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UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

Facultad De Medicina Humana


Dr. Daniel Alcides Carrin

FARMACOLOGA
SEMINARIO: ANTIPSICOTICOS,
ANSIOLITICOS Y
ANTIDEPRESIVOS

DOCENTE:

Dr. Ubaldo Miranda Sobern.


ALUMNOS:

Acevedo Cruz Jorge


Deyvis
Aguirre Bonilla Jos
Enrique
Anchante Palomino
Christian
Arce Huamani Miguel
ngel
Avalos Moreira Lily
Barrientos Pozo Jayo
Waldir
Barrios Borjas Dayara
Alejandra
Bejar Ramos Valeria
Andrea
Bendezu Astocaza
David Giordano
Bendezu Tito Brayans
Nilton

Bohorquez Espino
Betty Carmen
Bravo Pino Karen
Eliana
Buendia Huayanca
Carolina
Buhezo Bravo Cesia
Buleje Lucana Mayra
Buleje Vargas Jos
Antonio
Cceres Huayapoma
Brayan Marlon
Calderon Olivero Marilia
Yalitsa
Calderon Rojas Renzo
Paul
Calla Carazas Cristian
Alfredo

ICA-PER
2015

Universidad Nacional San Luis Gonzaga De Ica


Facultad De Medicina Humana Daniel Alcides Carrin
Cmara Reyes Ramon
Rolando
Campos Luyo Marcos
Cesar
Canales Cordero Naida
Karin
Carbajal Buleje Kevin
Jordi
Carbajal Napa Wilmer
Favian
Carrasco Farfn Carlos
Andres

Casae Quispe Gisela


Castillo Medrano Julio
Cesar
Cauchos Mora Vania
Soledad
Cespedes Gonzales
Cesar Augusto
Chaparro Caubas
Sachenka Najelli

SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES|FARMACOLOGA CLNICA I

Universidad Nacional San Luis Gonzaga De Ica


Facultad De Medicina Humana Daniel Alcides Carrin

INTRODUCCIN
En trminos generales, puede considerarse psicofrmaco a toda substancia capaz de
modificar la actividad mental de los seres vivos superiores; de esta manera, el tabaco, el
alcohol, la cocana, la mescalina, etc., pueden ser conceptualizados como tales. En sentido
restringido, es todo frmaco empleada con el propsito de influir sobre la conducta anormal y
restaurar el equilibrio emocional y fsico desde el punto de vista mdico.
Los Psicofrmacos se clasifican en: ansiolticos, antidepresivos y antipsicticos
Los psicofrmacos han hecho posible el tratamiento exitoso de cuadros clnicos muy severos.
Los esquizofrnicos no esperan ms el fin de sus vidas entre los muros de un asilo y hoy
pueden recibir tratamiento en la consulta ambulatoria. El pronstico de los desrdenes del
humor ha mejorado notablemente con el empleo de las sales de litio al controlarse las
frecuentes recurrencias de los pacientes. Baste recordar que en la poca pre-litio, alrededor
del 10% de los enfermos manaco-depresivos pasaban ms de cuatro aos hospitalizados a lo
largo de su existencia y la tasa de mortalidad era tres veces mayor que en la poblacin
general. Asimismo, es notorio que una significativa proporcin de pacientes obtiene un alivio
considerable de su sintomatologa ansiosa gracias a la administracin de benzodiacepinas y
otros ansiolticos.
La depresin es una enfermedad caracterizada por los sentimientos de tristeza, pesimismo,
falta de inters, retraso psicomotor, insomnio, trastornos alimentarios y otros. Con frecuencia
hay un componente asociado de ansiedad o angustia, sentimientos de culpa, crisis de pnico
y tendencia al suicidio.
La ansiedad se puede definir como un sentimiento de miedo, temor, aprensin e
incertidumbre sin causa justificada. Cuando se acompaa de sntomas vegetativos como
sudor, temblor, taquicardia, etc. recibe el nombre de angustia.
Los neurolpticos o antipsicticos se emplean fundamentalmente en el tratamiento de
psicosis, como la esquizofrenia, la fase manaca de la psicosis maniaco-depresiva (psicosis
bipolar) y las psicosis txicas. Se emplean tambin en el tratamiento sintomtico de los
estados de agitacin y delirio agudo, en los estados confusinales y en algunos casos de
dolor crnico.

SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES|FARMACOLOGA CLNICA I

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| DEPRESIN|
CONCEPTO
Todos nos hemos sentido deprimidos o eufricos en algn momento de nuestra vida. La
prdida de un trabajo o la muerte de alguien amado puede llevarnos a la depresin; las
buenas noticias quiz nos llevan a estar manacos (por ejemplo, extasiados, hiperactivos y
descarados). Estas reacciones pueden ser signo de un trastorno del estado de nimo si se
generalizan a cada aspecto de nuestras vidas, persisten por un periodo largo, ocurren por
razones insignificantes o por ninguna, o son desproporcionadas en relacin con la situacin
estresante.

Sntomas de la depresin unipolar

Diagnstico

SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES|FARMACOLOGA CLNICA I

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| FISIOPATOLOGIA DE LA DEPRESION|
Mecanismo patognico de la depresin
1. Factores genticos

Se considera que el 40-50% del riesgo de depresin es gentico, ya que se


ha demostrado que existe una secuencia en el brazo corto del cromosoma
11 que predispone al trastorno bipolar.
Esta regin del cromosoma 11 contiene genes que han sido considerados
candidatos para el
trastorno depresivo mayor tales
como la Tyrosina
Hidroxilasa (TH), enzima clave en la sntesis de noradrenalina. la inhibicin de
la TH puede causar sntomas depresivos en sujetos sanos. Y por lo tanto dicho
neurotransmisor est implicado en la depresin.
la regin cromosmica 17q11.2. alberga el gen del transportador de serotonina
(SLC6A4),codifica para el transportador de serotonina y presenta un polimorfismo
(5-HTTLPR) en la zona promotora, que afecta al proceso transcripcional y que se
ha relacionado con el efecto antidepresivo de los inhibidores de la
recaptacin de serotonina.

2. Factores ambientales
Se considera que el estrs podra favorecer la atrofia y la muerte neuronales.

3. Bases moleculares
Aun no se conoce con exactitud todo el mecanismo molecular implicado pero hasta
hoy se sabe que existe una alteracin en los niveles de serotonina, dopamina,
noradrenalina e incluso del GABA.

| TEORIAS Y MODELOS EXPLICATIVOS DE LA DEPRESION|


En la actualidad hay un amplio nmero de teoras que intentan explicar la etiologa de la
depresin.

Teoras conductuales de la depresin


Los tratamientos conductuales de la depresin tienden a confiar en los hallazgos empricos
de la psicologa experimental, centrndose en los determinantes actuales de la conducta ms
que en la historia de aprendizaje. El modelo conductual sugiere que la depresin unipolar es
fundamentalmente un fenmeno aprendido relacionado con interacciones negativas entre la
persona y su entorno (p.ej., relaciones sociales negativas o baja tasa de refuerzo). Estas
interacciones con el entorno pueden influenciar y ser influidas por las cogniciones, las
conductas y las emociones, y las relaciones entre estos factores se entienden como
recprocas. Las estrategias conductuales se utilizan para cambiar los patrones poco
adaptativos de conducta, cognicin y emocin (Antonuccio et al.,1989).
En la actualidad hay varios modelos conductuales de la depresin
La disminucin del refuerzo positivo
Para Lewinsohn (1975), Lewinsohn, Youngren y Grosscup (1979) y Lewinsohn, Muoz,
Youngren y Zeiss (1986), la depresin puede ser el resultado de la reduccin del refuerzo
positivo contingente a las conductas del paciente. El total de refuerzo positivo que consigue
un sujeto es funcin de:
1.
2.
3.

el nmero de acontecimientos que son potencialmente reforzadores para la persona;


el nmero de hechos potencialmente reforzadores que tienen lugar; y
el conjunto de habilidades que posee una persona (p.ej., habilidades sociales) para
provocar refuerzo para sus conductas proveniente del entorno.

SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES|FARMACOLOGA CLNICA I

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Los aspectos cognitivos de la depresin tales como baja autoestima, culpabilidad, pesimismo,
etc., son el resultado de las atribuciones que hace el sujeto acerca de su sentimiento de
disforia.
Ellos proponen un modelo en el que se plantea que la ocurrencia de la depresin se considera
como un producto de factores tanto ambientales como disposicionales; la depresin se
conceptualiza como el resultado final de cambios iniciados por el ambiente en la conducta, el
afecto y las cogniciones (ver Lewinsohn, Gotlib y Hautzinger, 1997).
En la reformulacin de la teora de la reduccin del refuerzo positivo se incluye el fenmeno
de la secuenciacin de conexiones causales, que comienza cuando surge un acontecimiento
potencialmente evocador de depresin, el cual interrumpe los patrones de conducta
automticos del sujeto, produciendo todo ello una disminucin de la tasa de refuerzo positivo
y/o un nmero elevado de experiencias aversivas. Como consecuencia de todo ello, se
produce un aumento de la conciencia de uno mismo (estado en el que la atencin se dirige a
uno mismo), la autocrtica y las expectativas negativas, traducindose todo ello en un
aumento de la disforia con consecuencias de todo tipo conductuales, cognitivas,
interpersonales, etc.
Entrenamiento en autocontrol
Rehm (1977) propuso un modelo de autocontrol para la depresin en el que intent integrar
los aspectos cognitivos y conductuales del trastorno. El entrenamiento en autocontrol para
manejar la depresin hace nfasis en una combinacin de la consecucin progresiva de la
meta, autorrefuerzo, manejo de contingencias y rendimiento conductual.
Se entiende que la depresin es el resultado negativo de la relacin entre recompensas y
castigos. La teora del autocontrol se centra en la contribucin del individuo a esta relacin
negativa a travs de las respuestas conductuales y cognitivas.
El modelo de Nezu
Nezu y sus colaboradores (Nezu, 1987; Nezu, Nezu y Perri, 1989) desarrollaron una
formulacin de la depresin donde la cuestin central para el comienzo y el mantenimiento
de la depresin en un individuo son los dficit o la ineficacia de sus habilidades de solucin
de problemas.
De acuerdo con la formulacin de Nezu (1987), los pacientes que tengan un dficit en
habilidades de solucin de problemas tendrn un mayor riesgo para desarrollar un episodio
depresivo. De modo ms especfico, Nezu seal que la depresin poda ser el resultado de
carencias en alguno de los cinco componentes de la estrategia de solucin de problemas:
1)
2)
3)
4)
5)

orientacin hacia el problema;


definicin y formulacin del problema;
generacin de soluciones alternativas;
toma de decisiones; y
puesta en prctica de la solucin y verificacin.

Las teoras cognitivas de la depresin


Este estilo cognitivo tiene una relacin recproca con las respuestas motivacionales y
afectivas que se asocian con la depresin.
La reformulacin atribucional del modelo de indefensin aprendida (Abramson, Seligman y
Teasdale, 1978) y la teora cognitiva de Beck (Beck, Rush, Shaw y Emery, 1979) son las dos
teora cognitivas que tienen el mayor apoyo emprico entre los modelos cognitivos
contemporneos de la depresin.

La teora de la indefensin aprendida y su reformulacin


seligman (1975) hipotetiz que la depresin se produce cuando el sujeto no es capaz de
discriminar la relacin (contingencia) entre su comportamiento y las consecuencias que le
siguen, ya sean positivas o negativas. Como consecuencia de ello se producira lo que
Seligman denomin indefensin aprendida. Este trmino se refiere al estado de pasividad, as
como a otras actitudes que se generan en el sujeto cuando se ha expuesto a un proceso en
el que no existe contingencia entre la conducta y las consecuencias de la misma.

SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES|FARMACOLOGA CLNICA I

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Posteriormente, Abramson et al. (1978) reformularon la teora de Seligman, haciendo nfasis
en el tipo de atribuciones que el sujeto hace sobre la causa de su indefensin. Para Abramson
et al.(1978) estas atribuciones pueden variar en alguna de las siguientes dimensiones:
interna-externa, global-especfica y estable-inestable. Por ejemplo, si un sujeto va a una
entrevista de trabajo y no lo consigue, y atribuye el fracaso a su baja capacidad, estara
haciendo una atribucin de tipo interno, estable y global.
Se ha demostrado que es ms probable que lo individuos predispuestos a la depresin
atribuyan los acontecimientos negativos a factores internos (es decir, a uno mismo), estables
(es decir, irreversibles) y globales (es decir, que lo abarcan todo) (Peterson, Maier y
Seligman, 1993).

