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NDICE GENERAL

ARTCULOS

Pg.
Universidad y Qumica.Vicente Tranzo

Rubio

Combinaciones del cido brico con los dioles y los alcoholes-cid o s ; estudio particular del complejo glucono-brico.Jaime
Gonzlez Carrero .

41

E s t u d i o oscilopolarogrfico del ion M n ( I I ) en el electrodo de gotas.


Joaqun Echeverra Bengoa

119

Algunos aspectos de la qumica del cncer.Gins Guzmn,


y M." del Carmen Bonmati Limorte

229

Estudio oscilopolarogrfico
mern ,

de vitaminas.Pascual

Gimnez

Salmern

Sal377

BIBLIOGRAFA

Principios de Fisiologa vegetal.James Bonner


on.(A. Ortuo)

y Arthur

W.

Gals223

A Course in m o d e m techniques of Organic Chemistry.R. P.


tead, J. A. Elvidge

y M. Whalley.(G.

Guzmn)

Methods of Biochemical Analysis.Dovid Glick.(G.


Methods in Enzymology.S. P. Colowick
bater)

Lina224

Guzmn) .

y A^^. O. Kaplan.(F.

Haehn.

227

491

Guzmn) .

493

(A. Soler).

A Life of Sir William Ramsay.M. W. Travers.(G.

226

Sa-

. '

Bioqumica de las fermentaciones.H.

NDICE ALFABTICO DE AUTORES

Pg.

B o n m a t Limorte, M." del Carmen.(Vase Guzmn, G.).


Echeverra Bengoa, Joaqun.Estudio oscilopolarogrfico
Mn(II)
en el electrodo de gotas

del

Gonzlez Carrero, Jaim.e.Combinaciones del cido brico


dioles y los alcoholes-cidos;
estudio particular del
glucono-hrico

con los
complejo

G u z m n Gimnez,
cncer ,

Gins.Algunos

aspectos

Iranzo y Rubio, VicenteUniversidad


Salmern Salm.ern, Pascual.Estudio
minas

de

la

ion
119

41

qumica

del
229

y Qumica
oscilopolarogrfico-

5
de

vita,

377

UNiVtRSlO.O D t MU. CA
Facu a de yetennara
BS3L10TCA
I Depastsmano | | | | }
Fegistro I I I I I

^A-lt

Algunos aspectos
de la qumica del cncer
POR

GINES GUZMAN GIMNEZ (*)


r
M." DEL CARMEN BONMATI LIMORTE (**)

INTRODUCCIN
Un aspecto sugestivo de la Qumica, es la forma en que, durante los
ltimos aos, ha colaborado con otras Ciencias hermanas. Quiz sea en
la lucha contra la enfermedad, en donde, con ms afn y actividad, la
Qumica se ha esforzado en ayudar a la Medicina, constituyendo hoy
da la Quimioterapia un campo vastsimo, comn a ambas Ciencias.
Pero, si se estudia ntimamente la Quimioterapia, se observa, que
cada hecho resuelto tiene un historial largo. El qumico, no slo pretende lograr un remedio, sino que busca siempre las causas primeras y la
explicacin de los resultados observados, e intenta comparar aquellas,
minuciosamente, reproducirlas y observar efectos; hasta que los hechos
exjierimentales permiten una interpretacin cientfica firme, los fenmenos no se consideran explicados. El qumico, tambin es cierto, distrae,
en ocasiones, su atencin, del aspecto concreto que estudia, para hacer
una incursin a hechos anejos, que, piensa, podran significar una ayuda
eficaz para la resolucin de sus problemas; muchas veces, esta incursin
carece, aparentemente, de valor prctico, pero proporciona al cientfico
im punto de apoyo provisional en la hiptesis que mantiene hasta que los
hechos se encarguen, tal vez, de hacerle desistir de la misma o de permitirle enunciar una teora con todos los honores.
(*) Doctor en Ciencias Qumicas y Colaborador Cienlfico del C. S. I. C. en la Seccin
de Qumica Orgnica de Murcia.
(*) Licenciada en Ciencias Qumicas y Becaria del C. S. I. C. en la Seccin de Qumica
OrgiSnica de Murcia.

C-230

Oins Guzmn

Gimnez

y M." del Carmen Bonmati

Lim,orte

Dentro de la labor de Seminario, que, en la Ctedra de Qumica Orgnica de la Facultad de Ciencias de Murcia, se realiza sobre temas de
actualidad, ha parecido de inters abordar una cuestin palpitante, como
es la del cncer, enfermedad que ha superado ya el aspecto exclusivamente clnico de la misma, para merecer la atencin de investigadores
de todos los rdenes: mdicos, bilogos, fsicos, qumicos..., que colaboran en magnfica armona cientfica en los grandes Institutos y Centros
de Investigacin sobre el Cncer, que existen en casi todos los pases.
Pero desgraciadamente, todava no puede considerarse, que, los, sin
duda alguna, magnficos estudios y esperanzadores adelantos en los conocimientos alrededor de este problema, hayan llegado a constituir un
captulo importante de la Quimioterapia. Por ahora, la investigacin se
encuentra ms bien en la etapa de conocimiento ntimo del problema
central y de las cuestiones anejas, consideradas antes extraas al mismo,
pero que en realidad, le ataen muy directamente. Hiptesis las hay
numerosas; nosotros en este aspecto, nos limitaremos a explicar aquellas
que nos parecen de mayor lgica y solidez en su fundamento.
Sin menoscabo de aclarar brevemente algunos de los conceptos y trminos generales que habrn de manejarse a lo largo de este trabajo, el
tema se centrar en los tres aspectos qumicos de la cuestin, que consideramos bsicos:
a) Causas qumicas del cncer.
b) Efectos qumicos del cncer.
c) Remedios qumicos del cncer.
Aunque nos consta, que, para la mayora de los lectores, ser innecesario, e incluso tal vez inoportuno, nos permitiremos, antes de entrar de
firme en el tema, hacer unas consideraciones generales previas, aun salindonos un poco del aspecto puramente qumico del mismo, que es el
que eminentemente nos proponemos tratar. Al mismo tiempo, estas consideraciones, pueden servir como justificacin del enfoque que actualmente se da al estudio del problema del cncer; aun considerando al mismo,
desde un punto de vista exclusivamente biolgico, los fenmenos de mutacin y de rejuvenecimiento de clulas, que se dan para explicar los hechos, entraan la posibilidad de una intervencin de agentes externos
(biocinticos), que, de forma casi insensible, nos conducen a la hiptesis
fisicoqumica de cancerizacin; igualmente, toda mutacin, o rejuvenecimiento, implica readaptacin de su metabolismo con las consiguientes
variaciones qumicas, as en los metabolitos como en los agentes que los
condicionan. Y, lgico es pensar, que si una causa fisicoqumica puede

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-231

originar una mutacin positiva, puede tambin lograrse una retrogradacin por factores del mismo tipo, adentrndonos de esta manera en la
tercera parte de nuestro tema. Esta nueva orientacin biolgica del problema ha hecho posible la iniciacin de los numerosos trabajos que sobre causas, efectos ^ remedios, existen aislados en la bibliografa y que
aqu hemos tratado de reunir, limitndonos, casi exclusivamente, al aspecto qumico.

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Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonm.ati Limorte

P L A N T E A M I E N T O D E L PROBLEMA
Cuando, en pleno siglo XIX, la etiologa de las enfermedades pareca
totalmente conquistada por las ideas pasteurianas de germen y especificidad, el cncer permaneci inconquistable, ya que, con tales ideas imperantes, la orientacin que se dio al problema fu la bsqueda de los
grmenes especficos de dicha enfermedad, con resultados, naturalmente,
negativos; fu necesario para iniciarse un avance en firme, la aplicacin,
a la gnesis del cncer, de las ideas de la Patologa celular de VIRCHOW,
con la clsica frmula (realmente tomada de LEYDIG), del Omnis cellula
e cellula, por cuya virtud el problema del cncer se concentraba en el
problema de la clula cancerosa.
Todos sabemos hoy, que, cncer es una palabra vulgar que designa
ciertos tumores o proliferaciones celulares, neoplasias (nueva formacin),
que, a diferencia de los tumores inflamatorios (inflamaciones, abscesos, etc.), no muestran tendencia curativa o resolutiva, se diferencian cualitativamente (no slo cuantitativamente) de sus tejidos, muestran tendencia invasora, destructiva, y no resolucin cicatricial como las inflamaciones. Con la palabra cncer, o carcinoma, se quiere significar esa
neoformacin, independientemente del tejido a que afecta o de la localizacin del mismo. Para especificar estos ltimos extremos (tejido o localizacin) existen trminos, generalmente explcitos, muy diversos: sarcoma (tumor maligno de tejidos conjuntivos), liposarcoma (tumor maligno
de tejido adiposo), epitelioma (tumor maligno de clulas epiteliales), hepatoma (epitelioma heptico), osteoma (tumor benigno de tejido seo),
papiloma (tumor benigno de revestimientos malpigianos), etc.
La definicin que RAMN Y CAJAL dio de los tumores o neoplasias

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-233

(a diferencia de los hechos inflamatorios), en trminos anlogos a los de


la definicin de CORNIL y LUCKEJ es, que tumor es toda formacin
neoplsica con tendencia a persistir o crecer indefinidamente
y que no desempea ninguna actividad til al organismo;
definicin con excelencia
de clsica (por antigua y por buena), que ya implica un criterio funcional o dinmico. Pero antes de esa tendencia a crecer e invadir, es obvio
que, en una primera o primeras clulas, apareci el impulso vital inarmnico, disrtmico, en relacin a su lecho o colonia celular. Es, prcticamente, la misma nocin que encierra esta otra definicin, debida a BLANCO SOLER, segn la cual el cncer consiste en una lesin irreversible
que
sufren una o varias clulas normales, no totalmente diferentes, que, mediante un proceso de malignizacin,
adquieren propiedades extraas a. la
armona del husped, convirtindose
en clulas parsitas, con
autonoma
propia y desentendimiento
absoluto del resto del organismo. Expresando
el mismo concepto encontramos la definicin de cncer, de BICHAT, como
un tejido accidental. E l citado V I R C H O W emple, como luego veremos,
para explicar el primer hecho local de la clula cancerosa su teora de la
irritacin, trmino vago, aunque con ello, V I R C H O W ya consideraba la
colaboracin de agentes externos sobre el tejido orgnico; pero de todos
modos, transcurri todo el siglo X I X slo con hechos de observacin, sin
poderse demostrar, experimentalmente, la produccin del carcinoma por
agentes externos, parasitarios, fsicos, qumicos,...
Sin embargo, se haban producido ya muchas observaciones de hechos, que luego sustentaran las comprobaciones experimentales. E n
1775, el cirujano ingls POTT describi, por primera vez, u n cncer profesional, el de los deshollinadores, lesin que antes se consideraba de origen sifiltico y que POTT atribuy al holln que impregnaba la piel al rozar por las chimeneas estrechas. SOMMERING^ en 1795, observ el cncer
labial de los fumadores de pipa. Equivalente a la de POTT^ en Inglaterra,
es la observacin de SHAMBERG^ en Massachussets, comprobando la frecuencia del cncer de labio en los pescadores que sujetaban con los dientes las agujas con que cosan las redes impregnadas de alquitrn. H U T CHiNSON. en 1857, observa cnceres cutneos, que relaciona con la administracin de arsnico al interior; al arsnico (aunque tambin pudiera
ser debido al cobalto, al bismuto o a radiaciones) se atribuy el cncer
de pulmn en los trabajadores de las minas de Schneeberg ( H A R T U N G y
H E S S E , 1879). R E H N , en 1895, encuentra cncer vesical frecuente en obreros de fbricas de anilinas; lo hace resaltar anteriormente, VOLKMANN;
en 1874, que lo observa en los obreros que manejan, en las fbricas de
gas, los subproductos de la hulla, en particular las breas, y, ms recientemente, ULLMANN, en 1926, eirlos trabajadores de refineras de petrleos

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Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat

Limarte

y parafinas, y, SOUTHAM y W I L S O N , en 1922, lo describen, en los algodoneros, atribuyndolo a los contactos prolongados con ciertos aceites lubrificantes. Ya hace tiempo, que con fundamentos ms o menos firmes,
se relaciona el aumento estadstico de la enfermedad cancerosa con el
uso del tabaco y de los alquitranes y asfaltos en calles, carreteras, industrias y otros usos pblicos, aunque ROSTOSKY d u d a de que el cncer, precisamente de pulmn, se deba a esas causas. E n torno al papel del tabaco,
entre muchas observaciones y discusiones dudosas, las observaciones m s
concluyen tes parecen las de D O L L y HILL^ publicadas en 1954 en el Bri-

tish Medical Journal como resultado de u n a encuesta dirigida a todos los


mdicos de la British Association, que arrojan nula mortalidad por cncer de pulmn entre no fumadores y, entre los fumadores, una mortalidad que va desde 0,48 por 1.000 entre los consumidores de 1-14 gr de tabaco hasta el 1,14 por 1.000 entre los que fuman de 20 a 25 gr diarios.
E n relacin con agentes vivos, se sealaron varias bacterias y parsitos cuyo papel etiolgico, como veremos, en su lugar, no es concluyente.
E n Egipto, en carcinomas simultneos de vejiga y d e colon, se encontraron diversos huevos y parsitos, pero el hallazgo es poco probatorio de
ser causa primera y no hecho secundario. M s valor tienen los hallazgos
de AsKANAZY^ en 1900, sobre relaciones de carcinomas en conductos biliares con el parsito Distomum
felineum.
Referente al papel de agentes fsicos, por ejemplo respecto a la influencia del calor (en realidad, indirecta, ya que se trata de cicatrices de
quemaduras o tambin de accin ms o menos crnica del calor), se recuerda, entre los indgenas de Kashmir, la aparicin de un tumor, en pared abdominal, atribuble a la costumbre de calentar el vientre con pequeos braseros de carbn de lea, y, entre los japoneses, que llevan,
anlogamente, un pequeo hornillo llamado kairo, por lo que su carcin o m a se llama kairocncer.
Observaciones clnicas sobre la facilidad de aparicin de carcinomas
en la cara de nios afectados por la enfermedad cutnea llamada
xeroderma pigmentosum
y en la cara de ancianos (es decir, las partes
expuestas a la luz), con seborrea concreta o senil, hablan en favor del papel de las radiaciones aclnicas, luminosas, o solares.
Respecto al enorme papel de las radiaciones Roentgen, alfa, etc., comenzaron "a hablar elocuentemente las gloriosas manos de M a d a m e
CURIE con sus quemaduras por radium, y la legin d e mdicos, radilogos y hombres de Laboratorio, que, entregados, de corazn, a sus trabajos, podramos decir, con frase vulgar, pero descriptiva, que se dejaron
la piel en u n a de las ms excelsas empresas h u m a n a s .
La observacin

de estos cnceres,

a los que se asigna el nombre

de

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-235

profesionales, da lugar a la investigacin de las causas de dicha


enfermedad, o etiologa del cncer, y al estudio experimental
de la misma, el
cual nos encauzar hacia el descubrimiento
y examen de las sustancias
cancergenas, as como, hacia el estudio del fenmeno de la carcinognesis en s y la manera de combatirlo.

C-236

Gins Guzmn Gininez y M." del Carmen Bonmati Limorte

II

ETIOLOGA DEL CNCER


Antes de la era histolgica o de la patologa celular, desde Galeno,
existan observaciones que atisbaban empricamente la accin de las sustancias cancergenas modernamente conocidas. Por ejemplo, en Galeno,
encontramos la bilis negra como sustancia productora de cncer y,
justamente, hoy se sabe que uno de los agentes cancergenos poderosos,
el metil-colantreno, puede derivar de los cidos biliares.
Desde la antigedad se han sucedido diversas teoras sobre la etiologa del cncer que podemos colocar bajo los siguientes epgrafes:
A) Irritacin.B) Agentes vivos, entre los cuales se citan los siguientes: a) bacterias; b) protozoos; c) parsitos y d) virus filtrables.
C) Desplazamientos embrionarios.D) Desviaciones de la actividad celular.E) Mutacin.F) Herencia.G) Agentes fsicos y qumicos.
El ltimo captulo, dada la ndole del tema, requerir, de una manera especial, nuestra atencin.
A)

Irritacin

Segn ViRCHOV^, los tumores estaban condicionados por una irritacin ; traumatismos, lesiones inflamatorias, eritemas solares, etc., que provocaran, primero un incremento de actividad nutritiva, y luego, una excitacin formativa.
Estos fenmenos se han observado, en efecto, en las enfermedades
precancerosas. Se registr la aparicin de cncer sobre ciertas mastitis
crnicas (BILLROTH); sobre ciertas lesiones de la mucosa bucal que se llaman leucoplasia (EWING); sobre la enfermedad cutnea tuberculosa Ha-

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-237

m a d a lupus vulgar; sobre u n eczema especial llamado eczema de Pagel, etc. Pero, est tambin comprobado, que, n o todos los estados d e irritacin (inflamacin crnica) terminan en cncer.
B)

Agentes vivos

A n t e todo, hagamos constar, q u e las modernas tcnicas de laboratorio h a n reconocido como simples parasitaciones o colonizaciones secundarias, a ciertos agentes que se haban considerado como primarios.
Vemoslos:
a) Bacterias.El primero que consider bacterias como agentes etiolgicos del cncer fu SCHEUSLEN^ pero desvirtuaron dicha teora, bacterilogos de la talla de BAUMGARTEN^ ROSENTHAL y P F E I F F E R , y otros.
b) Protozoos.La
idea de los agentes esporozoarios (protozoos semejantes a los del paludismo, observados, ya en el ncleo, ya en el protoplasma, en las clulas del epitelioma) fu defendida por M A L A S S E Z ,
RussEL y otros, pero ninguno de los autores h a logrado las comprobaciones de inoculacin, cultivo y reproduccin d e la neoplasia, y, por otra
parte, el citado V I R C H O W , y ms m o d e r n a m e n t e K L E B S , TOROCK, UNNA^
ToMMAsoLi y otros, h a n demostrado que bajo aquel ttulo de zooparsitos. se describieron slo alteraciones morfolgicas celulares, extraas
a toda accin etiolgica.
T a m b i n queda como recuerdo de errores en la historia del cncer,
la consideracin de que la propia clula cancerosa era u n esporozoo, el
Coccidium

sarkolytus,

de ADAMKIEWICZ.

Tampoco se h a confirmado el hallazgo anunciado por SAN FELICE


RoNCALT y otros, de u n a levadura, perteneciente a los blastomictos.
BoREL, LowENTHAL y otros, h a n encontrado espiroquetos. Indudablemente, se trata de u n caso ms de parasitacin secundaria por dichos espiroquetos frecuentes en las mucosas de las cavidades naturales (boca,
nariz, etc.).
c) Parsitos superiores.Menos
rigor experimental y menos comprobacin clnica se logr con respecto a parsitos superiores (metazoos),
tales como tricoides (LOEWESTEIN), distomas, en el sarcoma de las ratas
(RHODENBURG, C U R T S y otros) y el Spiroptella neoplsica, de FIBIGER, n
el carcinoma espontneo del estmago d e ratas.
d) Virus filtrahles.Hoy
est vigente en Medicina la etiologa virsica para muchas lesiones neoplsicas benignas, como verrugas y papilomas, y, respecto a neoplasias malignas, pueden citarse los trabajos de
R o u x (1909), en Estados Unidos, con el sarcoma d e las gallinas, que demostr ser transmisible mediante el jugo filtrado por u n a buja Berkefeld n. 5 y por otros medios q u e cumplen las condiciones etiolgicas de

C-238

Gins Guzmn

Gimnez

y M." del Carmen

Bonmati

Limarte

los virus filtrables; dicho sarcoma fu conseguido casi simultneamente


por FujiNAMi e INAMOTO (Japn) y las propiedades del virus fueron confirmadas, posteriormente, por MURPHY y colaboradores. En 1933, SHOPPK
encontr un papiloma de piel, espontneo en los conejos, transmisible
a otros individuos de la especie, silvestres o domsticos, tambin mediante filtrados de una buja Berkefeld.
Junto a estos hechos es mucho mayor el nmero de fracasos para el
hallazgo histolgico del virus, aun por los modernos supermicroscopios,
o por el mtodo de inoculaciones, tenindose actualmente la sensacin
por todos los clnicos y qumicos experimentales, incluso por los ms decididos defensores de la etiologa virsica, de que es necesaria la colaboracin de otros factores coadyuvantes o desencadenantes. Los trabajos
de Roux^ sobre el alquitranado, pueden considerarse como la iniciacin
de un mtodo de trabajo justificativo de una actividad desencadenante.
Tambin se ha observado la accin desencadenante de la luz en ciertas
lesiones llamadas precancerosas. Actualmente existe una tendencia que
considera a los virus como microsomas patolgicos, que cuando se incorporan al sistema nucleoprotido, del protoplasma de las clulas, son capaces de provocar el cncer (1). No obstante, no faltan autores, como
WARBURG (2) que consideran errnea la identificacin de virus y microsomas o mitocondrias, por lo que el caso anterior se debe, ms que nada,
a analogas de constitucin.
C)

Desplazamientos embrionarios

CoNHEiM cree que la neoplasia depende de la evolucin tarda de grmenes embrionarios, yacentes en los tejidos. Pero es sabido, que la clula embrionaria, inicialmente tan activa, se multiplica cada vez ms lentamente para constituir los tejidos normales, mientras que la cancerosa
lo hace, de una manera indefinida, como embrionaria permanente. RIBBER sustenta una teora anloga cuando habla de dislocacin de una o varias clulas de su alineacin primitiva y que luego evolucionan anrquicamente. Pero una y otra teora no explican totalmente, sin la colaboracin de otras sustancias u otros hechos, el despertar o el desplazamiento
celular.
D)

Desviaciones de la actividad celular

La produccin de tumores malignos la atribuyen SCHLEICH^ HANSENMANN^ SHULAZ^ KLEBS y otros, a cambios ocurridos en el progreso de la
(1)
(2)

MARTNEZ PBEZ, R . , Arch. Fac. Medie. Zaragoza,


WARBURG, O., Tringulo,
11, 6, 205 (1956).

IV, 1, 25 (1956).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-239

mitosis, o a conjugaciones anlogas a las realizadas por las clulas sexuales.


Para KLEBS, la gnesis del carcinoma se basa en un fenmeno de copulacin anlogo al que se da en el vulo. En una clula epitelial cualquiera, penetrara accidentalmente un leucocito, cuyo ncelo se juntara
con el de aquella, engendrndose as una especie de vulo fecundado dotado de gran tendencia proliferativa; sin freno nervioso que las contenga, las clulas epiteliales, del tumor, invadiran los tejidos mesodrmicos
y segregaran sustancias venenosas, productoras de la caquexia y de la
muerte. Se aprecia, pues, cierta relacin o analoga entre las clulas cancerosas y las embrionarias.
Segn HANSENMANN, al estudiar la mitosis del carcinoma, se observa,
a menudo, que la divisin es desigual, producindose una clula grande
y otra pequea. Esta ltima sera un corpsculo que se eliminara antes
de la conjugacin aludida anteriormente; eliminacin que, segn este
autor, desdiferenciara las clulas convirtindolas en elementos independientes, o como opina WEISSMANN, perdiendo su carcter de clula de
tejido y pasando a ser elemento indiferente.
Para FABRE-DOMERGUE, los tumores epiteliales tienen como causa inmediata una desviacin o desorientacin del plano de particin de sus
clulas.
E)

Mutacin

La teora de la mutacin fu emitida por MURRAY y STRONG, y desarrollada por BAUET, basndose en experimentos de transplante y de herencia. Se basa en la conservacin de las diferencias caractersticas de las
clulas cancerosas a travs de innumerables pasos, en animales, e in vitro, lo que demuestra que ha debido producirse una modificacin de los
genes, determinando la mutacin. Pero, aunque, efectivamente, ciertas acciones, por ejemplo, las radiaciones, que puedan ser cancergenas, dan
lugar a mutaciones, no hay por qu identificar los fenmenos de mutacin y de cncerizacin. Adems, esta hiptesis no explica, por ahora, la
intimidad del proceso.
F)

Herencia

La teora de la herencia en la etiologa de los tumores es admitida por


muchos autores, refirindose casos de cncer en varios individuos de una
misma familia (muy conocido es, por ejemplo, el caso de la de Napolen).
Algunos investigadores han comprobado antecedentes cancerosos en los
antepasados y parientes de enfermos de esta clase. Otros, por el contrario.

C-240

Oins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorie

los encuentran en proporcin muy escasa, resultando por lo tanto muy


dudosa la influencia hereditaria. En el campo experimental, la investigadora SLYE ha examinado la herencia, en los tumores espontneos de
ratones, durante 15 aos, llegando a la conclusin de que en su aparicin se cumplen las leyes de la herencia mendeliana, transmitindose con
carcter recesivo; muchos investigadores sin embargo, no aceptan del
todo esta afirmacin. Otros opinan, que en general, no es el cncer lo que
se transmite hereditariamente, sino un factor cncer, el cual no se exterioriza fatalmente, sino en ciertas condiciones, y as, en el xeroderma pigmentosum lo que se transmite hereditariamente es una sensibilidad
aumentada de la piel a la luz, por lo que si un individuo portador de este
factor pasase su vida protegido de la luz, no adquirira la enfermedad.
C)

Agentes fsicos y qumicos

En su accin cancergena se caracterizan por su efecto diferido {persistencia), queriendo significar con sto que despus de la causa hay un
perodo de latencia de das, meses, etc., al cabo del cual aparecen las lesiones; as por ejemplo, las ocasionadas por una aplicacin Roentgen
(radiodermitis) se manifiestan al cabo de tiempo por una proliferacin
epitelial neoplsica.
En i re los agentes fsicos considerados como causa de cancerizacin,
citaremos las radiaciones en general, tanto las emitidas por sustancias radioactivas, como las radiaciones electromagnticas en su gama completa
de longitudes de onda, desde los rayos X y ultravioletas hasta los infrarrojos o trmicos. La accin biolgica de estas radiaciones disminuye gradualmente a medida que aumenta la longitud de onda.
Entre los agentes qumicos cancergenos, que son en los que, realmente, ms nos detendremos (el haber asociado a ellos los fsicos se debe a las
analogas de accin que existen entre ambos), los hay de naturaleza inorgnica y orgnica, y, sobre ellos ya hablaremos detalladamente, aunque no en forma exhaustiva, en un nuevo captulo, que, dado el carcter
del tema, ser uno de los ms importantes del mismo.
No es de nuestro gusto, sin embargo, terminar este rpido recorrido
a travs de las distintas teoras sobre las causas o etiologa del cncer, sin
sealar alguna de ellas como clara, firme e irrefutable, de manera que nos
explicara el hecho, para permitirnos despus actuar en consecuencia. Desgraciadamente, sto no parece posible por el momento. La causa final,
que debe ser nica, puesto que el fenmeno se manifiesta siempre igual
y con idnticos caracteres, nos es desconocida, y todos estos factores, anteriormente enumerados, se consideran, generalmente, como factores secundarios o coadyuvantes de dicha causa principal, o tambin, como

Algunos aspectos de Za qumica del cncer

C-24

causas indirectas. No obstante WARBURG (3), como resumen y conclusin


de sus interesantes estudios sobre la respiracin de la clula .cancerosa,
sobre los que luego insistiremos, sugiere, como causa nica y comn
a todos los cnceres, lo que l llama uel deterioro irreversible de la respiracin)^.
Como etapa fundamental en toda investigacin etiolgica para la confirmacin de la hiptesis sugerida, debe poder reproducirse el fenmeno
a explicar por mtodos experimentales. En el caso del cncer, se ha avanzado mucho en cuanto a las tcnicas de provocacin de tumores por
agentes p'-econcebidos, siendo numerosos los tipos de cncer catalogados
en la bibliografa y variadas las tcnicas de produccin, como tendremos
ocasin de describir en el captulo siguiente.

(3)

WABBuno, o., Tringulo, 11, 6, 207 (1956).

C-242

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorie

III

CNCER EXPERIMENTAL

Muchos de los autores que haban expuesto hiptesis sobre la gnesis


del cncer, trataron de obtener una comprobacin experimental de las
mismas, produciendo tumores en los animales, por distintos procedimientos de acuerdo con la naturaleza de sus hiptesis.
A)

Cncer por injerto

Para que el injerto de un tumor espontneo pueda ser efectivo


son necesarias tres condiciones: 1.", las clulas injertadas han de ser clulas vivas; 2.^ el injerto ha de hacerse sobre animales de la misma especie; la clula cancerosa humana, por ejemplo, cultivada sober un medio
de conejo, conserva todas sus cualidades especficas, utilizando las protenas del animal para construir protenas humanas: transplantadas stas
al organismo del conejo, son reconocidas inmediatamente como extraas
y rpidamente destruidas. La 3." condicin expresa la necesidad de adaptar progresivamente el tejido neoplsico a las condiciones del injerto.
B)

Cncer por irradiacin

Las experiencias con cncer injertado, no tuvieron el resultado apetecido, pues no siempre apareca el tumor. Para avanzar era necesario encontrar mtodos que permitieran producir, en el animal, cncer a voluntad, y as, los esfuerzos de los investigadores se dirigieron a conseguir
provocarlo por todas las causas imaginadas en las diversas teoras etiol-

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-243

gicas conocidas. L a primera serie de cncer experimental provocado voluntariamente, se logr con los rayos X, y los prirheros resultados fueron
obtenidos por C L U N E T que irradi ratas hasta la aparicin d lceras cuya
curacin impidi con nuevas irradiaciones; los animales presentaron sarcomas.
C)

Cncer por sustancias qumicas

Finalmente, entramos ya en el gran captulo d e la produccin experimental de cncer por sustancias qumicas.
E n 1906, produjo F I S H E R una neoplasia con caracteres histolgicos de
epitelioma, por inyeccin subcutnea de u n a disolucin saturada de rojo
escarlata, en aceite de oliva, pero el crecimiento del tumor cesaba cuando
se absorba el aceite. HAYWARD demostr, despus, que la parte activa del
rojo escarlata era el aminozotolueno, y, posteriormente, se h a n estudiado
varios azobencenos y azonaftalenos.
E n 1915, YAMAGIWA e ICHIKAWA produjeron un epitelioma, en la oreja de conejo, mediante repeticin de pinceladas de alquitrn por espacio
de dos meses a un ao. Anteriormente se haban efectuado experiencias
sin xito, debido, indudablemente, a la poca constancia, puesto que es
sabido que se necesita una dosis m n i m a de aplicacin de las sustancias
cancergenas para que aparezca el t u m o r ; a partir de esta dosis, el tumor
sigue su desarollo normal, como tal tumor, independientemente de que
se aplique mayor cantidad de cancergeno o no. N o se gana nada en eficacia, pincelando con mayor frecuencia durante menos tiempo de u n o
determinado. Disminuyendo el nmero de aplicaciones, el porcentaje de
tumores obtenidos se reduce y el tiempo de latencia aumenta. Estas peculiaridades de accin recuerdan grandemente a las de los rayos X y sustancias radioactivas, con los que tambin tiene lugar un efecto
acumulativo. A ttulo de curiosidad, diremos que, el ratn necesita 1 gr de amarillo de manteca, para que aparezca en l u n hepatoma (DRUCKREY y
KXJPFMLLER), y que el h o m b r e necesita aspirar 1 m g de
benzopireno,
para que se le produzca cncer bronquial. Es decir, que estas cantidades
son. en general pequesimas, habiendo encontrado SHEAR (1938). DoBROWOLSKAIA-ZAVADSKAIA (1938),

ROUSSY y GUERIN

(1942),

en

algunas

experiencias, que eran del orden de la gamma, o milsima de miligramo.


O sea, que podemos comparar la actividad de ciertos compuestos cancergenos con la de las hormonas, y, en particular, con la de las hormonas
sexuales. Es por esta accin acumulativa, por lo que se necesita tambin
u n cierto tiempo, para que aparezca el cncer, tiempo, que llamamos, de
latencia.
Esta semejanza, en el efecto acumulativo de las radiaciones y de los

C-244

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Lim,orte

cancergenos qumicos, aparece en una grado elevado, cuando consideramos la accin fotosensibilizadora de estos ltimos. E n efecto, concentraciones apropiadas, no txicas o no cancergenas, de los compuestos
3-4-benzopireno,
2-acetamidofluoreno,
p-dimetil-aminoazobenceno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, estrona, dietil-estilbestrol,
cido metil arsnico, cacodilato sdico, cido dietil arsnico, cido dialilarsnico,
clorhidrato del cido etilaminopropil
arsnico, cido 2-hidroxi
4-amino-fenilarsnico, clorhidrato del cido ciclohexilamino
propilarsnico,
mostaza
nitrogenada, uretano y Verde Luz F. S., ocasionan la muerte de clulas
del Paramecium
bursaria, cuando se irradian con luz ultravioleta filtrada, lo cual es u n a nueva prueba, del paralelismo entre la actividad cancergena y la fotosensiblizadora (4). Es como si, lo que le falta al cancergeno qumico para lo dosis m n i m a necesaria, lo supliera la actividad
de la radiacin. Se trata de u n efecto acumulativo
mixto.
Siguiendo el estudio del cncer provocado experimentalmente con sustancias qumicas, nos encontramos que, en 1918, T S U T U I , discpulo de
YAMAGIWA, y en 1921, FIBIGER y BANG, extendieron las experimentaciones a diversas especies animales, con resultados igualmente positivos.
Se haba comprobado que el alquitrn era u n agente cancergeno,
como se haba supuesto. Pero los alquitranes son sustancias extremadam e n t e complejas, formadas por multitud de sustancias qumicas, especies
puras, por lo que la confirmacin del poder cancergeno, del alquitrn,
llev a los investigadores a buscar cul sera la sustancia o las sustancias,
responsables, de la accin cancergena, tarea nada fcil, pero en la que se
consiguieron resultados concluyentes.
Ya, antes de la era de las experimentaciones con alquitrn, R o s s y
CROOPER, despus de u n a serie de anlisis, atribuyeron la propiedad que
nos ocupa a los hidrocarburos cclicos del grupo del antraceno, principalmente.
Despus del descubrimiento del mtodo experimental, los trabajos de
BLOCH (1921-1926) y otros, destilando alquitrn a temperaturas distintas,
y'erisayando, cada fraccin obtenida, sobre la piel de ratn, demostraron,
que, efectivamente, las propiedades cancergenas estaban ligadas a determinadas fracciones (que eran las de p u n t o de ebullicin ms alto), y que
la sustancia activa deba ser soluble en benceno y corresponder a u n hidrocarburo cclico de peso molecular m u y elevado. Pero los hidrocarburos que cumplen estas condiciones son numerossimos, haba que precisar
ms.
A n t e el lento avance, que permitan estos mtodos, se hizo cargo del
problema KENNAWAY, que emprendi su estudio por medio de ensayos
(4)

CALCUTT, G . , Brit.

J. Cncer,'8,

177 (1954). [C. A. 48, 11630g (1954)].

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-245

con alquitranes, sintetizados, a partir de sustancias qumicas de constitucin conocida; as, obtiene por pirlisis de isopireno en atmsfera de
hidrgeno, alquitranes que resultan ser de un fuerte poder cancergeno, y
adems, observ que cuanto ms alta haba sido la temperatura de obtencin, dicho poder era mayor, llegndose a la suposicin de que el responsable deba ser un derivado del acetileno. En realidad, estos alquitranes son todava demasiado complejos.
Como se comprende, el mtodo de comprobacin del poder cancergeno por ensayos sobre ratones, etc., era muy lento; por sto, signific
un gran avance en el campo de las experimentaciones que nos ocupan, el
descubrimiento de MAYNEORD (1927), colaborador de KENNAWAY, de que
las fracciones de alquitrn que aparecen como cancergenas, y tambin
las mezclas de KENNAWAY, mostraban un espectro de fluorescencia con
tres bandas muy caractersticas en la regin del violeta (4000 A, 4180 A
o

y 4400 A), lo cual nos orienta hacia hidrocarburos, cuyo esqueleto carbonado deriva del antraceno. De esta manera, se sustituy, con gran xito
y no menos ventajas, la prueba biolgica por el examen espectrogrfico.
El primer hidrocarburo catalogado como activo fu el 1-2-5-6-dibenzantraceno, aunque se mostr mucho ms cancergeno el 3-4-benzopireno,
que fu el primero que se aisl del alquitrn de hulla, lo cual no quiere
decir, como muchos crean, que sea el nico compuesto activo, de los alquitranes que poseen propiedades cancergenas, puesto que, como veremos, existen otros que, adems, tienen caractersticas, de accin, distintas a las de este compuesto. En efecto, BERENBLUM (5) y Miss SCHOENTAL (6), en 1945 y 1947, respectivamente, demostraron, que, fracciones en
las que el anlisis espectral no revelaba la ms mnima traza de 3-4-benzopireno, se mostraban muy activas en los ensayos sobre el conejo y ratn, encontrando tambin, que una de las fracciones cuya actividad era
considerable sobre el conejo, era inactiva frente al ratn. Esto constituye, pues, un indicio de especificidad de accin cancergena.
El aislamiento del 3-4-benzopireno se llev a cabo, en 1933, por COOK,
HEWETT y HiEGER, a partir de las fracciones de brea, que destilaban entre los 500 y 510 C, por extraccin con distintos disolventes y precipitacin del hidrocarburo al estado de picrato. El mismo ao, se realiz
tambin la sntesis de dicho hidrocarburo.
Por la ndole del tema que nos ocupa, se comprende, que, para nosotros, slo tenga inters el cncer experimental producido por agentes qumicos, y por ello el captulo siguiente ser dedicado a las tcnicas utilizadas en su consecucin.
(5)
(6)

BERENBLUM, I., Cncer Research,


5, 265 (1945).
BERENBLUM, I. y Miss SCHOENTAL, R . , Brit. J. Cncer,

I , 157 (1947).

C-246

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Jmorte

IV
TCNICAS UTILIZADAS EN LA PRODUCCIN DE CNCER
EXPERIMENTAL POR AGENTES QUMICOS
' Puesto que, en el estudio de las sustancias qumicas cancergenas, se
va a hacer alusin, frecuentemente, a las tcnicas de ensayos de cancerizacin, relacionadas con cada una de ellas, creemos oportuno exponer,
aunque brevemente, aquellas tcnicas que han servido para el descubrimiento y para la comprobacin o negacin de las propiedades cancergenas en dichas sustancias. Siguiendo a TRUHAUT (*) pueden resumirse as:
1)

Pinceladas o aplicaciones repetidas sobre la piel

Se verifica con soluciones de las sustancias cancergenas, en una concentracin alrededor del 1 %; como disolvente, se suele utilizar, casi
siempre, el benceno y la acetona, disolventes orgnicos tpicos, y, como
lugar de aplicacin, en el animal de experiencia, que preferentemente es
el ratn, se elige, de ordinario, la nuca, pincelndose 2 3 veces por semana; los tumores que se obtienen, son epiteliomas. En la rata y gallina,
por ejemplo, esta tcnica slo da resultados tardos, y, en el cobayo,
nada ms se obtienen hiperplasias al nivel de folculos vellosos, o reacciones benignas, del tipo papiloma; esta especie de resistencia, o inmunidad, de la piel del cobayo, ha sido puesta de manifiesto por OBERLING y
O

TRUHAUT, R.,- Biol. M.ed. 38, 35 (1949).

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncef

C-247

colaboradores (1935-1938) y por SHEAR (1938), entre otros; CHEVALLIER,


DENOIX y MANUEL (1946) (7) han interpretado dicha resistencia, como debida a una transformacin ms rpida de las molculas cancergenas, al
contacto con la grasa del cobayo, lo que dara lugar a una eliminacin
ms rpida tambin.
Esta tcnica constituye el procedimiento empleado en los primeros ensayos de cncer experimental.

2)

Inyecciones subcutneas o intramusculares

Provocan la aparicin de tumores del tejido conjuntivo {sarcomas).


Generalmente, se inyecta el compuesto disuelto en diferentes sustancias
grasas (manteca de cerdo, aceite de oliva, de ssamo, etc.) en una concentracin prxima a T/oo. La eleccin de estos disolventes, viene determinada por el hecho de que, los compuestos cancergenos, son, generalmente, solubles en los lpidos y en otros disolventes orgnicos tpicos, mientras que no lo son en agua. SHIMKIN y ANDERVON (1940) y, despus, LEI^
TER y SHEAR.(943) (8), recomiendan, como disolvente de lpidos, un glicrido puro: la tricaprilina, o triglicrido correspondiente al cido caprilico.

3)

Inyecciones intravenosas

Puesto que las disoluciones en lpidos, no se pueden inyectar por va


intravenosa, se utilizan, generalmente, en esta tcnica, soluciones acuosas
coloidales (9); pero as resulta difcil obtener una concentracin mayor
del 1 "/oo y es por sto por lo que se ha intentado la preparacin de compuestos cancergenos hidrosolubles.
En este sentido, COOK ensay las sales alcalinas solubles de los cidos 1-2-5-6-dibenzantraceno carboxlicos o sulfnicos, pero, no mostrando
estos compuestos actividad alguna, prepar el cido 1 -2-5-6-dibenzantra(7) CDEVALLIEH, A . , MANUEL, S . y DENOIX, P . , Arch.
intern.
physiol.,
54, 144 ( f ^ S ) ,
[C. K., 41, 811 g (1947)]; d e m . , Compl. rcnd. Acad. Sciences, 222, 824 (1946).
. . (8) L E I T E B , J . y SHEAR, M . J . , J. Nati. Cncer. Inst., 3 , 455 (1943). [C.A. 37, 6736'< (1943)].
(9) TRUHAUT, R . , Les facleurs
chiiniqnes
cancriyiines
ji.ciU; d ' d i o n d ' E n s c i g n e m e i i t

de cancrisation.
Le probleme
S u p r i e u r , Pars, 1947.

des

substances

C-248

Gins Guzmn

Gimnez

y M." del Carmen

Bonmat

Limorie

ceno 9-10-endo-a-P-succnico ( I ) , por condensacin del anillo antracnico


cofi el anhdrico maleico; la sal sdica de dicho cido, que es soluble en
agua, result cancergena frente al ratn.

