d e
vaciamiento
gstricos

Lento

La absorcin de la mayor parte de los frmacos, ocurre

en el intestino delgado, cuya rea de absorcin es mayor
y tiene clulas especializadas para la absorcin. El tipo
de bacterias y su grado de colonizacin influye en la
absorcin de algunos frmacos. Si bien el intestino fetal
es virtualmente estril, al momento de nacer tiene lugar
una rpida colonizacin de bacterias, segn el tipo de
alimentacin que se d al nio.
En la etapa neonatal la flora bacteriana tiene importancia en la hidrlisis de frmacos conjugados secretados
en la bilis; por otro lado, las bacterias intestinales pueden
afectar la absorcin de ciertas vitaminas, como la K.
Otro factor que influye en la absorcin de los frmacos
durante la niez es la irregularidad en la motilidad intesti-

25

Jurez-Olgun H y cols.

nal. El tiempo para alcanzar la concentracin mxima en

la sangre es mayor, pero el total del frmaco absorbido
no difiere de un organismo inmaduro a uno maduro, como
ocurre con el acetaminofen y el oxacepam.
Los modelos de absorcin pueden cambiar considerablemente durante las primeras semanas de la vida
extrauterina en relacin a los cambios de maduracin del
flujo de sangre, particularmente si se acompaa de hipoxia.
Es conveniente hacer nfasis en que, dependiendo de las
propiedades fisicoqumicas de los compuestos, la absorcin de los frmacos puede estar aumentada o reducida.
Por otro lado, la mucosa intestinal del recin nacido puede
absorber molculas grandes, como las protenas y este
aumento en la permeabilidad a veces existe para otros
compuestos qumicos.
La disminucin en la velocidad de absorcin se observa
con algunas sustancias que dependen de un transporte
activo. Como la absorcin de la mayora de los frmacos
se hace mediante difusin pasiva, la absorcin intestinal
en los lactantes es comparable a la de los adultos. No
obstante, la accin de un frmaco en el lactante puede
ser ms peligrosa si se usa una va de administracin
caracterizada por una absorcin lenta, en vez de una va
de absorcin rpida.
Cuando la absorcin de un frmaco es rpida, su
eliminacin tiene escaso efecto sobre la concentracin
mxima que llega a alcanzar. En cambio, cuando el ritmo
de absorcin es lento, la concentracin mxima depende
de la relacin entre los ritmos de absorcin y eliminacin.
Cuanto ms lento sea el ritmo de eliminacin de un frmaco, es mayor su concentracin sangunea y la magnitud del
efecto producido por una dosis correcta. Por consiguiente,
un frmaco administrado a travs de una va de absorcin
lenta a una dosis calculada segn el peso corporal, da
lugar a concentraciones ms altas en los lactantes que en
el adulto, debido a que el ritmo de eliminacin es ms
lento en los primeros. As pues, la probabilidad de que
la administracin reiterada de una sustancia d lugar a
niveles txicos es mayor cuando se emplea una va de
administracin de absorcin rpida, debido a que esta
concentracin perdura durante mayor tiempo.
DISTRIBUCIN

Despus de la absorcin de los frmacos, stos se distribuyen a todo el organismo por el torrente sanguneo. La

26

distribucin adecuada de los frmacos al sitio de accin

depende de caractersticas como la liposolubilidad, el
grado de ionizacin y su grado de unin a las protenas
plasmticas o a otros tejidos especficos.
En el plasma, los frmacos se unen principalmente a la
albmina, lo que depende fundamentalmente de la estructura del frmaco y de la naturaleza de la unin formada
con la protena. sta puede afectarse por cambios cualitativos y cuantitativos de las protenas plasmticas como
por la competicin por los sitios de unin con compuestos
endgenos o exgenos. An cuando los recin nacidos de
trmino tienen albmina plasmtica en un valor inferior
al de los adultos, las protenas totales y la unin a las
protenas plasmticas alcanzan los valores del adulto al
ao de edad.
Varios estudios farmacocinticos apoyan lo anterior.
Por ejemplo, la unin de salicilatos a protena plasmtica
del recin nacido, por consiguiente la fraccin del frmaco
libre circulante se incrementa.
Jurez y cols, demostraron que el rea bajo la curva de
salicilatos depende del tipo y severidad de la enfermedad
en nios con enfermedad autoinmune 13.
El contenido reducido de grasa en el recin nacido y
toda la alta liposolubilidad del diazepam, su distribucin
es ms baja.
La unin del fenobarbital a protenas decrece, lo cual
determina su volumen de distribucin mayor, lo que conduce a concentraciones ms elevadas de frmaco libre
(60-64%) que inclusive alcanza niveles ms altos en nios
con hiperbilirrubinemia.
Las diferencias en la unin a protenas entre recin
nacidos y adultos pueden deberse no slo a la concentracin ms baja de protenas plasmticas sino tambin a las
diferencias cualitativas en las propiedades de la unin14.
Por ejemplo, algunas sustancias endgenas durante los
primeros das de vida (cidos grasos y hormonas) pueden
ocupar sitios de unin, lo que reduce la capacidad de
unin.
La composicin corporal vara con el crecimiento fetal.
El agua corporal total disminuye aproximadamente 76% de
lo que tiene al nacimiento, lo cual refleja una disminucin
en la cantidad de lquidos extracelulares15. De tal manera
que los frmacos solubles en agua tienen un volumen de
distribucin ms grande en etapas tempranas del desarrollo. En cambio los frmacos solubles en lpidos como el
diazepam y el tiopental varan en cuanto a su distribucin
Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