La teora cognitiva de Beck


Actualmente la mayora de los trabajos empricos sobre la depresin se basan en la teora
cognitiva que propusieron Beck et al.(1979), segn la cual la depresin es en gran medida el
resultado de una interpretacin errnea de los acontecimientos y situaciones que tiene que
afrontar el sujeto.
Esta formulacin terica gira en torno a tres conceptos bsicos: la cognicin, el contenido
cognitivo y los esquemas.
La cognicin se refiere al contenido, proceso y estructura de la percepcin, del pensamiento
y de las representaciones mentales.
El contenido cognitivo es el significado que el sujeto da a los pensamientos e imgenes que
tiene en su mente; para los terapeutas cognitivos la interpretacin que haga el sujeto sobre
un hecho (contenido cognitivo) tendr una influencia importante en lo que siente.
Los esquemas son creencias centrales que se constituyen en los principios directrices que
sirven para procesar la informacin procedente del medio.
La teora cognitiva considera que hay cuatro elementos cognitivos clave que explican la
depresin (Perris, 1989):
1) la trada cognitiva, formada por una visin negativa sobre uno mismo, el mundo y el
futuro;
2) los pensamientos automticos negativos;
3) errores en la percepcin y en el procesamiento de informacin; y
4) disfuncin en los esquemas.

Otras teoras psicolgicas


Adems de los planteamientos conductuales y cognitivos-conductuales, se han propuesto
otros muchos planteamientos psicolgicos para explicar la depresin. De todos ellos, destaca
el enfoque interpersonal.

Teoras biolgicas de la depresin


La mayora de las teoras de la depresin hipotetizan alteraciones en uno o ms de los
sistemas neuroqumicos del cerebro. La investigacin se centra fundamentalmente en el
papel que juegan varios neurotransmisores del sistema nervioso central; en concreto, en las
catecolaminas noradrenalina y dopamina, la indolamina serotonina y la acetilcolina (vase
Friedman y Thase, 1995; Thase y Howland, 1995). Friedman y Thase (1995) plantean que la
depresin, desde el punto de vista biolgico, puede entenderse como una anormalidad en la
regulacin en uno o ms de los siguientes sistemas neuroconductuales:
1)
2)
3)
4)
5)

facilitacin conductual;
inhibicin conductual;
grado de respuesta al estrs;
ritmos biolgicos; y
procesamiento ejecutivo cortical de la informacin.

Los dficit en estos sistemas podran ser heredados o adquiridos. Incluso, una explicacin
ms plausible, sera que las anormalidades en alguno de estos sistemas que pueda generar
depresin en un individuo, se produjesen como consecuencia de la interaccin entre los
sucesos estresantes que experimenta dicho sujeto y su vulnerabilidad biolgica (Post, 1992;
Thase y Howland, 1995).

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| ETIOPATOGENIA DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD|


En el pasado, los trastornos de ansiedad solan considerarse
relacionados exclusivamente con conflictos intrapsquicos.
Actualmente se acepta que en su origen participan factores
biolgicos, psicodinmicos, sociales, traumticos y de
aprendizaje. Muchos de los trastornos tienen su origen en
anormalidades neuroqumicas influenciadas genticamente;
otras estn asociadas a conflictos intrapsquicos o se pueden
explicar mejor por el efecto de estresores o conductas
aprendidas; sin embargo, es la combinacin de estos factores
lo que ms cercanamente se encuentra en su etiologa.

FACTORES BIOLOGICOS
PREDISPOSICION GENETICA
Una vulnerabilidad biolgica primaria condicionada genticamente se ha
encontrado en la mayora de los trastornos de ansiedad pero con mayor
contundencia en el trastorno por pnico, trastorno obsesivo compulsivo y
fobia social. Los parientes en primer grado de los pacientes con trastorno
por pnico tienen entre cuatro a siete veces ms probabilidades de
presentar el trastorno. La tasa de concordancia del trastorno obsesivo
compulsivo es superior en los gemelos homocigotos que los dicigotos.