HC-COOH

I
HC-COOM

10

v
(I)
WiNTERSTEiN y VETTER primero, y FIESER y sus colaboradores despus, han ensayado las combinaciones de hidrocarburos policclicos cancergenos, en especial del 3-4-benzopireno y del metil colantreno, con el
cido desoxlico, cuyas sales alcalinas son solubles en agua, pero no ha
sido posible llegar a ningn resultado, puesto que, debido a dicho cido
desoxiclico, estas sustancias presentan propiedades hemolticas que impiden llevar a cabo el ensayo.
Ms arriba, dimos una razn que ya justificaba, en parte, el inters
por encontrar compuestos cancergenos hidrosolubles; pero existe otra
razn, mucho ms interesante, que surge al comprobar que ciertos disolventes de lpidos pueden manifestar, en determinadas condiciones, un
dbil poder cancergeno, incluso en inyecciones no intravenosas. Esto ltimo, qued demostrado por los experimentos de BARRY y COOK (1934),
que inyectaron manteca de cerdo en los animales de experiencia, y tambin por los de BURROWS, HIEGER y KENNAWAY (1936), que ensayaron
diferentes lpidos (manteca de cerdo, aceite de oliva, etc.) por medio de
inyecciones subcutneas e intraperitoneales, en el ratn y en la rata.
Como resultado, sobre 248 ratones, no obtuvieron ningn tumor, pero,
sobre 217 ratas, obtuvieron 12 sarcomas. DOMAGK (1939) ha conseguido algunos sarcomas, inyectando con frecuencia, aceite de oliva a ratones por
va intramuscular. Segn MUELLER y KLINE (1943), los aceites de origen
vegetal favorecen la cancerizacin, mientras que muchos lpidos de origen animal la retardan. Sin embargo, TRUHAUT hace notar, que en sus
experiencias con aceite de oliva, neutralizado y esterilizado, no ha obser-

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-240

vado nada ms que un caso de tumor maligno sobre varios centenares de


ratones tratados.
Esta tcnica ha sido utilizada tambin por OBERLING y colegas sobre
la gallina.
4)

Inyecciones o inserciones intraviscerales

Las inyecciones en el peritoneo, en la pleura y en la mayora de las


visceras, producen, en general, sarcomas. Al nivel del rion y de la
prstata, se han obtenido epiteliomas malpigianos.
La insercin de cristales de hidrocarburos cancergenos en el bazo, da
lugar, segn FURTH^ a leucemias.
5)

Insercin de cristales bajo la piel

Esta tcnica, utilizada para otras sustancias con fines teraputicos, ha


sido aplicada en el sentido contrario, principalmente por SHEAR, utilizando hidrocarburos cancergenos, bien en disolucin slida en colesterol
(al 1, 0,1, 0,01, 0,001 %) o bien formando aglutinados con glicerina.
6)

Inyecciones intra-traqueales

Constituyen una tcnica, que ha sido utilizada por OBERLING y colaboradores, pensando obtener con ella, tumores de pulmn, pero el resultado real ha sido la formacin de sarcomas peritraqueales.
7)

Administracin por va bucal

De esta tcnica se hace uso, principalmente, en el ensayo de los compuestos azoicos; para los hidrocarbuors, slo en casos muy raros, da resultados positivos, lo que pone de relieve que existe una especial resistencia de la mucosa estomacal para la cancerizacin (OBERLING y cois.).

C-250

Oins uzmn

imnez

y M." del Carmen Bonmat

Limorie

INTRODUCCIN AL ESTUDIO DE LAS SUSTANCIAS


CANCERGENAS
As como la Medicina actual, en sus aspectos clnico e histolgico, ha
definido bien la morfologa (macro y microscpica) de los diversos tumores malignos, queda an por precisar el aspecto etiolgico de los mismos.
La experimentacin etiolgica actual se orienta hacia un grupo importantsimo de sustancias qumicas, genricamente llamadas cancergenas, que
van a ser objeto de nuestra atencin en el captulo inmediato.
Es un hecho, de todos conocido, que el crecimiento y multiplicacin
de las clulas, desde las que pertenecen a los organismos ms inferiores
hasta las de los mejor organizados, estn influidos por una serie de factores ambientales, que, en el sentido ms ntimo, pueden ser agentes fsicos o qumicos, en inmediato contacto con tales clulas por medio generalmente, de los fluidos que las baan (sangre, linfa, savia, etc.). Muchos de estos factores, sobre todo les qumicos, pueden ser de actuacin
normal, como es el caso de las sustancias, que, con el nombre de hormonas, enzimas, etc., estimulan la actividad celular, interviniendo en los
procesos vitales; en otros casos, tales sustancias son aportadas del exterior, pudiendo provocar un efecto, ya beneficioso, ya perjudicial, en lo que
a estmulo de crecimiento de tejidos se refiere.
Desde un punto de vista general, considerando en conjunto todas las
sustancias activas (en cuanto que son capaces de modificar el crecimiento celular), cabra hacer varias clasificaciones.
Una de ellas, podra basarse en el origen de tales sustancias, clasificndolas en exgenas y endgenas. Las exgenas se introducen en el organismo, ya sea como aportacin normal de las dietas alimenticias o por

nE *^^^^
Algunos aspectos de la qumica del cncer

t^

?*tl9tt'^^

C-251

suministro extraordinario para suplir deficiencias, reales" o imaginadas.


Muchas de estas sustancias exgenas, sobre todo las introducidas con carcter extraordinario, a veces queriendo suplir una deficiencia de la dieta,, restablecer un equilibrio funcional, o producir un mejoramiento en
propiedades organolpticas de alimentos, pueden provocar anomalas
en algunas , de las actividades vitales, y, como anomala particular cabe considerar la de un estmulo, que afecte al crecimiento celular, con visos de degenerativo, y que, insensiblemente, conducira a algiin tipo de cncer.
Las endgenas son productos de la actividad vital, normal o anormal,
del organismo, surtiendo sus efectos sobre el propio ser que las produce.
De stas las hay, unas de sntesis total en el organismo, como es el caso
de las de naturaleza hormonal, caracterizadas, como se sabe, por ser de
produccin localizada y de actuacin en puntos ms o menos distantes
a su origen; otras, como las que constituyen los sistemas enzimticos,
actan en el lugar de origen, sin que ello quiera decir, que su actividad no
pueda influirse por alteraciones existentes, ya sea en el lugar de actuacin,
ya a bastante distancia del mismo. Este ltimo hecho es una consecuencia de la concatenizacin general de actividades.
Muchas veces, factores externos, en apariencia inocuos, son culpables
de una actividad anormal en cuanto a la produccin de alguna de las segregaciones endgenas, y, entonces, aparecen stas, como si fuesen responsables directas de la anomala observada. No obstante, estas consideraciones, hechas en trriiinos demasiado generales, sern especificadas,
aclaradas y discutidas, en lo posible, en los lugares correspondientes
a cada punto particular.
Otra clasificacin de las sustancias activas podra hacerse atendiendo
al estmulo fundamental que ocasionan, y as, podran dividirse en dos
grandes grupos: sustancias biocinticas y sustancias biostticas, segn
que faciliten o entorpezcan, respectivamente, la actividad celular. Dentro de las biocinticas, cabran igualmente tantas clasificaciones como
pretendamos, de acuerdo con la minuciosidad de examen de su actuacin. Segn sto, podran incluirse como biocinticas todas las substancias agrupadas bajo los nombres de hormonas, vitaminas y fermentos,
ms toda una serie de sustancias descubiertas, con carcter ms o menos
especfico, tales como biotinas, meso-inosita, ergosterina, factores de crecimiento embrionario..., que, en ltimo trmino, siempre pueden ser incluidas en alguno de los tres grandes grupos fundamentales que acabamos de citar. No obstante, dada la peculiaridad de su accin biocintica,
cabra hacer un grupo especial, con todo el conjunto de sustancias que intervienen en crecimientos o multiplicaciones degenerativas, bajo el nom-

C-252

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

bre de cancergenos)), aunque no puede ocultarse que siempre sera posible tambin asimilar tales sustancias a alguno de los grupos anteriores.
En el grupo de las biostticas, menos numeroso y ms heterogneo
que el anterior, podran citarse los factores de inhibicin de crecimiento
embrionario, el grupo de los antibiticos, venenos mitsicos, etc.
Por la naturaleza del tema en desarrollo, sern los cancergenos y venenos mitsicos los que ocuparn nuestra atencin de manera preferente.
Cabe todava una nueva subdivisin de todos los grupos, atendiendo
a la estructura de las especies qumicas que los integran; en este trabajo
slo se desarrollarn con detalle, bajo tal aspecto, los dos grupos susodichos de cancergenos y venenos mitsicos (estos ltimos en su concepto
restringido de cancericidas), procurando adems aunar esta clasificacin,
en lo que se pueda, con la primeramente expuesta, que distingua entre
sustancias de naturaleza exgena y endgena.

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-253

VI
SUSTANCIAS

CANCERGENAS

DE NATURALEZA

EXOGENA
Las sustancias qumicas cancergenas, conocidas en la actualidad, son
numerossimas. Nosotros, aqu, revisaremos, brevemente, las de naturaleza inorgnica y nos detendremos, de una manera especial, en el estudio
de los compuestos orgnicos, por parecemos stos de mayor inters, entre
otras cosas, porque el conocimiento de sus estructuras ha hecho posible la
elaboracin de teoras (que la mayora de las veces no pasan de ser hiptesis), sobre el mecanismo de accin de las sustancias portadoras de actividad cancergena. Adems, este tipo de compuestos, es, con mucho, el
ms nutrido de las sustancias que presentan dicha actividad.
COMPUESTOS INORGNICOS CANCERGENOS

Su estudio est circunscrito a casos aislados, aunque ello no es obstculo que impida agruparlos de la siguiente forma:
1.)

Derivados del arsnico

Segn LACASSAGNE (10), el arsnico ha sido la primera sustancia qumica pura, identificada como poseedora del curioso poder de hacer aparecer la degeneracin maligna de ciertas clulas del organismo. Los trabajos de numerosos investigadores (Pczzi, HUTCHINSON^ RAPOSO, HUE(10) LACASSAGNE, A., Les cancers produils par des subslances chimiques exogines. ActiiaTits scientifiques 6t indiistrielles, Hermann et Ce, Pars, 1946.

C-254

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limarte

PER, ScHiNZ, UEHLINGER, y otros) demuestran, que, los derivados minerales del arsnico, especialmente el anhdrido arsenioso, los arsenitos y
el cido arsenioso, pueden provocar la cancerizacin de la epidermis.
E l citado LACASSAGNE y sus colaboradores h a n encontrado tambin
u n a dbil actividad cancergena en la 10-cloro 6-9-dimetil
5-10-dihidro
3-4-henzo fenarsazina, compuesto orgnico con u n tomo de arsnico intranuclear, estando, actualmente, en estudio, la posible actividad cancergena de diversas fenarsazinas sintetizadas (11).
2.)

Sales de cinc

E n 1925, fu observada por primera vez, por MICHALOVSKY^ la actividad cancergena del cloruro de cinc, inyectado, en solucin acuosa, en el
testculo de un pollo, actividad que confirmaron, posteriormente, otros
investigadores, como LIVRAGE, GAGG^ etc., y que se h a encontrado tambin en el sulfato de cinc, habiendo obtenido F A L I N y GROMZAWA, en
1939, tumores de estructura anloga a la de los descritos por MICHALOVSKY^ por medio de inyecciones intratesticulares. L a actividad cancergena
de estas sales se atribuye al catin.
3.)

Polvos

metlicos

E n t r e stos, se suelen citar los de Cr, Co, etc., incluyendo algunos


autores, en este grupo, al arsnico, es decir, que coincide el grupo con lo
que ScHiNZ y U E H L I N G E R (1942) llaman Mtallkrebs; con ellos se h a
conseguido la formacin de sarcomas en conejos. E n otros casos, se atribuye esta propiedad a combinaciones voltiles del tipo metal-carbonilo,
cuya inhalacin prolongada se h a considerado capaz de producir cncer
de pulmn. Posteriormente, se h a n sealado tambin como cancergenos,
los polvos de derivados del Be, y as, POLICARD (12) refiere concretamente la accin del polvo de hidrxido de berilio. Otro elemento metlico,
portador de tal propiedad, es el N i , que, finamente dividido, produce
cancerizacin en los tejidos de ratones en contacto con l (13).
COMPUESTOS ORGNICOS CANCERGENOS

El estudio de estos compuestos tuvo sus comienzos en los experimentos con alquitrn, que ya referimos al iniciar esta cuestin en el estudio
de la etiologa del cncer.
(11)
(12)
(13)

Buu-HoT, N. P . , JACQUINON, P . y LAVIT, D . , / . Chem. Soc,


PoLiCAHD, Comp. rend. Acad. Sciences, 226, 1778 (1948).
HuEPER, W . C , Repts. Biol. Med., 10, 167 (1952).

2593 (1956).

;-255

Algunos aspectos de la qumica del cncer

Los compuestos cancergenos de carcter orgnico, podemos clasificarlos en distintos grupos, los cuales integran dos ms amplios, que son los
siguientes:
A.Compuestos orgnicos cancergenos no nitrogenados.
B.Compuestos orgnicos cancergenos nitrogenados.

A.Compuestos orgnicos cancergenos no nitrogenados

De acuerdo con su estructura, los dividiremos en dos subgrupos, segn que se puedan considerar derivados del 1-2-benzantraceno (II), o no.
Dicho compuesto, cuya frmula y numeracin es la siguiente:

/4' \

J'

(II)

tiene en s un poder cancergeno nulo o casi nulo, pero presenta una


gran importancia por el hecho de encontrarse su esqueleto carbonado en
un gran nmero de compuestos muy cancergenos, y adems, porque a l
se deben las tres rayas caractersticas del espectro de fluorescencia de los
alquitranes y aceites minerales, que permitieron los primeros descubrimientos de hidrocarburos cancergenos.
As pues, dentro del grupo A, podemos considerar los sugbrupos siguientes :
1. Compuestos orgnicos cancergenos no nitrogenados, relacionados con el 1-2-benzantraceno.
2.Compuestos orgnicos cancergenos no nitrogenados, que no derivan del 1-2-benzantraceno.
A su vez, entre los primeros, se encuentran:
. a) Hidrocarburos pentacclicos, formados por acoplamiento de un
nuevo anillo, hexagonal o pentagonal, sobre la estructura anterior.
b) Hidrocarburos tetracclicos, que resultan de la introduccin de radicales alifticos sobre la misma estructura fundamental.

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonnatt Limarte

C-256

Compuestos orgnicos cancergenos no nitrogenados


relacionados con el l-2-henzantraceno

a) Hidrocarburos

pentacclicos

Pertenecen a este grupo hidrocarburos muy activos, tales como el


1-2-5-6-dibenzantraceno, el 3-4-benzopireno y el colantreno y metilcolantreno.
El 1-2-5-6-dibenzantraceno (IV) es, como ya dijimos, el primer hidrocarburo policclico en que se observ actividad cancergena (KENNAWAY
y HiEGER, 1930).
Este hidrocarburo fu descrito, en 1929, por CLAR, el cual crey que
se trataba del 1-2-7-8-dibenzantraceno, siendo COOK^ en 1931, el que estableci su verdadera estructura. CLAR lo obtuvo por pirlisis de la 2-metil
1-2-dinatfil-cetona (III), es decir, por una reaccin del tipo de la de ELBS :

co

X\

/KA\/\/

j'

ti

\y
(III)

(IV)

Segn se observa, este compuesto resulta de la adicin, en 5-6, de un


ncleo bencnico a la molcula del 1-2-benzantraceno.
El metabolismo del 1-2-5-6-dibenzantraceno se ha podido estudiar
marcando dicho compuesto con C^', habindose identificado, en los excrementos de ratn, el arihidrido 5-hidroxi 1-2-naftlico como producto
de degradacin (14).
En el estudio de todos estos hidrocarburos, se ha comprobado, que
tiene una importancia extraordinaria el lugar de adicin o acoplamien(14)

HEIDELDERGER, C. y WEIST, W . G., Cncer Research, 10, 223 (1950).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-257

to, de un nuevo ciclo, sobre la estructura que hemos tomado como fundamental, pues, segn la posicin, la actividad cancergena del compuesto resultante, queda incrementada o disminuida, de tal manera que, por
ejemplo, en el caso aqu considerado, si en vez de estar el nuevo ciclo en
la posicin 5-6, estuviera en la 7-8, el hidrocarburo con esta estructura
presentara un dbil poder cancergeno, que llegara a anularse cuando
dicho ciclo se encontrara en la posicin 3-4.
Esto nos demuestra, una vez ms, la ntima relacin existente entre
la estructura qumica de una sustancia y su actividad biolgica o fisiolgica, relacin, que, ms adelante, veremos explicada, por la configuracin
electrnica de estos compuestos.
El mismo fenmeno tiene lugar si se trata del acoplamiento, en el
1-2-benzantraceno, de un anillo pentagonal en vez de hexagonal; as, el
5-6-ciclopentano 1-2-benzantraceno (V) es mucho ms cancergeno que
el 6-7-ciclopentano 1-2-benzantraceno (VI). Deducimos, pues, de sto,
que las posiciones 5-6 del 1-2-benzantraceno son posiciones favorables a la
cancerizacin.

A\
^'X/'

^\

A/v\/

V^

/WV

M^C

tw,

VVVAy
CH,

(VI)

(V)

Por modificaciones sobre esta estructura obtenemos, por ejemplo, el


1-2-5-6-dibenzofluoreno (VII), que resulta del intercambio del anillo hexagonal central con el pentagonal. El hidrocarburo que obtenemos de
esta manera, conserva cierto poder cancergeno, as como el 1-2-3-4 y el
1-2-7-8-dibenzofluoreno, que tambin lo conservan, segn demuestran
BADGERJ COOK^ KENNAWAY, MARTIN y otros (1942) (15); sin embargo, el
3-4-5-6-dibenzofluoreno aparece desprovisto de actividad.
Fijndonos, por lo tanto, en la estructura fluoreno, se encuentran
como posiciones favorables para las propiedades cancergenas, la 1-2,
(15)

BADGER,-M.,

tiN, R. H., Proc. Roy.

COOK,

Soc,

J.

W.,

HEWETT,

C.

L.,

KENNAWAT,

E.

L.,

KENNAWAY,

N.

(Londres), B 131, 170 (1942) [C. A. 37, 1764 (1943)].

M.

MAR-

C-256

Gins uzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat Limarte

puesto que, cuando no aparecen sustituidas, es decir, cuando el anillo adicional no se encuentra unido al resto por medio de ellas (caso del
3-4-5-6-dibenzofluoreno), el compuesto es inactivo; las 5-6 y 3-4 deben ser
indiferentes, y as, cuando en el hidrocarburo, a la vez que una de ellas,
sea la que sea, est interesada la posicin 1-2, la sustancia resultante es
activa, mientras que si no aparece sustituida la 1-2, tampoco aparece actividad cancergena en el compuesto, que es lo que ocurre en el caso ya
citado en el que las posiciones de acoplamiento de los dos anillos adicionales son, precisamente, las 3-4 y 5-6 a la vez.
Tambin se ha estudiado el efecto de la sustitucin de uno o de los
dos carbonos meso (9 y 10) del dibenzantraceno, por uno o por dos tomos de N, respectivamente. En el primer caso obtendramos las dibenzacridinas, cancergenas; en el segundo, las dibenzofenazinas, no cancergenas. Sobre sto volveremos cuando hablemos de las sustancias cancergenas nitrogenadas.
Se intent acrecentar la actividad cancergena del 1-2-5-6-dibenzaritraceno por sustituciones sobre posiciones adecuadas, sin conseguirse; por
el contrario, tenemos, que el Vnetil 1-2-5-6-dibenzantraceno, por ejemplo, es menos cancergeno que el hidrocarburo sin sustituir. Independientemente de sto, se observa, que, tambin el cambio de estructura por
desplazamiento, introduccin o supresin de un radical, influye en el poder cancergeno de un hidrocarburo.
En cuanto al aumento de complejidad molecular, puede decirse, que,
aunque no est en razn directa con el poder cancergeno, tampoco lo
est en razn inversa, no encontrndose, pues, relacionados, al menos
a simple vista.
^.

(VII)

(VIH)

CooK prepar derivados del 1-2-5-6-dibenzantraceno por acoplamiento


de uno, dos o tres ciclos, y de estos derivados, todos los que se han ensayado, salvo el fenantracenafteno (VIII), han resultado inactivos.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-259

Otro hidrocarburo cancergeno pentacclico es el 3-4-benzopireno (X),


que, como dijimos, es el nico hidrocarburo activo aislado del alquitrn
de hulla, encontrndose tambin, segn han demostrado COOPER, LINDSEY y WALLER, en el humo del tabaco. Es un hidrocarburo muy activo,
siendo su poder cancergeno casi dos veces superior al del i-2-5-6-dibenzantraceno. Puede considerarse, como los anteriorcG, derivado de' la estructura 1-2-benzantraceno (IX), por acoplamiento, en este caso de un
anillo hexagonal en V-9, o tambin, como derivado del pireno (XI) con
el nuevo anillo en 3-4:
/ \

/\J\

.AN>\

>\/V\/

VA/V
(IX)

(XI)

(X)

Comparando, pues, entre s, las actividades cancergenas y las estructuras de los compuestos 3-4-benzopireno y 1-2-5-6-dibenzantraceno (IV),
podemos decir, que el acoplamiento en \'-9 es ms activo, desde el punto
de vista cancergeno, que el 5-6, lo cual parece quitar solidez a la conclusin sacada antes respecto a la mxima actividad de estas posiciones del
antraceno; sin embargo, segn BARRY^ COOK, HASLEWOOD^ HEWETT,
HiEGER y KENNAWAY (1935), esto se debe a que el compuesto ltimo est
constituido por un sistema de ciclos aromticos, mucho ms condensado
que el de los otros derivados del 1-2-benzantraceno.
Entre los derivados del 3-4-benzopireno encontramos uno con una actividad, al menos igual a la del 3-4-benzopireno mismo: el 8-metil
3'4-benzopireno (XII) (16).

A\^

(XII)
(16)

CAMBRN, 3. M. C ,

COOK, J . W . y SCHOENTAL, R . , J . Chem.

Soc,

257

(1952).

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Banm,ati Limarte

C-260

El compuesto 1-2-benzopireno (XIII), aislado de la brea por COOK,


y HiEGER, junto con el 3-4-benzopireno, y sintetizado despus
por los mismos investigadores, no muestra accin cancergena, fenmeno
de cambio de actividad paralelo al cambio de estructura, a que ya nos referimos anteriormente.
HEWETT

Al

VVV"
^^ll

(XIIl)

2_l^^^

(XIV)

CH,

HiC

(XV)

El colantreno (XIV) y el metilcolantreno (20-metilcolantreno) (XV),


hidrocarburos pentacclicos, en los que uno de los anillos es pentagonal,
tienen una actividad cancergena mayor an que la del 3 4-benzopireno.
Ambos compuestos derivan tambin de la estructura 1-2-benzantraceno,
poi acoplamiento de un anillo pentagonal. Su numeracin es la adoptada para los esterles.
CooK^ en 1933, predijo, por simple examen de su frmula, que el metilcolantreno sera, probablemente, una sustancia cancergena, lo que
comprob inmediatamente, junto con HASLEWOOD (1934). Dicho compuesto se manifest como una sustancia muy activa, obteniendo un caso
de cncer cutneo, en el ratn, despus de pincelarlo, con ella, durante
75 das. Por otro lado, BACHMANN, COOK^ DANSI^ D E WORMS, HASLEWOOD,
HEWETT V ROBINSON (1937), consiguieron, mediante dicho compuesto,
vencer la resistencia de la epidermis de la rata frente a otros cancergenos
qumicos, obteniendo dos casos de epitelioma sobre 22 animales ensayados, despus de 461 y 657 das, respectivamente. El tratamiento con este
compuesto, induce tambin fibrosarcomas en ratones (17).
El colantreno posee casi el mismo poder cancergeno que el metilco(17)

Fr,EfiNG, R., W A L T E B S , C . L . , y WILLIAMS, .1. I... Acln Unin Intcrn.

456 (1951) [C. A. 48, 8935, (1954)].

contra

Cancrum,

7.

Algunos

aspectos

de la qumica

del

cncer

C-261

lantreno por lo que, el radical CH3 aadido sobre el primero, parece


ejercer un efecto muy dbil sobre la actividad cancergena.
Tiene inters el estudio de estos dos compuestos por su ntima relacin, como estudiaremos en otro captulo, con constituyentes importantes del organismo animal. As, encontramos, que el metilcolantreno puede obtenerse de cada uno de los cidos principales que existen en la bilis (cido clico y desoxiclico), y tambin, segn algunos autores, a partir del colesterol (ROSSNER) (18).
Podramos citar, aqu, otro ejemplo de la influencia del cambio de posicin de los radicales, en la molcula del compuesto, cuyas propiedades
cancergenas se estudian, influencia que, en el caso que vamos a exponer,
no slo tiene el sentido de anular, aumentar o disminuir la actividad cancergena, sino que hace que el compuesto se comporte como anticancergeno. Este es el caso del 3-metil colantreno (XVI), inhibidor del cncer
heptico inducido por el 3'-metil 4-dimetilamino-azobenceno en ratas alimentadas con este compuesto.
Introduciendo, en el ciclo pentagonal del metilcolantreno, un segundo sustituyente, se atena la actividad cancergena, y as, el 16-20-dim.etil
colantreno (XVII) es tres veces menos cancergeno que el 20-metil colantreno.

^V'"-

-WN/

se

HX

Hd-

CH,

CH,

(XVI)

(XVII)

Si en el ciclo pentagonal del metilcolantreno existe condensado uno


hexagonal, el poder cancergeno del compuesto disminuye considerablemente. Este es el caso del 15-16-henzodeshidrocolantreno (XVIII), que,
prcticamente, est desprovisto de actividad cancergena.
Si esta estructura la comparamos con la 1-2-5-6-dibenzantraceno, ob(18)

ROSSNER, W . , Zscir. Phys.

Chem.,

243, 267 (1937).

C-262

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonm.at Limarte

servamos, de nuevo, el efecto negativo, del aumento de complejidad molecular, sobre la actividad cancergena.

/v\A/
VW
a

\
(XVIII)

Para terminar con los hidrocarburos pentacclicos, queremos hacer


notar un hecho interesante, que se refiere a la desaparicin completa de
la actividad cancergena, en el metilcolantreno y en el colantreno por
efecto de la hidrogenacin de dichos compuestos. De esta manera, el
hexahidrometilcolantreno, el dodecahidrocolantreno y el deshidronorcoleno, este ltimo, producto intermedio en la obtencin del metilcolantreno a partir del cido desoxiclico, aparecen inactivos. Lo mismo ocurre
con el tetrahidrobenzopireno, producto de hidrogenacin del benzopireno, que ya vimos posea actividad cancergena.
La introduccin de grupos polares, tales como OH, OCH3, N H 2 , etc.,
ejerce en general, un efecto desfavorable sobre el poder cancergeno de
un compuesto. As, el 5-hidroxi 3-4-benzopireno, el 3 el 6-cano 20-metil
colantreno y sus islogos clorados, son inactivos.
b)

Hidrocarburos tetracclicos

Vamos a considerar, ahora, los hidrocarburos cancergenos tetracclicos, que son, como dijimos, los que derivan del 1-2-benzantraceno por
sustitucin de hidrgenos, en distintas posiciones, por radicales alqulicos.
CooK y sus colaboradores, han preparado numerosos derivados de este
tipo, poniendo de manifiesto el efecto, particularmente favorable, de la
sustitucin en las posiciones 5 y 6 del benzantraceno, sobre todo en la
primera, hasta el punto de que muchos derivados de este hidrocarburo,
con sustituyentes en otras posiciones, distintas de las anteriores, se han
mostrado inactivos.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-263

Todos estos hidrocarburos, son siempre menos cancergenos que los


colantrenos y que el 3-4-benzopireno, e incluso, algo menos tambin,
que el 1-2-5-6-dibenzantraceno. E n t r e ellos, tenemos como ms activos, el
5-metil- ]-2-benzantraceno
(XIX), el 5-6-dimetil 1-2-benzantraceno
(XX)
y el 6-isopropil 1-2-benzantraceno
(XXI).

.As

A\/\Ay

y\y\/\/

\.A^
(XIX)

(XX)

(XXI)

E n la serie 5-alcohil 1-2-benzantraceno, los compuestos con ms de


tres tomos de carbono en la cadena lateral, presentan cierta actividad
cancergena sobre la epideimis; sin embargo, no se h a conseguido la formacin de sarcomas por inyeccin de los mismos, como h a n demostrado
BADGER, COOK, H E W E T T , KENNAWAY, M A R T I N y ROBINSON (1940) (19).
Esto no es ms que un ejemplo de u n fenmeno que ocurre con bastante
frecuencia, es decir, que existen sustancias, cuya actividad cancergena
es distinta, segn que se mida por ensayo sobre la epidermis (pinceladas
o embadurnamiento) o sobre el tejido conjuntivo (inyecciones subcutneas).
FiESER y FiESERj H E R S H B E R G , N E W M A N , SELIGMAN y SHEAR (1937),
estudiando la influencia de las distintas posiciones de sustitucin en el
1-2-benzantraceno, demostraron, a la vez que la escuela inglesa de COGK^
que las posiciones 9 y 10, posiciones meso, eran todava ms favorables
para la actividad del derivado obtenido, que la 5 y la 6. Estos investigadores prepararon los cuatro ismeros conocidos del derivado etilen
1-2-benzantraceno, y encontraron que los tres, en los que hay sustitucin
en una posicin meso, son cancergenos; stos son, el 5-10-etilen 1-2-benzantraceno (Colantreno) (XXII), el 8-9-etilen 1-2-benzantraceno
(XXIII)
y por ltimo, el 4-10-etilen 1-2-benzantraceno
(XXIV).
Por el contrario, el 3-4-etilen 1-2-benzantraceno
(XXV), que no tiene
sustituida ninguna posicin meso (C 9 10), es inactivo.
(19)

BADGER,

M.,

COOK,

J.

W.,

HEWETT,

C.

L.,

KKNNAWAT,

E.

L.,

KENNAWAY,

N.

M.,

MAR-

TN, R. H. y ROBINSON, A. M., Proc. Roy Soc. (Londres), f 129, 439 (1940) [C. A. 3 5 , 2 9 6 3 ( 1 9 4 1 ) ] .

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat Lim,orie

C-264

FiESER y sus colaboradores prepararon entonces l 9-metil 1-2-benzantraceno (XXVI) y, ensayndolo sobre la piel de ratn, encontraron que
su actividad era anloga a la del 5-m.etil 1-2-benzantraceno (XXVII).
^

VS/V
",C

VW

MVN/
Ci

es
(XXIV)

(XXIII)

(XXII)

CH.

(XXV)

(XXVI)

(XXVII)

Despus se sintetizaron el 5-10-dimetil 1-2-benzantraceno (XXVIII) y


el 10-metil 1-2-benzantraceno (XXIX), que se mostraron tan cancergenos como los colantrenos.
/

/\/\A/
V/\^
CH,

CH,

(XXVIII)

CH,

(XXIX)

Algunos

aspectos

de la qumica

del

C-265

cncer

y CHEMERDA (1938) (20) prepararon el 9-10-dimetil 1-2-benzantraceno ( 1-4-dimetil 2-3-benzofenantreno) (XXX), el 1-2-dimetil
1-2-henzantraceno, el S-O-dimetil 1-2-benzantraceno y el 5-9-10-trimetil
1-2-benzantraceno, que fueron ensayados sobre el ratn por BACHMANN^
KENNAWAY y KENNA\yAY (1938), comprobndose que eran dos veces ms
activos, como cancergenos, que el metilcolantreno, puesto que se observaron algunos tumores al cabo de slo 35 das despus del ensayo.
Tambin se Ha observado actividad cancergena en el 2-metil 3-4-benBACHMANN

zofenantreno (XXXI).
/ \
\

CH,

A
A
J/\

/
1

<XXX)

<
7-

-CH 1

\
A'

Y Kf \
<

\ /
(X XXI )

\. ^".^A
(XXXI])

Este hidrocarburo tetracclico, haba sido sintetizado, anteriormente,


por HEWETT y NEWMAN mediante mtodos bastante laboriosos, que han
sido sustituidos por los mtodos de sntesis de policiclos desarrollados por
MuKHERji y otros, obtenindolo en cuatro etapas a partir de la 2-alil
1-tetralona (21).
De todos los resultados anteriores, deducimos, que, el orden creciente
de actividad cancergena de las posiciones sustituidas en el 1-2-benzantraceno es el siguiente: 6, 5, 9 y 10, aunque entre las meso no existe, prcticamente, ninguna diferencia. Tambin podemos decir, que, el poder
cancergeno, de los colantrenos, no est ligado al hecho de constituir sistemas pentacclicos, sino ms bien al de haberse acoplado un anillo pentagonal a un sistema tetracclico, en las posiciones ,S,y 10 de este ltimo,
precisamente.
De manera anloga, el 3-4-benzopireno mismo (XXXII), comprese
con (X), podemos considerarlo derivado del 1-2-benzantraceno, por adicin de un nuevo ciclo ligado a los carbonos 9 y 1' de este ltimo compuesto.
El cumplimiento de la regla anterior se observa claramente en el curso de los derivados monometilados.
(20)
(21)

BAcmiANN, W . E. y CHEMKRDA, J . M . , ,7. Amcr. Chem. Soc,


MuKDEBJi, S. M. y RAO, P . N . , Natiire, 168, 1041 (1951).

60, 1023 (1938).

C-266

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati TAmorte

Por otro lado, el aumento de longitud de la cadena del sustituyente,


rontribuye a disminuir la actividad cancergena del compuesto. As encontramos, que el 10-isopropil 1-2-benzantraceno,
estudiado por COOK en
1942, n o presenta dicha actividad, y de la misma manera, el 5-n-butil-,
el 5-n-amil-, el 5-n-hexil- y el 5-n-heptil 1-2-benzantraceno,
se muestran
inactivos en los ensayos con inyecciones subcutneas, si bien es cierto,
que presentan una dbil actividad cancergena sober la piel. (Recurdese
que ya sealamos la variacin de actividad cancergena d e algunos compuestos, segn la tcnica de ensayo; es decir, que existe cierta especificidad de accin sobre los distintos tejidos).
Si en lugar d e u n sustituyente, introducimos dos, y los dos en posiciones favorables, tiene lugar u n incremento de la actividad cancergena.
As, el 9-10, el 5-10 y el 5~9-diinetil 1-2-benzantraceno
son m u y cancergenos. Por el contrario, si el segundo sustituyente ocupa u n a posicin n o
favorable, se produce u n a disminucin de actividad cancergena con relacin al derivado monosustitudo en la posicin privilegiada. Este es,
por ejemplo, el caso del 6-7-dimetil 1-2-benzantraceno,
m u c h o menos activo que el 6-metil 1-2-benzantraceno,
y el del 1-10-dimetil
1-2-henzantraceno, que, prcticamente, es inactivo.
L a introduccin d e grupos polares, .como O H , O C H 3 , N H 2 , etc., en
los hidrocarburos cancergenos tetrccclicos, disminuye, en general, la
actividad cancergena, igual que ocurra en el caso d e los pentacclicos.
Como ejemplos q u e ilustren lo q u e decimos, podemos citar el caso del
3-amino 1-2-benzantraceno,
el del 10-amino 1-2-benzantraceno
y el del
3-hidroxi 1-2-benzantraceno,
los tres inactivos.
H a y derivados sustituidos en el C. 10, tales como el 10-hidroximetil
y
el 10-ciano benzantraceno,
que poseen una notable actividad, y, posteriorm e n t e , se encontr, segn LACASSAGNE^ Buu-Hoi, N G U Y E N H O A N y R u DALi (22), q u e el 10-cloro 1-2-benzantraceno
tena u n poder cancergeno
slo u n poco inferior al del 1-2-5-6-dibenzantraceno.
P o r el contrario, manifiestan los mismos autores, q u e el islogo bromado, correspondiente al
compuesto anterior, parece mostrarse inactivo.
Todos estos hechos, y algunos otros observados al estudiar el metabolismo d e las sustancias cancergenas en el organismo (transformacin en
compuestos hidroxilados), hacen pensar q u e dicho organismo se vale de
la introduccin del grupo oxhidrilo en la molcula de las sustancias cancergenas, como medio de defensa para desactivarlas. As, se h a observado, segn BOYLAND, L E V I , M A W S O N y R O E (1941) (23). DOBRINER, RHOADS
(22)

Sciences,
(23)

LACASSAGN,

A.,

BUU-IIOT,

N.

P.,

NGUYRN

HOAN

RUDALI,

226, 1852 (1948).


BOYLAND, E . , LEVI, A . A . , MAWSON, E . H . y ROE, E . , Biochem.

G . , Compt.

rcnd.

J., 35, 184 (1941).

Acad.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-267

y LAVIN (1942) (24), que el 1-2-5-6-dibenzantraceno se oxida, en la rata y


en el ratn, al derivado dihidroxilado en 4'-8' (XXXIII), y, de la misma
manera, el 3-4-benzopireno se transforma, en los mismos animales, en el
derivado monohidroxilado, probablemente en 8 (XXXIV), a la vez que en
3-4-benzopireno 5-8-quinona, segn manifiestan CHALMERS y CROWFOOT
1941) (25), BERENBLUM, CROWFOOT, HOLIDAY y SCHOENTAL (1943) (26),
WEiGERx'y MoTTRAM (1943 y 1946) (27) (28) y otros.

ViOH

(XXXIV)

(XXXIII)

E n el conejo, el 3-4-benzopireno se elimina bajo la forma de 10-hidroxi 3-4-benzopireno y de 3-4-benzopireno 5-10 quinona.
El mismo 1-2-benzantraceno se transforma, en el organismo de las ratas y en el del ratn, en el derivado hidroxilado en 4' (XXXV) ( B E R E N BLUM y Mits SCHOENTAL, 1943) (29):

-OM

vsAy
(XXXV)
(24) DoBRiNEB, K., RiiOADS, C. P. y I,AVIN, G . I., Cncer Research,
2, 95 (1942) [C. A., 36,
3209 (1942)]
(25). CiiALMEHs, J. G. y CROWFOOT, D . , lUnchcm. .1., 36, 1270 (1941).
(26)

BEHENBLUM, I . , CROWFOOT, D . , HOMDAY, E . R . y SCHOENTAL, R . , C . / I . ,

(27)
(28)
(29)

WiuGERT, F. y MOTTRAM, .). C , iiochem.


,1., 37, 497 (1943).
WKIGEBT, F . y MOTTRAM, ,T. C . , Cncer fescarch, 6, 97 (1946).
BERENBLUM, I . y ScnoENTAL, R., Cncer fescarch, 3, 686 (1943).

37,

5479

(1943).

C-268

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat Lim,orte

Finalmente, consideraremos, entre los derivados cancergenos del


1-2-benzantraceno, el islogo tiofnico del 9-10-dimetil I-2-benzantraceno (30), sintetizado por SANDIN y FIESER (1940), 1-4-dimetil 2-3-tiofen
fenantreno (XXXVI), que resulta de reemplazar, en el 1-2-benzantraceno
(tomado como esqueleto fundamental), el ciclo bencnico portador de los
carbonos 5, 6. 7 y 8, por el anillo pentagonal del tiofeno.
Este derivado, es tan cancergeno como el 9-IO-dimetil 1-2-benzantraceno y tiene gran inters, porque puede prepararse conteniendo azufre
radiactivo, pudindose de esta manera observar con facilidad el camino
que sigue el compuesto en el organismo, es decir, el recorrido durante el
proceso de su metabolismo [HERSHBERG y FIESER (31), DUNLAP y WARREN (32)].

Esto puede conseguirse tambin con otros elementos que no sean el


S. As, se ha introducido el C'*, istopo radiactivo del carbono, en la molcula de hidrocarburos muy activos, y de esta manera, HEIDELBERGER y
JONES (1947) (33) han podido ensayar, en el ratn, un dibenzantracno
marcado en la posicin 9, con C'*, encontrando, que, una pequea parte
del hidrocarburo, sufre una degradacin oxidativa total, que se manifiesta por la aparicin, de CO^ radiactivo, en los gases que el animal espira.
Como derivados de hidrocarburos tetracclicos, entre los cuales se ha
discutido tambin su actividad cancergena, podemos citar algunos, de
estructura ciclopentano-fenantrnica, como por ejemplo, el colesterol,
cuyo estudio inclumos en otra parte especial, dedicada a sustancias cancergenas de naturaleza endgena. Precisamente, en la brea que desprende el tabaco rubio, se han encontrado hidrocarburos ciclopentano-fenantrnicos, considerados como responsables de las propiedades cancergenas
de" dicho tabaco.
2. Compuestos cancergenos no nitrogenados
que no derivan del 1-2-benzantraceno
Este grupo comprende los hidrocarburos cancergenos cuya estructura molecular no presenta el esqueleto del 1-2-benzantraceno. Entre ellos
podemos citar los siguientes:
a) 3'4-henzo-fenantreno (XXXVII).
De este compuesto prepararon y ensayaron algunos derivados BADGER, CooK y colaboradores (1942) (34).
(30)
(31)
(32)
(33)

SANDIN, R . B . y FIF.SER, L . F . , .1. Am. Chem. Snc, 62,


IlKi<snnEi\G, E. B. y Finsun, L. F., J. Am. Chcm. S o c ,
DUNLAP, C . F , y VVARHN, S., Cfincer fesenrch, 1, 953
HEinELBEBGEn, C. y JONES, H . B . , Cncer Besc.arch, 7,

(34)

BADGEH, M ,

TN, R. H., Proc. Roy.

COOK,

J.

W.,

HEWETT,

C.

L.,

KENNAWAV,

Soc. (Londres), B 331, 170 (1942).

F.

3098 (1940).
63, 2561 (1941).
(1941).
720 (1947).
L.,

KENNAWAY,

N.

M.

