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ENSAYO

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Acapulco, Guerrero. Enero 2015

INTRODUCCION
El Virus del Papiloma Humano es una de las enfermedades de
transmisin sexual (ETS) ms comn que pueda existir y es
posiblemente la principal causa de padecer cncer uterino.
El Papiloma Virus Humano (PVH) son pequeos virus de DNA de la
familia Papovaviridae que infectan una gran variedad de vertebrados
incluyendo al hombre. Miden 50 nm de dimetro, carecen de
membrana, y su cpside tiene forma icosahdrica compuesta por 72
capsmeros.
Hay ms de 100 tipos diferentes del VPH y no todos ellos ocasionan
problemas de salud. Algunos tipos del VPH pueden causar problemas
como las verrugas genitales. Otros tipos tambin pueden causar
cncer del cuello uterino, la vagina, la vulva o el ano. La mayora de
estas enfermedades son causadas por los tipos 6, 11, 16 o 18.
A pesar de su amplia distribucin, muestran un alto grado de tropismo
celular, es decir nicamente infectan epitelios secos (piel) y mucosas
(orales y genitales) induciendo la formacin de lesiones benignas
(verrugas o papilomas), y en asociacin con ciertos cofactores pueden
producir carcinomas.
El objetivo principal de este escrito, es realizar un texto en base a la
pregunta que muchas personas se han planteado en algn momento
de su vida y que no ha sido resuelta de una manera contundente y con
suficientes criterios para crear algn acto de respuesta en las
personas, en contra de esta enfermedad a travs del estudio Biolgico
molecular.

Qu tanto influye en la Medicina el estudio de la Biologa


Molecular del Papiloma Virus Humano (PVH)?

Zur Hausen H. en 1976 El Papiloma Virus Humano (PVH) Es el


principal agente etiolgico del cncer Cervicouterino (CaCU). Se ha
demostrado que ms del 95% de las mujeres con carcinoma cervical
estn infectadas con algn tipo de PVH
Anteriormente, el papiloma virus pertenecan, junto con los
poliomavirus, a la familia Papovaviridae; sin embargo, con la posterior
secuenciacin de los genomas de los papiloma virus se observ que
aunque tienen una organizacin gentica semejante, su transcripcin
es diferente: unidireccional en los papiloma virus y bidireccional en los
poliomavirus, por lo que el Comit Internacional de Taxonoma de los
virus decidi que los papiloma virus fueran una familia diferente,
denominada Papillomaviridae.
Esta familia infecta los epitelios de mamferos y otras especies
vertebradas. El VPH pertenece a cinco de 18 gneros de la familia
Papillomaviridae: alfa, beta, gamma, mu y nu. Los papiloma virus se
caracterizan por ser pequeos virus no envueltos que miden entre 45
mm a 55 nm de dimetro. El VPH es un virus ADN de doble cadena
circular, con cpside icosadrica, fuertemente ligado como factor
causal del cncer de crvix con fundamento en evidencia
epidemiolgica y soporte biolgico plausible. Existen ms de 80 tipos
distintos de VPH, de los cuales, al menos 25 afectan al tracto genital
femenino y, de acuerdo a su asociacin con lesiones preinvasivas y
cncer, se agrupan en:
Alto (tipos 16, 18, 45, 56)
Moderado (tipos 31, 33, 35, 51, 52)
Bajo riesgo (tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44)
Siendo el VPH 16 el responsable hasta en el 50% de todos los cncer
cervicales.
El genoma del VPH posee 8000bp de longitud y contiene nueve o 10
regiones codificantes, denominadas zonas abiertas de lectura (ORFs
por sus siglas en ingls). Dichas ORFs son secuencias de nucletidos
que codifican protenas no estructurales (enzimas) involucradas en la
regulacin de las funciones virales, as como protenas estructurales
involucradas en la produccin de las diferentes partculas del virus.
Aquellas que codifican protenas no estructurales son conocidas como
genes de expresin temprana o E ("early") y las que codifican