Comportamiento del proceso LADME de los medicamentos en nios

de acuerdo al contenido de grasa, ya que en los fetos el

contenido de grasa es mnimo.
Los estudios epidemiolgicos demuestran que las
reacciones adversas a la prednisona, a la fenitona y al
diacepam, son ms comunes en pacientes con hipoalbuminemia. La necrosis renal tambin causa disminucin de
los frmacos unidos a las protenas.
El volumen de distribucin de los frmacos (Vd)
es un concepto hipottico para describir el espacio en
que ste se distribuye. En un neonato de trmino el
agua corporal es aproximadamente 70% del peso; este
porcentaje disminuye al aumentar la edad del nio. Est
dividida en: compartimiento intracelular y extracelular.
Los frmacos hidroflicos generalmente se distribuyen
en ambos compartimientos y su concentracin en ellos
depende nicamente de su coeficiente de particin
lpido/agua y de su grado de unin a las protenas
plasmticas.
Por otro lado, el tejido adiposo aumenta en los primeros
dos aos de vida, hecho que es importante de considerar
cuando se administren frmacos liposolubles como el
fenobarbital, que puede depositarse en el tejido graso
y provocar toxicidad. El incremento en el volumen de
distribucin de un frmaco soluble en agua produce una
disminucin en la concentracin mxima y en el efecto
mximo. En virtud de tal cambio en el Vd, la vida media
de eliminacin se alarga; por consiguiente, en la administracin prolongada de un frmaco el intervalo entre las
dosis tiene que ser mayor para prevenir su acumulacin
excesiva.

METABOLISMO

La mayor parte del metabolismo de los frmacos se lleva

a cabo en el hgado. En el neonato, las enzimas oxidasas
dependientes del citocromo P450 de funcin mixta, y las
enzimas de la conjugacin, son ms bajas (50-70% menores que en el adulto); la formacin de glucurnido por
kilogramo de peso corporal (esencial para las funciones
de glucuronizacin) alcanza los valores del adulto hasta el
tercero o cuarto ao de edad. Por ello, los neonatos tienen
poca capacidad para metabolizar los frmacos, muchos de
los cuales tienen depuraciones lentas y vidas medias de
eliminacin prolongadas en el cuerpo.
El cuadro 3 muestra algunos medicamentos cuya vida
media se altera en el neonato. Por lo tanto, el proceso de
maduracin tambin debe considerarse cuando se administran frmacos en este grupo de edad, principalmente si
el frmaco se administra en forma prolongada.
Los recin nacidos, y particularmente los prematuros,
manifiestan cierta inmadurez de los sistemas enzimticos
responsables del metabolismo normal y de la biotransformacin de los frmacos. Por ejemplo, varias de las enzimas
microsmicas en la fase tipo 1 del metabolismo, como son:
el citocromo p-450, phidroxilasa y algunas esterasas, y las
que intervienen en la conjugacin del cido glucurnico
de la fase II del metabolismo, no existen o se encuentran
en nfimas cantidades.
En consecuencia, ciertos metabolitos naturales y algunos frmacos tienen una biotransformacin muy lenta o
nula en los recin nacidos.

Cuadro 3. Vida media aproximada de diversos frmacos en neonatos y adultos.