MAR-

Algunos aspectos de la qumica del cncer

G-269

Este hidrocarburo manifiesta slo un dbil poder cancergeno, y lo


mismo ocurre con sus derivados metilados en las posiciones 6, 7 u 8,
mientras que los metilados en 1 y en 2', y tambin en 2, son ms activos. Es interesante hacer notar que dichos compuestos tienen una accin,
que pudiramos llamar especfica, presentando mayor tendencia a dar
epiteliomas que sarcomas. En el 3-4-benzo-fenantreno, las posiciones de
sustitucin favorables son, pues, la 1 y la 2.
Si son dos las sustituciones, desaparece la actividad cancergena, como
ocurre en el 2-9-dimetil y en el 2-9-isopropil-metil 3-4~benzo-fenantreno,
que son inactivos.
Otro compuesto de este grupo es el 1-2-benzo-fenantreno o criseno
(XXXVIII), que se puede comparar con el 1-2-benzantraceno, estructura
fundamental de la serie anterior, estando ambos desprovistos de actividad cancergena.
Aunque TWORT y FULTON (1930) y BOTTOMLEY y TWGRT (1934) creyeron haber encontrado en l un dbil poder cancergeno, ste result
ser debido a ciertas impurezas que le acompaaban. BARRY y COOK
(1934), por medio de inyecciones subcutneas del producto puro, en el ratn, no consiguieron producir ningn tumor, habindose visto confirmados sus resultados, ms tarde, por SHEAR y LEITHER (1941).
En cambio, algunos derivados del criseno s son activos, y as, inyectando subcutneamente el 6-metil criseno, obtuvieron SHEAR y LEITHER
(1941) un tumor por cada 20 animales ensayados. HEWET (1940) ensaya
el 5-6-dJmetil criseno (XXXIX), el cual, en las aplicaciones sobre la piel
del ratn, se muestra muy activo.

.^^^V^

-CH,

CH,

(XXXVIII)

(XXXIX)

Por ltimo, DuNLAP y WARREN (1943) (35), han encontrado que el


5-metil criseno es capaz de producir sarcomas despus de una sola inyeccin subcutnea de 0,2 cm" de una solucin del hidrocarburo, en .tricapri(35)

DuNLAP, C. E. y WARREN, "S., Cncer Research, 5., 606 (1943) [C. A. 38, 2724 (1944)].

C-270

Gins Ouzmn

Gimnez

y M." del Carmen

Bonmati

himorte

lina, a una concentracin de un 1 a un 4 por 1000, siendo su actividad


cancergena intermedia entre la del 20-metilcolantreno y la del 1-2-5-6-dibenzantraceno. Tambin encontraron, que el 4-5-metil enseno y el ya citado 5-6-diinetil criseno, son mucho menos activos que los dos compuestos anteriores, tpicamente cancergenos. El 4-metil criseno y el 4-5-dimetil criseno, son muy poco activos o inactivos.
Tiene inters el estudio de la actividad cancergena de ciertos derivados del criseno, por la semejanza de su estructura qumica con la de hormonas naturales del grupo de los esteroides, especialmente, las hormonas
estrgenas.
b)

1-2-3'4-tetrametil fenantreno

(XL)

Este compuesto dbilmente cancergeno, fu preparado por HEWETT


y MARTIN en 1930

c)

(36).

Dimetil-antracenos

La influencia que se demostr tenan los sustituyentes en las posiciones meso 9 y 10 del 1-2-benzantraceno, para la aparicin de propiedades
cancergenas, y, sobre lo cual ya hablamos, sugiri a KENNAWAY^ KENNAWAY y WARREN (1942) (37) la idea de que, sustituciones anlogas sobre
molculas de hidrocarburos ms simples, podran tener efectos semejantes. Para la confirmacin experimental de esta hiptesis, los citados autores prepararon los ismeros 9-10, 1-2, 1-3, 1-4 y 2-3-dimet antraceno- El
animal de experimentacin, fu, una vez ms, el ratn, en el cual ensayaron estos derivados por medio de aplicaciones sobre la piel, por inyecciones subcutneas de las sustancias disueltas en glicerina o en aceite de
ssamo, v, finalmente, por insercin de cristales.
Como resultado, se vio, que, el 9-10-dimetil antraceno (XLI) daba lu-

(36) H E W E T , C . L . y MARTIN, R . H . , J. Chcm. Soc, 1396 (1940).


(37) KENNAWAY, E . L . , KENNAWAY, N . M . y W A R R E N , F . h., Cncer
[C. A., 36, 3250 (1942)].

Research,

2, 157 (1942)

C-271

Algunos aspectos de la qumica del cncer

ear a epiteliomas, habindose obtenido resultados positivos en 4 animales, de los 40 en que se haba ensayado sobre la piel (el tiempo de latencia fu de 13, 18, 20 y 22 meses, respectivamente). Por el contrario, el mismo compuesto result inactivo en los ensayos por va subcutnea.
d)

a-etil ^-sec-buil estilbeno (XLII).

DoDDs, LAWSON y WILLIAMS (1941) (38) han estudiado este compuesto, disuelto en benceno, ensayndolo sobre la piel de ratn. De 50 animales sobre los que se ensay, 2 presentaron un epitelioma y un sarcoma
a los 12 15 meses, resultados muy interesantes por dos razones principales :...
1." Porque este compuesto presenta propiedades estrgenas semejantes a las de las hormonas sexuales femeninas, del tipo de la foliculina
o estrona. Si consideramos, de acuerdo con COOK^ la analoga, en ciertos
aspectos, entre la proliferacin celular que caracteriza el estro de los roedores y las etapas precoces de un crecimiento maligno, comprenderemos
el inters de la observacin anterior; tanto ms cuanto que, compuestos,
como por ejemplo el 5-6-ciclopentano benzantraceno y el 3-4-benzopireno,
que son hidrocarburos cancergenos, presentan una pequea actividad estrgena, y por otra parte, las hormonas estrgenas naturales, especialmente la foliculina, se ha comprobado, que, pueden favorecer la aparicin de
ciertos cnceres de una manera- indirecta, modificando la aptitud hereditaria en cnceres espontneos.
2." El a-etil /3-5ec-butil estilbeno es un compuesto con slo dos ciclos
bencnicos; pero, como hacen notar DODDS y colaboradores (1938), aunque a primera vista su estructura parece no estar muy relacionada con la
de los hidrocarburos cancergenos conocidos, cuenta, realmente, con ncleos potenciales (vase frmula XLIII):

(XLIII)

(XLII)
(38)

DODDS,

E . C , LAWSON,

W . y WILUAMS,

/N

P. C ,

jYaiirc,

J48,

142

(1941).

C-272-

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat Limorie

Vemos, pues, que su estructura se asemeja no slo a la de la estrona


o foliculina, sino tambin a las del benzopireno (XXXII) y derivados del
criseno (XXXIX y otros).
Por lo tanto, el factor preponderante que determina la actividad fisiolgica ser, segn DODDS^ lai configuracin espacial de las molculas, es decir, la disposicin de los tomos en el espacio. Esta interpretacin nos ha
descubierto nuevas perspectivas, aplicables a diversas cuestiones frmacodinmicas.
Por ltimo, podemos citar, entre los hidrocarburos cancergeno.s tetracclicos, unos cuantos que ya no se pueden considerar derivados de las
estructuras fundamentales, citadas a lo largo de lo que precede. As tenemos, por ejemplo, el 1-3-5-trifenil benceno (XLIV) y el tetrafenil metano
(XLV), compuestos que fueron estudiados por MORTON, CLAPP y BRANCH
en 1936 y a los que estos autores atribuyeron una dbil actividad cancergena, sobre el ratn, que se pued-; manifestar, bien por aplicacin de disoluciones bencnicas sobre la piel, o bien por inyecciones subcutneas de
disoluciones en aceite; sin embargo, dicha actividad no ha podido ser
comprobada, posteriormente, por otros investigadores, y, en particular,
por SHEAR (1938).

X
(XLIV)

(XLV)

B.Compuestos orgnicos cancergenos nitrogenados

Los compuestos pertenecientes a este grupo pueden ordenarse en tres


series principales, a saber:
1. Compuestos isocclicos aminados.
2. Compuestos azoicos.
3. Compuestos nitrogenados heterocclicos.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-273

1. Compuestos isocclicos aminados (aminas isociclicas)


Estructural y funcionalmente, tales compuestos estn caracterizados
por la presencia de uno o varios grupos amino, ms o menos sustituidos,
en carbonos de ncleo aromtico.
Dentro de esta serie, vamos a estudiar los compuestos por grupos.
a)

Naftilam.inas

. La observacin de la frecuencia con que aparecan tumores vesicales


en obreros de las fbricas de colorantes derivados de la anilina, condujo
al descubrimiento de las propiedades cancergenas, bajo determinadas
condiciones, de la S-naftil amina (XLVII) [REHN (1895 y 1906), LEUENBERGER (1912), NASSAUER (1919 y 1920), LEWIN (1913 y 1928) y CURSCHMANN (1920) y otros].
No obstante haber llamado a este cncer profesional cncer de los
tintoreros de anilina, parece no ser la anilina misma quien los produce,
sino ms bien las impurezas que le acompaan, habiendo atribuido, algunos autores, a la benzidina la actividad cancergena observada, pero,
aun con sta, los resultados obtenidos han sido tambin contradictorios.
No obstante SPITZ, MAGUIGAN y DOBRINER (39) han encontrado, que, administrada a las ratas, ataca al hgado produciendo cirrosis; en las ratas
supervivientes, se observa la existencia de hepatomas y adenocarcinomas
de recto. Por el contrario, no ha podido observarse la formacin de tumores de vejiga.
^

w
(XLVI)

(XLVII)

La jS-naftil amina, sin embargo, presenta una indudable actividad


cancergena, demostrada experimentalmente por SHEAR, en 1930, haciendo respirar al conejo aire saturado de este compuesto. En 1932. PERLMANN y STAEHLER comprobaron dicha actividad tambin, sobre el conejo,
por medio de inyecciones subcutneas, igual que hicieron HUEPER, W I LEY y WOLFE (1938), sobre el perro, en el que obtuvieron 13 tumores
sobre 18 ensayos. Finalmente, BONSER^ en 1943, confirm dicha actividad,
sobre el perro tambin, administrndolo por va bucal.
La oL-naftil amina (XLVI) es mucho menos activa que la beta, y las
(39)

SPITZ, S., MAGUIGAN, W , H . y DonniNT.n, K., Cncer,

3, 789 (1950).

C-274"

" Crines Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonm.ati Lim.orte.

proliferaciones a que ha dado lugar, cuando se ha empleado pura, no presentan caracteres de malignidad.
Es interesante el hecho, demostrado, en 1938, por WILEY^ de que, en
el perro, la /3-natil amina es eliminada, en la orina, como derivado hidroxilado en posicin alfa, contigua a la beta que lleva el N H j . Es decir, que sufre una transformacin metablica, del mismo tipo que la que
ya vimos tena lugar en los hidrocarburos cancergenos. En la rata, en
el conejo y en el mono, la /3-natil amina aparece bajo la forma de derivado hidroxilado en 6, y, ms precisamente, como 2-acetil-amino 6-hidroxi naftaleno (XLVIII).
La a-naftoquinona podemos considerarla relacionada, en el aspecto
cancergeno, con las naftilaminas, y con ella, consigui TAKIZAWA^ en
1940, producir epiteliomas en el ratn por ensayos sobre la piel.

NHOC-CHj

"A/V
(XLvni)
b)

/ ^

CH,

(XLIX)

2-acetilamino fluoreno

Examinando el empleo del 2-acetilarnino fluoreno (XLiX) como insecticida, WiLSON, D E EDS y Cox (1941) (40) estudiaron su toxicidad, sealando, que administrada dicha sustancia, a la rata, por va oral, daba
lugar, en tres o cuatro meses, a la formacin de cncer de diversos tipos
y en rganos distintos (hgado, rion, pncreas, pulmn, glndulas mamarias, intestino, tero, conducto auditivo, y sobre todo, vejiga) a la vez
que leucemias. BIELSCHOWSKY (1944 y 1945) (41) (42) y ARMSTRONG y
BoRSER (1944) (43) confirmaron los resultados anteriores sobre la rata y
el ratn.
Primeramente se crey que el compuesto no actuaba ms que cuando
se administraba por va bucal, pero MORRIS y colaboradores (44) demos(40) "VV11.SON, R. H., D E E D S , F . y Cox, A. ,T., Cncer Bcsearch,
1, 595 (1941) [C. A. 35,
8111 (1941)]
(41) BIELSCHOWSKY, F . Brit. J. Expll. Path., 25, 1 (1944).
(42) BIELSCHOWSKY, F . , Biochcin.
J. 39, 287 (1945).
(43) ARMSTKONG, E . C . y BONSEB G . M . , J. Path. Bact., 56 507 (1944).
(44) MonRis II. P . , DuBNiCK, C. S. DUNN T H . B . y W E S T F A L L , B . B . 4. Congreso I n t c r n a c .
investig. Cncer, San Luis del Missouri (EE. U I I ) , sepliemlire 1947

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-275

traron, en 1947, que era igualmente activo cuando se ensayaba por aplicaciones sobre la piel. Por lo tanto, se deduca que no era necesario, para
la accin cancergena, una reaccin metablica tal como la de formacin
del derivado hidroxilado, que en este caso sera el 7-hidroxi 2-3:eti!amino floreno, aislado, en la rata por BIELCHOWSKY.
. La amina sin acetilar, o sea, el 2-amino floreno, provoca tambin la
formacin de cncer de hgado y de conducto auditivo externo (BIELCHOWSKY). habiendo sido estudiada, adems, por LACASSAGNE, BUU-HO,
RoYER, RuDALi y ZAJDELA (45), los cuales comprobaron, que, qumica y
fisiolgicamente considerada, esta sustancia ocupa un lugar intermedio
entre los compuestos azoicos, que, en general, son activos nicamente por
ingestin, y los hidrocarburos policclicos y sus derivados, que se muestran activos, en los ensayos sobre la piel, con produccin de epiteliomas,
y en las inyecciones subcutneas, provocando sarcomas.
Esta sustancia, en efecto, presenta una accin cancergena, a distancia, por ingestin, como verem'os que ocurre en los azoicos, y una accin
local, en la rata, por efecto de una inyeccin subcutnea, a semejanza de
los hidrocarburos y derivados.
Durante el curso de la carcinognesis, producida por el 2-acetilamino
floreno, se produce un incremento progresivo en la proporcin de protenas y cidos pentosa-nucleicos en la fraccin nuclear, es decir, que se
notan alteraciones en la composicin qumica de los ncleos de las clulas, y tambin de las mitocondrias.
El compuesto 2-7-di-acetilamino floreno presenta tambin actividad,
mientras que los compuestos con radicales fluoril y fluoriliden son relativamente inactivos (46).
Las propiedades cancergenas que aparecen en el floreno, por introduccin de un grupo amino en el ncleo, segn hemos visto, aparecen,
igualmente, por acoplamiento de dos ncleos bencnicos sobre el mismo
floreno, como sera el caso del 1-2-5-6-dibenzofluoreno (L). Es decir, que
un grupo amino resultara ms activo que un ncleo bencnico.
c) Derivados aminados del estilheno
Los compuestos derivados del 4-amino estilheno (LI), presentan caractersticas especiales en cuanto a su actividad cancergena, con claras
diferencias respecto a los compuestos polibencnicos, pudiendo manifestarse su poder cancergeno, tanto a distancia como en el lugar de aplica(45)

Soc.

LACASSAGNE,

A.,

B u u - H o , N.

P.,

ROYEH,

R . , HUHAU,

Biol., 142, 481 (1948).


(46) DYER, H . M . , ROSS, I I . F . y MORRIS, H . P . , Cancar

G. \

Research,

ZAJDELA,

F . , Compt.

10, 214 (1950).

re.nd.

C-276

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

cin, y parecindose la distribucin, y la naturaleza de los tumores, a la


que da lugar el 2-acetilamino fluoreno (47), tambin cancergeno, como
acabamos de ver.
HADDOW^ HARRIS, KON y Miss ROE (48) demostraron, en 1947, la actividad cancergena, frente al ratn, del 4-amino estbeno y de algunos
de sus derivados, como el 4-acetilamino, 4-diinetilamino, 2 -metil 4-dim.etilamino y 4-dietilamino estilbenos. Es curioso que estas mismas sustancias, en condiciones distintas, presentan actividad anticancergena (experimentos sobre el carcinoma 1563 de WALKER, en la rata).
La escuela inglesa, despus de los primeros resultados obtenidos, emprendi un estudio sistemtico de los compuestos aminodiariletilenos,
a los que pertenece el 4-amino estilbeno de que tratamos, investigando
su actividad, cancergena o anticancergena.

^ ^
(LT)

N=N

/-

(LI)

(L)

2. Compuestos azoicos
Son compuestos derivados de la estructura azohenceno (LII).
Desde el punto de vista de su actividad cancergena, tambin estos
compuestos son distintos a los hidrocarburos polibencnicos; estos ltimos producen, por ejemplo, tumores locales, generalmente, siendo capaces de producirlos en una gran variedad de rganos y en distintas especies animales, manifestndose como activos algunos trminos, a dosis
muy pequeas y con un perodo de latencia relativamente corto. Por el
(47) PULLMAN, A. y PULLMAN, B . , Cnncrisal.ion par les siibstnnces chimiqvie el s l r u c t u r e
m o l c u l a i r e . Etl. Masson et Ci., Pars, 1955.
(48) HADDOW, A . , H A R R I S , R . .T, C , KON, G . A. R, y Miss R O E , E . M . F . , 11. Congreso Internacional d e q u m i c a p u r a y aplicada, Londres, 17-24 j u l i o , 1947 y 4." Congreso I n t e r n a c .
invest. Cncer, San Luis del Missouri (EE. UU.), s e p t i e m b r e , 1947.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-277

contrario, los azoicos son de accin lenta aun a grandes dosis, y, en general, slo producen cncer de hgado (49).
a) Rojo escarlata
En 1906, FiscHER logr proliferaciones epiteliales, del tipo de las observadas en los comienzos de un cncer, por inyeccin subcutnea, en la
oreja del conejo, de una solucin del colorante rojo escarlata (LU), en
aceite.

(LTII)

De esta observacin, parten los descubrimientos que se han llevado


a cabo sobre esta serie de compuestos.
Los resultados de FISCHER fueron comprobados por muchos investigadores, particularmente por BEUTHIN (1911), HAGA (1913) y YAMACIWA
y OHNO (1918). En 1924, SCHMIDT seala, que la administracin; al ratn,
de rojo escarlata, per os, da lugar a la formacin de adenomas y de sarcomas, al nivel del hgado, resultados que fueron confirmados por KORTEWEGj e n

b)

1940.

Orto-amino

azotolueno

En 1932, el profesor japons YOSHIDA confirm experimentalmente la


hiptesis, segn la cual, la parte activa de la molcula del rojo escarlata
que provoca la proliferacin celular es la estructura o-amino azotolueno (LIV).

(LIV)
YOSHIDA, administrando este compuesto por va bucal y subcutnea,
observ que la accin cancergena se ejerca selectivamente sobre el hgado, produciendo hepatomas, transplantables, lo mismo en los ratones
(49) CooK, J. W., J. Chem. Soc, 1210 (1950).

C-278

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limarte

machos que hembras, y, aunque ms frecuentes en las segundas, ambos


sexos responden a los efectos txicos (50). Este hecho encerraba un gran
inters, puesto que era la primera vez que se consegua la produccin de
u n tumor, lejos del lugar de experimentacin, y en un tejido parenquimatoso distinto al del pulmn.
Sin embargo, el mismo YOSHIDA, demostr, en 1935, j u n t a m e n t e con
SASAKI, que, en igualdad de condiciones, compuestos azoicos tan semejantes al anterior, como el p-amino azotolueno (LV) y el o- y el p-amino
azohenceno (LVI), dan resultados negativos.

^ ^ = ^

-^

N=N-</

^y-^K

(LVI)
Los experimentos de YOSHIDA fueron confirmados sobre el ratn por
NiSHiYAMA (1935), SHEAR (1937), KINOSITA (1940) y K I R B Y (1945) (51).
Ya hicimos notar la localizacin selectiva, a nivel del hgado, de los
tumores producidos por el o-amino azotolueno, no obstante lo cual,
SHEAR, en 1937, observ algunos casos en los que el cncer se localizaba
en la vejiga, y ANDERVONT y colaboradores (1939 a 1943) (52) consiguieron
rumores pulmonares e incluso sarcomas bajo la piel, por administracin
subcutnea de dicho compuesto, en el ratn. T a m b i n L A W , en 1941, obtuvo fibrosarcomas en el referido animal. Por el contrario, no se h a conseguido ningn cncer de piel, por pinceladas, con el compuesto azoico,
de que venimos hablando.
Respecto a la actividac cancergena de los derivados del o-amino azotolueno, podemos decir, que, sta se conserva en su producto de acetilacin.
NAGAO comprob, en 1937, que el poder cancergeno del o-amino
azotolueno sobre el hgado, desaparece al sustituir el grupo N H a por el
OH, pero que el compuesto 4'-hidroxi 2-3'-diaietil azobenceno
(LVII)
que as resulta, da lugar a la formacin de papilomas.
c)

p-dimetilamino

azobenceno

El poder cancergeno del p-dimetilamino


azobenceno (LVIII), administrado por va digestiva al ratn, fu comprobado, en 1937, por KINO(50) ANDERVONT, H . ., J. Nall. Cncer Inst., 10, 927 (1050).
(51) KIRBY, A. H. M., Nature, 154, 668 (1944).
(52) ANDERVONT, H . B . , GRADY, H . G . y EOWARDS, J . E . , J. Nalil. Cncer
[C. A., 37, 1502 (1943)J.

Inst.,

3, 131 (1942)

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-279

siTA^ que observ, en el mismo, una actividad semejante a la del o-aminoazotolueno, pero ms marcada, sobre el hgado, que la de ste, mientras que, por el contrario, no se ha podido comprobar actividad alguna,
sobre la vejiga, en aquellos animales.

=.Y V- f

v-y

VN-'^

(LVIII)

(1936) emplearon esta sustancia sobre la piel,


comprobando la actividad cancergena de la misma.
El ratn se muestra sensible a ella con menos frecuencia que la rata,
y la gallina y el conejo son insensibles a la misma.
Este compuesto, con el nombre comercial de amarillo de manteca,
era una sustancia utilizada con frecuencia para colorear artificialmente
ciertas materias grasas alimenticias. Naturalmente, al descubrirse sus propiedades cancergenas, qued prohibido su empleo.
MiLLER y BAUMANN (53) han estudiado una serie de compuestos que se pueden considerar derivados del p-dimetilamino azobenceno, encontrndose, entre los ms cancergenos, en orden decreciente de
actividad, los siguientes: m'metil pdhnetilamino
azobenceno (LIX),
p-monometilamino azobenceno (LX), o-metil p-dimeHlam.ino azobenceno
(LXI) y p-metil p-dimetilamino azobenceno (LXII).
MARUYA

TAMAKA

^H

Ci

(LIX)

(LX)

(LXI)

(LXII)

El m'-metil p-dimetil (LIX) es ms activo que el p-dimetil (LVIII),


es decir, ms activo que la misma estructura, pero sin el -CH3 que va
unido directamente al ncleo; sin embargo, el p-monometil (LX) muestra
una actividad.sensiblemente igual a la del p-dimetil (LVIII).
(53)

MiLLER, J. A. y BAUMANN, C . A . , Cncer

Research,

5, 157 (1945).

C-28

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat tjvmorie

Al mismo tiempo, se observa, que, este ltimo compuesto se diferencia, estructuralmeme, de cada uno de los otros dos, en un CH3 , por exceso o por defecto, de lo que se podra esperar, que la diferencia en actividad cancergena, fuese, cuantitativamente, del mismo orden. Sin embargo, sto no ocurre as, lo que quizs sea debido a que, en el compuesto
(LIX), el CH, , en exceso sobre el p-dimetilamino, va ligado directamente al ncleo bencnico, mientras que, el metilo que falta en el otro (LX),
sera del grupo amino.
Por el contrario, el o-metil p-dimetil (LXI), el p-dimetilamino benceno azo 1-naftaleno (LXIII), la N-N-dimetil N-benciliden p-fenileu diamina (LXIV), la N (p-dimetilamino benciliden) anilina (LXV), la N-N-dimetil p-fenileno diamina (LXVI) y la anilina, ensayados de la misma manera que los compuestos anteriores, se mostraron inactivos.
Se ha estudiado el metabolismo del p-dimetilamino azobenceno
(LVIII), habiendo aislado STEVENSON, DOBRINER y RHOADS (1942) (54), la
p-fenilen diamina y el p-amino fenol y sus derivados acetilados, en ratas
a las que se haba administrado dicho azo-compuesto. Para la interpretacin de estos hechos, los autores, anteriormente citados, propusieron un
proceso de degradacin del compuesto azoico, cuya primera etapa sera
la ruptura del grupo azo (-N = N-), dando lugar al N-N-dimetil p-fenilen
diamina (LXVI), que, a continuacin, pierde los metilos, convirtindose
en p-fenilen diamina (LXVII).

c.=^Y

V ^

(LXIV)

-N=N

M=HC-

(LXV)

(Lxiri)

<Z>"<Z><--^"<I>"''".^<Z>""'
(LVIII)

(LXVI)

(LXVII)

Tambin se ha estudiado el metabolismo del 2-amino


(54)

STEVENSON, 1!. S., DOBRINER, K . y RHOADS, C . P . , Cncer

36, 3250 (1942)]

Research,

azofluoreno

2, 160 (1942)

[C. A.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

-281

marcado con C * (55) y e) resultado obtenido indica que el grupo acetilo


se ha eliminado en dicho proceso metablico.
Debemos sealar la influencia tan efectiva que parece ejercer el rgimen alimenticio sobre la produccin de cncer heptico por los compuestos azoicos. As, en el Japn, donde los animales se alimentan a base
de arroz, se h a observado mayor regularidad y rapidez, en su produccin,
que en los dems pases del m u n d o en donde es el trigo el alimento fundamental. T a m b i n se h a demostrado, que un rgimen que contenga un
15 % de levadura de cerveza inhibe, casi con toda seguridad, la aparicin
del cncer. Los factores activos son, principalmente los proteidos y ciertas vitaminas del grupo B, especialmente la riboflavina. La piridoxina y
la hiotina ejercen, por el contrario, una accin favorable.
d)

hos

azonaftalenos

Guiados por la idea de que los azonaftalenos se deban formar por


oxidacin de las alfa y beta naftilaminas, COOK y colaboradores (1940) se
dedicaron a su preparacin, con el fin de estudiar la accin sobre la vejiga, que algimos le atribuan.
Fueron estudiados principalmente tres compuestos: el 1-1', el 2-2' y el
l-2'-azonaftaleno.
L a actividad cancergena de estos compuestos se ensay en el ratn,
utilizando las tcnicas de aplicacin sobre la piel, inyecciones subcutneas y administracin per os.
Si bien es verdad que no se consigui ningn cncer de vejiga, el
2-2'-azonaftaleno
(LXVIII) produjo sin embargo, numerosos tumores de
hgado (hepatomas y colangiomas).
Las reacciones que provocaron los otros dos compuestos no se pudieron considerar como tumorales.

A,

A\

w /v
(LXVIII)

El 2-2'-diamino l-l'-dinaftilo
(LXIX), derivado del 2-2'-azonaftaleno,
aunque en realidad no es un compuesto azoico, h a sido preparado y en(55)

HEIEELBEHGEB, C . y W E I T S , \ V . G . , Cuncer

liesearch,

10, 223 (1950).

C-282

ins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorte

sayado, por razones tericas, habindose encontrado que tambin produca tumores de hgado, en el ratn. Frente a la rata, son inactivos ambos
compuestos, aun en las mismas condiciones en que son activos para el
ratn.
En Inglaterra se ha ensayado en el ratn, por va bucal, toda una serie
de compuestos azoicos hidrosolubles, empleados corrientemente como
colorantes de sustancias alimenticias, no habiendo manifestado actividad
cancergena ninguno de ellos.
3. Compuestos nitrogenados heterocicUcos
a)

Dibenzacridinas

Estos compuestos estn relacionados con el 1-2-5-6-dibenzantraceno,


del que derivan por sustitucin de un carbono meso de dicho hidrocarburo por un tomo de nitrgeno.
En 1935, BARRY, COOK y colaboradores, estudiaron dos dibenzacridinas: la 7-2-5-6- (LXX) y la 1-2-7-8-dibenzacridina (LXXI).

fy\S/
1 v^

'Y

f\

/ \
3

^/

'

7'

*
1

\/\A</

'

\ /
(LXX)

(LXXI)

Al examinar las frmulas de estos compuestos se observa, que, la primera, corresponde al 1-2-5-6-dibenzantraceno. Ahora bien, desde el punto
de vista cancergeno, es la 3-4-5-6-dibenzacridina la ms activa, es decir,
que si nos fijamos, sus actividades relativas son inversas a las de los hidrocarburos correspondientes.
Estas conclusiones fueron alcanzadas, por COK y colaboradores, a partir de sus ensayos sobre la piel del ratn, vindose confirmadas, en 1936,
por las obtenidas de los estudios de RONDONI y CORBELLINI. Sin embargo, al estudiar la accin de estos derivados en el mismo animal, pero por
medio de inyecciones subcutneas de su disolucin en aceite, BACKMANN,

Algunos

aspectos

de la qumica

del

cncer

C-283

CooK y colaboradores (1937), encontraron, que, inversamente al caso anterior, la 1-2-5-6-dibenzacridina produca sarcoras (8 sobre 19 animales ensayados), mientras que la 1-2-7-8 se mostraba inactiva.
Se ha encontrado tambin poder cancergeno en algn derivado de
la dibenzacridina, como por ejemplo, en la 14-butil dibenzacridina, que
manifiesta dicha actividad en el tratamiento por inyecciones subcutneas (56).
Por el contrario, la acridina misma y derivados, como la proflavina
(3-6-diamino acridina) (LXXII) y la tripaflavina (cloruro de 3-6-diamino
metil acridinio), (LXXIII), no muestran actividad cancergena alguna.

/ '

J\/\/\/\^.

^ / \ / \ / \ ^ / \ ^

(LXXII)

(LXXIII)

Esta observacin es de gran inters, ya que muchos derivados de la


acridina, entre ellos la propia tripaflavina, son de uso muy extendido en
Medicina (la tripaflavina, como antisptico de heridas y en la enfermedad del sueo; el rivanol 7-etoxi 3-9-diamino acridina, en la disentera;
la atebrina 7-metoxi 9-dietilaminoisoamilamino acridina, se asocia con
la plasmoquina en el conocido ATP, usado contra el paludismo; etc., etc.).
Muy relacionadas, estructuralmente, con las dibenzacridinas, estn las
dibenzofenazinas, que, tericamente, pueden considerarse derivadas de
los dibenzantrcenos, por sustitucin de los dos carbonos meso, de estos
ltimos, por dos tomos de nitrgeno. Los compuestos resultantes, o dibenzofenazinas, tienen una actividad carcinognica nula, resultado que
est relacionado con un fenmeno bastante general, en el que haremos
hincapi al finalizar este captulo.
b) B enzocar bazoles
Segn MAISIN, DESMEDT y JACQMIN (1927) se haba conseguido producir, con el carbazol, un epitelioma sebceo en el ratn. Pero este resultado fu nico y obtenido despus de dos aos y medio, pareciendo
(56) ZAJDELA, F . y Buu-HoT, N. P., ^icta Union. Iiitern.
[C. A., 4S, 8934 (1954)].

contra Cancrum, 7, 184 (1950).

C-284

Gins Gtizmn

Gimnez

y M." del Carmen

Bonmati

Limarte

ms seguro atribuir la formacin del epitelioma a las impurezas, que


acompaan al carbazol, en el producto comercial.
En cambio, algunos derivados del carbazol s que aparecen, ciertamente, como derivados cancergenos. As BOYLAND y BRUES (57) encontraron, que, el 3-4-5-6-dibenzocarbazol (LXXIV) (anlogamente a las dibenzacridinas) se mostraba fuertemente cancergeno en los ratones, ejerciendo su accin sobre la piel y sobre el hgado. Tambin se ha comprobado
cierta actividad carcinogentica en el l-2-5-6--dibenzPcarbazol (LXXV).
El 1-2-7-8- (LXXVI) tiene una accin variable.

r\ /V\A//\

\A^_yV

/ \JV\A/

NH

(LXXIV)

(LXXV)

\/
(LXXVI)

Podemos observar, que, los dibenzocarbazoles, resultan de sustituir,


en los dibenzofluorenos, el > CH2 del anillo pentagonal central por un
grupo > N H .
La actividad cancergena del 3-4-5-6-dibenzocarbazol es interesante,
pues esta sustancia deriva fcilmente de la /3-naftilamina, considerada,
segn dijimos, como responsable del cncer de vejiga, en obreros que
trabajan con materias colorantes.
BOYLAND y BRUES (1937) {loe. cit), ensayaron los dibenzocarbazoles
sobre la piel del ratn, en la que daban lugar a la formacin de epiteliomas, resultados confirmados por STRONG^ SMITH y GARNER (1938) en sus
ensayos, tanto por aplicaciones cutneas, como por inyecciones subcutneas con las que se obtenan sarcomas.
Asimismo, SHURCH y WINTERSTEIN (1935) observaron, que, el 1-2-benzocarbazol (LXXVII) estimula la proliferacin de clulas epiteliales.
Todos estos resultados conseguidos con los benzocarbazoles fueron
confirmados por BOYLAND y MAWSON (1938), los cuales, adems de haber
observado la formacin de tumores cutneos y sarcomas, nos dan noticia
de la produccin de reacciones proliferativas a nivel del hgado. De esta
(57) BofLAND, E. y BHUES, A. M., Proc. Boy. Soc. (Londres) [13] 122, 429 (1937).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-285

manera, como seala LACASSAGNE (1946), los benzocarbazoles ocuparan, desde el punto de vista qumico y fisiopatolgico, un lugar interme-

(LXXVII)

dio entre las sustancias nitrogenadas, muy activas sobre el hgado y muy
poco sobre la epidermis y tejido conjuntivo, y los hidrocarburos policclicos, que provocan fcilmente epiteliomas y sarcomas, sin que se produzcan proliferaciones epiteliales en d hgado.
La estructura del 2-2'-diamino l-l'-dinaftilo (vase LXIX) es muy semejante a la del 3-4-5-6-dibenzocarbazol, y el compuesto produce, fcilmente, hepatomas; el cierre del anillo en virtud del cual el 3-4-5-6-dibenzocarbazol se puede considerar como procedente' del 2-2'-diamino l-I'-dinaftilo, lleva consigo una disminucin de la actividad cancergena sobre
el hgado, pero hace aparecer la. propiedad de producir epiteliomas, lo
que no se daba con los compuestos azoicos, ni con el diamino dinaftilo.
c)

Benzacridinas

Conocidos los resultados de los estudios de la inhibicin del poder


.cancergeno de los hidrocarburos aromticos, por diversas sustancias, en
s cancergenas, de configuracin prxima, LACASSAGNE, Buu-Hoi, L E cocQ y RuDALi (1944 a 1946) (58) (59) se dedicaron a la preparacin de
una serie de compuestos con la estructura de la 1-2 (LXXVIII) o de la
3-4-benzacridina (LXXIX). Esto proporcion el conocimiento de la actividad cancergena, de algunos de ellos, sobre la piel.
Varios homlogos de la 3-4-benzacridina dan lugar con frecuencia
a tumores de epidermis, mientras que los derivados de la 1-2-benzacridina, ismeros de los anteriores, se muestran inactivos o dbilmente activos.
(58) Buu-Hoi, N. P. y IECOCQ, .T., Compt. rcnd., 218, 792-4 (1944).
(59) LACASSAGNE, A., Buu-HoT,- N. P., LECOCO, ,T. V RunALi, G., full. nssoc. fran^.
cer, 33, 48-59 (1946). [C. A. 41, 196 (1947)].

tnde

cn-

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Lim,orte

C-286

Algunas benzacridinas presentan un poder cancergeno prximo al


del metilcolantreno, tanto por lo que se refiere al perodo de latencia
como por el porcentaje de tumores producidos. Este poder es incluso
mayor an que en aquel, en el caso de la 7-9-dimetil 3-4-benzacridina

V\A/\
V
N

(LXXIX)

(LXXVIII)

(LXXX) (60). Estos compuestos se muestran tambin activos en los ensayos por medio de inyecciones subcutneas.
Es curioso hacer notar, que, la dependencia entre estructura molecular
y actividad fisiolgica, en estas sustancias, es, en general, paralela a la de
la serie del 1-2-benzantraceno, y as por ejemplo, el considerable poder
cancergeno de la 9-metil 3-4-benzacridina (LXXXI) corresponde al del
lO-metil 1-2-benzantraceno (LXXXII), ambos de estructuras estrechamente relacionadas.

..y^X^ /\A/\
\AV\f\ '

\/w\

v
(LXXX)

(LXXXI)

V
(LXXXII)

Segn ZAJDELA y Buu-Ho (1950) \loc. cit. (59)], las siguientes benzacridinas presentan actividad carcinognica, sobre la piel, decreciente segn el orden que sigue: 7-9-10-trimetil, 7-8-1 l-trimetil, 5-7-11-trimetil y
7-metil 9-fenil benzacridinas.
Por va subcutnea, solamente dos, de las veinte benzacridinas ensa(60)

LACASSAGNE, A., RUDAI.I, G., BUU-HOY, N . P . y LKCOCQ, .T., Compt. rend. soc. biol., 139,

955-7 (1945). [C. A., O, 6627 (1946)],

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-287

yadas, se muestran activas, siendo stas la 9-10-12-trimet


y la 14-hutil dibenzacridina, que ya mencionamos antes.
d)

benzacridina

Derivados quinolenicos

Tienen como esqueleto fundamental la estructura de la quinolena.


Cabe citar, por su importancia, la sustancia conocida con el nombre de
Estiril 430 acetato de 2 (p-amino estiril), 6 (p-acetilamino-benzoil),N-metil qiiinoleinio (LXXXIII).

H,C-CO-HN

V<o-../\A.
H,C

XOOCHj

(LXXXIII)

El descubrimiento de las propiedades cancergenas de este compuesto fu un hecho, en gran parte, casual. Tuvo lugar en los mismos animales de experiencia utilizados en los estudios sobre sustancias cancergenas, pero cuando no se pensaba en este problema, sino en el de combatir
la infeccin originada, en las ratas y ratones, por el Trypanosoma Brucei.
Ensayando sustancias, con este fin, BROWNING y sus colaboradores (1933
y 1939) observaron, que la sustancia cuya frmula hemos dado ms arriba, y que era conocida por el nombre de Estiril 430, provocaba sarcomas
en el ratn, en el punto donde se haba inyectado subcutneamente.
En 1936, fu confirmado este resultado por GULBRANSEN, por NIVEN
y por el citado BROWNING, los cuales llegaron a la conclusin de que una
sola inyeccin era suficiente para hacer aparecer un sarcoma.
Este compuesto presenta la interesante particularidad de ser soluble
en agua, mientras que los otros agentes qumicos cancergenos son, en su
mayora, liposolubles.
PouRBAix, .DECLERE y MAISON han demostrado que esta sustancia provoca mutaciones en determinadas razas de levaduras (61), lo cu^il podra
ser una prueba a favor de la teora etiolgica de las mutaciones, en la explicacin del cncer.
La ^-antraquinolena (LXXXIV), cuya estructura resulta de la sustitucin, en el 1-2-benzantraceno, de un eslabn ^ CH (el 4') por un tomo
(61)

MARTNEZ PREZ, R . , Arch. Fac. Medie. Zaragoza, IV, 1, 22 (1956).

C-288

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarie

de nitrgeno, produce tumores, en el rion de la rata, segn han demostrado SEMPRONJ y MoRELLi (1939).
y^
3'

-1'

X\5

5
/

(LXXXIV)

Una vez terminada esta revisin de los agentes qumicos cancergenos, de naturaleza exgena, pertenecientes a los dos grandes grupos A y
B, creemos de inters sealar de nuevo, pero de una manera ms general,
las posibles relaciones comparativas entre unos tipos y otros, al objeto de
quedarnos con alguna o algunas ideas simples, pero por lo mismo claras,
que centren por fin nuestra atencin, distrada necesariamente en el estudio particular o monogrfico de cada compuesto cancergeno, en una
conclusin nica, a ser posible.
As, haremos notar que, excepto las benzacridinas, la 3-4-5-6-dibenzacridina, el 3-4-5-6-dibenzocarbazol y el 2-acetilamino fluoreno, los dems
compuestos cancergenos nitrogenados presentan una actividad muy inferior a la de sus islogos no nitrogenados. Un ejemplo, de lo que acabamos de decir, puede encontrarse al comparar la 1-2-5-6-dibenzofenazina
con el 1-2-5-6-dibenzantraceriq, observndose que la primera, segn dijimos, aparece inactiva. Casos semejantes tenemos en el 3-4-benzo 8-azofe-

(LXXXV)

nantreno, islogo del 3-4-benzofenantreno, cuya actividad es nula segn


JosEPH (1939), e igualmente en el 20-metil 4-azocolantreno (LXXXV),

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-289

islogo nitrogenado del metilcolantreno (a la vez que homlogo de la


fi-antraquinolena), que aparece tambin inactivo. Este ltimo compuesto fu preparado por FIESER y HERSBERG en 1940.
Tambin debemos incluir, entre los compuestos cancergenos, al ^nitrobenceno-azo-benzopireno, compuesto, que, por una parte, se puede considerar perteneciente a la serie de los hidrocarburos cancergenos, y, por
otra, a la de los compuestos nitrogenados. Fu preparado por FIESER y
CAMPBELL^ en 1938, y ensayado por DITTMAR, en 1942, inyectndolo subcutneamente en el ratn; de esta manera, al cabo de los 4 5 meses, obtuvo 7 tumores especiales, del tipo hemangiosarcoma, entre los 15 animales de ensayo, y, a la vista de tal resultado, deduce que debe existir una
cierta afinidad selectiva del compuesto para los endotelios vasculares.
C.Otros compuestos orgnicos cancergenos
de naturaleza exgena

En la bibliografa existen referencias diseminadas de toda una serie


de compuestos cuya actividad carcinognica ha sido observada, y que,
por sus peculiaridades estructurales, no pueden encajarse, de una manera
fcil, en los apartados en que se han subdividido los dos grandes grupos
A y B. Por este motivo, hemos reunido tales compuestos en un tercer
grupo heterogneo, que, por otra parte, no pretende, en manera alguna,
ser exhaustivo.
a)

Uretano (carhamato de etilo)

La actividad cancergena d este compuesto (LXXXVI) fu descubierta por NETTLESHIP, HENSHAW y MEYER en 1943

(62).

o=c
(LXXXVI)I

Dichos investigadores observaron, que la inyeccin repetida de uretano, en el ratn, aumentaba claramente la proporcin de adenomas pulmonares espontneos, observacin que fu confirmada por LARSEN y
HESTON (1945) (63) y por JAFFE, lo mismo administrando el uretano por
va bucal que por medio de inyecciones intraperitoneales, y tanto sobre
el ratn (1944) como sobre la rata (1947), animal este ltimo en el que
(62) NETTLESHIP, A., HENSHAW, P . S . y MKVER, H . L . , J . JVa. Cncer Inst. 4, 309 (1943)
[C. A., 38, 4673 (1944)].
(63) LARSEN, C . P . y HESTON, W . E . , Cancev Hesearch, 5, 592 (1945) [C. A., 40, 397, (1946)].

