GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

Nicole Aguilar, Jonathan Prez, Antonella Castro, Lenin Muoz

Introduccin
La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es una enfermedad que
tiene un patrn de lesin anatomopatolgico caracterstico en la microscopa
ptica, el cual puede ser debido mltiples etiologas posibles. Dependiendo de
su causa, se puede clasificar en primaria y secundaria [1].
Se habla de enfermedad primaria cuando se trata de casos idiopticos y
secundaria cuando es causada por mutaciones en protenas podocitarias o por
infecciones vricas y toxicidad por medicamentos; aunque tambin se la
relaciona con una lesin primaria del podocito, ya sea si sta es de causa
gentica, infecciosa o farmacolgica.
Independientemente de su etiologa, la GEFS se asocia con sndrome nefrtico
en algn momento de su evolucin, en la mayora de los casos. Es una de las
causas ms frecuentes de sndrome nefrtico en nios y adolescentes, y de
insuficiencia renal en adultos.
El trmino esclerosis se refiere a cicatrizacin, por lo que en esta patologa hay
acumulacin de colgeno (tipo IV) en el glomrulo. En algunos casos, la
esclerosis inicia con acumulacin de material hialino, sin embargo, esta puede
estar ausente y la lesin esclerosante aparece desde el inicio de la
enfermedad. Y los trminos focal y segmentaria significa que solo una parte del
glomrulo est afectada [1].
Las lesiones histolgicas de la GEFS son muy variadas, por lo que no es
posible identificar si son debidas a una causa primaria o secundaria. Para
determinar su etiologa es importante tomar en cuenta otros aspectos, como los
hallazgos clnicos y de laboratorio y de alteraciones en otros compartimentos
histolgicos (vasos, intersticio y tbulos), sin embargo, a pesar de que aportan
datos valiosos, es muy difcil identificar la causa especfica de una GEFS.
Las manifestaciones clnicas son muy variables, pero en la mayora de los
casos cursan con proteinuria en rango nefrtico, hipertensin arterial, y cierto
grado de deterioro de la funcin renal.

Epidemiologa
La primera descripcin de GEFS fue en 1957, cuando Arnold Rich describi
una esclerosis segmentaria que comprometa los glomrulos yuxtamedulares
en estudios de autopsia de nios fallecidos por sndrome nefrtico. Sin
embargo, en el ao de 1970 esta enfermedad fue reconocida como una entidad
clnico patolgica distintiva de la enfermedad de cambios mnimos [2].
La GEFS puede presentarse a cualquier edad. Sin embargo, existe una mayor
incidencia en el sexo masculino. Se presenta aproximadamente en el 7 a15%
de casos de sndrome nefrtico en nios y del 10 a 20% en adultos.
Existen muchos estudios que han determinado una incidencia mayor de GEFS
en pacientes afroamericanos y/o descendientes de africanos, donde la GEFS
es la causa principal del sndrome nefrtico, alrededor del 36-80% de los casos
[3].
ltimamente se ha referido aumento en la incidencia de GEFS primaria en
algunos pases, entre ellos Estados Unidos, donde constituye la causa ms
frecuente de sndrome nefrtico en adultos. Tendencias similares ocurren en
Latinoamrica: en Colombia y Uruguay la GEFS es la glomerulopata ms
frecuente con un 34,8 y 29,3% respectivamente, y en Cuba ocupa el tercer
lugar con un 11,3%. A pesar de los diversos factores implicados en la GEFS,
aproximadamente el 80% de los casos ocurren por causa primaria [4].
Etiologa
Segn su etiologa la GESF se puede clasificar en:
Primarias

Idioptica

Secundarias

Familiar (gentica)
A. Las mutaciones en -actinina 4
B. mutaciones en podocina

C. Las mutaciones en el WT-1

D. Las mutaciones en la integrina

Asociadas a infecciones (virus)

A. VIH-1 (nefropata asociada al VIH)
B. El parvovirus B19
Inducida por medicamentos
A. Herona (nefropata herona)
B. El interfern-
C. litio
D. El pamidronato
Mediada por respuestas estructurales y funcionales de adaptacin
A. masa renal reducida
Oligomeganefronia
Agenesia renal unilateral
Displasia renal
La nefropata por reflujo
Ablacin renal quirrgica
Nefropata crnica del injerto
B. Masa renal Inicialmente normal
Hipertensin
Aterombolos u otros procesos vaso-oclusivos agudos
Obesidad
Cardiopata congnita ciantica
Anemia de clulas falciformes