protenas estructurales se denominan genes de expresin tarda o L


("late"), de acuerdo a si son expresados antes o despus de la sntesis
del ADN destinado a ser ensamblado en las partculas de progenie
viral. En el VPH, siete u ocho de las regiones ORFs codifican para
genes tempranos y nicamente dos para genes tardos. Contiene
adems una regin no codificante, conocida como regin larga de
control o regin reguladora principal, cuyas secuencias se encargan
de la regulacin de la expresin de todos sus genes, tanto de las
regiones temprana como tarda.
Para que los PV puedan penetrar e iniciar un proceso infeccioso se
requiere una continuidad de tejidos, de manera que el virus pueda
ponerse en contacto con las clulas permisivas, que son las clulas
basales de los epitelios. Una vez que han infectado las clulas blancas
se inicia la replicacin viral en las clulas espinosas. El ensamble de
los viriones se lleva a cabo en estratos superiores de los epitelios
cuando las clulas se han diferenciado (clulas granulares), ya que es
un requisito para este evento la maduracin y diferenciacin de la
clula. Finalmente en las clulas escamosas los viriones son
expulsados y pueden iniciar un nuevo ciclo de infeccin.

VIRIONES
CELULAS
ESCAMOSAS
CELULAS
GRANULARES
CELULAS ESPINOSAS

CELULAS BASALES
LAMINA BASAL
FIBROBLASTOS

Clasificacin clnico-patolgica del VPH


En la actualidad, se han descrito ms de 100 tipos de VPH cuyas
manifestaciones clnicas incluyen un amplio espectro de lesiones
proliferativas en la piel y las mucosas oral, larngea y del tracto
anogenital. Al menos veinte de los anteriores muestran tropismo por el
tracto anogenital. De acuerdo al tropismo tisular y las diferentes
manifestaciones clnicas del VPH, se han constituido tres grupos
clnico-patolgicos: cutneo, mucoso y el grupo de la
epidermodisplasia verruciforme.
De gran inters es el grupo con afinidad hacia las mucosas, cuyo
riesgo de progresin a cncer constituye dos grupos: un grupo de
riesgo bajo o no oncognico que incluye los tipos virales 6, 11, 42, 43 y
44 cuyas principales manifestaciones clnicas son los condilomas
acuminados y lesin intraepitelial escamosa de bajo grado (LIEBG).
En contraste, los virus de riesgo alto u oncognicos, que incluyen los
tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 67 y 68, se asocian
a todo el espectro de lesiones intraepiteliales invasoras, tanto del
epitelio escamoso como glandular. Los tipos seis y 11, del grupo de
bajo riesgo y los tipos oncognicos 16 y 18, representan dos terceras
partes de todos los tipos de VPH asociados a neoplasias anogenitales.
Universidad Princeton University Estados Unidos La prevalencia de la
infeccin por VPH es muy variable en diferentes poblaciones, pues el
resultado depende de muchas variables que incluyen la sensibilidad
de la prueba utilizada, estilo de vida (factores de riesgo) del grupo
estudiado, la presencia o ausencia de manifestaciones clnicas y otros
factores. La prevalencia en poblacin general de 14 a 59 aos se ha
informado en 26.8%, el grupo de edad ms afectado es el de entre 20
y 24 aos de edad con una prevalencia de 44.8%
Existen evidencias epidemiolgicas y moleculares de la estrecha
relacin del VPH en el desarrollo del carcinoma cervical y sus
precursores. Se ha demostrado que ms del 90% de los carcinomas
cervicouterinos contienen ADN de algn tipo de VPH. Se estima que
aproximadamente 1% de la poblacin mundial padece de verrugas

genitales y que 4% de todas las mujeres tienen lesiones


intraepiteliales en el crvix, en mujeres jvenes esta cifra es an
mayor.
El curso de la infeccin depende principalmente del tipo de VPH, as
como de la edad de adquisicin y del estado inmune de la paciente.
Las mujeres menores de 35 aos son ms susceptibles de adquirir
infecciones genitales con virus oncognicos que en la mayora de los
casos desaparecen; en cambio, en las mujeres mayores de 35 aos
es ms comn la persistencia de la lesin con cambios clnicos y
morfolgicos y con mayor riesgo de progresin neoplsica.