C-290

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limorie

nunca se haban observado adenomas pulmonares espontneos. Es curioso, sin embargo, qu el uretano presenta propiedades anticancergenas en
los casos de leucemias mieloides o linfoides (64), pero sobre sto insistiremos posteriormente. ROSIN (65) ha estudiado tambin la proliferacin de
clulas epiteliales del pulmn, al cabo de una o dos semanas de la administracin de uretano.
Sin embargo, un intento para demostrar la teora sustentada por algunos autores, de que algunos productos de degradacin del uretano producan tumores pulmonares en los ratones, ha fracasado en una serie de
experimentos, llevados a cabo por LARSEN (66) usando etanol, carbonato
amnico, bicarbonato sdico, cianuro, etc..
Un derivado de la tiourea: el propil tiouracilo, resulta tambin cancergeno, segn los trabajos de MOORE y otros (67), los cuales, usando tal
sustancia, han provocado, en ratones, la formacin de tumores, de pituitaria, as como carcinomas de tiroides.

b)

Verde luz S. F.

Tambin SCHILLER, en 1937, consigui producir sarcomas en la rata


inyectndole un colorante nitrogenado y sulfonado, el Verde Luz S. F.,
(LXXXVII).

CH,

j^r^s-/

N.O,S-</

CHi-<^

>-SO,N,

\V_c,

^^y.o.

(LXXXVII)
't.v>;<

En 1947, HARRIS (68), comprob la accin cancergena de esta sustancia,


aunque no est dilucidado si dicha accin se debe a ella o a una impureza
que le acompaa.
(64)

PATERSON,

E . , THOMAS,

T.,

IlADnow,

A.,

WATKINSON,

Theraphy,
401 (1947).
(65) ROSIN, A., Cncer Besearch,
9, 583 (1949).
(66) LAHSEN, C . D . , Cncer liesearch,
10, 230 (1950).
(67) MoOBE, G. E., BRACKNEY, E . L . y BOOK, F . G . , Proc.
(1953).
(68) H A R B I S , P . N . , Cncer flescarch,
7, 35 (1947).

J.,

Apiiroucbes

Soc. Expll.

Biol.

to

tumour

Med., 82, 643

Algunos

aspectos

de la quimica- del cncer

C-291

c) Mostazas y compuestos relacionados


HESTON (69) describe un aumento en el nmero de tumores pulmonares en ratones (cepa A) expuestos al gas mostaza (Iperita o sulfuro de
^-cloroetilo) (LXXXVIll), as como describe tambin (70) la aparicin
de tumores en ratones a los que se ha inyectado, subcutneamente, mostazas nitrogenadas (LXXXIX).
Cl C H , - C H , .

E \

.)S
Cl C H , - C H /

R/

N - C H , - C H , Cl

(LXXXVIll)

(LXXXIX)

Segn HESTON y LORENZ, los rayos X tienen un efecto inhibidor sobre la accin cancergena de la mostaza nitrogenada. ROCERS (71) describe la iniciacin de adenomas pulmonares en el ratn por la exposicin
in vitro a la accin de la mostaza nitrogenada. Por otra parte, la actividad cancergena de las mostazas y de las radiaciones ionizantes presenta
puntos de contacto, no obstante lo cual, su accin, en la induccin de
neoplasias, parece no aditiva.
I^as mostazas nitrogenadas y sulfuradas, igual que el metilcolantreno, producen alteracin en la constitucin histopatolgica y qumica de
la corteza adrenal.
Tambin las etilenoiminas aumentan la frecuencia de tumores pulmonares en los ratones, y SHIMKTN (72) seala adems la induccin de tumores por administracin de trietilenomelamina (trietileno-imina-s-triazina). en ratones. Se ha encontrado actividad cancergena (73) sobre ratas y ratones, en las N-acil etilenoiminas y en algunos otros derivados
monofuncionales de la etilenoimina, en la propia etilenoiriua y en
la f-propiolactona.
d)

Polmeros y plsticos

Se ha comprobado que muchos polmeros y plsticos son cancergenos por s mismos, y OPPENHEIMER y OPPENHEIMER (74) comunican sus
observaciones respecto a estos resultados, habindose llegado a establecer
(69).
(70)
(71)
(72)

HHSTON,
TTSTON,
RoGKRS,
Sni.MKN,

W . E . , Proc. Scc. Expll. Bin}. Me.d., 82, 457 (1953).


W . E., .T. Nati. Cncer Insf., 14, 131 (1953).
S., m. J. Pafhol., 29, 607 (1953).
M. 1?., Cncer, 7, 410 (1954).

(73)

W.M.POLE, A. L., RoBERTS, D. C ,

ROSE,

F . L . , HENDHY,

J . A. y HOMEH,

Pharmacol..
9, 306 (1954).
(74) Oi'PENnEiMER, B. S-, 'OPPENHEIMEU, E . T . y STOUT, A. P., Surgical

Forum,

R . F . , Bn>. ,7.

4, 672 (1954).

C-292

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat

Limorte

que pueden inducirse sarcomas, por implantacin, en los tejidos de roedores, de celulosa comercial regenerada (purificada con metanol y benceno),
pelculas d e Dacrn, aKel-F)^, nylon, polietileno (comercial y puro), poliestireno, pelculas d e cloruro de polivinilo, algunas siliconas, y pelculas d e tefln.
D e los 144 tumores obtenidos por los OPPENHEIMER, en roedores, aire,dedor de u n 80 % son fibrosarcomas.
DucKREY y ScHMAHL (75) h a n descrito, hace poco, tumores inducidos
por incrustaciones d e slice.
L A S K I N y otros (76) h a n conseguido tambin sarcomas por incrustacin de metacrilato de metilo (plexigls) y O P P E N H E I M E R h a obtenido u n
fibrosarcoma 313 das despus de la insercin de u n a pelcula de seda en
los tejidos d e u n a rata albina, siendo el primer ejemplo en el cual u n tumor puede haber sido inducido por un polmero natural.
Este tipo de observaciones y la inercia general de tales polmeros,
como polietileno, terileno y tefln, parece hacer inadecuada e imprecisa,
toda teora de accin puramente qumica, si bien, los factores fsicos por
s solos son igualmente insuficientes para u n a explicacin total. D U C K R E Y
y ScHMAHL (77) h a n postulado la existencia de valencias residuales, sobre
la superficie del polmero, como nica explicacin, pero h a sido necesario
modificar dicha interpretacin, al confirmarse la accin cancergena del
polietileno (78). Sin embargo, los citados autores aluden al hecho, demostrado por HoPFF, d e que el polietileno puede ligarse intermolecularmente
por puente d e oxgeno en enlaces cruzados, lo cual demuestra, que el polietileno, no es t a n inerte, como se supone c o m n m e n t e .
E n el caso de las poliamidas (nylon, por ejemplo) ya n o es necesario
recurrir a los enlaces puente, pero h a y que admitir, que, algunas d e las
valencias o radicales libres intermedios, pueden quedar como atrapados
en la condensacin y ser los responsables de la accin biolgica.
Se encuentran en la bibliografa otros muchos casos contradictorios,
lo cual permite concluir, que todava es necesaria m u c h a experimentacin en este campo. As, las pelculas de politetrafluoretileno
{-CFrCF -)-^
h a n sido calificadas d e cancergenas por OPPENHEIMER;, y stas s que son
completamente inertes; no reaccionan con el oxgeno y, d e hecho, son
tan resistentes, desde el punto de vista qumico, q u e es difcil prever
cualquier reaccin en la que tomen parte. Se confa en que puedan lograrse explicaciones m s satisfactorias con el uso de polmeros marcados
(75)

DuCKnr.Y, I I . y ScnM.\nL, D., Naliiriuisscnschnllcn,

(76)

LASKIN, D . M . , ROBINRON, T. B . y WRINMANN, J . P . , Proc.

(1954).
(77)
(78)

DUCKREY, H . y SCHMAHL, D . , Z . Naturforsch.,


DUCKREY, H . y SCHMAHL, D . , Z . Naturforsch.,

41, 534 (1954).


Snc.

7b, 3.53 (1952).


9b, 529 (1'954).

Exp.

Bo. Med.,

87,

320

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-293

En este sentido, cabe citar los experimentos iniciados por DANISHEFSKY,


al trabajar con polimetacrilato de metilo, marcado en su carbono metanlico, y con poliestireno con C " en el carbono beta.
e) Acido tnico
Tambin el cido tnico (o m-galoil glico) (XC) muestra actividad
cancergena. KORPASSY y sus colaboradores (79) describen la influencia
de las protenas dietticas en la produccin, sobre ratas, de una hemoblastosis experimental por cido tnico. Igualmente es conocida la rpida
produccin de hepatomas malignos por la administracin simultnea de
cido tnico y 2-acetilamino fluoreno (80).

COOH

(XC)

f)

Vitaminas

Es interesante el resultado obtenido con las vitaminas, de las cuales,


se han estudiado, en relacin al problema del cncer, la biotina y la vitamina B,2, sustancias tpicamente biocinticas. Respecto a la biotina, se
encontr que, suministrada diariamente a dosis de 2 ,, gr, incrementaba la
produccin de tumores trasplantables en los ratones, siendo ms marcado
el aumento cuando se comparaba con los casos de animales tratados con
avidina y con sulfoguanidina, que son biostticas. La vitamina B12 elevaba marcadamente el efecto cancergeno del p-dimetilamino azobenceno
(amarillo de manteca) en ratas alimentadas con una dieta deficiente en
metionina.
g)

Factores de carencia

Segn algunos autores, que consideran el cncer como una enfermedad de carencia (MAISIN), el agente, o ms propiamente, la causa cance(79)
rSO)

KORPASSY, B . y MOSONYI, M . , Acia Morphol.


Acad. Sci, Hiing.,
MOSONYI, M . y KORPASSY, B . , Nature, 171, 791 (1953).

3, 353 (1953).

C-294

Gins Guzmn Gimnez y M. del Carmen Bonmati

Limorte

rgena. es la deficiencia acusada del afactor Q, es decir, de una sustancia


nueva, que dicen haber descubierto en la sangre. De acuerdo con esta
teora, STANB y colaboradores han comprobado, que, un rgimen exento
de colina basta para producir adenomas de hgado, e igualmente, en
1951, consigui WILSON adenomas y cncer de hgado con una alimentacin carente de colina y de protenas.
Por ltimo, es curioso citar el hecho referido por algunos autores, segn los cuales, se ha conseguido la formacin de sarcomas, en el ratn
y en la rata, inyectando, repetidamente, sustancias, de propiedades cancergenas, poco previsibles, tales como la glucosa y el cido clorhdrico
en solucin diluida. Con los dos compuestos, obtuvieron resultados positivos TAKAZAWA y NoNAKA (1938) y SUNTZEFF, BARCOCK y LOEB, respectivamente. Sin embargo, son tan pocas las pruebas concluyentes, que no
nos parece razonable incluir estas dos sustancias entre las cancergenas,
sino ms bien sugerimos que se les considere como sustancias que presentan una accin coadyuvante de la verdaderamente cancergena de otro
agente, sea el que sea, que no se manifiesta.
Observamos, pues, por una parte, que el nmero de sustancias, calificadas como cancergenas, es bastante considerable, y, por otro lado, llegamos a la conclusin, un tanto pesimista, de que la actividad cancergena no est tan relacionada como se crey, con un tipo especial de configuracin molecular, relacin, que, indudablemente, hubiera constituido
una poderosa ayuda para la prediccin, casi inmediata, de propiedades
cancergenas en los compuestos.

Algunos

aspectos

e la qumica

del

cncer

0-295

VII

ESTIMACIN CUANTITATIVA DE LA ACTIVIDAD


CANCERGENA DE LAS SUSTANCIAS
Vistos los principales compuestos qumicos cancergenos, y algo sobre
el aspecto cualitativo de su actividad, trataremos ahora brevemente de un
intento de evaluacin cuantitativa. Para sto nos parece til ofrecer la tabla dada por IBALL (1939), [recogida de TRUHAUT (81)], en la que se encuentran los principales compuestos cancergenos ordenados segn su actividad decreciente y acompaados por un ndice numrico que se determina dividiendo el nmero que indica el porcentaje de tumores que provoca cada uno (A) por el que nos da el perodo de latencia en das
(.cB), y multiplicando por 100.
TABLA
COMPUESTOS

Nm.
de
ratonest*)

9-10-dimetil 1-2-benzantraceno
20-metilcolantreno
3-4-benzopireno
Colantreno
5-6-ciclopenteno 1-2-benzantraceno
2-m6til 3-4-benzantraceno
lO-metil 1-2-benzantraceno
5-6-dimetil 1-2-benzantraceno
6-isopropil 1-2-benzantraceno
3-4-5-6-dibenzocarbazol
3-4-8-9-dibenzopireno
5-metil 1-2-benzantraceno
5-etil 1-2-benzantraceno
1-2-5-6-dibenzantraceno
3-4-dibenzofenantreno
1-2-5-6-dibenzocarbazol
5-n-propil 1-2-benzantraceno
3-4-5-6-dibenzacridina
3'-metil 1-2-5-6-dibenzantraceno
1 -2-5-6-dibenzacridina

I
A
B
Porcentaje Periodo de
Nm.
de
latencia
de
tumores tumores
en das

20
18
9
49

13
8
7
28

14

0 13

16
18
19
15
19
17
8
9
65
18
9
20
28
25
25

12
12
16
11
9
10
7
7
41
12
4
6
11
7
6

65
100
78
57
93
75
66'5

84
73,5
47,5

59
87,5
77,5

63
67
44,5

30
39,5

28
24

43
99
109
112
194
155
147
220
204
143
205
317
285
239
387
263
192
357
325
350

ndice
*/B x 100

151
101
72
51
48
48
45
38
36
33
29
28
27
26
17
17
16
11
9
7

(*) Slo se consideran los ratones vivos en el momento de aparecer el primer tumor.
(81) TRUHAUT, R . , Biol. Med., 38, 38 (1949).

C-296

Gins Ouzmn

Gimnez

y M." del Carmen

Bonmai

Limarte

Los valores de esta tabla se refieren a los obtenidos por ensayos sobre
la piel del ratn.
Junto a esta clasificacin podemos dar otra (Tabla II) propuesta por
FiESER (1938) y tomada por nosotros del trabajo de TRUHAUT antes citado, en la que se expresa el perodo de latencia necesario para la aparicin
de sarcomas provocados por inyecciones subcutneas, lo que es muy interesante, puesto que nos da una explicacin de los hechos observados, por
ejemplo, en los obreros de las fbricas de sulfato de cobre, en las de refinado de nquel, etc., los cuales presentan con mucha frecuencia cncer
de vas respiratorias, afectando especialmente a algunos huesos nasales
(cornetes, etmoides), despus de varios aos de haber dejado de trabajar
con aquellas sustancias, y adems, habindose ocupado, en lo mismo,
slo durante dos o tres aos. Estos detalles traen a nuestra memoria, de
nuevo, aquellas consideraciones, que, sobre la dosis mnima, necesaria y suficiente, de sustancia cancergena, hicimos al principio de este trabajo. Lo
mismo se observ en el caso de algunos tintoreros, en los que aparecan
cnceres vesicales, despus de 15 20 aos de haber dejado el trabajo
con derivados de la anilina, advirtiendo, que, en los casos estudiados con
este fin, los obreros solamente haban trabajado, con dichas sustancias,
durante un perodo de 2 3 aos, como en el caso anterior.
i
TABLA
Perfodo de latencia corto

II

Periodo de latencia mediano

Periodo de latencia largo

1-2-5-6-dibenzantraceno
9-metil 1-2-benzantraceno
o
1-2-benzantra- 5-metil 1-2-benzantraceno

3-4-benzofenaiitreno
6-metil 1-2-benzantraceno
3-metoxi 1-2-benzantraceno

3-4-benzopireno
20-nietilcolantreno

5-10-dimetil
ceno
9-10-dimetil I-2-benzantra- 20-etilcolantreno
ceno
10-metil 1-2-benzantracno 2-metil benzofenantreno

Esto, por lo que se refiere a los resultados obtenidos, en el aspecto cuantitativo de la cuestin. Por otro lado, se ha intentado la prediccin del poder cancergeno de los compuestos qumicos (82), habindose representado grficamente, por medio de una curva, la relacin entre el ndice carcinognico experimental y el exceso de carga electrnica de la regin mesofenantrnica, producido por sustituyentes y heterotomos, para el benzantraceno y varios de sus derivados ms conocidos. Todo esto se com(82)

B u u - H o i , N.

RuDALi, 0 . , Compl.

P.,

rend.,

DAUDEL,

P.,

DAUDEL,

225, 238 (1947).

R.

LACASSAGNE,

A.,

LECOCQ,

J.,

MABTN,

M.

C-297

Algunos aspectos de la qumica del cncer

prender mejor, cuando hayamos tratado del papel de la configuracin


electrnica, d e los compuestos, en la interpretacin d e la actividad cancergena de los mismos.
As, pues, por medio de las curva de que hablamos y de los datos conocidos sobre el exceso de carga, h a n podido predecirse ndices carcinognicos, por inter o extrapolacin, segn los casos. H e aqu unos ejemplos, sobre derivados de la acridina y antraceno (Tabla I I I ) :
TABLA

III
ndice
carcinognico
calculado

ndice
carcinognc 0
calculado

5-6-benzacridma
7-8
2-metil 5-6-benzacridina
3-

1-

10- s

B
I-metil 7-8-benzacridina
3-

2-

2-3-dimetil 5-6-benzacridina
1-2-

1-3-

3-10-

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4
6
6

1-3-dimetil 7-8-benzacridina
B
1-2- B
B
B
B
2-3- B
6-metil benzantraceno
6-8-dimetil benzantraceno
B
7-8- B
6-7- B
B
B
8-9- B
B
6-9- B
B
5-9- B
B
8-10- B

7-10-
B
5-10- B

12
12
15
24
70
70
70
70
90
90
120
120
120

Los valores que se obtengan experimentalmente, para estos compuestos, debern coincidir con los anteriores, deducidos tericamente.
T a m b i n se ha sugerido, que un compuesto qumico ser cancergeno,
si, durante su metabolismo, libera suficiente energa en forma de radiacin, de una determinada longitud de onda. Otros interpretan, que el poder cancergeno, de un compuesto, depender de la facilidad con que
pueda unirse el mismo a u n determinado sistema enzimtico (83). Como
veremos ms adelante, estas dos teoras tienen, en parte, su "justificacin,
y m u y bien pudiera ocurrir, que las configuraciones electrnicas especiales a que hemos hecho alusin, fuesen la condicin requerida para este
comportamiento, que, en dicho caso, sera una causa mS inmediata del
fenmeno de cancerizacin.

(83)

ANDERSON, W.,

Nature, 160, 892 (1947).

C-298

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limorte

VIII

TEORAS SOBRE EL MECANISMO DE ACCIN


DE LOS COMPUESTOS ORGNICOS CANCERGENOS
Este captulo vamos a dedicarlo a la exposicin de las principales
teoras que existen sobre la manera de actuar, en el proceso de cancerizacin, los compuestos orgnicos cancergenos.
Para ello, hemos procurado reunir y revisar numerosos datos y fuentes de informacin, que nos llevan a concluir que, hoy por hoy, no existe
una explicacin firme y segura, sobre el mecanismo ntimo de la cancerizacin; existen varias teoras, pero se refieren ms bien a la explicacin y
prediccin de actividad de diversos compuestos, al tomar como referencia la innegable carcinogenesia de otros, considerados como primarios.
Considerando las diferencias de actividad en los distintos compuestos cancergenos y su relacin evidente con las estructuras moleculares, se
podra pensar en mecanismos de accin muy distintos para los diferentes
tipos de compuestos. Sin embargo, se han encontrado elementos comunes, en los diferentes cancergenos que se pronuncian a favor de una interpretacin nica (84).
Siguiendo a A. PULLMAN (85), que, juntamente con B. PULLMAN, ha
de servirnos constantemente de gua en este captulo, podemos decir, que,
el problema d la actividad cancergena es, con gran probabilidad, un
problema de reactividad qumica. Adems, dicha actividad, parece que
viene determinada por las caractersticas electrnicas, de regiones bien
definidas, de los compuestos.
(84) PULLMAN, A. y PULLMAN, B., Cancrisalion par les substances chimiques et slruclure
molculaire. Ed. Masson et Ci., Pars, 1955.
(85) PULLMAN, A., BoU. Scicnt. Fac. Chim. Ind. Bologim, 13, 17 (1955).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-299

Pero entendamos, que, afirmar que el problema de la actividad cancergena, es, en primer lugar, un problema de reactividad qumica, no
quiere decir que la cancerizacin sea el resultado directo de una reaccin
qumica entre la molcula del cancergeno y el elemento celular que interviene en el fenmeno. Esto, con los conocimientos que se poseen actualmente, no se puede afirmar de una manera rotunda. Slo se pretende
decir, que la existencia de una reaccin qumica, especfica entre la molcula y un substrato, parece imprescindible para que se manifieste la actividad, y es, en este momento, cuando podemos pensar en distintas posibilidades, que, en realidad, constituirn las distintas teoras que se han
dado, sobre el mecanismo de accin de los agentes cancergenos:
a) Induccin directa, en la que, el cambio qumico que acompaa
a la reaccin cancergeno-t-substrato, provoca una mutacin gentica,
transformando una clula somtica en cancerosa.
b) Accin indirecta, que consiste en modificar el substrato, de forma
que aumente la probabilidad de accin de un agente mutante o de un
virus, o sencillamente, de manera que facilite la proliferacin de clulas
cancerosas, aparecidas antes, en el organismo, de manera espontnea
o no determinada.
c) Accin cataltica, que consistira, simplemente, en facilitar ciertas
transferencias de energa, suficientes para dar lugar a la aparicin de otras
reacciones, ligadas, ms ntimamente, a la cancerizacin.
Todas estas posibilidades, de mecanismo, resultan compatibles con la
idea fundamental de la necesidad de una fijacin selectiva, de la molcula, sobre un elemento celular definido, aunque desconocido.
Segn A. PULLMAN (loe. cit.) podemos, pues, explicar la naturaleza
probable de las interacciones que tienen lugar entre la molcula cancergena y su receptor celular [adicin electrofilica) y las condiciones necesarias para que tales interacciones puedan darse (condiciones relativas a las
regiones M y L). Pero sin embargo, volvemos a repetir, no es posible, an,
conocer el papel exacto que dichas interacciones desempean, en el desarrollo de la actividad cancergena.
Hechas todas estas salvedades, pasamos a exponer, en concreto, dos
de las teoras que se han propuesto, ltimamente, para explicar el mecanismo de accin de los compuestos qumicos cancergenos:
A) Teora de FIESER, O de los grupos sulfhidrild.
B) Teora de SCHMIDT, O teora electrnica.

C-300

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

A.Teora de Fieser, o de los grupos sulfhidrilo

Esta teora se debe, en realidad, a WOOD y FIESER^ que la enunciaron,


en 1941, al comprobar que el 3-4-benzopireno y el metilcolantreno, hidrocarburos tpicamente cancergenos, eran capaces de escindir la molcula
de sulfociangeno (86), con libei acin de un grupo sulfhidrilo (-SH), segn la reaccin (XCI):
S-CN

+ H-SCN

(XCI)
De acuerdo con sto, los citados autores suponen, que el mecanismo
de accin primaria, de los hidrocarburos cancergenos, consiste en la desnaturalizacin de ciertas protenas celulares por adicin de los hidrocarburos sobre los enlaces disulfuro, -S-S-, de dichas protenas (XCII), dando
lugar de esta manera a la aparicin de grupos SH libres, lo que equivaldra a romperse el equilibrio
-S-S-

H,
.2 -SH

en favor de la forma reducida, o sea, de los grupos sulfhidrilo, con la produccin consiguiente de la gliclisis anormal y del desorden caracterstico del proceso canceroso:

(XCII)
En favor de esta hiptesis podemos citar varios hechos, que parecen
confirmarla:
1." En 1931, HAMMET haba conseguido una proliferacin de clululas epiteliales, de la piel del ratn, por pincelaciones diarias con una diese) WOOD, J. L. y FIESER, L. F., J. Am. Chem. Soc, 63, 2323 (1941).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-301

solucin de hencil-tiol, CGHS-CHS-SH, al 5 %, observndose en algunos


casos, una tendencia al crecimiento anrquico, caracterstico del cncer.
2. REIMANN^ por aplicaciones de tiocresol, H3C-C6H4-SH, sobre la
piel, ha logrado aumentar el nmero de mitosis y multiplicaciones, en la
epidermis.
3." Por otra parte, CRABTREE (1944 y 1946) (87) ha demostrado, que,
la aplicacin local de bromobenceno, CeH^Br, al rebajar la proporcin de
glutation reducido (XCIII), y transformarse l en mercapturato, inhibe
la accin cancergena, del 3-4-benzopireno, sobre la piel
CO-NH-CH,COOH
I

HOOC-CH -CH,-CH,-CO-NH -CH


I
I
NH,
CHj-SH
(XCIII)
4." Ms recientemente, la escuela americana, con GILMAN y PHILIPS
(1946) (88), WiNTROBE y colaboradores (1946), y otros, han sealado los
efectos anticancergenos, frente a algunos tipos de cncer (enfermedad
de HODGKIN), de sustancias con una accin vesicante, entre las que podramos poner, como ejemplo, la tri(P-cloroetil) amina (XCIV).
Este compuesto, homlogo nitrogenado de la iperita, conocido tambin
/CH,-CH, Cl
XCH,CH, Cl
(XCIV)

C1CH,-CH,-N

como mostaza nitrogenada, es base de una serie de sustancias, de alto inters, va sea por su carcter carcinognico (que hemos citado en otro lu,e;ar, anteriormente) o por las propiedades cancericidas, a que haremos referencia en su momento. Ahora bien, segn las experiencias biooumicas,
en particular, las de BINET y WELLER (1934) en Francia, de WATERS Y
STOCK (1945) (89) en Amrica, de PETERS y sus colaboradores fl946) (90)
en Inglaterra v, finalmente, de BACQ (1947 (91) (92), en Blgica, parece
ser. que los vesicantes actan, precisamente, bloqueando los grupos -SH
de las protenas. En general, se ha demostrado, y no por inters puramente cientfico, sino incluso con fines militares, que, efectivamente, las susC87)
(88)
(89)
(90)
(91)
(92)

CRABTREE, H . G . , Cncer fescarch, 4, 688 (1944).


GILMAN, A . y P H I U P S , F . S., Science, 103, 409-415, 436 (1946).
W A T E R S , L . L . y STOCK, C , Science, 102, 601 (1945).
P E T E R S , R . A . y WAKELIN, R . W . , Biochem.
J., 40, 513 (1946).
BACQ, Z . M . , Ball. Acad. roy. med. Belg., 7, 453 (1942). [C. A. 41, 1041 (1947)].
BACQ, Z, M , , Experientia,
2, 349 (1946),

C-302

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limx>rte

tancias con grupos -SH libres, tales como la cisteina (XCV), glutatin y
tio^licnlato sdico (XCVI), ejercen una indudable accin desintoxicante
frente a los agresivos vesicantes como la iperita, lewisita (XCVIII) y
tri{B-cloroetil] amina. Aqu tiene su origen la experimentacin y el estudio emprendido en Francia, por ejemplo, sobre la actividad de la iperita y de las mostazas nitrogenadas, en su aspecto anticancergeno.
HS-CH,-CHCOOH
I
NH,
(XCV)

HS-CH,-COONa

CH Cl=CH-AsCl,

(XCVI)

(XCVII)

No obstante, y a pesar de las conclusiones que parecen deducirse de


estos hechos, existen otros que contradicen la hiptesis de WOOD y FIESER. Entre stos podemos citar algunos:
1." KENSLER y colaboradores (1942) (93) (94), POTTER (1942) (95) y
COHN y colaboradores (1943), observaron que los productos de desintegracin del p-dimetilaminoazobenceno, compuesto cancergeno, ya citado,
inhiban ciertos sistemas enzimticos y, en particular, los correspondientes a carboxilasas, transaminasas, ureasa y succinodeshidrogenasa, cuyas
actividades parecen anularse cuando no existen grupos -SH. Esto, parece
demostrar, que, el compuesto cancergeno tiene una accin contraria,
completamente, a la prevista por la teora de FIESER^ puesto que, la inactivacin de las protenas enzimticas, puede explicarse como efecto de
un bloqueo, en el organismo, de los grupos -SH (responsables de la actividad) por los productos de desintegracin del compuesto azoico.
2 Anlogamente, TRUHAUT (96) ha obtenido resultados que no estn de acuerdo con la teora de FIESER. AS, podemos hacer notar que:
a) La cantidad de glutatin reducido (grupos -SH) en la sangre de
los cancerosos no slo no es mayor, sino que es menor que la normal, en
la mayora de los casos.
h) Ni el glutatin reducido ni los aminocidos que lo constituyen (glicocola, cido glutmico y cisteina), actuando sobre las clulas en cultivo,
son capaces de provocar la menor anomala que recuerde la cancerizacin, aun a concentraciones bastante considerables (0,5 por 100).
(93) KENSLER, C . J . , DEXTEB, S . O. y RHOABS, C . P . , Cncer Research,
2, 1 (1942) [C. A-,
36, 1961 (1942)].
(94) KENSLEB, C . J . , TOUNG, N . F . y RnoADS, C. P . , Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 48, 22
(1941) [C. A., 36, 134 (1942)].
(95) POTTER, V. R., Cancur Research, 2, 688 (1942) [C. A., 37, 1501 (1943)].
(96) TRUHAUT, R . , Les facteurs chimiques
de cancrisation.
Le problme
des substanoes
cancrignes endognes.
Societ d'edition d ' E n s e i g n e m e n t S u p r i e u r , Pars, 1947.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-303

Despus de las consideraciones anteriores, se deduce, que es preciso


someter la teora de WOOD y FIESER al examen y comprobacin experimental. En efecto, si fuese cierto que los hidrocarburos cancergenos actuaban en el organismo, segn la reaccin expresada- d liberacin de
grupos -SH, se revelara tambin in vitro cierta reactividad qumica de
estas sustancias, frente a los compuestos biolgicos con uno o ms enlaces
-S-S-.
En este sentido, TRUHAUT y Buu-Ho encuentran los siguientes resultados :
1) TRUHAUT {loe. cit.) haciendo actuar el 3-4-benzopireno,' el 1-2-5-6dibenzantraceno y el metilcolantreno (hidrocarburos cancergenos), sobre las protenas de la sangre, in vitro, no observa ninguna aparicin de
grupos -SH, incluso despus de la adicin de cistina (XCVIII), aminocido con un grupo disulfuro -S-S-.
CH,S-SCH,
I
I
H,N-CH
CH-NH,
I
I
COOH
COOH
(XCVIII)

2) Buu-Hoi (97) utiliza para la observacin de los grupos -SH liberados la reaccin de color de los mismos con el nitroprusiato sdico, la
cul nos permitira afirmar si ha habido o no interaccin entre el hidrocarburo y el compuesto biolgico. Como compuestos cancergenos utiliza
Buu-Hoi el metilcolantreno, el 3-4-benzopireno, el I-2-5-6-dibenzantraceno, el 1-2-5-6-dibenzofluoreno y la 1-2-5-6-dibenzacridina, en orden de actividad creciente. Como sustancias biolgicas, conteniendo enlaces disulfuro, utiliza directamente la cistina y la forma oxidada del glutatin,
en un medio homogneo (no la sangre como TRUHAUT). Tampoco en
este caso se observa actividad alguna de los hidrocarburos cancergenos
sobre los compuestos disulfurados, a pesar de la extraordinaria sensibilidad de la reaccin del nitroprusiato.
Por otra parte, no se ha podido lograr la inactivacin fisiolgica, ni
siquiera parcial, de la hormona insulina, por accin de los hidrocarburos
anteriores, aun empleando varias molculas de stos por una de insulina,
lo cual constituye una comprobacin ms de los resultados de antes,
puesto que es sabido, que son los grupos disulfuro, precisamente, los responsables de la actividad de aquella hormona, necesitndose al menos
uno, para que sta sea activa; esta hormona altera su actividad incluso
(97) Buu-Hoi, N. P., Comp. rend. Soc. Biol., 23, 725 (1943).

C-304

Gins Gfuzmn Gimnez y M." del Cafmen Bonmatt Limorte

por sustancias tan inactivas como el azul de metileno, pero no por los
hidrocarburos cancergenos, los cuales a su vez, en otros casos en que no
se trata de enlaces disuKuro, llegan a comportarse como sistemas qumicos muy reactivos.
Los mismos WOOD y FIESER han sintetizado derivados sulfhidrlicos
(ms concretamente, cistenicos), de hidrocarburos cancergenos como el
3-4-benzopireno, metilcolantreno, 10-metil 1-2-benzantraceno..., no habiendo manifestado actividad cancergena, ninguno de ellos.
A la vista de todos estos hechos, podemos concluir, que, si en realidad
existe interaccin entre los compuestos qumicos cancergenos y las protenas celulares, dicha interaccin no ocurre segn la reaccin de FIESER.
Ms satisfactoria parece la teora que vamos a tratar a continuacin.
B.^Teora electrnica de Schmidt

Para entrar en una explicacin un poco detallada de la misma, es necesario tener presente las configuraciones estructurales electrnicas de las
molculas qumicas, configuraciones que pueden ser tratadas segn los
conceptos de la Mesomera, o segn los principios de la Mecnica Ondulatoria (98) (99).
Sabemos que existen dos tipos distintos de electrones: electrones a
muy localizados en la molcula y, por tanto, dotados de una actividad
prctcicamente nula, y electrones TT, muy lbiles, lo que les permite cambiar de posicin fcilmente. As, se admite que, por ejemplo, en el benceno o en otro hidrocarburo aromtico, los electrones T circulan alrededor de todo el anillo, dando lugar a la existencia de un sistema rnesmero (resonante). Estos electrones - son los que se consideran responsables
de las propiedades qumicas de las molculas.
Hasta aqu, la escueta exposicin de las ideas ms bsicas de la teora
de la mesomera.
Por otro lado, la Mecnica Ondulatoria sustituye el concepto clsico
del electrn puntual y localizado, por una nocin ms estadstica, que se
refiere a la probabilidad de encontrarse el electrn en un cierto lugar del
espacio. El electrn se describe por una funcin matemtica: su orbital <S>
que depende de sus coordenadas, y cuyo cuadrado, en un punto determinado del espacio, representa la probabilidad de encontrar el electrn en
ese punto. Los orbitales se obtienen por la resolucin de la ecuacin de
(98)
(99)

PULLMAN, A., La Msomrie. Edilions de la Revue d'optique Ihorique el instrumntale.


DAUDBL, R . , Bull. Assoc. jran;. Cncer, 35, 110 y 319 (1948).

C-305

Algunos aspectos de la qumica del cncer

ondas, o ecuacin de SCHRODINGER, correspondiente. El espacio que corresponde a las probabilidades de presencia del electrn, queda claramente delimitado por una figura geomtrica simple, que es el dominio
de localizacin del electrn.
Adems de por su orbital, un electrn est caracterizado por su spin,
cuyo valor slo puede ser +y^ J/a, siendo un principio fundamental
de la Mecnica Ondulatoria el principio de exclusin de Pauli, que dice,
que, en un orbital determinado, no pueden existir ms de dos electrones,
y que en el caso de existir dos, sus spines sern opuestos.
Con estas nociones previas y surnamente ligeras, pero creemos que suficientes para nuestros fines inmediatos, pasamos a considerar la teora
electrnica de la cancerizacin, en s.
En 1938, el qumico-fsico OTTO SCHMIDT (100) (101), intuy una posible relacin entre la actividad cancergena de las sustancias y la presencia de electrones n en sus sistemas moleculares. Segn l, los hidrocarburos cancergenos deberan su actividad a la existencia de gran densidad de
electrones n en determinados puntos particulares de sus molculas. De
hecho, la actividad cancergena de estos hidrocarburos desaparece en la
hidrogenacin de los mismos, que transforma los electrones TI en electrones'a.
SCHMIDT explicaba, que cada grupo de 6 (ncleo bencnico) o de 10
electrones n (ncleo naftalnico) constitua como un sistema estable, aislado y cerrado, que, por sucesivos acoplamientos, poda dar lugar a los dems hidrocarburos polibencnicos, en los cuales quedaran, entonces, parejas de electrones T: que gozaran de ms libertad y que se podran considerar como responsables de la actividad cancergena. Veamos, por
ejemplo, el caso del 1-2-benzantraceno en el que podemos concebir a los
dos electrones n constituyendo la regin weioantracnica (XCIX) o la
meofenantrnica (C):

(XCIX)
(100)
(101)

SCHMIDT, O., Ztschr. /. Physicdl.


SCHMIDT, O., Ztschr. f. Physical.

(C)
Chcm.,
Chem.,

39, 59 (1938).
42, 83 y 44, 185 (1939).

C-306

Crines Ouzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limorie

Si hubiese un sustituyente, prximo a estos puntos o regiones, disminuira, segn ScHMiDT^ el espacio disponible para los electrones T y aumentara la densidad electrnica, por lo cual, un hidrocarburo polibencnico,
tendra un poder cancergeno, tanto mayor cuanto ms sustituidas estuviesen las posiciones meso. Aparte de sto, veremos, que es fimdamental,
la influencia de los efectos electrnicos (por ejemplo, el efecto
inductivo,
ya sea negativante o positivante) de los sustituyentes sobre la molcula.
Por otro lado, al hacer el estudio cuantitativo cuidadoso, de la estructura electrnica de los hidrocarburos polibencnicos con ncleos condensados, ya sea por el mtodo de la mesomera, ya por el de los orbitales
moleculares, se h a puesto de manifiesto (102) (103) que la actividad cancergena viene determinada, no slo por la regin K favorable [regin
correspondiente al enlace 9-10, llamada tambin regin weofenantrnica, y a la que corresponde el ndice de enlace mvil (*) ms elevado de
toda la molcula], sino tambin por una regin L [correspondiente
a u n a me^oantracnica,. la de ndice de valencia libre (**) ms elevado
en la molcula], no tan reactiva como la anterior, pero a la que se puede
considerar constituida por centros secundarios de reactividad. J u n t o
a sto, M m e . PULLMAN (104) refiere tambin el caso, excepcional, del
3-4-benzofenantreno
(CI), compuesto probadamente cancergeno, y que,
no obstante, carece de regin L y en el que la K, es insuficientemente
reactiva. E n general, la regin K es electiva o permisiva, mientras que la
L es exclusiva (105).
Por otra parte, as como A . PULLMAN y B. PULLMAN encuentran
una relacin entre la estructura electrnica y el poder cancergeno de la
molcula, anlogamente, para la interpretacin de la actividad metablica, P. D A U D E L y R. D A U D E L (106) h a n llegado a identificar una nueva
regin, la regin M, (caracterizada por el llamado ndice de carga elctri(*) Se d e n o m i n a ndice de enlace mvil, para una ligazn e n t r e dos carbonos consecutivos, a la s u m a de los coeficientes de participaci(5n do las e s l r u c l u r a s m e s m e r a s portadoras del
enlsce mvil en la posicin considerada. Segn este criterio, a u n a u n i n e n t r e carbonos, de
u n compuesto no saturado (tipo etilnico p u r o ) , correspondera u n ndice 1, en tanto q u e a u n
enlace exclusivamente saturado (tipo etano) habra q u e asignarle u n ndice de enlace mvil
cero. Tal vez expresara m s e x a c t a m e n t e este concepto, la d e n o m i n a c i n de ndice o grado de
participacin
de enlace
mvil.
(*) La necesidad del concepto de ndice de valencia libre s u r g e de la existencia d e enlaces e n t r e carbonos m s o m e n o s lejanos, pero no consecutivos, y su valor viene dado p o r el
coeficiente de participacin en el sistema m e s m e r o de las frmulas portadoras de los m i s m o s .
La existencia de tales enlaces, d e interaccin dbil, crea la posibilidad de t r a n s f o r m a r s e en valencias libres.
(102)
(103)
(104)
(105)
(106)

PULLMAN, A., Compt.,


rend., 236, 2508 (1953).
PULLMAN, A . , . Compt. rend., 237, 173 (1953).
PULLMAN, A . , Compt. rend., 236, 2318 (1953).
HADDOW, A . , Ann. fiel). Biochem.,
24, 694 (1955).
DAUDEL, V. y DAUDEL, R . , Biol. Md., 39, 201 (1950).

Algunos

aspectos

de la quirnica del

cncer

0-307

ca (***) (CII). La regin M es el centro metablicamenjte activo de la


molcula, que explica la hiptesis de la perhidroxilacin y formacin in-

n M

TCge'o L

r,'

rgi9n I

(CII)

(CI)

termedia de un epxido, es decir, que corresponde a carbonos sobre los


que tienen lugar las hidroxilaciones que gobiernan las primeras transformaciones metablicas del cancergeno qumico (CIII).

/x-^xAy
W\/-.-

-f- tejid

\
-OH
-f-tajido

fntima.i

Ay
(CIII)
(*") El ndice de carga elctrica o al.inica es una medida cuaiililaliva de los cleclrones
T. copulados o relativainenic libres, exislenles alrededor de un alomo. En un hidrocarburo
elilnico o bencnico, desprovisto de sustiluyenles y de lielerolomos, la carga elctrica sera
Iguail a la unidad en todos los carbonos de la molcula, es decir, que, en tales hidrocarburos,
los enlaces y los carbonos slo se diferenciaran por los dos ndices anteriormente citados.