Esta glomerulopata se caracteriza por cursar con una proteinuria severa aun
que se ha observado que el 20% de estos casos suele tener una proteinuria
menor de 2.5g/24h pero con el transcurso de la evolucin de la enfermedad
estos pacientes presentan un sndrome nefrtico, el tipo de proteinuria que
manifiestan es de carcter no selectiva incluso puede llegar a ser masiva
sobrepasando los 100 g/24 h acompaada de una hematuria que generalmente
es microscpica [5].
Variantes histolgicas de la glomeruolesclerosis focal y segmentaria
Hasta a actualidad todava existe algn tipo de controversia hacer de esta
clasificacin ya que se busca obtener un leguaje homogneo entre todos los
investigadores para poder establecer significados exactos para cada una de
estas variantes histolgicas
Dentro de las variantes histolgicas se encuentran:
GEFyS sin otra especificacin (NOS)

GEFyS variante prehiliar

GEFyS variante celular
GEFyS variante tip
GEFyS variante colapsante
GEFyS sin otra especificacin (NOS)
Suele ser la variante que aparece con mayor frecuencia pero por definicin
hay que descartar las otra cuatro posibles variantes, histolgicamente se va a
observar lesiones de tipo esclerosante que se pueden encontrar afectando
cualquier parte del penacho puede tambin existir hipercelularidad mesangial o
hipertrofia de los podocitos, el resto de las cuatro variantes pueden evolucionar
a esta
GEFyS variante prehiliar
Para poder clasificar esta glomerulopatia dentro de este tipo de variante hay
que tener muy en cuenta que no corresponda a la variante hipercelular ni a la
variante colapsante ya que caso contrario se estara estratificando de manera
incorrecta debido a que correspondera las otras con el tan solo hecho que uno
de los glomrulos observados no tenga carcter de esclerosis prehiliar. El
diagnostico de esta variante tiene como mnimo dos requisitos que son:

Al menos uno de los glomrulos tenga hialinosis prehiliar, acompaada o

no de esclerosis

Ms del 50% de los glomrulos con lesiones segmentarias deben tener

esclerosis y o hialinosis prehiliar

GEFyS variante celular

Este tipo

de variante se caracterizar por la presencia de glomrulos con

hipercelularidad endocapilar que abarque alrededor del 25% de la estructura

de un penacho, las clulas endocapilares incluyen a las clulas epiteliales ,
macrfagos e incluso clulas espumosas otro tipo de clulas que se puede
apreciar son los linfocitos y polimorfonucleares.
GEFyS variante tip
Este tipo de variante hace referencia

al extremo de

un penacho de un

glomrulo que se localice cercano al lugar de donde se da origen al tbulo

proximal
dela punta

razn por la cual tambin a esta variante se la conoce como lesin

Se la puede definir cuando existe la presencia de al menos una lesin con

predominio tip

siendo el 25% del penacho cercano al origen del tbulo

proximal, tambin se puede evidenciar adherencia en la luz del tbulo

confluencia de los podocitos en el sitio de la lesin [6]

GEFyS variante colapsante
Debe de existir al menos la presencia de un glomrulo con colapso capilar y
notarse la hipertrofia e hiperplasia de los podocitos, se logra observar como las
paredes de la mayora de los glomrulos presentan colapso y retraccin este
tipo de lesiones pueden ser tanto segmentarias como globales [7].
Fisiopatologa
Segn su etiologa, la cual se relaciona con el mecanismo fisiopatolgico
de la glomeruolesclerosis focal segmentaria (GESF), se puede dividir en tres
tipos:

Primaria o idioptica
Familiar
Secundaria o adaptativa
o Masa renal reducida
o Adaptacin glomerular
o Asociada a VIH
o Asociada a consumo de drogas
En el tipo primario o idioptico no se conoce an la base fisiopatolgica

de la enfermedad, sin embargo modelos murinos sugieren la presencia de una

toxina endgena que puede estar relacionada a una linfotoxina, la cual
condiciona un proceso inflamatorio que a largo plazo causar las lesiones
fibrticas caractersticas de la GESF. A esta teora la apoya tambin evidencias
como la alta recurrencia de la enfermedad en los pacientes que cursan un
trasplante renal, en la cual ocurre en aproximadamente 20-50% [8].
En cerca del 10% de las causas de GESF se ha encontrado un
componente gentico envuelto en la enfermedad, entre estos los principales
genes son aquellos que se encuentran envueltos en la regulacin del
citoesqueleto de los podocitos, estos incluyen la nefrina, una protena
estructural que compone el diafragma de filtracin; la podocina, funciona como
un adaptador de la nefrina y del CD2AP; la alfa actinina 4, una protena

necesaria para la regulacin de la protena fijadora de actina. As como estos

tambin existen variantes genticas que incrementan la susceptibilidad a esta
patologa como pueden ser ciertos polimorfismos en la cadena pesada 9 de la
miosina o de la apolipoproteina L1 que son mediadores importantes de la
respuesta de los podocitos ante el estrs. Tanto los genes precipitantes como
los predisponentes pueden jugar un rol importante en la patogenia de los tres
tipos de GESF [9].
Realizando un enfoque especfico de la GESF secundaria, se manejan
varias teoras, sin embargo la mayora de estas convergen en los cambios
adaptativos que sufre el glomrulo en respuesta a la hiperfiltracin.
Principalmente se nombrarn a continuacin tres mecanismos, primero la
sobrecarga glomerular con glomerulomegalia, segundo la hiptesis de
deplecin podocitaria y en tercer lugar la hiptesis de filtracin mal dirigida [1].
En la primera teora se trata acerca del aumento del filtrado glomerular
de individual de las nefronas (SNGFR) en respuesta a la prdida de nefronas
funcionales, es decir que cuando existe disminucin de unidades funcionales
del rin, aquellas que an mantienen su funcin intentan mantener un filtrado
glomerular total constante y esto lo logran mediante la hiperfiltracin, la
hiperfiltracin se produce por dos mecanismos: el primer mecanismo incluye la
glomerulomegalia, es decir el aumento del tamao de los glomrulos
expandiendo de esta forma la superficie de filtracin de cada glomrulo y el
segundo mecanismo es el aumento de la presin intraglomerular que como
consecuencia traer el aumento del filtrado glomerular [1].
Los mecanismos antes mencionados logran mantener la funcin renal en
un principio, sin embargo a la larga el continuo estrs al que estn sometidas
las clulas del glomrulo condiciona la liberacin de sustancias qumicas
promotoras de inflamacin que llevarn posteriormente a la fibrosis de la
nefrona afectada.
Sin embargo la segunda teora conocida como teora de deplecin
podocitaria sostiene que, los podocitos son clulas que no pueden proliferar, es
decir son clulas postmitticas, en el transcurso de la hiperfiltracin y el
aumento del tejido capilar y mesangial aumenta la cantidad de espacio que

deben cubrir los podocitos formando los diafragmas de filtracin, al existir un

aumento de la superficie mas no de los podocitos, existirn reas que carezcan
de estas clulas epiteliales y sern principalmente estas reas las que cursen
un proceso de fibrosis. Este ltimo modelo se puede aplicar tanto a la forma
primaria como a la forma secundaria de GESF, demostrando que en el caso de
ser primaria habr disminucin directa de los podocitos mientras que en la
forma secundaria se sigue el mecanismo que ha sido descrito [1].
La ltima hiptesis, conocida como hiptesis de la filtracin mal dirigida
busca explicar la progresin de una esclerosis segmentaria y focal a una
esclerosis global difusa y seala que, al ocurrir la prdida de los podocitos ya
sea por necrosis o apoptosis estos dejan de delimitar el curso normal de los
vasos del glomrlulo, los cuales comienzan a proliferar y a colarse entre las
hendiduras carentes de podocitos, estos vasos errticos que se forman
terminan liberando el ultrafiltrado de plasma en espacios fuera de la cpsula de
Bowman conocido como el espacio paraglomerular, adems el dao en la
anatoma de estos vasos permite que este ultrafiltrado vaya cargado con
distintos factores solubles incluyendo ciertas citocinas como el TNF, TGF-B,
que inducen a la inflamacin y la posterior esclerosis de distintas reas del
glomrlulo y que a la larga iran expandiendo las lesiones focales [1].
Finalmente cualquiera de las vas por las que se desarrolle la lesin
glomerular, estas convergen en la induccin de produccin de citocinas y
factores proinflamatorios, entre estos los ms importantes el TNF alfa y el TGFB y el FGF, como factores inductores de la fibrosis. Adems se sugiere una
fuerte relacin con la activacin del sistema renina-angiotensina, esto se
sospecha principalmente debido a la gran mejora clnica que presentan los
pacientes sometidos a tratamientos con inhibidores de este sistema como los
IECA o ARA-II, comnmente utilizados como nefroprotectores [9].
En el caso de la GESF secundaria a infeccin por VIH se conoce que
ciertos polimorfismos como por ejemplo aquellos que ocurren en el gen APOL1,
comn en la raza negra, predispone a los individuos a desarrollar esta
nefropata en asociacin con la infeccin por VIH [10].
Manifestaciones clnicas