Carcinognesis.
La carcinognesis de los PVH genitales es compleja y depende en
gran parte de factores de la clula husped. El virus en la fase
temprana del ciclo produce las oncoprotenas E6 y E7, las cuales
interactan con los reguladores celulares p53 y RB respectivamente
inactivndolos. Debido a que estos dos genes participan de manera
importante en el control del ciclo celular, estos eventos favorecen el
crecimiento descontrolado de las clulas y la transicin maligna en el
cncer cervicouterino. Ms tarde se producen las protenas E1 y E2,
esenciales para la replicacin del genoma viral.
Tambin se sabe que los oncogenes E6 y E7 pueden ser regulados
negativamente, dependiendo de la presencia de la protena E2, que
tambin es codificada por los PVHs. Esta protena se une a la regin
promotora (LCR) que regula la expresin de las protenas E6 y E7 y
ocasiona su represin. Generalmente, despus de una infeccin por
papiloma virus, su DNA se integra al genoma celular y ocasiona la
destruccin del gene E2, y como resultado da lugar a que se
produzcan las protenas E6-E7, las protenas tardas (L1 y L2) y al
ensamble viral.

Diagnstico de la infeccin por VPH por medio de la


tecnologa del ADN
Las caractersticas histolgicas sugestivas de infeccin por VPH son
un predictor extremadamente pobre de la deteccin de ADN.
Los miembros de la familia VPH no se pueden cultivar in vitro; por lo
tanto la deteccin de VPH depende estrictamente de anlisis

moleculares de la secuencia de ADN del virus. Las pruebas para el


diagnstico de VPH de alto riesgo se han propuesto como mtodos de
estratificacin de mujeres con anormalidades de leve a limtrofe
hallados en los frotis de Papanicolaou en programas de tamizaje
convencionales y como suplemento o posible reemplazo de la citologa
como prueba primaria de tamizaje.
Existen varias tcnicas moleculares suficientemente sensibles y
confiables para la deteccin del VPH, tales como la hibridacin in situ,
que implica el empleo de sondas para detectar secuencias especficas
de ADN, adems de la visualizacin de los ncleos teidos infectados
por el VPH, bajo visin microscpica. Desafortunadamente, este ltimo
mtodo es relativamente inexacto y ha sido superado por mtodos
biolgicos moleculares, tales como la reaccin en cadena de la
polimerasa, el Southern Blot y la captura de hbridos.

Metodologa de las pruebas de deteccin de VPH


Hay esencialmente tres tipos de mtodos de hibridacin de cidos
nuclicos usados para detectar el VPH: las sondas directas de cidos
nuclicos (Southern Blot), mtodos de amplificacin de blanco
(reaccin en cadena de la polimerasa) y la amplificacin de la seal de
hibridacin (Captura de hbridos). Tales mtodos diagnsticos se
explican detalladamente en otras obras.
La captura de hbridos es un mtodo altamente especfico para el
diagnstico de infeccin por VPH tanto de alto como de bajo riesgo, y
ha sido utilizado como mtodo de tamizaje en poblaciones de bajo y
alto riesgo, adems como mtodo de control en estudios de vacunas
contra la infeccin del VPH.

Terapia para la Infeccin de PVH.


Aunque actualmente no existe cura mdica para eliminar una infeccin
del papilomavirus, las lesiones intraepiteliales escamosas y las
verrugas que estos virus causan pueden ser tratadas. Los mtodos de
tratamiento que se utilizan para las lesiones intraepiteliales escamosas
incluyen la cauterizacin en fro (enfriamiento que destruye el tejido),
el tratamiento lser (ciruga con una luz de alta intensidad), el
tratamiento de excisin quirrgica por medio del asa elctrica (LEEP,