C-308

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Litnorte

Con una significacin anloga, aunque distinta en especie, a la de los


trminos cromforo y auxocromo (CIV), correspondientes a los grupos
responsables del color de una molcula y de la intensificacin del mismo,
respectivamente, BOYLAND (107) ha establecido las denominaciones de grupo carcinforo o canceriforo y auxocancerigeno (CV), refirindose la pri-

/X

(TOrnofero

'.;cHj_

(CIV)

_ M;5

(CV)

mera a la regin K, cuya existencia en un compuesto es necesaria para


que se manifieste actividad cancergena en el mismo, y la segunda a los
sustituyen tes, como el metilo, que desempea el papel de exaltar dicha
actividad.
Segn ScHMiDT^ los hidrocarburos cancergenos, debido a sus zonas
caractersticas de fuerte densidad electrnica, actan como catalizadores
de transferencia de energa, caracterstica de los procesos biolgicos, favoreciendo o provocando roturas y modificaciones estructurales en ciertas
molculas de la clula viva, en especial en las protenas, llevando as a la
mutacin cancerosa. De esta manera, el cncer podra ser considerado
como una verdadera ((enfermedad electrnica (108).
Esta teora explica, segn el mismo mecanismo, la accin cancergena
de los agentes qumicos y de las radiaciones, factores cancergenos ambos, entre los que ya encontramos, al principio de este trabajo, otros puntos de contacto. A semejanza de lo que ocurre con las radiaciones,
ScHMrox considera tambin un umbral superior de densidad electrnica, por encima del cual desaparecera la actividad cancergena de los
compuestos, pues, a consecuencia de una demasiada reactividad, seran
destruidos rpidamente una vez introducidos en el organismo.
En Francia, DAUDEL y Mme. PULLMAN (de soltera Mademoisselle
(107)
(108)

BOYLAND, E., J. de Chim. Phys., 47, 942 (1950).


TBUHAUT, R . , Biol Md., 38, 41 (1949).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-309

(109), qumicos tericos del equipo del Profesor LACASSAGNE, en


el Instituto del Radio, han desarrollado e interpretado la teora de
ScHMiDT, sirvindose de los diagramas moleculares (*) o diagramas de
mesomera, lo que permite determinar con bastante precisin, la distribucin de cargas en los diversos puntos de las molculas aromticas.
Valindose de este mtodo, Mme. PULLMAN demuestra que la hiptesis de ScHMiDTj al considerar los vrtices meso de la estructura antracuica como puntos activos de los hidrocarburos cancergenos, no era exacta. Seala, en cambio, en todos los compuestos de los que forma parte el
ncleo fenantrnico (que son casi todos los hidrocarburos cancergenos
policclicos), la existencia de una zona fuertemente cargada, situada en
la regin meso del fenantreno y constituida por un enlace muy denso,
teniendo, en sus dos extremos, puntos cargados tambin fuertemente. Es
decir, que esta gran densidad electrnica se localiza sobre un doble enlace determinado y los dos carbonos adyacentes. Mme. PULLMAN (110) dio
primeramente a esta zona, que corresponde a un enlace aromtico activado (9-10), el nombre de regin mesofenantrnica, como ya dijimos.
Pero teniendo en cuenta, que, las caractersticas de esta regin pueden
tambin aparecer en otros puntos de la molcula, por influencia de distintos factores (grupos sustituyentes, por ejemplo), es por lo que, la misma Mme. PULLMAN (1945), sustituy aquella denominacin, por la ms
general de regin K.
Por los resultados obtenidos, se deduce, que, realniente, debe existir
una relacin muy estrecha entre la regin K y la actividad bioqumica
de las sustancias examinadas.
Segn los ctudios realizados, la actividad cancergena aparecer cuando la carga de la regin K sobrepase el valor de l,38e [Mme. PULLMAN^
(loe. cit.J].
En 1946, B. PULLMAN (111) extendi la teora electrnica a los compuestos azoicos cancergenos, en los que la mayor densidad de carga electrnica se encuentra localizada entre los dos nitrgenos del grupo azo,
N = N - , constituyendo la llamada regin K.'.
Sobre la base de todas las consideraciones precedentes, se ha podido
explicar, de la misma manera, la influencia de los sustituyentes (esoecialmente del -CH,), que, segn la posicin que ocupen, darn lugar a distintas transferencias electrnicas, que pueden llegar incluso a invertir el
BUCHER)

() Se entiende por diagrama molecular In representocin esciiiemlica de una estructura


qumica con indicacin de los valores numricos de los distintos ndices de estructura (ndice de
enlace mvil, ndice de valencia libre, etc.).
(109) DAIIDEL, R . y PULLMAN, A., Compt. rend. 222, 663 (1946).
(110) PULLMAN, A., Compt. rend., 221, 140 (1945).
(111) PULLMAN, B., Compt, rend., 222, 1501 (1946).

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Lim.orte

C-310

sentido de la actividad cancergena, y as, entre los aciertos de mayor importancia de la teora electrnica, cjue demuestran su valor, se encuentra
el de la interpretacin de la diferencia esencial existente entre los derivados metilados de la 7-8-benzacridina, activos por lo general, como se ha
encontrado experimentalmente, y los de la S--benzacridina^ de ordinario, mucho menos activos. Esto queda claro, desde el punto de vista de la
teora electrnica, puesto que el nitrgeno, ms electronegativo que el
carbono, y que por lo tanto, atrae ms hacia l la carga electrnica, est
ms cerca de la regin K en el caso de las 5-6-benzacridinas.
De la misma manera, se explica la actividad de los compuestos
7-2-5-6- y 1 -2-7-8-dibenzantracenos, al igual que la inactividad del
1-2-3-4-dibenzantraceno, ismero de los anteriores.
WoLF (112) ha preparado varios compuestos con vas a ensayar, tambin, la influencia del doble enlace 9-10, del fenantreno, sobre la actividad cancergena. Entre dichos compuestos tenemos el 1-metil 3-isopropil
fenantreno (CVI) en el que BERENBLUM (113) ha encontrado una dbil
actividad cancergena.
Otro compuesto estudiado por WOLF {loe cit.), es el 6-11-dimetil naftaceno (CVII), ismero del 9-10-dimetil 1 -2-benzantraceno (CVIII), compuesto fuertemente cancergeno, en el que aparece el sistema fenantrnico, que no existe en el otro.
cu

/W^'
W
(CVI)

^s

(CVII)

Otro caso muy curioso es el de los derivados metilados del benzantraceno, en los que, segn Mme. PULLMAN y B. PULLMAN^ se comprueba
un paralelismo sorprendente entre el poder cancergeno, determinado experimentalmente, y el exceso de cargas en la regin m^sofenantrnica,
determinado por el clculo. El efecto activante o exaltante del poder cancergeno, que presentan los grupos alquilo, queda perfectamente explica(112)
(113)

W O L F , G . , J. Ain. Chem. Soc, 75, 2673 (1953).


BERENBLUM, 1., 24th. Ann. Rept. Brit. Empire
Cncer

Campaign,

126 (1947).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-311

do por la accin repulsiva, de tales grupos, frente a los electrones. En


otras palabras, sto es debido al efecto electrmero negativante del grupo alquilo, sustituyente de primera clase. Para explicar, ahora, el papel
preponderante del grupo metilo, en la actividad cancergena, cabe aducir, adems del efecto electrmero, el de hiperconjugacin o efecto BAKERNATHAN, tambin de carcter negativante, y que, como se sabe, es originado por los sustituyentes alqulicos, siendo mximo en el metilo, que,
entre stos, es el radical menos sustituido, puesto que el carbono lleva ligados tres hidrgenos.
Adems de apoyarse en los ya convincentes resultados de sus investigaciones, Mme. PULLMAN y B. PULLMAN, encuentran nuevos argumentos,
que revalidan la teora electrnica, en las investigaciones de A. ROBNSON (114) sobre la actividad de los derivados del benzantraceno, derivados,
en los cuales, la sustitucin de un anillo bencnico por uno tiofnico, no
lleva consigo la desaparicin del poder cancergeno, sucediendo lo mismo
con la sustitucin de cualquier ncleo que no sea el portador de la regin
mesofenantrnica. Es ms, si en el 1-2-benzantraceno, que, como dijimos, es inactivo, o muy dbilmente activo, se lleva a cabo la citada sustitucin por el ncleo tiof nico, ste se hace activo, lo cual es debido a la
concentracin de cargas en la regin K, por el efecto de mesomera que
provoca el heterotomo.
Un fenmeno anlogo tiene lugar en el henzocarbazol, en donde el
heterotomo es el nitrgeno. Por el contrario, si se reemplaza el ncleo
portador de la regin K, se obtiene un compuesto inactivo. El mismo
efecto se consigue al hidrogenar dicha regin en un compuesto activo,
como es el metilcolantreno, mientras que la hidrogenacin de otras regiones, en molculas semejantes, no lleva consigo, necesariamente, la desaparicin de la actividad de las mismas.
BADGER y REED (115), llevaron a cabo tambin un examen experimental sistemtico sobre la reactividad de la regin K, en funcin de las
concentraciones de cargas, calculadas tericamente' en las distintas series
de derivados cancergenos de hidrocarburos aromticos tetracclicos. La
reaccin de ensayo consiste en la adicin de tetrxido de osmio, que, en
estas molculas, tiene lugar, precisamente, sobre la regin que se estudia.
Los resultados obtenidos, demostraran, segn el matrimonio PULLMAN,
un paralelismo entre la carga de la regin K, el poder de adicin del tetrxido de osmio y la actividad cancergena de la molcula.
La teora electrnica explica tambin, segn han demostrado LACAS(114)

RoBiNSON, A,, Bri. J., J, 945 (1946).

(115)

BADGER, G . M . y REED, R . J . , Nature,

161, 238 (1948).

C-312

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmatt

tAmorie

SAGNE, Buu-Hoi y RuDALi (1945) (116), el decrecimiento de la actividad


de sustancias cancergenas, al estar en presencia de otras sustancias, de
estructura suficientemente semejante. As, se puede pensar en un compuesto que tenga una regin K prxima al umbral y que se introduce en
el organismo a la vez que otra sustancia con una regin K fuerte; al entrar ambas en interaccin, puede resultar entorpecida la actividad de la
sustancia cancergena por la de la otra. Las leyes de la probabilidad, bastaran, pues, para explicar el fenmeno de inhibicin de la actividad cancergena. La regin K^ responsable de la cancerizacin, tendra as, un
papel fundamental en la accin de las sustancias antagnicas. Respecto
a sto, es una confirmacin interesante, el hecho de que las sustancias
cuya regin K tiene una densidad electrnica muy por debajo del umbral, no pareceri poseer accin antagonista. De aqu, que se pueda prever
tambin la existencia de un umbral de inhibicin, muy prximo, probablemente, al de cancerizacin.
Segn todos estos fenmenos e interpretaciones, queda demostrado,
que la regin K (o K', para los compuestos azoicos) interviene, en realidad, directa o indirectamente, en los procesos de cancerizacin; puede
pensarse, pues, que dicha regin es el asiento de mltiples fenmenos de
interaccin electrnica entre el hidrocarburo cancergeno y una molcula
de la clula, interaccin que puede ser de los mismos y variados tipos que
las reacciones qumicas (catlisis, ruptura, adicin, etc.). Igualmente, se
puede admitir que es tambin asiento de las perturbaciones energticas,
que pueden intervenir en el origen del cncer.
Posteriormente DAUDEL (117) (recurdense las caractersticas de su
regin M), con BOYLAND y WEIGER (118), admiti la formacin de un
complejo de adicin entre las molculas cancergenas y los tejidos sometidos a su accin.
Los anteriores autores sealan, que, in vivo, los compuestos son atacados en su regin ms reactiva solamente, mientras que, por el contrario, in vitro y bajo la influencia de oxidantes, ocurre siempre. A tales
observaciones se debe, el que, dichos autores, saquen la conclusin de
que, durante el metabolismo, la regin reactiva debe permanecer bloqueada por formacin de un complejo eventual, cuyas condiciones tericas
de formacin y estabilidad, han sido estudiadas por DAUDEL (119), el cual
expone, que, si admitimos que la formacin del complejo de adicin, ne(116) LACASSAGNE, A . , B U U - H O , N . P . y RUDALI, G . , Brit. J. Exptl. Path.,
26, 5 (1945)
[C. A., 39, 3829 (1945)].
(117) DAUDEL, R . , Compl. rend., 226, 1546 (1948).
(118)" BOYLAND y W E I G E H T , British Medical Bnlletin,
4, 968 (1947).
(119) DATJDEL, R . , B U ! ! . ASSOC. jrang. Cncer, 35, 319 (1948) y 8 Congreso d e Qumica Biolgica, Pars, o c t u b r e , 1948.

Algunos aspectos de ta qumica det cncer

C-313

cesarlo para la cancerlzacin, slo puede formarse en ciertos puntos particulares de .la clula, queda explicado, perfectamente, el por qu, mezclando una sustancia cancergena muy activa con otra menos activa, esta
ltima puede ocupar determinados puntos, que podemos llamar dbiles
o cancerizables, y proteger as, a la clula, frente a la accin de la primera sustancia, ms activa. Adems, segn el mismo DAUDEL^ parece haber
sido demostrada la existencia de los complejos a los que se ha hecho referencia. As, por ejemplo, MILLER y MILLER (120) han encontrado un
complejo, constituido por el p-dimetil-amino azobencetio y un constituyente celular, en el hgado de ratas, que haban sido tratadas con dicho
compuesto (p-dimetil-amino azobenceno). Tambin MAYER (121) ha
puesto de manifiesto la existencia de otro complejo de este tipo, formado
por la quinon-diimina y los ncleo-proteidos de los cromosomas; junto
a este hecho, se ha observado, que, en la desintegracin de algunos compuestos cancergenos nitrogenados, se forma quinon-diimina, lo cual, hace
pensar, que, en efecto, su combinacin con los ncleoprotedos, debe estar
ntimamente relacionada con el proceso de cancerlzacin. El compuesto
cancergeno 9-10-dimetil 1-2-benzantraceno forma tambin un complejo
con las protenas, al que se debe, segn GREEN (122), la detencin del
desarrollo embrionario observado por el citado autor, en el tratamiento
con dicho derivado del benzantraceno. En este caso, se tratara de un
efecto inhibidor indirecto, del compuesto cancergeno. BOYLAND (123) seala, a su vez, que los compuestos aromticos, en general, forman complejos con derivados de la purina, como es el cido desoxiribonucleico.
BooTHj BOYLAND y ORR (124), en un estudio espectroscpico de la naturaleza de los complejos formados por las purinas con compuestos aromticos, encuentran que los cambios de absorcin en el infrarrojo, en la
formacin de complejos cristalinos de cafena y cido tetrametil rico
con hidrocarburos policclicos, dibenzocarbazoles y otros compuestos aromticos policclicos, son pequeos, pero siempre en la misma direccin,
lo cual hace suponer, que, los complejos, deben formarse por fuerzas atractivas entre los dos componentes, mutuamente polarizados.
En el desarrollo de la teora electrnica de la cancerlzacin, por el mtodo de los diagramas moleculares, se hace uso de los conceptos de carga
de vrtice y carga de enlace. Sin embargo, por razones tericas, DADEL
(120)
(121)
(122)
(123)
(124)

MILLER, y MILLER, Cncer Research, 7, 469 (1947).


MATER, R . , 8.0 Congreso de Qumica Biolgica, Pars, octubre, 1948.
GHEEN, E . U . , Cncer Research, 14, 591 (1954).
BOYLAND, E . , 2. Congr. intern. biochim. (Resmenes), pg. 462, Pars, 1952.
BooTH, J., BOYLAND, E . y ORB, S. F . D . , / . Chem. Soc, 598 (1954).

C-314

Qins Ouzmn Gimnez y M." del Carmen onmati

himorte

y colaboradores (125) h a n credo m s conveniente utilizar, en vez d e estos dos conceptos, los de ndice-de valencia libre, ndice de enlace y carga atmica, que ya vimos cmo quedaban relacionados con las significaciones de las regiones L, K j M, respectivamente. Siendo, pues as, la
carga de la regin activa puede definirse como la suma de las cargas de
los dos tomos q u e la constituyen. Precisamente, LACASSAGNE y sus colaboradores (126) adoptaron esta ltima definicin para su clasificacin de
las sustancias cancergenas, y observaron, que, dentro d e u n a misma familia, los resultados son iguales que los que se obtienen valindose d e la
definicin primitiva; n o obstante, el valor q u e se encuentra para el umbral, es distinto, pues mientras antes era d e 1,29 e, ahora es de unos 2 e,
para los derivados del benzantraceno.
M s tarde, M m e . PULLMAN, en colaboracin con B E R T H I E R y
otros (127), llev a cabo u n estudio sistemtico de las estructuras electrnicas de las sustancias cancergenas, por el mtodo de los orbitales moleculares de CouLSON y L O N G U E T - H I G G I N S , con el que se puede obtener u n a
mayor uniformidad, dentro de las aproximaciones empleadas, e introducir el factor energtico, que n o se haba tenido en cuenta hasta ahora. A
la vista de los resultados que se obtuvieron, se puede afirmar, q u e existe,
en realidad, bastante concordarfcia con lo deducido siguiendo el mtodo
de la mesomera, a pesar d e lo cual, se h a n observado hechos, que, aparentemente, n o pueden ser explicados por la teora electrnica de la cancerizacin. T a l es, por ejemplo, el del poder cancergeno m u c h o mayor
en la ^-naftilamina
q u e en la a-naftilamina.
Efectivamente, si suponemos, con D A U D E L , que las cargas tienden a ser ms dbiles en el caso d e
la beta, el ndice d e enlace, en cambio, es m s fuerte, y por lo tanto, estos dos factores, q u e parecen influir en la aparicin d e la actividad cancergena, varan inversamente en este caso, resultando, pues, difcil interpretar, o explicar, tericamente, la diferencia d e actividad entre ambas
molculas. Sin embargo, existen otros hechos q u e nos inducen a pensar,
que la sustancia activa n o es la /3-naftilamina en s, sino u n producto d e
su transformacin metablica, quizs d e naturaleza quinnica, q u e se elimina por la orina, actuando sobre el epitelio vesical. Segn W L E Y , esta
sustancia se elimina en la orina del perro bajo la forma de derivado hidroxilado en 1, como ya vimos; por ello, sera en este metabolito hipottico en el que deberan cumplirse las condiciones exigidas por la teora
electrnica. Probablemente, la actividad cancergena d e otras sustancias
puede atribuirse tambin a sus productos de transformacin metablica,
(125)
(126)
(127)

(1948).

DAUDEL, R . , fevue Scienfique,


LACASSAGNE, A., y cois., Compt.
PULLMAN,

A . , BERTHIEB,

84, 489 (1946).


rcnd, Acad. Sciences,

G . , COULSON,

C H . , GREENWOOB,

225, 238 (1947).


H . , Compt.,

rend.,

226,

1906

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-315

y, en relacin con sto, encontramos, por ejemplo, que COOK y SCHOENTAL (128) sealan, como producto del metabolismo del 3-4-benzopireno,
al derivado hidroxilado del mismo, en el C 8, es decir, al compuesto
8-hidroxi 3-4-benzopireno, que es dbilmente cancergeno, presentando
gran actividad su ter metlico, o sea, el 8-metoxi 3-4-benzopireno.
Hemos intentado, en este captulo, ofrecer una visin, de conjunto, de
los principales problemas que plantea la teora electrnica de la cancerizacin y la manera de resolverlos.
Aunque, sin duda, la teora es todava incompleta, i)o es menos cierto
que posee un indiscutible valor, que queda bien patente con slo recordar, con LACASSAGNE^ la concordancia, prcticamente general, que existe
entre los resultados obtenidos experimentalmente y los calculados segn
la teora electrnica. El matrimonio PULLMAN^, que con tanto acierto se
ha servido de las teoras electrnicas ms modernas para interpretar un
hecho, tan eminentemente experimental por otra parte, como es el de la
cancerizacin, escriba: Hay, en el momento actual, un conjunto de datos tericos y experimentales, que convergen hacia conclusiones precisas
sobre el carcter electrnico del proceso de cancerizacin.
Todas estas consideraciones nos hablan, pues, del valor actual de la
teora electrnica de la cancerizacin, independientemente de que pueda
verse, ms adelante, suplantada o modificada por otras todava ms precisas.

(128)

COOK, J . W . y SCHOENTAL, R . , Bril. J. Cncer, 6, 400 (1952).

Gins Quzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

C-316

IX
SUSTANCIAS C A N C E R G E N A S DE NATURALEZA ENDGENA
A pesar de la mayor intimidad, de las sustancias que incluiremos en
este grupo, con el organismo animal, no fu en ellas, precisamente, en las
que se pens primero como una de las posibles causas de cancerizacin,
sino cuando se observaron las grandes relaciones y semejanzas, existentes entre la estructura de las mismas y la de algunos hidrocarburos, probadamente cancergenos y de los ms activos, tales como el 1-2-5-6-dibenzantraceno, el 3-4-benzopireno y los colantrenos (ya citados repetidamente), en todos los cuales, as como en otros muchos compuestos cancergenos, se encuentra el esqueleto del fenantreno.
Pero, no encontrndose estos hidrocarburos en el organismo vivo, segua sin poderse probar su influencia en la aparicin de cncer espontneo, hasta que WIELAND y SCHLICHTING obtuvieron, en 1925, el metilcolantreno, fuertemente cancergeno, a partir del cido d&soxiclico (CIX)
(un cido biliar), y a travs del deshidronorcoleno (CX), hidrocarburo, que,
por deshidrogenacin, daba el metilcolantreno (CXI), segn el siguiente
esquema:
CH,

(CIX)

(CX)

(CXI)

Algunos aspectos de la qumica del cncer

'

C-317

Asimismo, GHIRON y despus KENNAWAY, empleando cido desoxiclico, consiguieron producir tumores en el tejido conjuntivo de ratones.
Las sustancias a las que queremos hacer referencia, pertenecientes al
grupo de los esteroides, existen normalmente en el organismo, en donde
desempean un importante papel. Como principales, podemos citar las
siguientes:
a) esterles, especialmente el colesterol.
b) cidos biliares.
c) hormonas sexuales.
d) hormonas corticosuprarrenales.
Todos estos compuestos presentan la estructura ciclopentanofenaritrnica, comn a todos los esteroides, y, en la cual, el anillo fenantrnico. existente en la mayora de los hidrocarburos cancergenos, puede encontrarse ms o menos hidrogenado.
Como ya hemos visto, y seguiremos viendo, parece confirmarse la
existencia de cierta relacin qumica entre estos compuestos y algunas
molculas cancergenas, y as, se puede obtener tambin el metilcolantreno a partir de otros cidos biliares distintos del desoxiclico, o del
colesterol, pareciendo posible, por lo tanto, que dicho hidrocarburo se
encuentre en los organismos como consecuencia del metabolismo del colesterol.
Si examinamos el esquema anterior de la sntesis del metilcolantreno
a partir del cido desoxiclico, es decir, de la sntesis de un esqueleto
pentacclico a partir de uno tetracclico, observaremos, que, adems de la
deshidrogenacin de los ciclos hidroaromticos, tiene lugar la formacin
de un nuevo ciclo, a expensas de los carbonos de la cadena lateral que
soporta el ciclo pentagonal del compuesto primitivo. Se comprende pues,
fcilmente, que esta transformacin no podra verificarse a partir de hormonas naturales, ni an de las de estructura esteroide, toda vez que en
ellas no existe dicha cadena lateral, pudiendo, por lo tanto, originar solamente compuestos tetracclicos. Referente a sto se sabe, que SHOPPEE (129) ha efectuado estudios sobre la eventualidad de una transformacin metablica del 17-a-metil-D-homoandrostano, en metcrisenos cancergenos.
Considerando todo lo anterior, parece natural pensar, con COOK y
KENNAWAY (1933), que, en el organismo, sede de los procesos qumicos
ms complejos, podran verificarse, igualmente, las anteriores transformaciones de compuestos naturales en compuestos cancergenos, en las condiciones bioqumicas precisas, y, de esta manera, la produccin del cncer sera efecto de compuestos qumicos endgenos, quedando explicada
(129) HiEGEB, I, Natiire, 367, 385 (1948),

C-318

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

la aparicin de cnceres espontneos en rganos profundos (visceras, por


ejemplo), para los que resulta difcil pensar en la accin de agentes externos.
En la obtencin, en el laboratorio, de compuestos cancergenos a partir de molculas fisiolgicas, una de las fases consiste, segn hemos visto,
en la deshidrogenacin de estas ltimas; hoy da, sabemos ya, por el estudio de las hormonas sexuales (foliculina, equilenina, etc.), que el organismo es capaz de realizar esta deshidrogenacin de ciclos hidroaromticos. Por otra parte, ha demostrado BERNHARD (130), que el cido ciclohexanocarboxilico (CXII) sufre una deshidrogenacin durante su metabolismo en el hombre, perro y conejo, pasando a cido benzoico (CXIII). En

/VcO,H

/ V ^

COOM

-COOH

>

\y
(CXII)

v
(CXIII)

1947, DicKENS (131) consigui la misma transformacin, por accin de


cortes de hgado de conejo sobre el citado cido ciclohexanocarboxlico.
De manera anloga, son deshidrogenados a sistemas aromticos otros derivados del mismo cido ciclohexanocarboxlico, como por ejemplo, la
hidrobenzamida.
Estas consideraciones iniciales excitaron la curiosidad cientfica, siempre despierta en este sugestivo campo de la qumica del cncer, y se emprendieron numerosos estudios e investigaciones, que, siguiendo a R. TRUHAUT fl32), dividiremos en tres grupos:
1.) Investigaciones cuyo objeto era demostrar la accin cancergena,
en condiciones determinadas, de compuestos normales del organismo.'
2.) Investigaciones que tienden a poner de manifiesto las transformaciones de dichas molculas fisiolgicas en compuestos cancergenos,
bajo la influencia de distintos factores.
3.) Investigaciones encaminadas a aislar sustancias cancergenas del
organismo canceroso.
(130)
(131)
(132)

BERNHARD, K . , Ztschr. f. Physiol.


Chem.,
DiCKENS, F . , Natiire, 159, 839 (1947).
TRUBAUT, R . , Biol. Med., 38, 93 (1949).

248, 256 (1937).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

1.)

C-319

Accin cancergena de compuestos


normales del organismo

Los compuestos que vamos a estudiar en este sentido, son los cidos
biliares, el colesterol y las hormonas estrgenas.
a) cidos biliares
Los cidos biliares son sustancias del grupo de los esteroides (estructura ciclopentanofenantrnica), que poseen una funcin carboxilo en la
cadena lateral del ciclo pentagonal.
Entre ellos se encuentra el cido desoxiclico (CIX), esteroide de estructura colano, con los anillos A y B en posicin relativa cis, del que ya
hemos visto su transformacin en metilcolantreno.
En 1938, obtuvo GHIRON fibrosarcomas en 2 ratas, sobre 5 ensayadas,
introduciendo polvo de este cido, bajo la piel dorsal de los animales; dicho resultado fu confirmado dos aos despus por COOK, KENNAWAY y
KENNAWAY (1940), inyectando en ratones, el cido disuelto en aceite
de ssamo; la cantidad total inyectada fu de 70 mg en 300 das, con lo
que consiguieron 3 tumores de clulas fusiformes, pero no trasplantables,
en 3 ratones, sobre 10, de los cuales solamente 5 sobrevivieron ms de 6
meses. Los mismos autores obtuvieron, con una cantidad de cido biliar
mucho menor, un tumor idntico a los anteriores, despus de 155 das, en
1 ratn sobre 10, de una cepa bastante propensa al cncer.
Los citados investigadores no consideran que tenga lugar la transformacin del cido desoxiclico en metilcolantreno, sino que piensan ms
bien en la posibilidad de otras sntesis, dado el largo perodo de latencia
y la necesidad de numerosas inyecciones, a dosis relativamente elevadas,
para conseguir que aparezca el tumor.
En 1941, LAW (133) inyect, subcutneamente, en ratones, cido clico
(cido biliar de estructura igual al desoxiclico, pero con otro OH en posicin 7) y sal sdica del cido desoxiclico, en disolucin de aceite de
oliva. La cantidad de cido inyectada fu de 30 mg, distribuidos a partes
iguales en 3 inyecciones y 3 meses. Con el desoxicolato sdico, se obtuvo
un porcentaje de tumores pulmonares, muy superior al observado en la
serie testigo y en la del cido clico.
Hay autores, como SHEAR, LEITER y PERRAULT (134), que, sin embargo, no han podido comprobar la actividad cancergena del cido desoxiclico.
(133)
(134)

L A W , L . W . , Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 47, 37 (1941) [C. A., 3S, 5177 (1941)].
SnEAR, M. J., LEITER, J . y PEHRAUI.T, A., J. Nat. Cncer Inst.. 2, 99 (1941).

C-320

Oins Guzmn Gimnez y M." del Carmen onmat Limorie

b)

Colesterol

En 1947, HiEGER (135) observ una dbil actividad cancergena del


colesterol comercial sobre el ratn, al que lo inyect en disolucin de
manteca de cerdo. Teniendo en cuenta que el colesterol de la experiencia
era un producto comercial, caben dos interpretaciones distintas del fenmeno observado, cuando permanece constante el resto de las condiciones (resistividad individual de los animales, por ejemplo). Una interpretacin permitira pensar que el colesterol fuese, realmente, un compuesto cancergeno de pequea actividad, la cual podra resultar algo favorecida por la presencia de otras sustancias de naturaleza lipoide; la otra
interpretacin podra consistir en suponer, que, el poder cancergeno se
debe, no al propio colesterol (CXIV), sino a otras sustancias que pudieran
acompaarle, como impurezas, en el producto comercial.

-{CHJJ-H-CHJ
*CM-{CHO-H-

(CXIV)

See;n TRUHAUT (136), parece ms probable la segunda hiptesis expuesta, va que l, con inyecciones, a dosis relativamente fuertes de colesterol purificado, disuelto en aceite de oliva, no ha conseguido producir
ningn tumor en el ratn.
Esto no quiere decir, sin embargo, que algunos derivados de los que
se forman en el metabolismo del colesterol, no sean cancergenos, y en
efecto, el metabolismo de los esterles aparece muy perturbado durante el
curso del proceso canceroso, segn observan, por ejemplo, DOBRINER,
LiEBERMANN, RHOADS y colaboradores (137), que, por utilizacin combinada de reactivos qumicos y de los mtodos de cromatografa y especto(135)

HiEGER, I., NqtiiTe,

(136)
(137)

THUHAUT, R . , Compt. rend. Acad Sciences, 225, 544 (1947).


DOBUINEH, K. y RHOADS, C. P . , J. Biol. Chem., 172, 241 (1948); id., 372, 297 (1948).

160, 270 (1947).

Algunos aspectos de ta qumica det cncer

C-321

grafa en el infrarrojo, han demostrado la existencia, en la orina de pacientes con cncer, de cetoesteroides anormales, aunque, en realidad, estos productos no son absolutamente especficos del estado canceroso.
c) Hormonas estrgenas (folicuUna)
LACASSAGNE ha comprobado el papel de la folicidma o esrona, como
agente de cancerizacin en el cncer mamario, si bien es necesaria una
predisposicin hereditaria que permita la aparicin del cncer, y que
ha sido estudiada por MURRAY y LITTLE (1936), y, principalmente, por
BiTTNER (1936, 1939 y 1940), habiendo comprobado, este ltimo, la influencia que ejerce la lactancia (138) con ratones pertenecientes a cepas
muy predispuestas; como resultado se encontr, que la adopcin de los
ratones recin nacidos por otros sin antecedentes cancerosos, tiene como
consecuencia una gran disminucin en el porcentaje de aparicin de tumores. ANDERVONT y MAC ELENEY (1941) (139) dedujeron conclusiones
anlogas.
Se ha pensado, pues, a la vista de ello, que el agente qumico cancergeno se transmite por la leche, pero los resultados obtenidos en los intentos de comprobacin de esta hiptesis, han sido, o no probatorios, o claramente negativos. Por sto se lleg a pensar en un virus filtrable, pero
tampoco parece satisfactoria esta hiptesis, para la que, por el contrario,
existen numerosas objeciones.
BITTNER afirma haber encontrado el factor lcteo en algunos extractos de tejidos (hgado, por ejemplo), y tambin en la sangre. Adems, el
citado BiTTLER, SAMUEL y HUSEBY, sealan, que, dicho factor, parece actuar por intermedio de un metabolismo hormonal. Efectivamente, se ha
comprobado que el estmulo hormonal juega, junto con el factor hereditario, un papel muy importante en la aparicin del cncer mamario en
los ratones. La produccin de cncer por accin de sustancias estrgenas,
en otros rganos, parece ser ms rara.
Ante tales resultados, podra pensarse en la accin de la folicuUna
(CXV) sobre las clulas del tejido, actuando, quizs, transformada en un
compuesto tetracclico del tipo de los metilcrisenos (dicho compuesto
hormonal no podra transformarse en un compuesto pentacclico, como
ocurra con el cido desoxiclico, puesto que, en este caso, no es suficiente, para ello, la longitud de la cadena lateral). Pero parece rns probable
la tesis de BUTENANDT, que limita el papel de la foliculina al hecho de
(138) BiTTNEB, J. J., Cncer Besearch, 1, 290 (1941) [C. A. 35, 7522 (1941)].
(139) ANDERVONT, II. B. y Me. ELENEY, W . J . , J. Nati. Cncer Inst., 2, 13 (1941) [C. A., 35,
8087 (1941].

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Sonmati Limorte

C-322

permitir la predisposicin hereditaria, pues, entre otros fenmenos que


abogaran tambin en favor de lo mismo, nunca se ha podido obtener,
por ejemplo, ningn caso de cncer cutneo, a pesar de la constancia con
que se ha llevado a cabo la aplicacin de hormonas estrgenas, por me^
dio de pincelaciones repetidas.

yv^v
HO

(CXV)

No est de ms indicar, para terminar, que las dosis mnimas, necesarias para que se manifieste el efecto cancergeno de estas hormonas,
son muchsimo ms fuertes que las utilizadas en sus aplicaciones teraputicas, lo que crea un amplio margen de seguridad para su empleo en
este ltimo sentido.
2.)

Transformacin de molculas fisiolgicas


en compuestos cancergenos

Entre los diversoa agentes a los que es atribuido el poder de verificar


la transformacin de molculas fisiolgicas en compuestos cancergenos
bajo la accin de distintos factores, citaremos las bacterias y las radiaciones trmicas, solar, ultravioleta y Roentgen.
a)

Bacterias

En 1941, DRUCKREY, RICHTER y VIERTHALER (140), prepararon cultivos de colibacilos, aislados de las heces de pacientes con cncer de recto.
A algunos de estos cultivos se adicion una cantidad determinada de
cido desoxiclico o de deshidronorcoleno, y, a partir de estos cultivos,
los investigadores anteriores prepararon extractos bencnicos, que inyec(140)

DRUCKHEY,

H . , RICHTER,

[C. A,, 3 5 , 7446 (1941].

R.

VIERTHALER,

R.,

Nalurivissenschaften,

29,

63

(1941).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-323

taron a ratas, despus de evaporado el benceno y de haber disuelto el residuo en aceite de cacahuete.
Los resultados obtenidos, en igualdad de condiciones, permitieron
a estos autores, confirmar la hiptesis de la transformacin de compuestos normales del organismo en sustancias cancergenas.
Sin embargo, no se ha podido demostrar la formacin de metilcolantreno en el organismo [FRIEDRICH y KOYENUMA, 1942 (141), y BUTENANDT y DANNENBERG, 1942 (142)]. Tan slo se ha comprobado, que, tanto en los medios con colibacilos, como en los que no contienen a aquellos,
aparecen derivados de oxidacin del deshidronorcoleuo (CX), y, en particular, se origina (CXVI).

-CH,

(CXVI)

Vemos, pues, que las bacterias y, en general, los microorganismos


(microparsitos, microbios, virus), juegan un papel eventual, pero de
gran inters, en la produccin de sustancias cancergenas, lo cual podra
llevarnos a adoptar una posicin intermedia entre la teora bioqumica de
la produccin de cncer y la parasitaria, teora esta ltima, que volvi
a considerarse despus de una poca en la que no se le conceda crdito
alguno.
b)

Calor

Es otro factor, que se ha sealado como causa capaz de transformar


aleunos compuestos fisiolgicos en sustancias cancergenas. Ejemplos de
(141)
(1943)]
(142)
(1943)].

FBIEDRICH, W . KOYENUMA,

N . , Naliirwissenschnflcn,

BuTENANDT, A. y DANNENBEno, H., Naturiissenschaflcn,

30,

145 (1942). fC, A., 37, 4123


30, 52 (1942). [C. A., 37, 152

C-324

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonm.ati Limarte

este hecho tenemos en el caso de lpidos alimenticios, que se han utilizado como disolventes, en los ensayos de cancerizacin experimental. As,
entre otros casos, encontramos, que STEINER^ STEELE y KOCH (143), obtuvieron, en 1943, 3 sarcomas sobre 31 animales a los que se haba inyectado, por va subcutnea, aceite de ssamo calentado a 350. Igualmente,
se han producido cnceres de tubo digestivo, en el ratn, con aceites comestibles sobrecalentados a 356 y mezclados con aceites de ricino.
De mayor inters an, para lo que estamos tratando, es el resultado
obtenido por KENNAWAY y SAMPSON en 1928, cuando consiguieron un
producto cancergeno calentando colesterol entre 750 y 800; .no obstante, se comprende fcilmente que esta temperatura no se alcanza nunca
en la preparacin de los alimentos, ni mucho menos, en las condiciones
bioqumicas.
Ms tarde, obtuvo ROFFO (1939) cnceres de estmago, intestino ciego e hgado, en la rata blanca, por ingestin de grasas, animales o vegetales, ricas en esterles, y que haban permanecido sometidas a ebullicin
durante 30 minutos, habindose aadido despus a la alimentacin ordinaria del animal.
En 1941, el mismo ROFFO (144), anunci haber obtenido un alquitrn
cancergeno por calentamiento del colesterol (en presencia de oxgeno)
a 145-150. VELDSTRA (1939), en el calentamiento a 300-340, en vaco,
del oleato de colesterol, que se encuentra en las grasas alimenticias, pudo
aislar el ^ -3-5-colestadieno (CXVII), que fu aislado tambin por BERG-

C.H
8"o

<;*>

w
(CXVII)
(143) STKINKR, P . E . , STRELI!, R . y KOCK, F . C , Cncer fcscarcli, 3, 100 (1943). [C. A., 37,
3164 (1943)].
(144) ROFFO, A. H., Bol. inst. med. exptl. cstud. cncer, 18, 929 (1941). [C. A., 36, 6221
(1942)].

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-325

MANN y HiRSHBERG (1938), en los productos de la Irradiacin del acetato


de colesterol. Este hidrocarburo fu administrado por WATERMAN (1939)
a ratones, por va bucal, obteniendo solamente algunos papilomas en el
estmago.
Por otra parte, el autor americano K I R B Y (145), en 1943, obtuvo con
el colesterol, calentado a 270''-300, resultados contrarios a los de R O F F O .
P o r ' l t i m o podemos decir, que quizs la aparicin de cnceres, sobre
las cicatrices de quemaduras, est relacionada con la influencia del calor, tal como la hemos estudiado aqu.
c)

Radiaciones

solares y

ultravioletas

LACASSAGNE, en 1945, sugiri, que, la formacin de cnceres cutneos,


dependera de reacciones fotoqumicas sufridas por el colesterol o por otros
compuestos esterlicos.
De acuerdo con sto, R O F F O (1937, 1938 y 1939), POLETTINI (1938) y
otros, h a n conseguido cnceres con el colesterol irradiado con rayos ultravioleta. Pero contrariamente, BERGMANN, STAVELY, STRONG y SMITH
(1940), no h a n podido comprobar lo mismo con experimentos similares.
T a m b i n se h a n estudiado (BUTENANDT y K U D F U S S , 1938), las transformaciones fotoqumicas del ^-2-4-colestadieno
obtenido por calentamiento del colesterol en determinadas condiciones. Respecto al poder
cancergeno de este compuesto y de su perxido, podemos decir, que h a
sido estudiado, sin resultados positivos, al parecer, habindose notado, tan
slo, una accin irritante sobre la piel de los ratones.
Como productos resultantes de la irradiacin del colesterol, se h a n podido observar diversos derivados oxigenados del mismo, pero nunca hidrocarburos fenantrnicos, como pensaba R O F F O .
d)

Rayos X

Sealamos en otros lugares de este trabajo, que, tanto los rayos X


como las radiaciones emitidas por las sustancias radioactivas, son productores de cncer, siempre que se utilicen a dosis suficientes; accin cancergena, que podra quizs explicarse por la transformacin en compuestos
cancergenos, de substancias, tales como el colesterol, existentes en el organismo o introducidas en l por la alimentacin.
R O F F O , en 1925, estudi la accin de los rayos X sobre el colesterol
disuelto en cloroformo o en benceno, obteniendo un producto oleaginoso,
verde oscuro y de olor aromtico, y, quedando, despus de la evaporacin
(145)

KiRBV, A, H. M,, Cncer fescnrch, 3, 519 (1943). [C. A., 38, 1788 (1944)].

C-326

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati himorte

de los disolventes, una sustancia.que no da la reaccin de LIEBERMANN.