Frmacos

Edad neonatal

Acetaminofn
Diacepam
Digoxina
Fenitona

Fenobarbital

0 a 2 das
3 a 14 das
14 a 50 das
0 a 5 das
5 a 15 das
1 a 30 meses

Salicilatos
Teofilina

Neonato
nio

Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

Neonatos (t 1/2 h)

Adultos (t 1/2 h)

2.2 a 5

0.9 a 2.2

25 a 1 00

40 a 50

60 a 70

30 a 60

80
18
6
200
100
50

12 a 18

64 a 140

4.5 a 15

10 a 15

13 a 26
3a4

5 a 10

27

Jurez-Olgun H y cols.

Las reacciones de de-alquilacin pueden estar menos

alteradas para mepivacana y diacepam a diferencia de la
teofilina y la cafena, pero la n-metilacin es el paso ms
afectado.
En la etapa postnatal, los sistemas enzimticos se desarrollan con rapidez. La mayor parte de ellos alcanzan
la actividad que existe en los adultos entre la primera y la
octava semana posparto; probablemente todos logran su
actividad mxima en del primer ao de vida.
Preescolares, escolares y adolescentes

Aunque existen pocos estudios realizados en estas etapas

de la vida, la mayora indica que para varios medicamentos
los nios en estas edades tienen una capacidad metablica
incrementada16. Por ejemplo, el metabolismo de frmacos
se evalu al determinar la vida media de eliminacin de la
teofilina, la cual sufre desmetilacin a travs de funciones
de oxidacin mixta. En los adolescentes se obtuvo una
vida media de eliminacin ms corta que en los adultos.
Asimismo, los nios entre uno y ocho aos de edad metabolizan tanto la antipirina como la fenilbutazona mucho
ms rpidamente que los adultos. Lo mismo ocurre con
el acetaminofen.
ELIMINACIN

La mayora de los medicamentos administrados, ya sea

metabolizados o inalterados, son eliminados del organismo
por excrecin renal.
La excrecin renal de los frmacos es menor en las primeras etapas de la vida postnatal, en parte porque el ritmo
de llegada del frmaco al rin es menor. En el neonato,
cuyo volumen de agua disponible para la distribucin del
frmaco es mayor, la concentracin en la sangre que irriga
los riones es ms baja. El volumen de sangre que pasa
por el rin del lactante, por unidad de tiempo es menor
en proporcin al contenido corporal del agua total. A causa
del mayor volumen de distribucin y el menor grado de
irrigacin sangunea, el ritmo de filtracin de los frmacos
en el glomrulo del lactante es relativamente lento; as,
el tiempo medio de eliminacin de insulina es tres veces
mayor en el lactante que en el adulto.
La inmadurez en los mecanismos de eliminacin de
los frmacos en el lactante tiene repercusiones de orden
teraputico. Cuando la dosificacin se decide atendiendo
al tamao corporal, la accin farmacolgica tiende a

28

prolongarse o a incrementarse o ambas cosas; segn sea

la va caracterizada por una mayor rapidez de absorcin,
la concentracin obtenida en el sitio de la accin y la intensidad de respuesta sern normales; pero si los niveles
del frmaco permanecen por un tiempo prolongado, se
corre el riesgo de que se acumule hasta alcanzar niveles
txicos, si no se considera el intervalo de tiempo entre
una y otra dosis.
La importancia de la madurez de la filtracin glomerular
para la eliminacin de medicamentos es ejemplificada por
el grupo de antibiticos aminoglucsidos (kanamicina,
gentamicina, estreptomicina), los cuales se excretan inalterados. Sus vidas medias de eliminacin en prematuros
son ms prolongadas que en recin nacidos de trmino
y ambas son ms prolongadas que en nios mayores.
La digoxina tambin depende para su eliminacin de su
excrecin glomerular, la cual es depurada lentamente en
el recin nacido.
Los frmacos que dependen de secrecin tisular, como
la penicilina G y un buen nmero de penicilinas semisintticas, se eliminan lentamente por el recin nacido.
Sus velocidades de excrecin se relacionan directamente a la edad postnatal, las cuales llegan a los valores del
adulto a las tres o cuatro semanas de edad. La comparacin
de nios prematuros con edades gestacionales de 30 a 33
semanas, e infantes pequeos para su edad gestacional,
mostraron curvas de excrecin de la ampicilina muy semejantes y ambos presentaron diferencias con prematuros
de mayor edad gestacional, de 34 a 35 semanas17.
La regulacin del equilibrio cido-base no es tan eficiente como sucede en edades ms avanzadas, lo que puede
afectar la excrecin renal de medicamentos. En individuos
mayores el pH urinario cambia rtmicamente durante las
24 horas del da, de acuerdo a perodos de sueo y vigilia.
Durante el sueo predomina un pH urinario cido, el cual
modificar la reabsorcin tubular de frmacos dependiendo
de su estado de ionizacin. En nios menores de un ao
este modelo rtmico de excrecin urinaria est ausente.
El hecho de no reconocer que la tasa de eliminacin
de un frmaco se altera en el neonato puede ocasionar
niveles subteraputicos o excesivos del medicamento que
se traducen en falla teraputica o efectos txicos. La tasa
de eliminacin de los medicamentos a menor edad, puede
provocar efectos txicos acumulados, como ocurre con
el cloranfenicol que provoca el sndrome del nio gris18;
contrariamente, una rpida eliminacin de un frmaco, en
Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