por sus siglas en ingls), as como la ciruga convencional. Pueden


usarse tratamientos similares para las verrugas genitales externas.
Adems, dos qumicos poderosos (la podofilina y el cido
tricloroactico) pueden destruir las verrugas genitales externas cuando
se aplican directamente en ellas.
Otros tratamientos menos comunes incluyen los medicamentos 5-FU
(5-fluorouracil) e Interfern-alfa. La crema Imiquimod tambin ha sido
aceptada recientemente por la Administracin de Alimentos y
Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingls) como otra droga
efectiva para el tratamiento. El Imiquimod trabaja estimulando el
sistema inmune para luchar contra el virus
Por otro lado, es de gran importancia medica la bsqueda de
tratamientos contra los virus de alto riesgo que causan el cncer
cervicouterino, ya que es la neoplasia maligna ms frecuente en la
mujer mexicana.
Actualmente se estn llevando acabo estudios de inmunologagentica molecular en modelos animales para el desarrollo de vacunas
contra los PVH-16-18. Se estn utilizando: la cepa recombinante
(vaccinia virus-cepa-MVA) con el virus de la vaccinia que expresa el
gene E2 del PVH. Despus de que el virus ( Recombinante MVA-E2)
ha entrado en la clula tumoral y produce la protena E2, esta protena
se fija en la regin promotora LCR, y evita as la expresin de las
protenas E6 y E7, y (2) la inmunoterapia con citocinas, anticuerpos
contra protenas de la cpside (L1 y L2) y de eptopes (pequeos
pptidos de las oncoproteinas E6 y E7)), los cuales son reconocidos
por el sistema inmune para estimular la respuesta contra las clulas
cancerosas.
Estudios realizados recientemente en Australia y Holanda con un
pequeo nmero de mujeres con cncer cervicouterino (fase 1)
indican que la protena E7 administrada como vacuna es
inmunognica, ya que incrementa la respuesta inmune de los linfocitos
T citotxicos en stos pacientes.

CONCLUSION
El virus de papiloma humano constituye la infeccin de transmisin
sexual ms prevalente y su nexo con el cncer de crvix est lejos de
toda duda. La biologa molecular y la gentica del cncer constituyen
una herramienta de vanguardia til en la comprensin de los
mecanismos involucrados en la carcinognesis. Tiene un tropismo por
los epitelios y algunos tipos son potencialmente carcinognicos. La
infeccin por el virus del papiloma humano, es un importante problema
de salud pblica en nuestro pas, para el cual se ha identificado a la
poblacin con claros factores de riesgo hacia quienes se dirigen todos
los esfuerzos de prevencin y diagnstico temprano. Sin embargo,
existe una gran cantidad de mujeres, la mayora de ellas
asintomticas, que al no reconocerse en riesgo quedan desprotegidas
de los programas preventivos. Es necesario intensificar las campaas
de educacin y los estudios de tamizaje en estos grupos de pacientes
de aparente bajo riesgo, con el fin de hacer diagnsticos tempranos,
tratamientos menos agresivos y ms efectivos.
El estudio de la biologa molecular del PVH es de enorme importancia
mdica ya que actualmente es considerado el principal factor
etiolgico del cncer cervicouterino. Debido a esto, actualmente en
nuestro pas se estn realizando avances importantes para entender
tanto la interaccin papilomavirus-clula husped como los
mecanismos involucrados en el desarrollo del cncer, para desarrollar
nuevas tcnicas inmunolgicas y de gentica molecular tiles en el
diagnstico y terapia de esta neoplasia. Estos estudios ayudaran al
entendimiento de todos los fenmenos Biolgicos que este virus
pueda ocasionar y con las enfermedades que podra atraer como el
Cncer Cervicouterino (CaCU) el cual se ha mencionado
detalladamente en el presente texto.
Slo el profundo conocimiento de los aspectos relacionados con la
infeccin por el virus del papiloma humano, permitir el desarrollo de
mejores y tempranos mtodos diagnsticos, al tiempo que fomentar
la aparicin de nuevos blancos teraputicos en la lucha contra el
cncer.

BIBLIOGRAFIA

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Vol. 2. Bernard N.Fields, MD. Reven Press, N.Y.

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