DoGNON (1926) y HIEGER (1927), han comprobado, que los disolventes alifticos clorados, particularmente el cloroformo y el tetracloruro de
carbono, se descomponen por la accin de los rayos X, con produccin
de cloro, que acta sobre el colesterol, dando productos de puntos de fusin muy inferiores al del alcohol terpnico. Estas conclusiones quitan,
pues, toda garanta a los resultados obtenidos por ROFFO en esta cuestin; a pesar de lo cual, BURROWS y MAYNEORD^ consiguieron, en 1937,
producir sarcomas fusocelulares en el ratn, por medio de inyecciones de
una solucin de colesterol en manteca de cerdo (sin sal), despus de la
irradiacin con rayos X.
Si estos hechos se llegaran a confirmar plenamente, el mecanismo de
cancerizacin por accin de los rayos X, quedara reducido a un mecanismo de tipo qumico, tambin.
Para conseguir mayor confianza en los resultados obtenidos, se repitieron los experimentos con el colesterol, pero disuelto, no en un disolvente graso, que sera, a su vez, capaz de modificarse al ser irradiado,
sino en otro disolvente orgnico que no se alterase. Por sto, se desecharon, en general, los disolventes clorados de la serie grasa, habiendo sido
el benceno, especialmente purificado, el utilizado para disolver el colesterol. La solucin preparada de esta forma, (al 5 %) se someti a fuertes
dosis de rayos X, habindose observado actividad cancergena del colesterol, as irradiado, al inyectar subcutneamente, en el ratn, una solucin del mismo.
3.)

Aislamiento de sustancias cancergenas


en el organismo canceroso

En este apartado, se tiende a demostrar, segn indicamos, la existencia, en el organismo canceroso, de molculas cancergenas. Los resultados de las investigaciones realizadas en este sentido son, en parte, contradictorios.
As encontramos, que, por ejemplo, FRANICEVIC y STANOYEVITCH (1936)
no consiguieron provocar cnceres inyectando, en ratones, lquido asctico y exudado de tumores. JOBLING, SPROUL y STEVENS (1937) obtuvieron
resultados positivos, al parecer, con el sarcoma de Rous, pero estos resultados no pudieron ser confirmados por POLARD y AMIES (1937).
El primer resultado indiscutiblemente positivo lo obtuvo SCHABAB, en
1937 tambin, inyectando subcutneamente, en ratones, un extracto bencnico procedente del hgado de una paciente fallecida de un cncer de
estmago con numerosas metstasis, aunque el hgado en s estaba exen-

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-327

to de ellas. En los distintos ratones sobre los que se llev a cabo la experiencia, aparecieron los tumores en diversos lugares.
La razn de que sea el hgado el rgano que ms atrae la atencin de
los investigadores, en este sentido, est en el papel que desempea en el
metabolismo del colesterol, y, en general, en el metabolismo de los esteroides.
TRUHAUT (146), (147), (148), realiz tambin ensayos con la fraccin
insaponificable de los lpidos del hgado, obteniendo, entre otros resultados, un porcentaje de sarcomas en el punto de inyeccin, anlogo al obtenido utilizando soluciones poco concentradas de 3A-benzopireno o de
metilcolantreno. Estos sarcomas presentaron, ms tarde, caractersticas
idnticas a las de los tumores producidos por los hidrocarburos cancergenos.
Por repeticin de estos ensayos, con reproduccin de sus resultados,
qued comprobada la actividad cancergena de aquella fraccin insaponificable.
Tambin se ensay el efecto del anterior extracto de hgado sobre clulas en cultivo, con el fin de comprobar los resultados del autor americano EARLE, del Instituto Nacional del Cncer, que pareca haber conseguido de esta manera la cancerizacin de clulas. En esta ocasin, sin
embargo, slo se pudieron observar algunas anomalas nucleares (149).
Adems, se determin el espectro de fluorescencia de dicho extracto, que
no present ninguna semejanza con los espectros tpicos de los hidrocarburos policclicos condensados, como son el 3-4-beuzopireno o el metilcolantreno. Por otra parte, TRUHAUT (150.), seala, que no se observa diferencia alguna apreciable entre el espectro obtenido y el que da, en las
mismas condiciones, la fraccin insaponificable de hgados pertenecientes
a individuos no cancerosos.
Sin embargo, PENN (1942) (151) asegura, que, los lpidos extrados del
hgado de individuos cancerosos, presentan, bajo la accin de los rayos
ultravioleta, una fluorescencia bastante ms intensa que la de los lpidos del hgado de individuos normales, y que el espectro de fluorescencia
de los primeros est muy prximo al del metilcolantreno.
HiEGER (1942) (152) revis las conclusiones de PENN, obteniendo l re(146)

TRUHAUT, R . , Chim.

(147)

SANNIE, C , TRUHAUT . R.,

(148)

SANNIE, C ,

(149)
(150)
(151)
(152)

TRUHAUT, R . y DELSOL, M . , Compt. rend. Soc. Biol,


TRUHAUT, R . , Biol. Md., 38, 104, (1949).
PENN, H . S . , Nature, 149, 193 (1942).
HIEGER, T., Kature, 149, 300 (1942).

TRUHAUT,

et Ind., 39, 419 (1938),


GUEHIN,

P . y GUERIN,

R . y GUERIN,

M . , Compt.

M . , BUU ASSOC.

rend.,

21,

365

fran<; Cncer,

32,

44

141, 136 (1947).

(1940).
(1944-1945).

C-328

Qins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limorie

sultados concordantes con los de TRUHAUT^ igual que otros autores, como
y JAMIESON (153).
Parece, pues, quedar demostrada la actividad cancergena de la fraccin insaponificable de hgados cancerosos (STEINER tambin obtuvo resultados positivos con la misma fraccin insaponificable de sujetos normales, aunque no sabemos si luego aparecera el cncer en ellos); falta
entonces, identificar y aislar las sustancias qumicas definidas, responsables de dicha actividad cancergena. TRUHAUT (154) utiliz procedimientos en los que se combinaba la accin de disolventes orgnicos y la adsorcin cromatogrfica, o tambin los de fraccionamiento de tipo qumico. Los resultados obtenidos parecen indicar, que se trata de ms de una
sustancia activa.
Numerosos investigadores emprendieron, posteriormente, el examen
experimental de las posibles propiedades cancergenas de distintos extractos o fracciones de diversos rganos (estmago, pulmn, rion) y lquidos fisiolgicos (orina, bilis), en individuos cancerosos, buscando el
compuesto responsable de dicha actividad cancergena. Los resultados
conseguidos son de gran inters, aunque parece ser, que, estos autores,
no lograron identificar, todava, una sustancia definida que respondiera
a las caractersticas exigidas.
JONES

(153)

JONES, R . N . V JAMESON, J . R . , Nature,

(154)

TKUHAUT,

R./BO,

Md.,

38,

105

60, 667 (1947).

(1949).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-329

X
ASPECTOS

-BIOQUMICOS

DEL PROCESO CANCEROSO

CARACTERSTICAS HISTOLGICO-FUNCIONALES

Los tumores malignos presentan una importante caracterstica com n : la continua formacin, aunque puede no ser muy rpida, de nuevas clulas, con una velocidad prcticamente constante (155).
Reuniendo ideas que, en realidad, se encuentran ya esparcidas a lo
largo de este trabajo, vemos, que, en el aspecto del tema que tratamos
ahora, se ha de tee/ presente la gran semejanza que existe entre las caractersticas de las clulas cancerosa y embrionaria, y tambin es interesante sealar el cambio, esencialmente regresivo, hacia una menor especializacin funcional, que lleva consigo la transformacin cancerosa (156).
Comprendiendo estas dos caractersticas esenciales del cncer, podemos ver la definicin que del mismo da el Prof. ENRQUEZ DE SALAMANCA (157), segn la cual, se entiende por cncer una proliferacin desordenada distxica de ciertas clulas, que pierden, en su diferenciacin morfolgica y funcional especfica, cuanto ganan en pujanza proliferativa,
de donde se deduce claramente, que proliferacin y diferenciacin aparecen como dos conceptos inversos. Volviendo a la nocin concreta de
cncer, podemos decir que se trata de una proliferacin desordenada y
anrquica, que no cumple las leyes de la organizacin histolgica o de
tejido, sino que, por el contrario, es un fenmeno de crecimieuto
autnomo.
(155)

B B U E S , A . M . y GUZMN BARBN,

(156)
(157)

HABDOW, A . , Ann Rev. Biochem.,


24, 689 (1955).
ENRQUEZ DE SALAMANCA, Bol. Cult. e Inf. Cons. Gen. Col. Md. Espaa,

E . P . , Ann.

Rev.

Biochem.,

20,

343

(1951).

16, 21 (1954).

C-33

Qins Quzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorie

Sin embargo, a pesar de las semejanzas que, segn hemos dicho, se


encuentran entre la capacidad proliferativa de la clula embrionaria y la
de la cancerosa, existe tambin una diferencia esencial, y es, que en el
caso del desarrollo embrionario, as como en el de reparacin de heridas
y lesiones patolgicas, se observa la proliferacin, y aun diferenciacin
de clulas,, hasta un cierto lmite, ms all del cual, y en el momento
oportuno, cesa la proliferacin o la diferenciacin. En el caso del desarrollo de la clula cancerosa, se trata de un fenmeno completamente anrquico, en todos sentidos.
Esta proliferacin, que es lo que da lugar al crecimiento del tumor,
se efecta por mitosis, predominando de ordinario la divisin bipolar y
simtrica, aunque ciertos tumores presentan mitosis irregulares adems
de la comn.
No existen, al parecer, preferencias histolgicas para este fenmeno,
sino que, como dice LAENNEC : Todos los tejidos pueden dar origen a cnceres, cuya estructura, en general, lleva el sello de su procedencia.
Existen cnceres en los cuales la semejanza con el tejido primitivo es
tal, que el histlogo puede indicar con toda seguridad y precisin su origen : son los cnceres tpicos.
Esta semejanza no es solamente de tipo estructural, sino que puede
ser tambin de tipo funcional. As, algunos cnceres hepticos segregan
bilis, an en sus localizaciones secundarias, o metstasis, a nivel del pulmn y de los huesos, y, en algunos casos, semejando a glndulas, no slo
suplen la funcin del rgano invadido y destruido, sino que incluso pueden dar lugar a verdaderos sndromes de hiperfuncionamiento glandular, al volcar en el torrente circulatorio, sus productos de secrecin.
Junto a estos cnceres tpicos existen los atpicos, cuya estructura difiere de la del tejido primitivo, hasta el punto de hacer irreconocible su
origen. En realidad, entre estos dos extremos, existen todas las transiciones con gran riqueza de formas.
CARACTERSTICAS QUMICAS

El problema del cncer (158) parece centrarse en los dos mecanismos


bioqumicos siguientes, los cuales, a su vez, habran sido provocados por
los agentes cancergenos, segn el mecanismo de accin de los mismos,
ya estudiado:
\.) Prdida del equipo enzimtico diferenciador meta-estructura
de FISCHER-BASELS (Kataplasia)-.
2.) Actuacin de estmulos proliferantes (hormonas de crecimiento).
(158)

ENRQUEZ

DE SALAMANCA,

loe.

cit.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-331

L o ms probable es, que estos dos mecanismos estn relacionados entre s de manera que puede ser que la sntesis del equipo enzimtico
diferenciador exija la colaboracin de las hormonas de crecimiento^ e igualmente, es posible que la primera actuacin de los agentes proliferantes
sea, precisamente, la de inhibir la sntesis de los
difetenciadozes.
Respecto al mecanismo bioqumico, de la cancerizacin, parece deducirse de los estudios de RONDONI (1938), BROCK^ y otros, que las sustancias
cancergenas poseen dos maneras de actuar: una inn^ediata e inespecfica. que, produciendo la necrosis del tejido, da lugar a la formacin de
grasas, en las que se disuelven y acumulan los hidrocarburos aromticos
policclicos, que son solubles en ellas; el otro modo de actuar, por el contrario, es tardo, debido a la difusin lenta de la sustancia cancergena,
desde las grasas en que se h a acumulado hasta la zona regenerativa perifrica, zona en la que se encuentran clulas en vas de reproduccin. D e
manera, que esta accin lenta, sobre las clulas en formacin, determina
primero alteraciones de la cromatina, compatibles con la vida normal, y
da lugar, con el tiempo, a una mutacin repentina, con la aparicin de
las clulas cancerosas.
Todos los agentes cancergenos estudiados, en los primeros das despus de su aplicacin (cuando todava se manifiesta su presencia intracelular). dan lugar in vivo a u n aumento en el tamao del ncleo y a un
incremento de las mitosis (proliferacin) con el consiguiente aumento del
espesor del tejido.
Por otra parte, el microscopio de fluorescencia (tcnica descubierta
en 1911, por H E I M S T A D T y N E H M A N N , y aplicada extensamente en bacteriologa, despus de los trabajos de HAGEMANN, en 1937, sobre el bacilo de
Koch) ha hecho posible, a G R A F F I observar, que los cancergenos se acumulan en las mitocondrias y microsomas y slo u n poco en la m e m b r a n a
nuclear y en el nuclolo, de las clulas, quedando sin afectar los cromosomas, lo que nos indica que la lesin es, al parecer, preferentemente citoplsmica. Sin embargo, el hecho de la transmisin por herencia, de ciertos cnceres inducidos por sustancias cancergenas, parece indicar que el
ncleo juega su papel, y que la relacin, entre agente qumico cancergeno y gen, es de importancia en el proceso de la cancerizacin. E n este
sentido, podemos recordar las experiencias de STRONG, que inyectando
hipodrmicamente metilcolantreno,
en ratones, comprob los resultados,
ya referidas por M A I S I N , M A S S E y por otros, sobre las modificaciones a que daban lugar las sustancias cancergenas en el estado general de
los animales. Pero el resultado ms importante, obtenido por STRONG,
fu la observacin de que los diversos tipos de tumores que haban sido
provocados por el metilcolantreno, se transmitan, por herencia, a una se-

C-332

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorte

rie de generaciones, sin necesidad de administrar ya cancergeno alguno.


Estos, resultados hacen suponer, que, el metilcolantreno (quizs el cancergeno ms activo conocido actualmente) determina una modificacin
germinal o gentica esencial, cuyas manifestaciones son transmisibles.
Pero, actualmente, se piensa, que, los cromosomas y sus genes, por s solos, no pueden explicar la gnesis del cncer. Es preciso tener en cuenta
factores intracelulares, tales como las formaciones protoplsmicas, todas
a base de R N A (cido ribonucleico), y extracelulares, como el factor
lcteo de BITTNER (considerado por GREEN como un virus). Parece ms
lgico pensar, que se trata de un fenmeno perteneciente a la llamada
herencia citoplsmica, en la que intervienen los plasmagenes cito-blsmicos, que tienen su asiento en los microsomas y que determinan, segn el
Prof. LousTAU (159), la actividad anmala caracterstica de la clula cancerosa, como consecuencia de una mutacin semejante a la de los genes
cromosmicos. Puede resultar, asimismo, interesante considerar a los
microsomas (los menores orgnulos celulares existentes en el citoplasma)
como productores y portadores de enzimas, que toman parte en el quimismo celular e intervienen en la elaboracin de las cadenas de protenas (160).
Por otra parte, sabemos que casi la totalidad de las protenas del organismo son levgiras, estando constituidas por aminocidos levgiros,
mientras que los aminocidos que constituyen las de la clula cancerosa
son dextrgiros, segn se demuestra, en la hidrlisis de las respectivas
protenas.
Segn sto, seran posibles dos interpretaciones explicativas: una,
aquella que confirmara la alteracin, antes dicha, del equipo enzimtico
de la clula, como caracterstico del cncer; otra, que pondra como determinante del cncer, segn afirma el Prof. LOUSTAU (161), la mutacin,
de microsomas, responsable del cambio de sentido del poder rotatorio, de
las protenas que elaboran aquellos, puesto que la armona de la actividad
celular, quedara francamente alterada, desde el momento en que las enzimas que intervienen en la actividad protoplsmica, no actan de la
misma manera sobre una protena levgira que sobre una eminentemente dextrogira.
No obstante, el estudio citolgico parece indicar, que, los cancergenos, al menos muchos, actan primeramente sobre el ncleo, produciendo repercusiones funcionales sobre el citoplasma, habindose observado
tambin, que la clula presenta la mxima sensibilidad, para la accin
(159)

LOUSTAU, .1., Biologa General y Gentica. VM. Univ. Murcia, 1953, pg. 721.

(160)
(161)

LOUSTAU, J . , loe cif., pg. 43.


LOUSTAU, J . , loe. cit., pg. 68.

Algunos

aspectos

de la qumica

C-333

del cncer

cancergena, durante la interfase, o sea, durante el perodo en que la sntesis del cido desoxirribonucleico (D N A) alcanza su mayor intensidad (162) (163) (164).
La molcula de D N A est altamente polimerizada, teniendo u n peso m o lecular del orden de 500.000 a 1.000.000. A u n q u e en su degradacin se obtienen algunos tetranucletidos, no est aceptada, generalmente, l a idea d e q u e
los cidos nucleicos sean politetranucletidos. L a semejanza d e los roentgenogramas, de estbs cidos y los de las cadenas polipptidas es significativa, p a r a las
relaciones existentes entre cidos nucleicos y polipptidos, en la clula viva.
El R N A (CXVIII) est menos polimerizado, a u n q u e , m s bien parece,
que el menor grado d e polimerizacin, aparente, sea debido a u n a m a y o r facilidad p a r a degradarse, e n el aislamiento (por ejemplo, el R N A separado del
virus del mosaico del tabaco, desnaturalizado p o r calor, presenta u n peso m o lecular d e unos 300.000, y todava se degrada, espontneamente, h a s t a partculas de peso molecular 61.000). E s posible q u e tambin difieran en el grado d e
ramificacin d e la cadena, q u e parece ser mucho m a y o r en los ribonucleicos
que en los desoxirribonucleicos.
L a e s t r u c t u r a general,.esquemtica, p r o p u e s t a p o r B R O W N y T O D D

[Brown,

D. M. y Todd, A. R., J. Chem. Soc, 52 (1952)], p a r a los cidos ribonucleicos


es la q u e sigue:
I
P

C.,
C3,

PU,,C/,,C5,

o-c.,-c
c
I
C-C.,-C-P-C

i;

i ..-

Ci,-C-C.,
p

c.,-c-c.,
I
(CXVIII)

(162)
(163)
(164)

WALKER, P . M . B . , Heredity, 6, 275 (1953).


FAUTHEZ, J . y FAUTRZ-FIRLEFYN, Tiafure, 172, 119 (1953).
TAYLOB, J . H . , Expll. Cell. Bescarch, 4, 164 (1953).

C-334

Gins Guzmn

Gimnez

y M." del Carmen Bonmati

lAmorte

en la que C^,, C3,, C^, representan nucletidos individuales y P representa al


grupo
O
0-P-OI
OH
Existe, in vitro, u n a clara diferencia de comportamiento, en la degradacin
alcalina de cidos ribo- y desoxirribonucleicos, y as pues, m i e n t r a s los primeros se degradan fcilmente, a n t e u n a variedad de condiciones, en cambio los
D N A no son degradados en condiciones suaves, lo que se aprovecha, p a r a la
separacin analtica de ambos. L a tal inercia de los desoxi- se explica, por la
ausencia del O H (en el Cj, de la desoxirribosa), que impide la formacin de ciclos con el O H del fosfrico, segn el mecanismo admitido p a r a la degradacin
de los R N A (CXIX1 (que s poseen O H debido a l a ribosa), en los que, al for-

OH
1

C-OH;OH

C O H
1 1
C3,-P-0

1
1
0
C-0-P-0-C,
1
\
1 -0- - P O - C j ,
Cs,

OH

C3,-o/>i. i
I
o ;
-C,.

O3,1

C-0\
/P-OI
I
o
Car
o
C-0\ t
I
I

)P

"Cs,

(CXIX)
marse el ciclo, q u e d a n como zonas vulnerables los enlaces P-O-C5,.
L a degradacin acida constituye la base de las reacciones de FEULGEN
[Feulgen y Rossenbeck, Z. physiol. Chem., 135, 203 (1924); Widstrom, Biochem. Z. 199, 298 (1928)] y de D I S C H E [Dische, Microchemie, 8, 4 (1930); Sevag. Smollens y L a c k m a n n , J. Biol. Chem,., 134, 523 (1940)] usadas en general, p a r a la deteccin de material nucleico y en particular en el diagnstico citoqumico del cncer. L a de FEULGEN, consiste en la restauracin del color del
Reactivo de Schiff (anilina decolorada por sulfuroso) y la d e D I S C H E , en la
aparicin d e u n color azul, al calentar el material nucleico con difenilamina,
en presencia de cido, en condiciones controladas de concentracin, tiempo y
t e m p e r a t u r a . De la discusin sobre el verdadero mecanismo de a m b a s reacciones, realizadas por STAGEY y colaboradores [Stacey, M., Deriaz, R. E., Teece,
G., y Wiggins, L. F., Nature, 157, 740 (1946)], se deduce que el aldehido
causante de estas reacciones es el o-hidroxi-levulnico, originado en la suave hidrlisis, de la desoxirribosa, del D N A, si bien dicho aldehido, si las condicio-

Algunos

aspectos

de la qumica

del cnct

C-33

nes n o estn bien controladas, puede ser originado d e otros m a n a n t i a l e s ; p o r


ello. STACEY y colegas, recomiendan, q u e j u n t o a las reacciones d e FBULGEK y
de DisCHEj deben hacerse otras con el mismo fin, como p o r ejemplo, la determinacin d e la relacin N punico / fosfato,
o bien el anlisis espectrogrfic, a n t e s de d a r p o r seguro la existencia d e D N A, c u y a a b u n d a n t e presencia sera sntoma de alta actividad celular (neoplasia).

El D N A se considera como un substrato potencial de importancia


nica, y la accin sobre l, tanto de los agentes qumicos cancergenos
como de las radiaciones ionizantes, termina en una rotura de su estructura original con puente de hidrgeno, que ha sido estudiada especialmente, por DAVISON y otros (165) y por SCHOLES y W E I S S (166) (167). Estos
ltimos han descrito tambin cambios qumicos degradativos y bien definidos, que tienen lugar cuando soluciones acuosas de R N A y D N A
son irradiadas con rayos X. La fragmentacin de los polinucletidos va
acompaada de un aumento en el nmero de grupos cidos valorables y
de una liberacin de fosfato inorgnico y pequeas cantidades de bases
purnicas libres. Tambin se ha observado la liberacin de amonaco y alguna fisin, del anillo de las bases constituyentes (purina y pirimidina).
As pues, son rotos los enlaces glucosdicos, monoster e internucletido.
El mecanismo de accin se supone que es por medio de radicales libres.
Asimismo, se han estudiado las soluciones acuosas de purinas y pirimidinas y de algunos de sus ribonuclesidos (ribonuclesido = d-ribosa-f-base
pirimidnica o purnica) y ribonucletidos (ribonucletido = cido fosfrico-|-d-ribosa + base pirimidnica o purnica, es decir, ribonucletido = cido fosfrico-1-ribonuclesido) correspondientes. La presencia de un grupo
amino en la base, que puede ser adenina (CXX) o guanina (CXXI), por
ejemplo, aumenta la produccin de amonaco en la irradiacin.
N=C-NHj
I I
CH C - N H \
II II
;ct.

N=C-OH
I I
H,N-C C - N H \
II II
; c H

(CXX)

(CXXI)

En los dos sistemas cclicos purina y pirimidina, de las mismas, sin


embargo, los tomos de N del anillo, deben contribuir, tambin, a la produccin de amonaco. Los cambios qumicos que tienen lugar en la irra(165)

DAVISON, P . F . , CONWAY,

B . E . y BUTLER,

J . A. V.,

Progress

physical Chemistry,
E d . P e r g a m o n Press, Londres, 1954, p g . 148.
(166) ScnoLES, G. y W E I S S , J . , Nature, 171, 920 (1953).
(167) SCITOI.ES, C . y W E I S S , J . , Biochcm. J., 53, 567 (1953).

in

Biophysics

and

Bio-

C-336

Crines Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

lAmorie

diacin de adenosina (CXXII) (ribonuclesido) y del cido adenilico


(CXXIII) de la levadura (ribonucletido correspondiente) llevan consigo
liberacin de amonaco, descarboxilacin, aumento en los grupos cidos
valorables y liberacin de pequeas cantidades de purina libre; del nuclesido queda alguna ribosa libre, y tambin el nucletido sufre alguna
desfosforilacin.
Ad
N=C - NH,
CH C - N \
II II
/CH
s^G-ny

0I
CH-CH-CH-C-CH,OH
I
I
OH OH
d-ribosa

/OH
Ad-0-P->0
\0H

(CXXH)

(CXXni)

A continuacin describimos un esquema de la accin de las mostazas


nitrogenadas (CXXIV) a base de la estructura sugerida por WATSON y
CRICK :

H-|CHt-CK^. NKP.

^
H^

NH^|?H^-CH^^N^^

(CXXIV)

La actuacin de los rayos X, sobre los cidos nucleicos, y de una manera ms genrica, la accin de otras radiaciones, en su actividad mutatognica, a causa de la absorcin de un cuanto de energa, por un gen,
puede representarse esquemticamente por el mecanismo (CXXV), utilizando como antes la estructura propuesta por WATSON y CRICK:

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-337

hl CH,
P0

(CXXV)

Siendo la accin de los cancergenos de ndole letal, podemos suponer,


que, en cada multiplicacin celular, las partes de la clula afectadas por
dicha accin, se reproducirn menos que las dems, por lo cual, al
aumentar el nmero de divisiones de una clula, afectada de esta manera,
aumentar, tambin, el desequilibrio entre las partes no lesionadas, que
se reproducen normalmente, y las lesionadas, que no se regeneran. Este es
el mecanismo, segn el cual, se va alterando cada vez ms, cada nueva
divisin, la meta-estructura o estructura enzimtica de la clula, alteracin
material, que es la que, a su vez, origina la reactividad anormal, de la clula que va es cancerosa o que est destinada a serlo. Como consecuencia
de la sucesin de este mecanismo, la clula adquiere, al final, la autonoma y desdiferenciacin caractersticas de la clula cancerosa.
La citada alteracin enzimtica, o lesin material de la clula, es lo
que podramos considerar como respuesta comn a las distintas causas de
cancerizacin, y que, aunque no se haga manifiesta al microscopio, s se
hace observable en el metabolismo de la clula cancerosa, del que vamos
a ocuparnos despus, as como tambin trataremos, implcitamente, del
metabolismo general del organismo cancerizado.
MACKENZIE (1946), BORREL, CLAUDE y otros, han demostrado la produccin, en el cncer, de ribonucleinas y nucleoi)zotenas especficas, derivadas del D N A y R N A, resultados que nos permiten suponer, segn
el Prof. MARTNEZ PREZ (168), que, en toda neoplasia, hay produccin
de una protena, o nucleoprotenas especficas, de origen endgeno, resultantes de un metabolismo alterado por causas o agentes diversos, como
pueden ser las sustancias qumicas cancergenas. El cncer sera, pues, la
consecuencia de una mutacin en las ribonucleinas granulares del citoplasma, producindose, en las clulas, rnicrosomas (ribonucleinas) patolgicos o anormales, que son, precisamente, complejos nucleoproteidos, es
(168)

MARTNEZ PREZ, R . , Arch. Fac. MecHc. Zaragoza, IV, 25 (1956).

C-338
Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorte
^S^sfril;,
decir, el material ms activo en el proceso de divisin celular, del cual
estn formadas las estructuras celulares que se reproducen ms fcilmente. En consecuencia, tiene lugar un aurnento de concentracin de dichos
materiales, y, si admitimos que pueden reproducirse por autosntesis y
autodivisin, tambin tendremos que admitir un momento en el que se sature el citoplasma y ponga en marcha, en frase del Prof. MARTNEZ PREZ (loe. cit.), la divisin anrquica y la injuria proliferativa caracterstica de las clulas cancerosas.
Para otros investigadores, como TYNER (1952) (169), en el cncer, se
encuentra alterada la influencia del ncleo sobre el citoplasma. En una
clula normal, se admite, que, la sntesis protenica comienza en el ncleo, pasando algunas micelas polipeptdicas al citoplasma, a travs de la
tenue membrana nuclear, para incrementar y activar los microsomas, los
cuales sintetizan entonces las protenas complejas, mediante la colaboracin de enzimas adecuadas. En el caso del cncer ocurre, segn el Profesor ENRQUEZ DE SALAMANCA (170), como si al fallar la funcin del departamento citoplsmico, los materiales de construccin se acumulasen en el
departamento nuclear, dando lugar, en el mismo, a una pltora, que sera
la que provocara la mitosis de la clula.
Es decir, en todo caso, aparece el cncer como resultado de una lesin
qumica del citoplasma celular.
Segn las anteriores concepciones, tendramos explicada la causa,
o ms bien, el mecanismo ntimo de la cancerizacin, comn para todos
los cnceres, y, tambin, para todos los factores considerados como cancergenos (sustancias qumicas, virus, radiaciones, etc.), ya que no creemos,
que. por el momento, se pueda negar rotundamente, a ninguno de estos
agentes, la posibilidad de actuar como factores desencadenantes, a la manera que hemos visto.
METABOLISMO DE LA CLULA CANCEROSA

Aunque, segn BOULANGER, no se encuentran, en el cncer, componentes anormales y propios (no obstante haber autores, como ya hemos
visto, que hablan de nucleoprotenas especficas), el metabolismo de la
clula cancerosa da lugar, sin embargo, a que la proporcin de algunos
substratos y enzimas (el equipo enzimtico de la clula cancerosa) est
claramente alterada, pero siempre en el mismo sentido, siendo sto lo
que origina caractersticas comunes a todos los cnceres, por lo cual todos se parecen entre s.
(169)
(170)

TTNER, E . P . , HEIDELDERGEB, C . y L E PAGE, G . A., Cncer Research,


12, 158 (1952).
ENRQUEZ BE SALAMANCA, Bol. C u , e nf. Cons. Gen. Col. Md. Espaa, 16, 26 (1954).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-339

L a alteracin que se produce en el metabolismo de la clula cancerosa se manifiesta, pues, por la desaparicin, en la misma, de las enzimas
especficas, quedando, todos los cnceres, igualados entre s, de m a n e r a
que todas las clulas cancerosas se parecen en cuanto a carencia o abundancia de enzimas particulares. Adems, se encuentra una disminucin
en cido nicotnico, riboflavina, grupos hemo (lo que afecta a citocromos,
catalasas, peroxidasas), glutatin (sobre todo en su forma oxidada), ...,
todo lo cual revela, en frase de ENRQUEZ DE SALAMANCA (171) una quiebra de los fenmenos oxidativos, segn explicaremos ms adelante.
Por el contrario, el contenido en hiotina (que sirve para las carboxilaciones), cido flico (que aumenta el anabolismo de las purinas y pirimidinas) e inosita, es mayor.
MuELi.ER, en 1889, demostr, que, los tumores malignos producan
un aumento en el consumo de energa y de sustancias, lo cul revelaba
que el metabolismo de los tumores era autnomo y constitua u n a causa
de la caquexia de los enfermos cancerosos.
Al estudiar el metabolismo de la clula cancerosa, consideramos, que
el conocimiento exacto de la proporcin de los distintos metabolitos, y,
en algn caso, de su calidad, puede tener un doble fin. Por un lado, este
conocimiento permitir deducir cul es la marcha qumica que siguen las
sustancias, en los procesos de integracin y desintegracin, en la clula
cancerosa, contribuyendo, sto, a encontrar el origen primario de las alteraciones que tienen lugar en el proceso morboso. Por otro lado, a partir de este conocimiento de los metabolitos, pueden pensarse multitud de
mtodos de diagnstico qumico o citoqumico. Algunas de estas ltimas
posibilidades, ya estn en uso, si bien n o se h a llegado, en general, al
grado de perfeccin deseado, pero creemos que, la mayora de sus limitaciones son exclusivamente de tcnica, y rio de fundamento. E n otros casos sin embargo, la limitacin viene dada por la falta de comprobacin
de una definitiva especificidad, cuali o cuantitativa, de un inetabolito determinado. Para facilitar la exposicin y para relacionar ms cmodamente, con su fundamento, dichas posibilidades de diagnstico, se irn
considerando a la vez que se haga el estudio de los diferentes metabolismos.
Metabolismo

de los hidratos

de

carbono

Los hidratos de carbono pueden consumirse por respiracin, o sea,


por combustin, con consumo de oxgeno y liberacin de energa, o por
(171)

ENRQUEZ DE SALAMANCA, loe.

cil.,

pg.

25,

C-340

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limorte

gluclisis, es decir, por ruptura o escisin de la molcula de hidrato de


carbono, con liberacin de mucha menos energa.
Respecto a los hidratos de carbono, WARBURG descubri la posibilidad de un metabolismo de tipo anaerobio. En 1926, dicho autor, descubri un aumento en la formacin de cido lctico y una disminucin en
la respiracin del tejido canceroso. La sangre que sale de un sarcoma
lleva ms cido lctico que la que entra, lo que indica que ha sido la clula cancerosa quien lo ha producido.
Como dato curioso diremos que la velocidad de transformacin de la
glucosa en cido lctico es tal, que un sarcoma transforma, en 24 horas,
uno cantidad de glucosa igual a su peso, convirtindola ntegramente en
el.citado cido.
WARBURG^ W I N y NEGELEIN^ han demostrado, que los tumores malignos toman de la sangre un 57 % de glucosa frente a los tejidos normales, que slo toman de un 2 a un 18 %.
Ms tarde, el mismo WARBURG, descubre los fermentos respiratorios,
amarillo y rojo ( = cofermento fosforriboflavina + aT^oermento proteico),
y VoN EuLER, la diaforasa, comprobndose que exista un dficit en los
sistemas fermentativos respiratorios de la clula cancerosa.
La clula normal respira en presencia de oxgeno y extrae energa por
gluclisis cuando dispone de l. Podramos decir, por lo tanto, que se trata de un proceso de anaerobiosis facultativa. La clula cancerosa, sin embargo, aun en presencia de oxgeno, produce gluclisis con formacin de
mucho cido lctico (anaerobiosis necesaria). He aqu expuesta una diferencia fundamental entre el metabolismo de los hidratos de carbono en
la clula normal y en la cancerosa.
Si un tumor se extrae del organismo y se pone, en forma de cortes
delgados, en una solucin de glucosa al 2 %, sigue viviendo y, aunque l
lquido tenga oxgeno, ocurre la transformacin de glucosa en cido lctico. Un tejido normal, colocado en las mismas condiciones, no produce
cido lctico; pero si se le asfixia, bien por falta de oxgeno, o bien por
adicin de ciertos venenos qumicos, que impidan al oxgeno reaccionar,
la transformacin lctica se inicia, aunque en menor escala.
Exammando al microscopio, durante la fermentacin lctica, un
tejido normal asfixiado, se observan ciertas clulas (las clulas en crecimiento) que transforman hasta el' 10 % de su peso en cido lctico, mientras que las otras apenas tienen accin fermentativa. Haciendo lo mismo
con un tejido embrionario, se observa, que la transformacin llega al
13 % del i)eso de dicho tejido.
Si se inocula a una rata un corte de un tumor de JENNSEN, que haya
estado varios das en suero glucosado, se forma un sarcoma igual al que

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-341

produce la insercin de un tejido fresco, lo que nos demuestra que el tejido canceroso puede vivir bastante tiempo en suero glucosado: para l,
la fermentacin lctica tiene el mismo valor que la respiracin para un
tejido normal.
Por el contrario, si un tejido normal se introduce en suero glucosado,
muere a las pocas horas. Algunas clulas, en crecimiento, viven un poco
ms tiempo, y si inoculamos, a una rata, algunas de las clulas supervivientes, se produce un teratoma, tumor benigno que se reabsorbe pronto.
De todos estos resultados, deducimos, que, la fermentacin lctica,
como tambin se llama a la gluclisis, existe en el tejido normal, pero son
tan pocas las clulas que metabolizan la glucosa segn este mecanismo,
que el efecto pasa desapercibido en el conjunto. Al desaparecer la respiracin "propiamente dicha, por asfixia del tejido, subsiste por un poco
tiempo la fermentacin lctica, y, puesto que no existe la respiracin, que
impeda la manifestacin del otro efecto, es por lo que parece que los tejidos asfixiados dan ms cido lctico que los normales.
CARREL ha asfixiado un embrin de pollo con cido arsemoso (recurdese su accin cancergena) y, una vez establecido as el metabolismo
propio de la clula cancerosa, ha inyectado el embrin en el msculo pectoral de un pollo, lo que ha originado un sarcoma tpico, que mata al animal en cuatro semanas, y que es trasplantable a otros pollos.
Tambin W I N D ha cultivado, en suero glucosado, un embrin de
pollo mantenindolo en atmsfera inerte de nitrgeno y anhdrido carbnico, observando que las clulas embrionarias no slo han vivido, sino
que, adems han crecido en el suero glucosado durante ms de 40 horas.
Estas consideraciones nos llevan a sealar una nueva semejanza entre
las clulas cancerosas y las embrionarias: la respiracin la efectan ambas de la misma manera, si bien las embrionarias, en crecimiento, al hallarse en aerobiosis, no efectan gluclisis.
A la vista de todo sto, WARBURG (172) concluye que la causa comn,
que existe en el origen de todos los cnceres, es el deterioro irreversible de
la respiracin, el cual pudo sei originado por los diversos agentes cancergenos, segn los mecanismos ya estudiados. A este deterioro irreversible de la respiracin sigue, para las clulas afectadas, la lucha por su existencia, que termina, para unas, en la sustitucin de la prdida irreversible de energa respiratoria por energa fermentativa (gluclisis) transformndose en clulas cancerosas, es decir, en clulas no diferenciadas y de
proliferacin desordenada, debido a la calidad morfolgica inferior, de
este segundo tipo de energa. As, encontramos, que GOLDBLATT y CAME(172)

WAKBURG, O., Tringulo,

II, 207 (1956),

C-342

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonm.at Lim.orte

RON (173) consiguieron, por falta de oxgeno, transformar clulas normales en clulas cancerosas inoculables.
Respecto a estos fenmenos de la respiracin celular, podemos considerar, adems de lo dicho, que, si la disminucin de la respiracin pasa
de un cierto valor, la clula muere y no llega, por lo tanto, ni a ser cancerosa.
El tiempo que transcurre, desde que se modifica la respiracin celular
hasta que tiene lugar el aumento de la glucolisis, aumento que compensa
el dficit respiratorio, segn indicamos antes, es lo que constituye el perodo de latericia, caracterstico de la cancerizacin, pero que puede ser
distinto segn la especie.
EuLER proporciona una justificacin de los hechos anteriores, demostrando, que, en el sarcoma de JENNSEN, el citocromo (cromoproteido
ferroporfirnico), activador del oxgeno, est muy aminorado.
PoTTER y colaboradores (174) (175) sealaron la posibilidad de la
ausencia, en los tejidos cancerosos, de alguna enzima clave, para el ciclo
de KREBS. Dicha enzima pudiera ser, qiiizs, la oxidasa del cido
oxalactico.
Segn HEIDELBERGER (176), se ha demostrado, que, no existe diferencia cualitativa entre la clula cancerosa y la normal, en cuanto a la oxidacin de substratos, que se realiza mediante el ciclo de KREBS. Sin embargo, debe haber diferencia cuantitativa, puesto que se observa una capacidad de oxidacin menor, que se manifiesta por la acuriiulacin, en la
clula cancerosa, de algunos substratos, favorecindose con sto la sntesis y el crecimiento.
Segn WERINHOUSE (1952) y KIELEY (1952), las enzimas para el ciclo
de KREBS residen en las mitocondrias. Pero, como se ha demostrado con
los microscopios electrnico (177) y ultravioleta (178), las mitocondrias
de muchos tipos de clulas cancerosas, son ms pequeas, tenues y frgiles que las normales y. tambin aparecen de esta forma al centrifugar un
homogeneizado tisular, con objeto de extraer tales corpsculos.
ALLARD y colaboradores, han aislado, por centrifugacin, las mitocondrias del hgado de ratas, habiendo contado, en el hgado normal, 2480
por cada clula, mientras que, en el hgado en regeneracin, se pudieron contar 2089 y, en un hepatoma, slo 711 mitocondrias.
a73)
(174)
(175)
(176)

GoLDBLATT, H. y CAMBRN, G . , .1. Exper. Medr, 97, 525 (1935).


PoTTEB, V. R., L E PACE, G . A. y K L U C , H . L , , J. Biol. Chem., 175, 619 (1948).
PAHDEE, A . B . , HEILDELBERGER, C . y POTTEB, V. R., / , Biol. Chem., 186, 625 (1950)
HEIIELBEBGER, C , Adv. Cncer Research,
1, 214 (1953).

(177)

DALTON,

A. J.,

KAHLEB, H . ,

KELLY, M .

G.,

LLOYD,

Cncer Inst., 9, 439 (1949).


(178) ANNAU, E . , MANGINELLI, A . y ROTH, A., Cncer

B.

Research,

J,

STBIEBICH,

M.

11, 404 (1951).

J.,

/.

Nall.

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-343

STRIEBICH y otros (179) observaron un aumento de un 150 % en el nmero de mitocondrias del hgado de ratas alimentadas con el colorante,
no cancergeno, l-metil 4-dimetila'mino azobenceno, mientras que, en ratas alimentadas con 3-metil 4-dimetilamino azobenceno se observa una
disminucin de un 41 %.
Las mitocondrias y los microsomas son los instrumentos del catabolismo oxidativo que es propio del citoplasma; de ah, que, al existir, segn dijimos, menos mitocondrias en las clulas cancerosas, exista este
dficit oxidativo de que venimos hablando. El hialoplasma restante, de la
clula, interviene en la glucolisis.