Clnicamente la enfermedad se manifiesta, en al menos un 70% de los

pacientes

como

un

sndrome

nefrtico,

con

edema

generalizado,

hipoalbuminemia e hiperlipidemia, sin embargo bajo esta base diagnstica se

deben descartar otras patologas que pueden tener la misma presentacin
clnica [11].
Cerca de un tercio de los pacientes presentan proteinuria que no se
encuentra en rango nefrtico, microhematuria e hipertensin. Tpicamente el
edema se desarrolla al cabo de algunas semanas. Frecuentemente se
acompaa de infecciones del tracto respiratorio.
Existen otros sntomas que pueden verse asociados como los edemas
en las serosas como el pericardio o la ascitis, la hipertensin severa y rara vez
los sntomas urmicos [11].
Existen ciertos signos que pueden conducir al diagnstico de una GESF
primaria o secundaria o adaptativa, en el caso de la de tipo adaptativo lleva a la
sospecha la obesidad mrbida, anemia de clulas falciformes, reduccin de
ms del 50% del tamao del rin, ausencia de edema, albmina srica normal
a pesar de tener proteinuria de rango nefrtico, adems del dimetro
glomerular aumentado (glomerulomegalia), el patrn de glomeruloesclerosis
perihiliar y la buena respuesta al tratamiento con inhibidores del SRA son
sugestivos de una GESF secundaria. Mientras que son menos los rasgos que
sugieren patologa primaria como son la hipoalbumoinemia, proteinuria masiva
>10g/24h y hasta cierto punto el dao podocitario difuso aunque esto tampoco
excluye el diagnstico de un trastorno secundario [1].

Diagnstico
La GSFS es una glomerulopata asociada a SN e injuria del podocito. GSFS
ocurre en nios y adultos y es considerada la ms importante en cuanto a
sndrome nefrtico idioptico. Es extremadamente difcil poder establecer un
diagnstico morfolgico desde que algunas biopsias tienen falta de una
cantidad considerablemente cuantificable de glomrulos esclerticos.

Es por eso, que muchas molculas biolgicas han sido evaluadas como
marcadores potenciales que podran atinar con el diagnstico. Algunos de
estos marcadores y receptores son asociados a la patognesis de la GSFS y
tienen un gran potencial de uso en el diagnstico [12].
Sin lugar a dudas la biopsia renal es el elemento clave para el diagnstico, de
ahi que todo nio con sndrome nefrtico que no responda a esteroides, 0 que
sea corticodependiente debe de llevarse a este procedimiento, De igual forma
todo adulto con sndrome nefrtico debe ser sometido a biopsia renal para
diagnstico.
Los niveles de podocitos urinarios pueden servir como un marcador general de
dao glomerular, e inclusive la podocituria puede ser ms sensible que la
proteinuria para conocer la actividad de la enfermedad, puesto que se reduce
ms rpidamente al disminuir la actividad [13].
Estos marcadores son la nefrina, podocina, podocalcina, CR1, CD80,
sinaptopodina, GLEPP-1, mindin, alfa 3 integrina, CD59, y la protena WT1 que
pueden ser detectadas por mtodos de inmunofluorescencia, western blot,
ELISA, citometra de flujo y espectometra de masa.
Para establecer si el paciente presenta un factor circulante que aumenta la
permeabilidad de la MBG (factor de permeabilidad) se ha sugerido la utilizacin
del test GW, en el cual glomrulos aislados sin capsula de Bowman son
incubados con suero del paciente y sometidos a stress hipotnico. Aquellos
pacientes que tienen el factor aumentan la permeabilidad de la MBG, con 10
cual la albmina no es retenida en el espacio intracapilar, escapndose al
espacio extracapilar, reduciendo la transferencia normal de agua al intracapilar
y evitando que se aumente significativamente el volumen.
Dentro del diagnstico tenemos que como parte de la biopsia, los podocitos
bajo el microscopio electrnico pueden tener diferentes formas. La de inters
posee esclerosis segmental caracterizada por incremento de la matriz
mesangial y obliteracin del lumen capilar.
En la GSFS hay solidificacin segmental del glomrulo con acumulacin de
materia extracelular a menudo con adhesin entre el capilar y la cpsula de