Comportamiento del proceso LADME de los medicamentos en nios

un rgimen estndar de terapia, puede dar lugar a concentraciones insuficientes del medicamento, como ocurre en
nios que reciben teofilina19.
DOSIFICACIN

Para administrar una dosis apropiada, se deben considerar las variaciones individuales debidas a los factores
genticos, al proceso de enfermedad y a la historia clnica
del nio. Hasta hace 15 o 20 aos, en los nios la dosis
de un frmaco se estableca empricamente de acuerdo
a las reglas que consideraban la edad, el peso, la talla o
la superficie corporal; de esta manera se calculaban las
dosis para los neonatos como una fraccin de las dosis
de los adultos 20.
Estas variables somticas estn en relacin a varias
funciones fisiolgicas, que durante el crecimiento cambian
conforme al peso (masa muscular magra), a la longitud
corporal, o a la superficie corporal (tasa metablica basal).
Aunque ninguna de estas reglas son ideales para determinar
las dosis que se deben emplear en los neonatos, la superficie
corporal parece ser la ms adecuada, ya que esta variable
tiene una mejor relacin con algunos factores fisiolgicos
de importancia en la cintica de algunos frmacos 21.
Las diferencias en las dosis calculadas dependen del
mtodo usado. Por ejemplo, la razn superficie corporal/
peso corporal en el recin nacido de trmino es ms de
dos veces el valor que se obtiene en el adulto: as, la dosis
de un medicamento calculado en un neonato sobre la base
de esta razn es dos veces mayor que cuando se calcula
segn el peso corporal.
Prcticamente no existen investigaciones que evalen
la interaccin entre procesos activos del crecimiento y
desarrollo y los principios farmacolgicos especficos, as
como la influencia que tiene el estado de enfermedad. Es
evidente, que debido a las complejidades del organismo
en crecimiento y desarrollo resulta muy difcil establecer
una base bien definida para la dosificacin racional de
medicamentos.
La inmadurez y el proceso general de crecimiento y
desarrollo incrementan el riesgo potencial de intoxicacin
o de fracaso teraputico y obligan a un mejor conocimiento
del problema, de tal manera que el enfoque actual en el
cual resulta importante identificar los efectos adversos;
debe encaminarse a determinar la dosis ptima que mejore
la eficacia y reduzca el riesgo de toxicidad.
Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

CONCLUSIONES

Las caractersticas particulares de los nios desde recin

nacidos y debido a su cambiante evolucin corporal y
fisiolgica, se deben considerar como una poblacin
particular y de alto riesgo para la administracin de los
medicamentos. En la farmacologa clnica peditrica,
aunque se encuentra limitada en el mundo entero, hoy en
da, se han incrementado continuamente los estudios por
considerarse un rea de riesgo.
Existen numerosos frmacos tiles para el adulto o el
nio mayor, pero para los cuales no se han hecho estudios
en el recin nacido, que tomen en cuenta los mltiples
cambios que continuamente ocurren en esa etapa de la
vida. Es necesario sealar que muchos medicamentos son
aprobados y lanzados al mercado, sin que se hayan realizado estudios necesarios en nios y muchas veces pueden
poner en peligro la vida del recin nacido.
Por tanto, el mdico debe analizar los aspectos fisiolgicos del paciente y los aspectos farmacolgicos
del frmaco a prescribir, para la seleccin del rgimen
teraputico que conduzca a un manejo racional de los medicamentos. En ocasiones, ser necesario solicitar estudios
clnicos que respalden la decisin del mdico, en cuanto
al esquema teraputico que considere ms adecuado para
tratar a su paciente peditrico y de esta forma obtener una
mejor respuesta teraputica sin olvidar las precauciones
necesarias para asegurar la continuacin del tratamiento
sin ningn riesgo.
El mdico debe estar consciente de los cambios de dosis
de los medicamentos, determinados por alteraciones en los
procesos de disposicin de los medicamentos a diferentes
edades; tambin debe estar consciente que los eventos adversos de los frmacos pueden hacerse aparentes inclusive
muchos aos despus.
REFERENCIAS
1.
2.