Resumiendo: todas e.stas ideas y experiencias, permiten hacer resaltar, como caracterstica de la clula cancerosa, una considerable inhibicin de su metabolismo oxidativo, paralela al incremento de su glucolisis caracterstica que recuerda a las clulas embrionarias o proliferantes,
hasta el punto, como dice el Prof. ENRQUEZ DE SALAMANCA^ de justificar
la frase de WARBURG asin glucolisis no hay crecimiento^^. Sin embargo,
entre clula embrionaria y cancerosa, existe la diferencia fundamental de
que la primera, en aerobiosis, da un elevado ndice de respiracin y nula
glucolisis. no resistiendo la privacin de oxgeno o anaerobiosis, mientras
que la cancerosa, produce, en las mismas condiciones, una fuerte glucolisis y dbil respiracin, pudiendo vivir, en anaerobiosis, slo a expensas de
glucosa, siempre que disponga de ella en cantidad suficiente. Es decir,
que, en sto, como han comparado algunos autores, la clula cancerosa,
se parece a los microbios aerobios facultativos, que lo mismo viven con
oxgeno que sin l, ya que tienen la facultad de elegir entre dos medios
de vida: fermentacin o respiracin.
La clula cancerosa metaboliza el 66 % de glucosa por fermentacin
y slo un 33% por respiracin; en ausencia de glucosa, puede seguir viviendo a expensas de la respiracin, y slo cuando no disponga ni de oxgeno ni de glucosa, cesar la vida para ella. Una nota, caracterstica del
perodo de crecimiento de un cncer, es que el contenido en glucgeno
de la sangre est disminuido, lo que quizs pudiera servir, en principio,
para un intento diagnstico de la enfermedad.
Metabolismo

proteico

El metabolismo normal de los aminocidos y la sntesis y degradacin


de las protenas de los tejidos, se ha estudiado, modernamente, empleando aminocidos marcados, con deuterio en la cadena carbonada y con
(179)

S r m r n i c n , M. J., SBF.LTON, E . y SCHNEIDKH, W . C , Cncer

fcseardi,

13, 279 (1953).

C-34

Gins Guzmn Gimnez y M." del Garnien Bonmati Limorte

nitrgeno pesado en el grupo amino (SHOENHEIMER y colaboradores).


El proceso de degradacin de las nucleoprotenas es, a su vez, de
gran inters. Toda nucleoprotena se hidroliza en protema + nuclena,
desdoblndose a su vez esta ltima en protena + cido nucleico. El cido nucleico ms simple, es un tetranucetido, que se hidroliza en sus
cuatro nucletidos, los cuales, por prdida de cido fosfrico, se convierten en nuclesidos, que se desdoblan en la d-ribosa y en la base >urnica
o pirimidnica.
Por otra parte, las protenas se hidrolizan hasta aminocidos. El azcar sufre su metabolismo caracterstico. El cido fosfrico puede utilizarse para sintetizar otros compuestos orgnicos fosforados. La base pirimidnica es probable jque se degrade a urea, y la purnica [adenina (CXX)
o guanina (CXXI) ya indicadas], se transforma en xantvna (CXXVI), que
por oxidacin posterior da cido rico (CXXVII). Se supone que
el organismo puede sintetizar las pirimidinas y purinas necesarias.NH-CO
I I
CO C - N H \ ^ ,
I
NH - C - N ^

^
Ox.

NH-CO
1
I
cO
C-NH\
NH-C-NH/

Xantina

Acido rico

(CXXVI)

(CXXVH)

Conocido todo sto y los resultados obtenidos en el estudio del metabolismo proteico de la clula cancerosa, se puede afirmar, que, en este ltimo caso, existe una manifiesta alteracin e incluso cambios bien definidos, en las protenas del hgado y suero, en casos de carcinomas de ratas,
inducidos por azocolorantes; entre dichos cambios es conocida la formacin de un enlace entre la molcula del azocolorante y la de las protenas
del hgado, cambio o anomala que se puede considerar como etapa precancerosa (180), habindose observado, tambin, un incremento en la
concentracin de cido desoxirribonucleico correlativo con una disminucin de ribonucleico (181). Recurdese lo indicado respecto a las reacciones de FEUGEN y DISCHE, usadas en el diagnstico del cncer, y que se
basan en la deteccin de este incremento de D N A.
Los variados aspectos del metabolismo nitrogenado de los tumores
(que, para el caso, es igual que hablar de metabolismo proteico de los
mismos) han sido examinados, no hace mucho, por MIDER (182); en di(180)
(181)
(182)

MiLLEn, F. C. y MILLER, J . A., Cncer Research,


7, 460 (1947).
MASAYAMA, T . y YOKOYAMA, T . , Gann, 34, 174 (1940).
MIDER, G . B . , Cncer Research,
11, 821 (1951).

Algunos aspectos de a qumica del cncer

C-345

cho examen se observa, que los tumores malignos parecen tener una
. gran actividad constructiva o plstica, la cual se manifiesta en el crecimiento continuo del tumor, y si no hay un suministro adecuado de nitrgeno para ello, desarrollan la facultad de crecer, a expensas de los tejidos normales del individuo, lo que ocasiona, como ya indicamos, la caquexia de dicho individuo. Esta conclusin ha sido avalada por el balance de nitrgeno, efectuado en las ratas (183) (184) y en el hombre (185) (186).
Ya que estamos tratando del metabolismo nitrogenado o proteico, se
impone recordar aqu, lo referente al metabolismo o alteraciones de las
nucleoprotenas. o nucleoproteidos, etc. discutido ya en la parte general
de este captulo; siendo tambin digno de destacar, en cuanto al aspecto cualitativo del metabolismo nitrogenado, la inversin del sentido del
poder rotatorio de los aminocidos de la clula cancerosa (en su mayora
dextrogiros) con respecto al de los que constituyen las protenas de la
clula normal (casi todos levgiros). As, por ejemplo, KOGL y ERXTEBEN
han encontrado aminocidos dextrogiros en clulas cancerosas, y, concretamente, en miomas, carcinomas, sarcomas, han comprobado la existencia de mezclas de cido glutmico, dextro y levgiro, en un 50%, aproximadamente, cada uno, mientras que en tejido normal, si es que existe
el dextrgiro, se encuentra en una proporcin no mayor del 2 %. Adems se ha encontrado arginina, Usina, leucina, valina, oxitrrolina, cido
oxiglutmico, cido asprtico, etc., dextrogiros.
Segn JiRGENSONS y SIROTZKY (187) las sero-protenas de cancerosos
tienen un poder rotatorio ms dbil que las normales, existiendo, por otra
parte, claras diferencias entre la albmina de los cancerosos y de individuos normales, siendo las primeras menos reactivas en soluciones de clorhidrato de guanidina. Estas diferencias podran ser el fundamento de un
ensayo con carcter diagnstico.
Tambin se encuentran claras diferencias, en el aspecto cuantitativo,
entre los aminocidos de los tejidos normales y cancerosos, y as, en un
estudio de la distribucin de los mismos, en las protenas de los tejidos,
se ha observado una mayor cantidad de algunos aminocidos, especialmente cido glutmico, treonina y tirosina, en los productos de hidrlisis
del tejido neoplsico.
Las protenas de lquidos ascticos, que en la electrodilisis no preci(183) MiDER, G. B., FENNINGEB, L . D . , HAVEN, F . L . y MOBTON, J . J . , Cncer
731 (1951).
(184) YEAKEL, E . H . y TOBAS, G . L . , Cncer Research,
11, 830 (1951).
(185) FENNINGEB y W.ATEBHOUSE, Cncer Research,
11, 247 (1951).
(186)

WATEHHOUSE,

(187)

JiRGENSONS y SmoTZKY, J. Am. Chem.

FENNINGEB

KEUTMANN,

Cncer,

Soc,

4,

500

(1951).

76, 1367 (1954).

Research,

11,

C-346

Oins Guzmn imnez y M." del Carmen Bonmati

Limorie

pitan, no difieren mucho entre s, ya sea la ascitis de origen canceroso


o no. A m b a s fracciones proteicas se muestran homogneas electroforticamente, teniendo idnticas propiedades fsicas y qumicas, y los componentes hidrocarbonados de las mismas, se parecen, igualmente, desde los
puntos de vista cualitativo, cuantitativo y electrofortico. Sin embargo,
en reacciones de precipitacin, la porcin hidrocarbonada, de las protenas de lquidos ascticos de origen canceroso, se comporta como grupo
especfico. Estos hechos parecen demostrar que los lquidos ascticos no
son consecuencia de una simple filtracin de suero (188).
Otra caracterstica de las protenas del cncer es que son particularm e n t e resistentes a la digestin ppsica.
E n el suero de los enfermos cancerosos, se observa u n a alteracin de
sus constituyentes proteicos, encontrndose modificado el cociente albmina I globulinas, alteracin de sentido negativo, y, al parecer caracterstica, que se h a tomado por algunos ( R O F F O y K A H N , por ejemplo) como
posible criterio de diagnstico qumico del cncer. Otros autores (SANTOS
Ruiz, L U C A S GALLEGO y DOMNGUEZ ESTEVEZ) h a n encontrado, en sus
determinaciones, que, en realidad, estn disminuidos los proteidos totales del suero, siendo las cifras de las globulinas y fibringeno las ms afectadas, por lo cual, el ndice diagnstico empleado por estos autores es
AF/G.
Hasta hace poco la identificacin de fracciones proteicas se lograba
por fraccionamiento salino (precipitacin fraccionada). Actualmente, con
el concurso de las tcnicas de electroforesis sobre papel, se h a extendido
el intento diagnstico, de enfermedades, por estudio de las fracciones
protenicas. E n efecto, existen diferencias en cuanto a los electroforegramas de los distintos casos clnicos. Por ejemplo, en una cirrosis biliar, se
observa en general una hiperproteinemia, caracterizada por una hipergamma- e hiperbetaglobulinemia, en tanto que en una cirrosis posthepattica hay tendencia a una hipoproteinemia, aunque con hipergammaglobulinemia. Otras veces es interesante el cociente de dos fracciones determinadas, como antes hemos indicado, y as en la cirrosis heptica, la relacin A / G , es menor que 0,7, y en un caso particular fu de 0,27. E n el
caso de infecciones, el valor de A / G es parecido, pero se diferencia de
las cirrosis en que en stas la proporcin de fibringeno se mantiene normal o disminuye. T a m b i n el estudio de las mucoprotenas, podr servir,
en u n futuro, para u n diagnstico cierto, de la naturaleza de algunas enfermedades, en trminos generales, el contenido absoluto, en globulina,
a u m e n t a en los procesos inflamatorios y degenerativos, pero cada enfer(188)

Jl. Ec^p.

HAJIME MASAMUNE, H I R O S H I CHIBA, ISAO TAKAKU,

Ac'd., 59, 87 (1953). [C. A., 48, 7076 (1954)].

GENJI KIKUCHI y

YOICHI SATOH,

Tohokii

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-347

medad particular se caracteriza por una determinada proporcin de polisacridos conjugados, tanto en la globulina a como en la /3 (las dos mucoprotenas ms caractersticas), proporcin que juega ms importancia en el
diagnstico clnico que incluso el propio contenido proteico. Segn las
ideas de POLI, las globulinas a. y (, son protenas que se encuentran en
el plasma, procedentes en su mayora de otros tejidos, y reflejan mejor
que las propiamente plasmticas la presencia de alteraciones tisulares (*).
Tambin es caracterstica de las seroprotenas cancerosas su menor
facilidad de coagulacin, por accin del calor (189) (190), caracterstica en
la que se base la prueba de HUGGINS (1949) para el diagnstico del cncer.
Respecto al metabolismo de las nucleoprotenas, ya hemos considerado, aunque ligeramente, su fase catablica; podemos considerar, ahora,
su fase anablica, ms interesante an a nuestro parecer, puesto que, hemos de tener en cuenta que las sntesis celulares (las cuales, segn CASPERSON, parecen tener su origen en el ncleo de las clulas) estn ntimamente relacionadas, por no decir identificadas, con las sntesis de nucleoprotenas. En este aspecto, utilizando aminocidos, como la glicocola,
marcados isotpicamente, se ha podido demostrar, que stos se incorporan a los cromosomas para sintetizar, con desoxirribosa y fosfrico, los
D N A completos, que posteriormente se transforman en R N A y se
acumulan en los nuclolos, de los que pasan al citoplasma, para incrementar los microsomas o plasmagenes, preexistentes (SONNEBORN, 1950), con
aumento de la actividad sinttica, producindose protenas ms complejas al incorporarse nuevos aminocidos y otros constituyentes.
Segin los resultados obtenidos por TYNER y colaboradores, en el estudio comparativo del tiempo de incorporacin de la glicocola marcada,
en las clulas normales y en las cancerosas, se deduce que la asimilacin
constructiva es mayor en el ncleo de las ltimas, pero menor en su protoplasma en relacin con lo que ocurre en el ncleo y protoplasma de
las no cancerosas
A pesar de todo sto, la fase anablica del metabolismo proteico no
est muy clara, en general.
El estudio del animal en conjunto ha dado como resultado, al trabaja! con aminocidos marcados, que la velocidad de incorporacin de los
mismos a las protenas del tumor, es algo mayor que la de incorporacin
a las protenas del tejido normal; tambin, se ha encontrado, que, al
menos en algunos carcinomas, la prdida de los aminocidos marcados

cas.

(*) Un interesanle csiiidio sobre el parliciilar p u e d e verse en J. GRAS, Protenas


plasmi
Ed. J i m s . Barcelona, 1956.
(189) HUGGINS, C , Cncer Research, 9, 321 (1949).
(190) HUGGINS, C , MILLEB, G . M . y JENSEN, E . V . , Cncer Besearch,
9, 177 (1949).

C-348

Gins Guztnn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorte

de las protenas correspondientes es ms lenta (191). Resultados contrarios han obtenido GRIFFIN y otros (192), en experimentos con hepatomas;
encuentran que la fraccin no cancerosa del hgado incorpora los aminocidos, a las protenas, ms rpidamente que la cancerosa.
Segn algunos autores (193), es caracterstico, al menos de ciertos tejidos sarcomatosos, el poseer una alta concentracin de cido ribonucleico en el nuclolo y citoplasma de sus clulas. El desoxirribonucleico, se encuentra ms concentrado en los cromocentros, de los ncleos pertenecientes a clulas sarcomatosas. Se cree, asimismo, que la perturbacin del
metabolismo de las nucleoprotenas en el sarcoma de CROCKER es debida
a una inhibicin parcial de ciertas enzimas, inhibicin producida, a su
vez, por la baja concentracin de la forma reducida de glutatin y de
grupos sulfhidrilo. Parece ser tambin, que perturbaciones anlogas
a stas, pueden dar lugar al desarrollo de una especial organizacin nuclear, que originara la divisin de las clulas sarcomatosas.
Metabolismo de los lipidos
Los lipidos estn tambin muy relacionados con los cambios metablicos que acompaan a la carcinognesis.
Estudiando los efectos de un tumor (carcinoma WALKER 256 de la
rata) sobre el animal substrato, HAVEN, BLOOR y RANDALL (194) observaron que dicho tumor pareca causar: a) lipemia; b) disminucin en el
contenido de cidos grasos del animal; c) modificacin de la relacin de
cidos grasos slidos a lquidos; d) aumento del grado de no saturacin
de los cidos grasos lquidos en el animal canceroso. Esto ltimo tiene
grandes, repercusiones en el metabolismo de los lipidos, por lo que sera
interesante comprobar su marcha durante el curso de la enfermedad, en
el hombre.
Tambin se ha observado, durante el proceso canceroso, un incremento de colesterina (esteroide del insaponificable de las grasas). Respecto
a sto ya hemos visto algo en la discusin de los agentes cancergenos
endgenos.
FoLCH y colaboradores (195) (196) describieron la presencia, en los tumores cerej)rales, de proteolpidos y otros nuevos componentes, que posteriormente fueron encontrados tambin en algunos tejidos normales.
(191)

SHEMIN y RiTTENBERG, J. Bol. C/icm., 153, 401 (1944).

(192)

GRIFFIN,

A.

C,

BLOOM, S.,

CUNNINGHAM,

L.

TERESI,

J.

LUCE,

J.

M.,

Cncer,

316 (1950).
(193) ANDRZEJ VORBRODT, Polska Akad. Umiejelnosci.
Bozprawy
Wydziah
Lekarsk.,
13,
(1952). [C A., 48, 4101 (1954)].
(194) HAVEN, F . L . , BUXIR, W . R . y RANDALL, C , Cncer Research, 11, 619 (1951). ,
(195) FoLCH, J. y L E E S , M . , J. Biol. Chem., 191, 807 (1951).
(196) FoLCH, J., ARSOVE, S . y MEATH, J . A., J. Biol. Chem., 191, 819 (1951).

3,

1-21

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-349

Metabolismo del fsforo y su intervencin en los metabolismos


estudiados
Estudiando los tejidos normales y cancerosos, ambos en condiciones
aerobias y anaerobias, se observa, segn MANN y GRUSCHOW (1949) (197),
que los primeros toman menos P'^ en condiciones anaerobias, que en
aerobias, mientras que los tejidos cancerosos toman prcticamente igual
en ambas condiciones.
Este hecho podemos relacionarlo con el fenmeno oxidativo (del que
ya hemos hablado al tratar del metabolismo de los hidratos de carbono),
puesto que se ha observado que, en la glicolisis, por cada molcula de
glucosa toman parte dos de' fosfrico en combinacin orgnica, concretamente, como trifosfato de adenosina (A T P) (CXXVIII), mientras qucj
en la respiracin normal, intervienen de 12 a 24 molculas orgnicas fosforadas. Las molculas de A T P o d e A D P (difosfato de adenosina)
(CXXXIX) han de ser sintetizadas de nuevo, valindose de la energa
qumica, para que contine el proceso.
0 OH
Ad-0
0-P
\ /
X
P
0

4-\
0

Ad0PO-P OH
1
1
OH
OH

OH P - O H
0

OH
Ad==Adenosina
(CXXIX)

(cxxvni)

Cuando la produccin de trifosfato de adenosina (fijador de la energa


de respiracin o de fermentacin glucoltica) es insuficiente, sea por disminucin del consumo de oxgeno o porque no existe acoplamiento entre la funcin respiratoria y la formacin de dicho compuesto, entonces,
aun consumiendo la cantidad normal de oxgeno, la respiracin celular
resulta alterada, y de aqu, que, segn las teoras expuestas anteriormente sobre los fenmenos de la respiracin celular, est relacionada la elaboracin de trifosfato de adenosina con el proceso de cancerizacin (198).
En las clulas cancerosas, al fallar la fosforilacin oxidativa, se encuentra tambin alterada la fijacin de fsforo inorgnico, lo cual se ha
podido comprobar en los homogeneizados de tumor (POTTER). En conse(197) MANN, W . y GRUSCHOW, .1., Proc. SocExptl.
735 (1950)]
(198) WARBURG, O . , Tringulo,
II, 203 (1956).

fiiol.

Mcd.,

71, 658 (1949), fC. A.,

44,

C-350

Gins Guznin Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

cuencia, la relacin P orgnico / P inorgnico puede ser equivalente,


como ha sugerido LINEN, a la relacin respiracin / glucolisis.
Tambin GRIFFIN y otros (199), valindose de P radioactivo, han encontrado, que, en las ratas alimentadas con el compuesto cancergeno
3'-m.etil 4-dimetilamino azobenceno, la fraccin lipoidea de los tumores
de hgado, contiene menos fsforo, y menor actividad de P"", que la fraccin correspondiente de hgados normales y an precancerosos.
Sin embargo, EULER y HEVESY, utilizando tambin P " , observaron,
que la incorporacin, del mismo, a los D N A de los ncleos de las clulas del sarcoma de JENSEN^ era mayor que en el caso de clulas hepticas normales. Tambin GRIFFIN y colaboradores, en 1951 {loe. cit.), encontraron una mayor incorporacin de P " a los D N A y a los lpidos
nucleares, de las clulas cancerosas e incluso precancerosas, del hgado
de ratas a las que se haba administrado amarillo de manteca.
Segn todo sto, resulta, que la fosforilizacin estara disminuida en
el total de los homogeneizados cancerosos, debido, seguramente, al fallo,
que ya indicamos, de las mitocondrias, que son los rganos encargados
de armonizar los fenmenos de oxidacin y de fosforilacin catalizada
por el ncleo (BRACHET), explicacin que est conforme con el hecho de
que, en el ncleo, no se observe disminucin alguna de la fosforilacin,
sino todo lo contrario.
En el metabolismo de la clula cancerosa, se ha observado la produccin de un metabolito fosforado: un fosfato de etanolamina, que es un
compuesto tpicamente canceroso, por lo que, su reconocimiento, quizs
fuera un dato interesante para el diagnstico qumico del cncer.
Metabolismo de las enzimas o fermentos
El estudio del metabolismo enzimtico, en los procesos cancerosos,
presenta inters, desde el momento en que se conocen las modificaciones
enzimticas tpicas que tienen lugar en dichos procesos y de las que ya
hemos hablado, en trminos generales.
En la bibliografa, encontramos autores que indican, que se podra
distinguir, enti'e enzimas necesarias para la iniciacin del tumor (en principio cabra asignarles cierto carcter cancergeno, o al menos coadyuvante) V enzimas que actan sobre el tumor ya formado.
El papel de las enzimas en la aparicin del cncer ha de estudiarse
en el perodo preliminar y as lo ha hecho ADAMS (200) con la catalasa
( = cofermento /lemmcato/flsa-|-apofermento proteico), enzima que cataliza
(199)

G R I F F I N , A. C ,

(200)

ADAMS, D . H . , BTH. J. Cncer,

CUNMNGUAM, L . , BRANDT, E . L . y K U P K E , D . W . , Cncer,

4, 183 (1950).

i,

410

(1951).

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-35

la descomposicin del perxido de hidrgeno en agua y oxgeno molecular.


YouNGj midiendo la actividad de la catalasa del hgado de ratones adultos con sarcoma 37, a intervalos pequeos, observ que la enzima disminua, significativamente, a las 24 y 48 horas de la inoculacin, antes de
observarse cualquier crecimiento activo; la actividad ascenda aproximadamente hasta el valor normal 4 das despus, siendo, a los 14 das, cuando se alcanza el valor .mnimo (la aparicin de tumores palpables no
tiene lugar hasta 4 6 das despus de la inoculacin). No hay duda de
que la primera depresin de enzimas se debe a alguna sustancia producida por el tumor ya desarrollado. Se conocen casos concretos de disminucin de actividad de catalasa, por ejemplo, en las clulas del hgado de
ratones, al inocularles fracciones obtenidas de turiiores por precipitacin
con alcohol.
La actividad catalasa est localizada en los citoplasmas correspondientes a tejidos de hgados normales, siendo igual en las mitocondrias que
en el fluido extramitocndrico, en donde estn los microsomas; cuando
los .tumores alcanzan un cierto tamao, la depresin en actividad catalasa se observa igualmente en las mitocondrias.
En casos de alimentacin con dietas exentas de protenas, lo mismo
que en casos de inanicin, se manifiesta una depresin en actividad catalasa anloga a la provocada por un tumor; la recuperacin lograda en
estos casos, al sobrepasar las causas, ofrece tambin el mismo aspecto que
la recuperacin por extirpacin del tumor.
La actividad glicolitica se muestra diferente para los tejidos normales y para los cancerosos. En cambio, la actividad lctico-deshidrogenasa
(desmolasa que acta sobre el substrato cido lctico, pasndolo a pirvico) se encuentra claramente afectada por la tumorizacin, conocindose casos en que la actividad se hace siete veces superior a la correspondiente a un tejido normal. Esta actividad deshidrogenasa puede medirse
determinando la velocidad de oxidacin del difosfospiridin-nucletido,
por el piruvato formado.
Otra manifestacin enzimtica, tpica de los tejidos cancerosos, es la
disminucin de su capacidad oxidativa para cidos grasos, segn han podido comprobar BAKER y MEIS'IER (201) en hepatomas obtenidos por
trasplante o por induccin con amarillo de manteca; en efecto, extractos
de tales tejidos cancerosos mostraban muy disminuida la capacidad para
oxidar los cidos hexanoico y octanoico, en relacin con la actividad de
clulas hepticas normales. Casos anlogos se observan en hgados infiltrados de leucemia, existiendo cierta proporcionalidad entre el grado de
infiltracin leucmica y el de disminucin de actividad oxidativa.
(201)

BAKER, C . G . y MEISTER, A., J. Nati.

Cncer

Insl.,

10, 1191 (1950).

C-352

ins Guzmn Gimnez y M.' del Carmen onmati

tAmorie

En lo que respecta a la actividad de fosfatasa alcalina (las fosfatasas


actan sobre la unin ster entre el cido fosfrico y la glicerina, o entre
el cido fosfrico y un glcido), se observa un significativo incremento
de la misma, en el suero de pacientes cancerosos, independientemente de
edad, sexo, sitio, tipo o grado de la enfermedad, habindose encontrado
que la actividad mxima la ocasionaban los tumores de hgado y pncreas, cuyos enfermos solan presentar ictericia, y tambin era mxima
en los casos de cnceres del sistema gnito-urinario. En el control qumico de esta actividad, se han utilizado, como substratos, el A T P (trifosfato de adenosina, ya citado), el j8-glicerofosfato sdico y el cido adenlico
de levaduras, apareciendo el ltimo como el substrato ms adecuado.
Probablemente existe una verdadera especificidad, por lo que, desde el
punto de vista qumico, es .interesante el estudio de la naturaleza de la
citada.fosfatasa. Concretamente, sobre la constitucin de la fosfatasa renal,
son interesantes los trabajos del Prof. LORA TAMAYO y colaboradores (202),
que se llevan a cabo en el Instituto de Qumica Alonso Barba, en
Madrid.
Tambin se han encontrado, en casos de hepatomas y epvteliomas experimentales, de ratas sometidas a dietas especiales, que la actividad lecitinasa del hgado disminuye fuertemente.
Otros muchos casos de alteracin, en el contenido enzimtico de tejidos cancerosos, aparecen en la bibliografa, pero, muchas veces, hay que
afinar en lo que a la localizacin de estas diferencias se refiere. As, por
ejemplo, en el caso de cncer de hgado (hepatoma) de ratn, ha podido
observarse disminucin en el contenido de nitrgeno (se toma ste, como
ndice del contenido enzimtico) en la regin de las mitocondr'ias y partculas submicroscpicas, con respecto al tejido heptico normal; en cambio, no se aprecian diferencias de contenido en nitrgeno al comparar los
ncleos normales con los cancerosos, en los mismos tejidos.
Las actividades de succino-oxidasa y citocromo-oxidasa (*) aparecen,
en las clulas de hepatoma, disminuidas hasta 1/5 de su actividad normal, y su localizacin est muy ligada a las mitocondrias. En la variacin
de esta actividad, se funda la reaccin de SHERT^ sobre el suero de cancerosos, con azul de rnetileno.
La presencia de citocromo-oxidasa, cuya misin primaria es oxidar al
citocromo reducido, puede demostrarse por va microscpica, en las clulas,
por la aparicin de color azul cuando se tratan con a-Aftol y DZmetilparafenilendiamina {reaccin del NADI), debido a la formacin de azul de
(202) LORA TAMAYO, M . , <cLa Chimie de la Phosphalase (Conferencia), Bii!. Soc. Chim.
Bioh, 38, 983-1001 (1956).
(*) Actualmente se considera a la citocromo-oxidasa, a la indojenol-oxidasa y al ermento
respiratorio de WARBURG, como una misma enzima, de estructura ferroporfirfnica.

Algunos aspectos de la quimica del cncer

C-353

indofenol, coloracin que ya haba sido observada, en 1907 por WINKLER


en el teido de leucocitos vivos, por aplicacin sucesiva de los dos reactivos citados, con aparicin de granulos azules. Recientemente, SCHNEIDER
ha demostrado, que, la actividad de citoeromo-oxidasa, crece bruscamente en los tejidos precancerosos, al iniciar su actividad maligna (203).
El hecho de que la accin de los cancergenos tenga efectos sobre las
oxidasas especficas de los cidos succnico y oxalactico (recurdese que
ya se habl de la posibilidad de ausencia de esta ltima oxidasa para explicar las alteraciones del ciclo de KREBS) es una prueba de la actuacin
de tales cancergenos sobre la sntesis de las mitocondrias, que puede ser
considerada como independiente en la multiplicacin celular, segn era
previsible por la hiptesis de la supresin enzimtica de POTTER, ya referida.
La investigacin de succino-oxidasa, puede ser un criterio, tambin de
inters, en el diagnstico citoqumico del cncer, segn sealan STRAUS,
ANTPOL y SELIGMAN. Cuando la observacin microscpica se hace sobre
clulas cancerosas, en presencia de cloruro de tetrazolio (C T T), y en las
condiciones recomendadas por STRAUS y CHERONIS, puede apreciarse una
reduccin del C T T, manifestada por una tincin, en rojo oscuro, que
afecta especialmente a ciertas vacuolas o inclusiones globulares, predominando, las tinciones, en puntos prximos al ncleo (204).
El sistema enzimtico
difosfopiridn-nucletidocitocromo-c-reductasa, que se encuentra concentrado en las partculas submicroscpicas, y,
en menor proporcin, en las mitocondrias, se altera por la presencia de
un tumor, de modo, que, por ejemplo, en el hepatoma de rata, aparece la
actividad enzimtica correspondiente ms concentrada en las mitocondrias; no obstante, se observa, en todas las fracciones de la clula cancerosa, un incremento de la actividad especfica.
En otros casos, la variacin en actividad enzimtica no mantiene un
sentido nico a lo largo del proceso canceroso. As, por ejemplo, la actividad ribonucleopolimerasa, en el hgado de rata, durante un estado precanceroso, de un cncer provocado por amarillo de manteca, presenta un
incremento inicial, hasta alcanzar el valor mximo entre los 90 y 120
das de crecimiento, comenzando entonces un descenso de dicha actividad hasta llegar al valor normal al proseguir el desarrollo. Esta variacin
seguir, indudablemente, una marcha paralela a la del contenido de
cido ribonucleico del mismo tejido.
Finalmente, diremos, que, algunas actividades enzimticas pueden i(203) GMEZ J. DE ClS EROS, J. M., Valor prctico de (los nuevos procedimientos para el
estudio de la citologa exfoliativa y del onco-cito-diagnstico, / / Reun. Md. Levante, 655,
Murcia, abril, 1954.
(204)

GMEZ J. DE CiSNEROS, J. M., loc. cit.

C-354

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limorie

d u s o variar de sentido segn la naturaleza del tumor. Este es el caso de


la -glucuronidasa,
cuya actividad, en los tejidos neoplsicos humanos,
se encuentra incrementada, mientras que, cuando se trata de casos de
leucemias linfticas y mielogenosas crnicas, dicha actividad aparece m u y
por debajo de la normal, si bien en el caso de leucemias agudas o en la
etapa terminal de las crnicas, el contenido enzimtico permanece normal.
Creemos conveniente advertir, que no debe confundirse la nocin de
actividad enzimtica con la de cantidad de enzima, ya que, segn el
Prof. SPINETTI-BERTI (205), ambas magnitudes no varan exactamente en
proporcin directa, estando, por otro lado, relacionada, la accin enzimtica, con la concentracin del substrato que ha de ser atacado.
E n la discusin que precede, sobre el metabolismo enzimtico canceroso, (as como sobre los otros metabolismos) hemos ido ya indicando algimas alteraciones que se pueden tomar como ndices caractersticos para
un diagnstico qumico de la enfermedad. D e carcter parecido es la
reaccin de BRIEGER (BRIEGER^ TREBUNG y MARCUS^ 1908) que se basa en
la accin paralizante de los fermentos frpsicos del pncreas, leucocitos y
clulas de distintos tejidos, debida a un antifermento que, existiendo en el
suero de cancerosos, comunica a ste un notable poder antitrpsico. Sin
embargo, el valor diagnstico de esta reaccin es pequeo, por ocurrir lo
mismo en casos extraos al cncer, pero un resultado negativo, de la misma, indica la ausencia de tumor.
Recientemente K A R I S C H (206) ha publicado sus resultados personales
sobre la utilidad del mtodo de N I T S C H E para el diagnstico precoz del
cncer. Dicho mtodo se basa en comprobar la excrecin urinaria de u n
fermento especfico, que, se encuentra, prcticamente, en la orina de todos
los cancerosos en cantidades variables, ocurriendo su aparicin en la fase
inicial del proceso maligno. Como propiedad caracterstica de este ferm e n t o se da el hecho de escindir la molcula de fibrina, de otra especie
animal, hasta el estado de aminocidos libres (detectables, por ejemplo,
por su reaccin con ninhidrina), al encontrarse en una disolucin de cido lctico'y en presencia de iones calcio. Sin embargo, aunque la reaccin
negativa es una seal de la no existencia de enfermedad cancerosa (por
sto sirve tambin para testificar la curacin, o como prueba de u n a extirpacin bien lograda), el resultado positivo puede confundirse a veces
con resultados semejantes, de destruccin de fibrina, pero que no h a sido
ocasionada por el citado fermento de la orina de los cancerosos, sino por
otras causas ligadas a otras afecciones.
(205) SPINETTI-EEBTI, M . , Manual
de
Bioqumica,
pg. 128.
(206) KABISCH, ArztUche Praxis, 7, 2 (1955).

Ed. Cient.

Md.

Barcelona,

1949,

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-355

Despus del estudio sobre las alteraciones que sufre el metabolismo,


por causa de procesos cancerosos diversos, y de haber tomado tales alteraciones como motivo de diagnstico, cabe empezar el captulo dedicado
al estado actual de la Quimioterapia del cncer, que, como veremos, unas
veces intenta remediar las causas primeras de estas alteraciones, pero no
pocas veces se reduce a la eliminacin o bloqueo de metabolitos anormales, para evitar la degeneracin biolgica de las clulas por influencia de
tales metabolitos.

C-356

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati

Limorte

XI
QUIMIOTERAPIA DEL CNCER
El presente captulo podra ser el ms interesante de la qumica del
cncer, tanto por significar la culminacin de una tarea cientfica de la
mayor envergadura, como por las consecuencias que de su aplicacin se
derivan. Desgraciadamente, es un captulo al que le falta bastante para
quedar completo, si bien es verdad que contiene ya mucha materia, de la
que, aunque no podamos hablar de su absoluta eficacia, se derivan consoladoras esperanzas, siendo un magnfico exponente de la labor realizada
en este aspecto.
Conscientemente, hemos dejado esta parte para el final. As, conocido
todo lo que precede en el trabajo, podremos hacernos cargo de que, no
existiendo una explicacin satisfactoria, completa y unnime, del proceso
de la carcinognesis, no. puede existir tampoco un criterio terico, que
permita dar a manera de una frmula general para los agentes quimioteraputicos del cncer, teniendo que seguir, ms bien, un mtodo emprico, que, para unos investigadores, se orientar a inhibir un proceso metablico quizs anormal y para otros tender a anular la posible accin
cancergena de un metabolito particular, o ms directamente, la del
agente cancergeno externo.
En dicho sentido, con ms razn que en otros campos, la Ciencia ha
tenido que proceder con cautela, conocida la doble faceta, antagnica segn las condiciones, de la actividad de ciertos compuestos ensayados
como anticancergenos y la proximidad de estructuras de otros muchos,
declaradamente cancergenos (teora de los inhibidores estructurales) que
ya justificamos, en parte, al tratar del mecanismo de accin de los agentes cancergenos). Es por sto tambin, por lo que, la Quimioterapia no

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-357

ha podido todava salir, completamente, de la fase experimental de comprobacin, ya in vitro o ya in vivo, sobre animales inferiores. De todas formas, su aplicacin a la clnica humana tiene ya un marcadsimo inters.
Muchos son los investigadores que se han ocupado y se ocupan, la
mayora de las veces con xitos, si no absolutos, al menos parciales y de
gran inters, de la quimioterapia del cncer. Entre ellos, podemos citar
a SHEAR (207), STOCK (208), BOYLAND (209) AUB y NATHANSON (210), que
tratan los aspectos endocrinos de !a quimioterapia; TABERN (211), que se
ha ocupado del empleo de istopos radioactivos en la misma; D E
Ropp (212). SKIPPER (213 a 216), y tantos otros, cuyos nombres omitimos
en este lugar por no alargar ms, mas no porque carezcan de inters sus
investigaciones.
Existen muchos agentes teraputicos, que actan como antimetabolitos, es decir, su accin teraputica consiste, segn se cree, en una inhibicin del crecimiento del tumor por competicin de dichos agentes con
un metabolito canceroso. As, es generalmente conocida la accin de un
compuesto antipurnico, la 8-azoguanina, o guanazol (CXXX), que, inyectado intraperitonealmente, inhibe el crecimiento del cncer C-57 de
ratn, aunque no destruye el adenocarcinoma mamario si el tratamiento
empieza un da despus del trasplante, y no tiene efecto alguno cuando
el tratamiento se inicia 6 das despus. Tampoco se mostr eficaz el compuesto en el carcinoma mamario espontneo y en otros tumores. El mecanismo de accin de este compuesto no est muy claro.
El tumor original, contra el cual se ensay el guanazol, respondi
a este tratamiento, efectuado por distintos investigadores, habindose
mostrado eficaz tambin, el compuesto en cuestin, frente a otros tumores de ratn, otro de conejo y contra ciertas leucemias linfticas, careciendo, sin embargo, de efecto frente al sarcoma 180 y otros tumores experimentales (217) (218).
(207)
(208)
(209)
(210)

SniAn, M. .T., .7. Nati. Cmcer Imt., 12, 569 (1951).


STOCK, C . C , Am. J. Med., 8, 658 (1950).
BoYi.ANO, E., Oncologa,
7, 144 (1954).
A U B , J . C . y NATHANSON, I. T . , Ann. Rev. Med., 2, 343 (1951).

(211)

TABERN, D . T.., TAYLOB, J . D . .y GLEASON, G . I . , Niiclconics,

(212)

D E UOI'P, R . S . , Cncer

(213)

S K I I T E H , H . E . , BRYAN, C . E . , R I S E R , W . H . , J R . , W E L T Y y STELZEN.MULLEH, A., / .

Cncer Inst.,
(214)

Research,

7, 3 (1950).

11, 663 (1951).


Nati.

9, 77 (1948).

SKIPPER,

II. E., MITCHELL, J . H . , J R . y

SKIPPER,

H . E . , MITCHELL,

BENNET,

L . L . , Jn.,

Cncer

Research,

10,

510

(1950).
(215)

J . H . , J R . , BENNET, L . L . , J R . , NEWTON,

y EDSON, M., Cncer Research,


11, 145 (1951).
(216) SKIPPER, H . E . , y BURCHENAL, J . H . , Cncer
(217)

GELLHORN,

A . , ENGELMANN,

M.,

SAPBmo,

M . A., SIMPSON, I>.

Research,

11, 229 (1951).

D., G R A F T ,

S . y GILLESPIE,

H . , Cncer

search, 10, 170 (1950).


(218) SuGiuRA, K., HiTCHiNGS, G. H , , CAVALIERI, L . F , y STOCK, C . C . , Cncer
178 (1950)

Research,

Re-

10,

C-358

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmat

Limarte

Este compuesto, y otros como la 2-6-diamino purina, por ejemplo,


suelen ser considerados como inhibidores estructurales, habindose acrecentado su utilizacin, en la terapia del cncer experimental, fundndose
en los resultados favorables obtenidos, inicialmente, en la inhibicin de
reacciones enzimticas, por uso de compuestos estructuralmente anlogos.
El efecto inhibidor o carcinosttico del guanazol queda anulado por
la administracin de su anlogo estructural guanina (CXXXI), siendo
N'=C'OH
I I
H,N-C C - N H '

II

II

N = COH
I I
> H,N-C C - N H .

>'

II

N'-C*-N'"^
(CXXX)

)CH

NCN ^
(CXXXI)

ineficaz contra ciertas infecciones por virus, y, en el caso del ratn, su uso
acaba incluso en edema subcutneo y ascitis (219). Si dicho compuesto
est marcado con C", puede observarse que es excretado considerablemente en la orina, apareciendo tambin alguna concentracin de C " en
los cidos nucleicos; el C* no se ha encontrado en mayor concentracin
en los tejidos cancerosos que en otros lugares (220).
Tambin han manifestado actividad algunos compuestos de estructura anloga al guanazol.
Como otro ejemplo de inhibicin estructural, podramos citar el caso
del 3-metil colantreno (recurdese la accin cancergena de los colantrenos), inhibidor del cncer heptico inducido por el 3'-metil 4-dimetilam.ino azobenceno incorporado a la dieta de las ratas. Dicho hidrocarburo
previene el carcinoma heptico si se aade a la dieta de la rata 6 semanas
antes de la administracin del cancergeno citado, y lo inhibe parcialmente si la administracin del hidrocarburo se anticipa 10 semanas.a la
del cancergeno (221).
SKIPPER y colaboradores (222) han tratado de encontrar el lugar donde ejercen su accin estos compuestos qumicos, que interfieren con el
crecimiento de los tumores, habiendo observado, que, sustancias como
el uretano, mostazas nitrogenadas, colchicina, 2-6-diamino purina, arsenito potsico y la 8-azoguanina, inhiban la sntesis de cidos nucleicos
en el ratn (223). As, la accin de las mostazas nitrogenadas y compues(219)

SuGiUB, K. y STOCK, C . C , Cncer

(220)

BisNNET, L. h.,

J R . , SKIPPEB,

Research,

10, 244 (1950).

H . F . , MITCHELL,

J. H., JR. y

SUGIURA,

K . , Cncer

Re-

fesearch,

13,

search, 10, 644 (1950).


(221)

MEECHAM,

R. J.,

DENNIS,

E.,

Me. CAFFEBTY

RUSSELL,

802 (1953).'
(222) SKIPPER, H . E . y otros, loe. cit. (213) a (216).
(223) SKIPPER, H . E . y otros, Cncer Research,
11, 145 (1951).