Bowman

(sinequia).

Hialinosis

clulas

espumosas

tambin

son

caractersticas.
En lo que refiere al diagnstico por mutaciones se debe considerar el estudio
de NPHS1, NPHS2, CD2AP, PLCE1, ACTN4, TRPC6, y IFN2. Las protenas
codificadas por estos genes corresponden a la nefrina, podocina, CD2AP,
PLCE1, alfa actinina 4, TRPC6 y otras protenas de actina. Segn Benoit et al.
el gen que debera ser estudiado en primera instancia en un paciente con SN
no adquirido podra ser NPHS1.
Tratamiento
En lo que refiere a la estabilizacin del citoesqueleto actnico cabe recalcar la
importancia que este tiene en la actualidad con el uso de Rituximab. Hoy en da
es muy conocido su uso en GSFS recurrente despus de un trasplante de
rin. El mecanismo de accin se cree que es por la unin al cido
esfingomielinasa fosfodiesterasa 3b (SMPDL-3b) a un cido esfingomielnico
(ASMase). Esto as protege al podocito de posibles efectos down regulatory
[14].
El efecto teraputico de la ciclosporina en los podocitos se ha atribuido a un
meanismo no inmune. La ciclosporina causa inhibicin de la calcineurina la cual
ayuda en la preservacin de la sinaptopodina. Factores de crecimiento de
fibroblasto estn en estudio en lo que refiere al recambio podocitario.
En los enfermos con resistencia a esteroides y anticalcineurnicos, no existe
ningn tratamiento capaz de modificar el curso clnico de la enfermedad, cuya
indicacin est avalada por ensayos clnicos de diseo apropiado.
La indicacin de tratamiento con MMF, sirolimus, rituximab, afresis o altas
dosis de galactosa, est avalada por niveles muy bajos de evidencia y debe
individualizarse tras un adecuado anlisis del riesgo asociado a la persistencia
de actividad del sndrome nefrtico [14]
En los enfermos que desarrollan corticorresistencia tras una o varias recadas
despus de una buena respuesta inicial, probablemente tendra sentido
investigar causas farmacodinmicas de resistencia ligadas a sobrexpresin de
glicoprotena P.

Aunque la prevalencia esperable es muy baja, en enfermos adultos jvenes

con resistencia a esteroides y a anticalcineurnicos, la identificacin de la
asociacin de la variante p.R229Q de la podocina y una mutacin
heterozigtica patognica en NPHS2 puede ser til para no proseguir con la
inmunosupresin, para asesorar a los pacientes en caso de que se planteen
tener descendencia y para seleccionar posibles donantes familiares en caso de
trasplante renal [9].
Conclusin
GSFS representa la va final comn de la degeneracin de la nefrona en
muchas formas de dao renal progresivo crnico. Los cambios patolgicos
iniciales de esta entidad ocurren en las clulas epiteliales, los podocitos, que es
atribuible a mutaciones genticas las cuales son muy bien reconocidas
actualmente. Es por esta razn que el screening gentico para estas
mutaciones debera volverse parte integral en la evolucin de los pacientes con
GSFS.
Es de importancia capital el entendimiento del rol que juegan los
biomarcadores

mencionados

que

se

pueden

obtener

en

GSFS.

El

establecimiento de un completo panel de biomarcadores para el diagnstico de

GSFS es muy prometedor y de mucha ayuda para poder jerarquizar al
paciente. Los componentes de la membrana basal glomerular y de la matriz en
conjunto con citoquinas y receptores en su formas solubles, marcadores de
estrs oxidativo son tambin los mejores candidatos escogidos por el servicio
de nefropatologa para proveer un diagnstico ms certero en cuanto a GSFS.

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