3.

4.

Gibaldi M, Perrier D. Farmacocintica. Barcelona, Espaa: Ed

Revert; 2004. p.5.
Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Goodman & Gilman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New
York: McGraw-Hill; 2001.
Wagner JG. Pharmacokinetics for the Pharmaceutical Scientist, Lancaster, PA: Technomic Publishing Company, Inc;
1993.
Nahata MC. Evolution of pediatric clinical pharmacy. Ann
Pharmacother 2006;40:1170-9.

29

Jurez-Olgun H y cols.

5.
6.

7.

8.
9.
10.
11.

12.

13.

14.

30

Lesko MS, Epstein FM, Mitchel AA. Recent patterns of drug

use in newborn intensive care. J Pediatr 1990;116: 985-90.
Gilman TI. Therapeutic drug monitoring in the neonate and
pediatric age group: Problems and clinical pharmacoknetics.
Clin Pharmacokinet 1990;19:1-10.
Carlos MA, Babyn PS, Marcon MA, Moore AM. Changes in
gastric emptying in early postnatal life. J Pediatr 1997;130:931937.
MacLeod MS, Radde Cl. Pediatric Pharmacology and Therapeutics. St Louis: Mosby; 1993.
Yaffe A. Pediatric Pharmacology Therapeutic Principles in
Practice. New York: WB Saunders; 1992.
Maxwell MG. Principles of Paediatric Pharmacology. New York:
Croom Heim; 1984.
MacLeod MS, Radde RC. Eds. Mechanism of Drug Absorption
and their Development, Textbook of Clinical Pharmacology.
Massachusetts: PSG Publishing Co. Littleton; 1985.
Capers ChC, Ward SE, Murphy EJ, Job LB, Land AP. Use of
theophylline in neonates as an aid to ventilator weaning. Ther
Drug Monit 1992;14:471-4.
Jurez Olgun H, Flores Prez J, Lares Asseff I, Loredo Abdala
A, Carvajal Rodrguez L. Comparative pharmacokinetics of
ASA and its metabolitos in children suffering from autoimmune
disease. Biopharma Drug Dispos 2004;25:1-7.
McNamara P, Alcorn J. Protein Binding Predictions in Infants.
AAPS Pharm Sci 2002;4:1-8.

15. Suzuki Y, Mimaki T, Cox S. Phenytoin age-dose-concentration

relationship in children. Ther Drug Monit 1994;16:145-50.
16. Hattis D, Ginsberg G, Sonawane B, et al. Differences in
pharmacokinetics between children and adultsII. Childrens
variability in drug elimination half-lifes and in some parameters
needed for physiologically-based pharmacokinetic modeling.
Risk Anal 2003;23:11742.
17. Prober GCh, Stevenson KD, Benitz EW. The use of antibiotics
neonates weighting less than 1200 grams. Pediatr lnfect Dis
J 1990;9:111-21.
18. Lares Al, Lugo GG, Prez GG, Prez OB, Guill PA, Jurez
OH. Prediccin bayesiana de las concentraciones sricas de
cloranfenicol en nios con sepsis y desnutricin. Rev lnvest
Clin 1999;51:159-65.
19. Rodrguez PC, Udaeta ME, Gonzlez TJ, Jurez OH, Belmont
GA. Concentraciones de teofilina postdosis de impregnacin y
estudio farmacocintico en la quinta dosis de mantenimiento
en recin nacidos. Bol Med Hosp lnfant Mex 1991;48:16471.
20. Dipiro JT, Spruill WJ, Wade WE, Blouin RA. Concepts in Clinical Pharmacokinetics, American Society of Health-System
Pharmacists 4 ed. 2005
21. McGinnity DF, Collington J, Austin RP, Riley RJ. Evaluation
of human pharmacokinetics, therapeutic dose and exposure
predictions using marketed oral drugs. Curr Drug Metab
2007;8:463-79.

Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009