S . J . , Cncer

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-359

tos relacionados se atribuye, generalmente, a interferencia con la sntesis del D N A, basndose en la observacin morfolgica del decrecimiento de la velocidad de divisin y anormalidad mittica; sin embargo, los
resultados de anlisis qumicos y el descubrimiento de la menor incorporacin de los precursores de cidos nucleicos marcados, no lo confirman
del todo.
Es conocida, desde bastante tiempo, la actividad quimioteraputica de
las mostazas nitrogenadas contra tumores, pero dada su alta toxicidad,
se han usado con muchos reparos previendo efectos secundarios perjudiciales. Para salvar tales obstculos, presentados especialmente por las de
los tipos tris N(CH,-CH.C1)3 y metil-w CH3-N(CH,-CH2C1)2, se han estudiado, en los diversos pases, una serie de derivados, que conservando
la estructura original ms o menos velada, pudieran substituir con ventaja a tales mostazas. En algunos es difcil reconocer, a primera vista, el
parentesco, con las mostazas, dt: compuestos tales como la trietenomelamina, v relacionados, que, como veremos, es un cancericida en uso en
Estados Unidos. Por el contrario, los japoneses han tendido a provocar
sobre las mostazas pequeos cambios, conservando la configuracin tpica.
IsHiDATE y SAKURAI (224) han preparado toda una serie de mostazas
nitrogenadas mono y polifuncionales (21 en total), en las que las diferencias
se deben al nmero de ^-cloroetilos, o de otros /S-halogenoetilos, o a los
otros radicales unidos al nitrgeno amnico, e incluso han preparado la
que podramos llamar polimostazas en las que dos nitrgenos se hallan
unidos por intermedio de uno o dos radicales etileno. Igualmente han
preparado los N-xidos correspondientes a dichos compuestos, y comparado la actividad anticncer y toxicidad relativa, llegando a las siguientes conclusiones: a) En todos los casos se encuentra que la dosis letal de
los N-xidos es mucho mayor que la correspondiente a las mostazas respectivas, lo que llevar consigo un mayor lmite de seguridad en su aplicacin ; b) los compuestos que poseen dos grupos S-cloroetilo reactivos, en
la molcula, ya se encuentren sobre un mismo tomo de N, en las N R3
tpicas, o sobre nitrgenos distintos, en el caso de las R2N-R'-N R2,
presentan un poder inhibidor sobre las clulas tumorales, tanto en las
mostazas (que ya era un hecho conocido) como en sus xidos; c) los compuestos del tipo cloruro de amonio, excepto las sales de N-xido, a semejanza de lo que ocurre con las mostazas monofuncionales, no muestran actividad apreciable.
Adems de estas diferencias, de toxicidad y actividad, existen otras
que se refieren al exaltado carcter hidroflico de los N-xidos y a la menor facilidad de stos, para dejar libres iones haluro, lo que se traduce
(234}

IsnDATF. y SAKUHM, 1^.^ Asamb. Gen. Fed. Farm. Intern., Pars, septiembre, 1953.

C-360

Gins Guzmn Gimnez y M.' del Carmen Bonmati

Limorte

en un menor carcter vesicante sobre la piel y mucosas. Otra diferencia


est en la tendencia de los N-xidos a experimentar en medios bsicos
o neutros una transformacin intramolecular, pasando por una estructura intermedia, caracterstica, en la que existe un anillo oxigenado (cloruro de oxiamoni), que en parte es hidrolizado, posteriormente, y, con carcter irreversible, al derivado ^-hidroxietlico (CXXXII).

>N-CH,

^N-CH,-CH,C1
\
O

(.j-

OCH, J

R,

p\ N - 0 - C H , - C H , - C l

l+H,0
\" ) N - 0 - C H , - C H , O H -t- HCl

(CXXXII)

El catin oxiamoni a su vez, puede sufrir transformaciones distintas


segn se encuentre en medio neutro (CXXXIII a), cido (CXXXIII b)
o reductor (CXXXIIIc):

^'>N-0-CH,-CH,-A

+
R/I

0-CH,

-> ^ ' > N - C H , - C H , - A

(CXXXIII a)
(CXXXIII b)

O
p'>N-GH,-CH,OH-f O (CXXXIII c)

En cuanto al mecanismo de reaccin, se admite, que, el de las mostazas nitrogenadas se debe a su actividad alquilante sobre tomos de hidr-,
geno activo, tales como los de grupos sulfhidrilo, amino o carboxilo, existentes en el substrato. En el caso de los N-xidos el mecanismo de reaccin se ha estudiado m vitro haciendo actuar tales compuestos sobre
cisterna y otros aminocidos, como leucina y alanina (225). Aunque la
cistena posee tres hidrgenos activos y es un fuerte agente reductor, la
nica reaccin de importancia, en relacin con el problema en estudio, es
(225)

ToRiooE, M., P/inrm. Bu., J, 349 (1953).

Algunos aspectos de a qumica del cncer

C-361

la debida al H sulfhidrlico. La marcha in vitro, de la reaccin, es como


sigue (CXXXIV):
CH,-CHj-Cl
CH,-CH,C1 cO^HNa
I /CH.\
/CH,-CH,Cl
H,C-NC
^^-2
>- H,CN-/
'>CH, + H , C - N (
i^CH.-CH.Cl R-SH
(+)\ Q /
^CH,-CH,C1
O
IR-SH
|R-SH
^ (red)
''^'-^<CH,-CH,OH'

^CH,-CH.-S-R

|RSH
.CH-,CH,-S-R
H^C-N (
^CH,-CH,-OH
(CXXXIV)

De tales etapas son utilizables, para la interpretacin de lo que pasa


in vivo, tanto la liberacin de mostaza (que sucedera selectivamente sobre las clulas proliferantes, con lo que quedara justificada la menor toxicidad de los N-xidos), como el exaltado poder alquilante que sera debido a la clorhidrina formada a partir del compuesto cclico intermedio.
Ambos hechos justifican la menor tpxicidad y mayor eficacia, de los
N-xidos de las mostazas nitrogenadas.
De los N-xidos ha adquirido renombre comercial y alta aceptacin
clnica, en todo el mundo, el NITROMIN^ que es el clorhidrato del -xido
de metil, di-fi-cloroetil amina (CXXXV):
ClCHoCij^
>N-CH3. HCl
ClCH,-CH/4,
O
(CXXXV)

que fu introducido en la terapia del cncer, por ISHIDATE y YOSHIDA,


en 1949.
Teraputicamente, se ha mostrado mucho ms eficaz que la mostaza
nitrogenada, propiamente dicha, en los ensayos realizados frente al sarcoma YOSHIDA y frente al hepatoma asctico de la rata, teniendo adems
una toxicidad mnima comparada con la de otras sustancias de esta serie,
que, por lo general, tienen efectos secundarios poco favorables, como los
que se derivan de su accin vesicante, entre otros. Igualmente, el ndice

C-362

Gines Guzman Gimnez y M." del Carmen Bonmati Lim.orie

quimioterpico (se llama as, a la relacin entre el mximo de dosis tolerada y el mnimo de dosis efectiva, M D T/M D E) encontrado para
el nitromn, en algunos casos, es de 40, frente a 10, que es el valor correspondiente de la mostaza nitrogenada original, es decir, que el. nitromn
presenta un lmite de seguridad, en relacin a la dosis mnima eficaz, 4
veces mayor que el de la mostaza. Tambin para el mnimo de dosis letal se ha encontrado el valor de 130 para el nitromn frente al de 3 para
la mostaza, y, como mximo de dosis tolerada, 40 para aqul y 1 para
sta.
La base hidrfila del nitromn penetra, con preferencia, en la clula
proliferante y, gradualmente, se reduce a mostaza nitrogenada, por efecto
de la cistena y glutatin, atribuyndose a sto el efecto inmediato del
compuesto sobre la clula cancerosa. En los ensayos con el mismo, en el
tumor asctico, se observ, que, despus de la inyeccin intraperitoneal,
tienen lug^r dos reacciones de inters, una la continua disminucin en
el nmero de clulas tumorales y otra el efecto daino contra los cromosomas, con repercusiones prolongadas sobre la mitosis de dichas clulas
del tumor. Se observ adems, que este compuesto no slo era activo
frente a los tumores de mesenquima, sino tambin frente a los de epitelio (226).
En cuanto al uso clnico, el nitromn se ha mostrado como paliativo
en casi todos los casos de leucemia, aun en los de leucemia mielgena
aguda, que hasta ahora apareca como resistente al tratamiento de la
mostaza nitrogenada; el tratamiento con nitromn, parece ser que produce una rpida disminucin en el nmero de leucocitos, a la vez que
un aumento de hemoglobina y una notable disminucin en el tamao
del bazo v del hgado. La repeticin del tratamiento no suele producir,
una disminucin en la eficiencia del mismo. Pero las mejores indicaciones del nitromn son en la enfermedad de HODGKIN y en la -boliciLemia
vera, habiendo vuelto, en algunos casos, los enfermos casi al estado normal. Tambin se muestra eficaz en ciertos casos de carcinoma (heptico,
gstrico, pulmonar, etc.), tumor cerebral, corioepitelioma maligno, seminoma, queloides, y otras enfermedades neoplsicas; en muchos de estos
casos, se ha observado la regresin en el tamao del tumor y el alivio de
los sntomas desagradables debidos a obstruccin u opresin.
Despus de comprobada la actividad anticncer de los N-xidos de
las mostazas nitrogenadas, los investigadores japoneses ISHIDATE, SAKURAi, YosHiDA, SATOH e IMAMURA (227) decidieron preparar una serie de
(226)

Informe

d e los D r e s . LOUTFY ABOUL NASR

y IIASSAN

AWAD,

ele la

Facullod

de

Medici-

na del Cairo.
(227) IsHiDATE, SAKURAI, YOSBIDA, SATOH e I.MAMUBA, R e u n . An. Asoc. J a p n . Gane. Nagoya,
a b r i l , 1954

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-363

N-bis-/3-cloroetil-aminocidos, y derivados de los mismos, de frmula general (CXXXVI a).


,CH,-CH,C1
R_CH-N(
I
^CH,-CH,01
COOH

_>
<-

4- / C H , C H , - C 1
R-CH-NH<
I
^CH.-CHj-Cl
-COO-

(CXXXVI a)

(CXXXVI b)

Los citados autores esperaban, para tales compuestos, un carcter bsico inferior y propiedades hidroflicas mayores, que los caractersticos de
las mostazas, y adems que la reactividad de los tomos de cloro, se viera
suprimida por la formacin del ion anftero (CXXXVI b). En estos compuestos, la pareja de electrones libres del nitrgeno, quedara controlada
por el protn del carboxilo, que desempea en este sentido, la funcin del
O en los N-xidos y la consecuencia es que la reactividad del cloro est
prcticamente suprimida. La actividad de estos compuestos recuerda a la
de los N-xidos.
Como era de suponer, aquellos derivados con carboxilo libre, presentaban menor toxicidad y accin vesicante. As, la N-w-^-cloroetil-glicocola se mostr diez veces menos txica que la metil-i5-;Q-cloroetil amina,
bastando esterificar o amidar el carboxilo para que la toxicidad se exaltara hasta igualar la de la mostaza correspondiente.
Las pruebas citolgicas fueron alentadoras, siendo de todos estos
compuestos la N-^w-^-cloroetil alanina el ms prometedor, sobrepasando
incluso la actividad de los N-xidos.
Parece ser que la actividad de estos compuestos, debida en gran parte
a su forma anftera, ha de depender consecuentemente de la variacin
del D H del medio, y no hay duda de que existe una diferencia entre la acidez de los tejidos normales y cancerosos, que explicara la selectividad
de accin de tales compuestos.
Los citados autores han preparado tambin los N-xidos correspondientes a los derivados de aminocidos a que nos estamos refiriendo, y,
en general, han encontrado que la actividad aparece disminuida, pero
que se abre un campo de estudio interesante.
Tambin se ha tratado de localizar la accin de los estrgenos y de
otros agentes quimioteraputicos, por TWOMBLY y SCHOENEWALDT (228) y
y otros, utilizando indicadores radioactivos.
Debe quedar claro, antes de seguir adelante, que para que una sustancia sea eficaz desde el punto de vista quimioteraputico del cncer, no
basta con que interfiera en cualquier proceso de crecimiento en general.
(228)

TwoNMBLEY, G. H. y SCHOENEWALDT, E . F . , Cncer,

4, 296 (1951).

C-364

Gins Ouzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

sino que debe ejercer una accin negativa y selectiva sobre el crecimiento del tejido tumoral.
En cuanto al efecto de los antimetabolitos, podemos adelantar, que,
puesto que casi todos los autores estn de acuerdo en no haberse encontrado una diferencia cualitativa, clara y segura, entre el metabolismo de
los tejidos canceroso y normal, se comprende, que, por el momento no
sea posible hablar de un antimetabolito selectivo para el tumor. Todo lo
conseguido se basa ms bien en pruebas experimentales, como y dijimos, tanto para los antimetabolitos como para otro tipo de inhibidores.
En la investigacin de inhibidores del cncer, CABTREE (1940) ensay
una serie de compuestos clorados, encontrando que su eficacia frente a la
accin del 3-4-benzopireno y del 1-2-5-6-dibenzantraceno era paralela a la
reactividad de los tomos de cloro. Asimismo, seal posteriormente
. (1946) como inhibidores a diversos cloruros de cidos, cidos no satvjrados
y al bromobenceno, en el cual el tomo de halgeno es bastante poco
reactivo, lo que nos demuestra, comparando con los resultados obtenidos
con los derivados clorados, que, lo mismo aqu que en casi todos los casos de agentes anticncer, no se puede dar, por ahora, una norma completamente general para predecir su poder inhibidor.
Basndose en la teora de la inhibicin por analogia estructural
(teora de WOODS), se han ensayado, como antagonistas de la purina y
pirimidina, una serie de derivados de las mismas, y, entre ellos, slo la
2-6-diamino purina (CXXXVII), mostr accin favorable, alargando la
supervivencia de ratones con leucemia linfoide aguda trasplantable (229).
Dicho compuesto era capaz de afectar a algunos tumores de ratn, pero
ms in vitro que in vivo, sucediendo lo contrario en el caso de la
rata (230). Este efecto se inverta nicamente por la adenina, habindose ensayado otras sustancias que no lo invertan. La introduccin de varios grupos, en la posicin 8, inactivaba el compuesto.
N=C-NH,
I I
H,N-C
C-NHv
II II
CH
N-C-N
^
(CXXXVII)

El antagonista metablico 6-mercaptopurina (CXXXVIII), segn SKIPPER y otros (231) es un inhibidor moderado del sarcoma 180, del adenocarcinoma E 0771 y de la leucemia L 1210, y un poderoso inhibidor del
adenocarcinoma 755. Su derivado 2-amino 6-mercaptopurina tiogimni(229)
(230)
(231)

SKIPPER, H . E . y oros, Cncer Research,


10, 166 (1950).
BiESELE, J. J., BERGER, R . E . e HITCHINGS, G . H . , Canceh- Research,
10, 204 (1950).
SKIPPER, H . E . , THOMSON, J . R . y otros, Cncer Research,
14, 294 (1954).

Algunos aspectos de la qumica del cncer^

C-365

na (CXXXIX), se considera tambin como un inhibidor del sarcoma 180,


ms poderoso que el anterior, pero tambin ms txico.
N=C-SH
I I
H,C C N H \
II

II

/ , CH

N=C-SH
I

II

11

H,N-C C-NHv

^ CH

N - C - N -^

(CXXXVIII)

(CXXXIX)

Otro grupo de este tipo de sustancias quimioteraputicas lo constituiran los antagonistas del cido flico (CXL; R = OH, R' = H) (que interferiran la formacin del factor citrovorum), como, por ejemplo, el
cido 4-aminopteroil glutmico aminopterina (CXL; R ^ N H a , R' = H).
BuRCHENAL y otros (232) encontraron que este compuesto y algunos derivados del mismo, poseen la propiedad de inhibir preferentemente la
formacin de clulas leucmicas en la sangre. La accin antileucmica
del cido 4-amino N"'-inetil'pteroil glutmico methopterina A (CXL;
R = NH2, R'^CHa), se anul casi completamente, mediante la administracin previa de una cantidad 10 20 veces superior de cido flico (233).

"''S/\/\
>>>-CO-NHj-CH-tOOH
Hi-CK-COOH

(CXL)

Por administracin de un exceso de este ltimo se aceleraba el proceso leucmico, hasta provocar la muerte de los animales ensayados, antes que los controles no tratados. La administracin del antimetabolito
aminopterina (inhibidor estructural del cido flico, segn hemos indicado), aumentaba el plazo de vida de los ratones leucmicos, llegando
a invertirse su actividad antileucrnica, por administracin de cantidades, relativamente grandes, de cido flico (234). Inversin semejante fu
observada, por GOLDIN y colaboradores, en la inhibicin del sarcoma 180,
de ratones, producida tambin por aminopterina.
Otro antagonista del cido flico es el compuesto, 2A-diarm2i 5
(232) BuRCHENAL, J. H., BiEDLER, J. L., NuTTiNG, J. v STOBBLE, G . D . , Blood, 5, 167 (1950).
(233) BuBcnENAL, J. II JOIINSTON, S . F . , BURCUENAL, J . R . , KUSBIDA, M . N . y oros, Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., 71, 381 (1949).
(234)

SKIPPER,

H . E . , CHAPMAN, J . B . y B E L L ,

M . , Cancar,

3,

871

(1950).

C-366

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

(3'-4'-diclorofenil) 6-metil pirimidina D D M P, empleado en el tratamiento de la leucemia.


La importancia del papel que desempea el cido flico en la sntesis
de purinas, y, en general, en las reacciones de condensacin de cido frmico (235) contribuye a resaltar el enorme inters de estos estudios.
Del metano, conocemos sus propiedades anestsicas, cuando se administra a ciertas dosis, propiedades debidas a la inhibicin respiratoria que
produce al sustituir a los elementos combustibles, en las estructuras celulares superficiales encargadas de la respiracin, siendo l un compuesto
qumicamente indiferente; a dosis pequeas, subnarcticas, suministradas repetidamente, llega a actuar como cancergeno, segn vimos, provocando cncer de pulmn en los ratones. A pesar de ello, parece ser que
presenta tambin la propiedad de retardar el crecimiento del tumor en
algunos casos.
En relacin con sto, resulta interesante la accin del uretano sobre
los meristemos, tejido germinal de proliferacin de los vegetales, estudiada por el Prof. UOUSTAU y A. ORTUO (236), en las clulas meristemticas de Faba vulgaris (Vicia Faha) haba comn. Los citados autores encuentran una zona, correspondiente a una concentracin de uretano del
0,5 %, que es una verdadera zona de mutaciones, mientras que la concentracin de inhibicin funcional y de crecimiento corresponde al 1 %
de uretano. Otros trabajos, de distintos autores, demuestran tambin la
accin inhibidora de los uretanos en la germinacin de semillas; es decir, que, dichos compuestos, se comportan como sustancias bloqueadoras
de la mitosis celular.
ROSE y otros (237), examinando 30 homlogos simples del uretano,
han encontrado que presentan propiedades inhibidoras del crecimiento,
frente al carcinoma WALKER 256 en ratas, pero de esos compuestos, slo
el di y el tri-carhetoxiamino, se aproximan al uretano en cuanto a eficacia.
Como una consecuencia de la discusin sobre el modo de actuar del
uretano, HENDRY^ ROSE y WALPOLE (238) examinaron una serie de compuestos capaces, al menos tericamente, de reaccionar, en el interior de
la clula, con algn amino-derivado esencial en el proceso de divisin;
entre dichos compuestos, haban algunos polifuncionales, teniendo dos
o ms grupos reactivos sobre una cadena aliftica o un anillo heterocclico.
(235)

(1948).
(236)

GoBDON, M.,

RAVEL, J . M . ,

EAKIN, R . E .

LousTAU, J. y ORTUSO, A., Anales

Uni.

SHIVE,

Murcia,

W.,

XIII,

(237)

R O S E , F . L . , HENDRY, J . A. y W A L P O L E , A. L., Nature,

(238)

HENDBY, J . A . . ROSE, F . L . y WALPOLE, A. L., Brit.

J.

Am.

Chem.

Soc,

70,

1161-1222 (1954-55).
165,

993 (1950).

J. Pharmacol.,

6, 201 (1951).

878

Algunos aspectos de la qumica del cncf

6-367

El compuesto trimetilolmelamina y las folitnetilolamidas parecen tener tambin actividad inhibidora, frente al carcinoma WALKER 256 en
las ratas

Las cornbinaciones de agentes qumicos, poseyendo cada uno de ellos


alguna accin anticancergena, han sido ensayadas tambin fundndose
en los posibles efectos sinergticos, pero los resultados no han sido, por
lo general, muy concluyentes, aunque algunos hay interesantes.
En relacin con sto, podemos citar, entre los inhibidores de crecimiento de tumores o agentes antimitticos, la quinina (CXLI) y la quinacrina atebrina (CXLII), compuestos, que, utilizados solos, retardan
el crecimiento del tejido, llegndolo a inhiliir cuando se emplean juntos
(sinergism) (239).
H-CH=CHi
CH,

NH-C H-C Ht-CH,CHiiJ


H, 0.
HfO-

vv
(CXLI)

VAy\A
(CXLII)

El compuesto methopterina A (240), ya citado, presenta tambin un


efecto sinergtico, empleado junto con el W-50-197, que es la 2-4-diamino 5 [3-4 diclorofenil) 6-metil pirimidina (D D M P), al que tambin hicimos alusin anteriomernte, retardando el crecirniento del tumor y alargando la vida de ratones, con leucemia transmisible, a dosis que son
ineficaces cuando se emplea cada droga por separado.
Otros ejemplos de sinergism de accin tenemos en el caso de la etionina cido 2-amino 4-etiltio butrico que, por s solo, no presenta actividad antileucmica, pero que, sin embargo, refuerza la de la methopterina A. Tambin se encontr que la actividad de este ltimo compuesto,
suolementado con 8-azoguanina, es mayor que la de dicho compuesto
solo, y que una combinacin en bloque de methopterina A, etionina y
8-azoguanina, es ms eficaz, frente a la leucemia L 1210, que cualquier
combinacin binaria de estos compuestos.
(239) Fvaluacin de algunas substancias anlimitticas. Congr. Int.
communs., 2." Congr. Pars, 1952, pg. 481.
(240) N.tDEL, E. N. y GREENBERG, J. Cncer Research, 13, 865 (1953).

Biochim. Resums

C-368

Gins Guzmn Gimnez y M.' del Carmen Bonmati TAmorie

Igualmente, se ha encontrado, en el tratamiento de^ la mielomatosis


mltiple, un grado diferente de actividad, al comparar la manera de actuar de una combinacin de uretano y de una mostaza nitrogenada aromtica con la de cada uno de estos compuestos por separado.
El uretano, la 2-4-6-trietilenoimina-s-triazina trietilenomelatnina
(T E M) (CXLIII) y la aminopterina (ya citada), por separado y en combinacin, presentan actividad de deshidrogenasa, teniendo efectos teraputicos, que se explican por el cambio en el metabolismo del tejido canceroso (241). N o obstante, los resultados del tratamiento con el segundo
compuesto no son considerados como concluyentes por algunos autores (242) y en realidad, ya vimos su accin favorable, en la aparicin de
algunos tumores, en el ratn.
CH,-CH,
I

c
CH,.

/
H

\
I

\N_C

/CH,

/C-N( I
N

(CXLIII)

Los h\s-epxidos (243) y derivados de la etilenoimina (244), muy usados en la tecnologa textil, por su accin entrelazante, en el fortalecimiento de fibras textiles, se hall que interfera con la divisin celular, produciendo fragmentacin y formacin de puentes, en los cromosomas, durante la mitosis. La posibilidad de aplicacin derivaba de que estos compuestos pueden formar enlaces entre eslabones peptdicos, por ejemplo, en las
nucleoprotenas. Sin embargo, estos compuestos presentan la inadecuada
propiedad desde el punto de vista teraputico, de actuar contra las clulas en estado de divisin normal, ms que contra las clulas tumorales.
HENDRY, y otros, opinan que algunos de estos compuestos pueden ser
tanto mutatgenos puros, como cancergenos. Es curioso, adems, que
los mismos compuestos, han sido tiles para preparar estea-^oetilenoimina, que result tener propiedades cancergenas (245).
(241) BLACK, M . M . , S P E E B , F . D . y BBENOWITZ, P . , J. Nall. Cncer
[C. A., 48, 7803 (1954)].
(242) ROMEO, J . M . , Rev. Clin. Espaola (Madrid), 50, 382 (1953).
(243)

HENBRY,

J. A.,

HOMER,

R. F.,

ROSE,

F. L. y

WALPOLE,

Inst.,

A. L., Brit.

14, 1147 (1954).

J.

Pharmacol.,

235 (1951),
(244)
(245)

HENDRY, J . A., HOMER, R . P . , R O S E , F . L . y W A L P O L E , A. L . , loe. cit., 3 5 7 .


HENDRY, J . A., HOMER, R . F . , R O S E , F . L . y W A L P O L E , A, L., loe. cit., 240.

G,

Algunos aspectos de la qumica del cncer

C-369

Otra, sustancia a la que podemos referirnos es la colchicina, en la que


se descubri una actividad inhibidora sobre la mitosis (246) (247). Despus de estudiar una serie de derivados de este alcaloide, GOLDBER y
otros (248), dan cuenta de su toxicidad y de su accin antimittica. N o
obstante lo dicho, su actividad anticancerosa se suele atribuir, en parte,
a sus propiedades productoras de hemorragias ms que a su efecto antimittico en s.
Tambin podemos citar el alcaloide antimittico aDemecolciny\ aislado tambin del gnero Colchicum, empleado en el tratamiento de la
leucemia mielogenosa crnica (249) (25Q).
El henzimidazol (CVLIV) es un antagonista de la adenina, y los
benzimidazoles sustituidos inhiben el crecimiento del cncer (251).

NH

w
N
(CXLIV)

Tambin aparece como agente inhibidor de tumores el complejo


Cd-ascrhico, que aumenta la actividad citocromo-oxidasa, lo que puede
ser determinado por la oxidacin de la p-fenilendiamina o anlogos (reaccin del NADi, ya descrita al tratar de la citocromo-oxidasa y sus alteraciones en los tejidos cancerosos). Igualmente, son inhibidores de tumor
los complejos de Mn.
Otros compuestos en los que se han encontrado propiedades carcinolticas o retardadoras de crecimiento, son la nitrofurazona (furazina, S-nitro-2-furaldehido) (CXLV) (252), una serie de colorantes de la fenoxazina
(CXLVI) y la a-peltatina. Esta ltima reduce tambin las actividades citocromo-oxidasa y aldolasa.
(246)
(247)

DusTiN, A. P . , Bull. acad. roy. md. Belg., 14, 487 (1934).


B R D E S , A . M . , MAi\BLt!, B. B. y JACKSON, E . B . , Am. J. Cncer,

(248)

GoLDBERG, B., ORTEGA,

88, 159 (1940).

L . C , GOLDIN, A., ULLIOT, G . E . y BCHOENBACH,

E, B.,

Cncer,

3, 124 (1950).
(249) ScHAR, B., LouSTALOT, P . y GBOSS, F . , Klin. Wochschr.,
32, 49 (1954).
(250) MoEscHLiN, S., MEYER, H . y LICBTMAN, A., en Ciba Symposium
on Leukaemia
fisearch, p . 216 (J. y A. Cluircliill, L t d . , Londres, 1954).
(251) BABNER, C . T . , RUTTER, H . A. y RIVES, L . M . , J. Am. Chem. Soc, 7, 3689 (1952).
(252) FRiEoeooD, C. E. y CREEN, M . N . , Cncer Bescarch,
10, 217 (1950).

C-370

Gins Guzmn Gimnez y Ai." del Carmen Bonmaii

Limorie

Tambin se ha encontrado, que una protena, aislada del Aspergillus


fumigattis, inhibe el sarcoma 180, pero es txica para los ratones (253).

:HO

(CXLVI)

(CXLV)

En la bibliografa, aparecen datos sobre la actividad carcinoltica de


ciertos polisacridos bacterianos, como por ejemplo, los de la Eseiidomonas aeruginosa (254).
Por otra parte, parecen probadas (255) las propiedades citostticas de
algunos antibiticos, sobre determinados tumores malignos, especialmente sobre los que tienen su origen en el sistema linftico. WAKSMAN y L E
CHAVELIER han descrito las sustancias que presentan esta accin y algunas de sus propiedades. As, conocemos la actinomicina, producida por el
Streptomyces antibioticus, St. parvus y algunas otras especies del mismo
gnero. Se distinguen varias actinomicinas, por ejemplo, las A, B y X,
que se pueden considerar como idnticas en la prctica, y las del grupo C,
las de mayor inters actualmente, y, dentro de stas, las C-1, C-2 y C-9,
que, adems de ser muy activas, sobre todo frente a las bacterias GRAM
positivas, presentan una fuerte accin citosttica, siendo mucho menos txicas que las dems actinomicinas. La actinomicina C se ha utilizado ya,
para tratar la enfermedad de HODGKIN y algunos tipos de cncer.
WAKSMAN y L E CHAVELIER (256) informan tambin, sobre la existencia de la sustancia antitumoral 289, otro antibitico con propiedades citostticas, que ha sido descubierto y estudiado por los japoneses. Se trata
de una sustancia muy prxima a la luteomicina y que es producida por
un Streptomyces muy prximo al St. aureus y al St. antibioticus. Su accin destructora, de ncleos en mitosis, se manifiesta cuando se inyecta
por va subcutnea o intraperitoneal, destruyendo as las clulas sarcomatosas, en las ratas inoculadas con el sarcoma de YOSHIDA.
Tambin se ha aislado la azaserina de los filtrados del caldo de cultivos de un Streptomyces, habindose caracterizado, dicha sustancia, como
(253)
(254)
(255)

REILLY, H . G. y STOCK, C. C , Cncer Beseairch, 10, 236 (1950).


JACOBS, F . A., Cncer Research, 10, 227 (1950).
RAVINA, A., La Presse Medcale, 578 (1954).

(256)

RAVINA, A.,

loe.

cit.,

Algunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-371

la o-diazoacetil-L-serina,
atribuyndosele propiedades inhibidoras de tumor (257) (258), aunque su resultado en la teraputica clnica no parece
satisfactorio.
Otra sustancia d e este tipo ensayada tambin por investigadores japoneses (UMEZAWA, H . , YAMAMOTO, T . , TAKEUCHI, T . , OSATO, T . , OKAMI, Y.,
YAMAOKOJ S., y otros) (259), es la sarcomicina,
extracto obtenido a partir
de cepas de Streptomyces,
el cual, adems de sus propiedades antibacterianas, h a mostrado tambin u n a actividad inhibidora de crecimiento, en
los ensayos frente a algunos tumores experimentales. A l inyectarla intravenosamente, h a producido regresiones temporales en casos de carcinoma
de estmago, tiroides y esfago, pero, segn los autores, se desarrollan resistencias a la sarcomicina,
igual que a otros agentes teraputicos. E n
realidad, a la vista de los resultados obtenidos, puede asegurarse, que el
efecto beneficioso de esta sustancia es m u y pasajero, presentando algunos pacientes, por el contrario, trastornos locales en el punto de la inveccin.
Podra pensarse, pues, a la vista de los resultados expuestos sobre el
tratamiento con antibiticos, que la accin anticncer, d e tales sustancias,
se deba a sus propiedades antibacterianas o antibiticas, lo cual sera u n
hecho que abogara en favor de las teoras bacterianas de la etiologa
del cncer; sin embargo, sto n o h a podido ser probado por ahora, y,
adems, dichas teoras etiolgicas cuentan con t a n pocos defensores h o y
da, que no es m u y de esperar que se confirme la identificacin d e accin
bactericida y accin anticncer como u n a misma cosa. Precisamente, los
antibiticos aureomicina y terramicina, y otras sustancias, como el madon-nitrilo, acriflavina, adrenocorticotropina
(A C T H ) y cortisona, ensayadas sobre el cncer experimental por virus, de R o u s , no mostraron influencia alguna sobre el desarrollo del tumor.
La cortisona regula la secrecin excesiva de estrgenos y compuestos
relacionados, que existe en ciertos cnceres, reducindola hasta el valor
normal, en algunos casos (260), as, administrada a enfermos con tumor
adrenal, produce u n a disminucin temporal en la excrecin d e 17-cetoesternides. particularmente deshidroisoandrosterona,
en la orina.
T a m b i n se h a empleado el cido p-amino benzoico P A B A , en el
tratamiento del linfoblastoma de cutis y micosis fungoides (261).
(257)

J7.9,

STOCK, C . C , R E I L L Y , H . C . , BUCKLEV,

S . M . , CLARKE, D . M . y RnoAcs, C. P . , iVaiirc,

71 (1954).
(258) BARTZ, Q . R . , ELDER, C . C , FROHARET, R . P . y otros, Notare,
(259)

AnUbiotio
(260)

UMEZAWA, H . , YAMAMOTO, T . , TAKEUCHI,

and Chcmothcrapy,
OLIVE W A T K I N S M I T H

173, 72 (1954).

T . , OSATO, T . , OKAMI, Y,, YAHAOKO, S . y

y* KENPALL

EMERSON,

,IH., Proc.

Soc.

Exp.

Biol.

Mcd.,

85,

(1954). [C. A, 48, 7186 (1954)].


(261)

olios,

4, 514 (1954).

ZARAFONETIS, C . J . D . , C U R T S , A. C. y KIBKMAN, L . W . , Cncer,

7, 190

(1954).

264

C-372

Gins Guznin Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limarte

El E D T A cido etileno diamino tetraactico detiene el avance del


cncer en individuos hipercalcmicos, produciendo una disminucin de
calcio en el suero, pero de corta duracin.
Tambin se han ensayado las fosfotamidas en el tratamiento del cncer. SHAY y colaboradores utilizan la trietilen-fosforamida o T E P A, y
BATEMAN (262) y la N-N'N"-trietilen-tiofosforamida
{tio-T E P A) y la
N(3-oxipentametilen)N'~N"-dietilen
fosforamida, en inyecciones intramusculares o intravenosas, o tambin por aplicacin directa sobre el tumoi o sus cavidades. En realidad, no se muestra ms que paliativo.
El uso de la oxitetr.aciclina se ha indicado tambin como teraputico (263),
De gran inters es el descubrimiento de la aparente capacidad, muy
intensa, de la vitamina B12, para aumentar el nmero de regresiones espontneas (normalmente alrededor de un 1 a un 2 por 100) en los casos
de neuroblastoma en nios (264). Es curiosa la comunicacin de BROWN
y LESTER SMITH (265) en la que dan cuenta del hallazgo, en dos vitaminas B12, de las purinas 2-metil adenina y 2-metil hipoxantina, no encontradas, hasta entonces en la naturaleza, lo cual quizs est relacionado
con esta actividad particular de dicha vitamina.
No falta quien, considerando la tendencia a crecer, de las clulas,
como ima consecuencia del aumento de las fuerzas de coagulacin de la
sangre y protoplasma, sugiere, que, puesto que dichas fuerzas son controlables, existe la posibilidad de impedir el crecimiento de las clulas
cancerosas, mediante la administracin de anticoagulantes, naturales
o sintticos, y una dieta apta para reducir aquellas fuerzas de coagulacin. Esto quiz d un poco de luz sobre aquel paralelismo, que pudiera
habernos sorprendido un tanto, entre la actividad hemorrgica de derivados de la colchicina y su actividad cancericida.
Tambin resulta interesante, la teora del efecto teraputico, de las infecciones o de los virus, sobre los tumores. SHARPLESS y colaboradores informan, primeramente, sobre la accin necrotizante, producida en los tumores, por el virus de la encefalitis del lejano Oriente ruso, y comprobada en el sarcoma del ratn. Despus, ensayan otros virus sobre tumores
linfoidos de pollos y gallinas, comportndose cinco de ellos como carcinolticos De los pollos tratados con virus encefaltico, sobrevivieron el 88
por 100, mientras que, de los no tratados por este virus murieron el 95
por 100. De acuerdo con estos resultados, est el caso referido por el
(262)
(263)

BATEMAN, J . C , Med Annah Dislricl Colwnbia,


24, 55 (1955).
Sr.HBEK, R., Antibi.otics and ChcmoHicrapy,
3, 783 (1953), [C. A., 48, 7776 (1954)].

(264)

Ann.

(265)

BnowN, F. B. y LESTER SMITH, E . , Biochcin.

fepi.

Bril.

Empire

Cncer

Campaign,

174 (1953).
J., 56, XXXIV (1954).

Algunos aspectos de la qunica del cncer

C-373

Prof. BAUELOS (266) de una paciente con un cncer, gravsimo y avanzado, que cur de l al padecer una encefalitis. Es por sto, por lo que se
han inoculado virus de distintas enfermedades, no graves, aunque los resultados, al parecer, han sido poco concluyentes.
Este ltimo fenmeno observado en los ensayos con virus, etc., debe
estar relacionado, seguramente, con la funcin del sistema reticuloendotelial (S R E) al que BOGOMOLTZ y colaboradores atribuyen propiedades
carcinolticas (267) que dejan de manifestarse cuando aparece la enfermedad cancerosa, pero que se recuperan cuando se restablece la funcin
paralizada de dicho sistema, estimulndola de manera adecuada. Los citados autores prepararon un suero con el que consiguieron aumentar la actividad del S R E, de manera que las inoculaciones positivas, en las ratas
ensayadas, disminuyeron notablemente, llegando, incluso a la desaparicin de tumores muy desarrollados. Segn sto, BOGOMOLTZ piensa, que
las toxinas de la enfermedad cancerosa paralizan el S R E, mientras que
KAUL (268) prefiere suponer que, en el organismo, existen ya clulas cancerosas aisladas, las cuales, cuando el S R E funciona bien, son apresadas
en estado naciente y disueltas, pero que cuando dicho sistema se encuentra paralizado y no puede verificar aquella destruccin celular, entonces,
las clulas cancerosas en cuestin, se multiplican con ms velocidad que
las del organismo, originndose el tumor canceroso. Esta hiptesis parece confirmarse, en parte, por las observaciones hechas, sobre individuos
cuyo S R E se encontraba atrofiado por inactividad, debido a no haber
padecido enfermedades infecciosas y febriles desde haca mucho tiempo.
Es por sto por lo que hay autores, que, considerando el cncer como una
enfermedad de la civilizacin, no creen sin embargo, que la causa principal sea la ms comnmente aceptada de la existencia de mayor nmero
de sustancias cancergenas (alquitrn, humo de fbricas, productos de
combustiones incompletas en motores, etc.), sino la atrofia precoz, por
inactividad, del S R E , ya que las vacunaciones, esterilizacin de
aguas, etc., que corren paralelas al grado de civilizacin, disminuyen el
riesgo de padecer enfermedades infecciosas, estimulantes de dicho" sistema retculoendotelial. La funcin d d mismo aparece, pues, como un mecanismo de defensa y proteccin contra el cncer, y la mejor manera de
mantenerlo activo es la proteinoterapia, existiendo otras muchas sustan-^
cias qumicas que estimulan su funcin, tales como algunas vitaminas y
hormonas de estructura esteroide y as parece ser, que el efecto inhibidor, sobre el desarrollo del cncer, que presentan las hormonas de las
(266)
(267)

BAUELOS, M . , Gaceta Mdica Espaola, oclubre, 1950, pg. 365.


KAUL, S., Ars Medid, 10, 609 (1947).

(268)

KAUL, S., loe.

cit.

C-374

Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Tjim.orte

glndulas genitales del sexo contrario, se debe a esta activacin del


S R E. Tambin tienen este efecto el oro, plata y cobre coloidales y la pomada mercurial, igual que diversos estmulos cutneos {hidroterapia, rayos ultravioleta, etc.).
No pretendemos, con todo lo que precede, haber agotado las referencias sobre agentes anticncer que figuran en la bibliografa; pero s tal
vez hayamos dado una idea de conjunto de los distintos tipos de cancericidas y de la posible manera de actuar los mismos.
Sin embargo, no quisiramos dejar de sealar el papel que desempean las radiaciones en la terapia del cncer, ya que, aunque, en principio,
se trate de la accin de un agente fsico, su manera de actuar es tan parecida a la de los agentes qumicos, que merece ser considerada en este
lugar. La eficacia de la accin de las radiaciones, en este sentido, o radioterapia, se basa en la selectividad de dicha accin, o mejor, en la diferente sensibilidad de las clulas normales y cancerosas para recibir la radiacin. Es curiosa la explicacin que de este efecto da WARBURG (269); segn l, cuando se irradia un tejido en el que existen clulas cancerosas y
clulas normales, la respiracin de las primeras, que es ya insuficiente,
disminuye an ms, pudiendo descender del mnimo necesario, incluso
para las clulas con una glucolisis exaltada, producindose, de esta manera, su destruccin. Sin embargo, las clulas normales, cuya respiracin
se ve disminuida, a causa de la radiacin, en el mismo grado que la de
las clulas cancerosas, pueden continuar viviendo a expensas de lo que les
queda de respiracin. A pesar de sto, las clulas descendientes de aquellas normales, que han sobrevivido a la irradiacin, compensarn su dficit respiratorio con un aumento de su glucolisis, transformndose, despus de un cierto tiempo de latencia, en clulas cancerosas. Es decir, que
las radiaciones, destructoras de clulas cancerosas, pueden ser, a su vez,
causa de cancerizacin, as como vimos, por ejemplo, que el uretano poda actuar, tanto destruyendo las clulas cancerosas como favoreciendo,
al mismo tiempo, la cancerizacin de un tejido sano. En todos los casos,
la destruccin, de clulas tumorale, tiene lugar, segn WARBURG (270),
por desaparicin total de una respiracin ya deteriorada, y la cancerizacin, por deterioro de una respiracin hasta entonces normal.
Consideremos para terminar, que este captulo, con el que cerramos
el tema, justifica, en gran parte, los captulos anteriores, en los que hemos
estudiado, en forma sucesiva, los diversos tipos de agentes cancergenos
(269)

WARBURG, O., Tringulo,

(270)

WARBURG, O.,

loe.

cit.

II, 207 (1956).

Alffunos

aspectos

de la qumica

del cncer

C-375

y el metabolismo de la clula cancerosa. De esta manera hemos visto,


cmo muchos compuestos teraputicos son inhibidores, que actan por
analoga estructural con los agentes cancergenos, debiendo otros sus propiedades anticncer a su actividad contra ciertos metabolitos cancerosos.
Finalmente, nos ha sido posible hacer una llamada sobre las precauciones
que se deben adoptar, en el empleo de la radioterapia, buscando las condiciones y dosis ptimas, teraputicas y no cancergenas.

Monografa realizada en el Seminario de la


Ctedra de Qumica Orgnica de la Facultad de
Ciencias. Universidad de Murcia.

ERRATAS ADVERTIDAS

Pg.

Debe

Dice

Ldnea

decir

leucoplasia

leucoplasias

ncelo

ncleo

aminozotolueno

aminoazotolueno

desoxilico

desoxiclico

270

4:-o-metil

--dimetil

277

10

o-amino

280

10

N-henciliden

N'-benciliden

344

20

FEUGEN

FEULGEN

nuclolo

nuclolo

236

24

239

243

13

248

azotolueno

o-aminotolueno
. tolueno

348

3G3

:J0

TWOMBLY

TWOMBLEY

371

26

don-nitrilo

lon-nitrilo

A.

La figura (VIII) de la pg. 258 es

AAA/
\y

azo