FACTORES
Los

PSICOSOCIALES
estresores psicosociales juegan un papel muy importante en
muchos de los trastornos de ansiedad, como factores
precipitantes, agravantes o causales. Los problemas de
relaciones interpersonales, acadmicas y laborales,
amenazas de prdidas, necesidades sociales y
econmicas apremiantes, cambios en el sistema de vida,
etc. se asocian en la produccin de los trastornos de
adaptacin de tipo ansioso y de la ansiedad
generalizada.
FACTORES TRAUMATICOS
Enfrentar acontecimientos traumticos fuera del rango
de la experiencia humana normal, como accidentes
graves,
desastres,
asaltos,
violaciones,
torturas,
secuestros, etc., suelen provocar serios daos biolgicos
cerebrales que se asocian a sntomas graves de ansiedad,
como es el caso del estrs agudo y del trastorno de estrs
postraumtico.

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FACTORES PSICODINAMICOS
La ansiedad se considera como la respuesta individual a un peligro que amenaza desde
dentro en forma de un impulso instintivo prohibido que est a punto de escapar del control
del individuo (Kaplan). La ansiedad como seal de alarma provoca que el "yo" adopte
medidas defensivas. Si las defensas tienen xito la ansiedad desaparece y si no sale
libremente o se contiene, segn el tipo de defensa empleada, puede presentar sntomas
conversivos, disociativos, fbicos, y obsesivo compulsivos (Kaplan). Se ha visto que los
pacientes con trastornos de ansiedad, previo a la primera crisis, presentan conflictos por
amenaza o prdida de una relacin afectiva y que a la vez se asocia al antecedente de
separacin de sus padres en la infancia.

FACTORES COGNITIVOS Y CONDUCTUALES

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Se considera que patrones cognitivos distorsionados (sistema de pensamientos negativos)
preceden a conductas desadaptadas y trastornos emocionales. La ansiedad se presenta por
una sobrevaloracin amenazante de los estmulos y una infravaloracin de sus potenciales
personales. Pacientes con sistemas cognitivos negativos desencadenan ataques de pnico
interpretando una palpitacin precordial como el aviso de estar a punto de morir de un
infarto del miocardio. Tambin, por estmulos externos y por mecanismos de
condicionamiento y generalizacin, se pueden aprender o imitar respuestas o conductas
ansiosas de los dems. En un caso concreto tenemos a una nia que con frecuencia observa
a su madre que experimenta miedo subirse al ascensor (a raz de haberse quedado
encerrada al faltar el fluido elctrico) y prefiere utilizar las gradas, aprende a tener fobia a los
ascensores.

ENFOQUES TERICOS SOBRE LA ETIOLOGA DE LA ANSIEDAD. POR QU SE


PRODUCE?
Existen distintos cuadros clnicos en los que la ansiedad es el sntoma fundamental. Entre
ellos estara el trastorno por crisis de angustia, en el que la ansiedad se presenta de forma
episdica como palpitaciones, sensacin de ahogo, inestabilidad, temblores o miedo a
morirse; el trastorno de ansiedad generalizada, existiendo un estado permanente de
angustia; el trastorno fbico, con miedos especficos o inespecficos; el trastorno obsesivocompulsivo, con ideas intrusitas y desagradables que pueden acompaarse de actos
rituales que disminuyen la angustia de la obsesin (lavarse muchas veces por miedo a
contagiarse, comprobar las puertas o los enchufes, dudas continuas); las reacciones de
estrs agudo o postraumtico; y los trastornos de adaptacin a situaciones vitales adversas.
A continuacin se mencionaran algunos enfoques sobre la ansiedad:
1. LA ANSIEDAD ES LA ACTIVACIN DEL SISTEMA NERVIOSO,
consecuente con estmulos externos o como resultado de un trastorno endgeno de las
estructuras o de la funcin cerebral. La activacin se traduce como sntomas perifricos
derivados del sistema nervioso vegetativo (aumento del tono simptico) y del sistema
endocrino (hormonas suprarrenales), que dan los sntomas de la ansiedad. Por otro lado, los
sntomas en estimulacin del sistema lmbico y de la corteza cerebral que se traducirn en
sntomas psicolgicos de ansiedad.

2. TEORA PSICODINMICA.
Su creador fue Freud. Dijo que la angustia es ms un proceso biolgico (fisiolgico), respuesta
del organismo ante la sobreexcitacin derivada del impulso sexual -libido- para

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posteriormente llegar a otra interpretacin en donde la angustia sera la seal peligrosa en
situaciones de alarma. Segn esta teora, la angustia procede de la lucha del individuo entre
el rigor del sper yo y de los instintos prohibidos, ello, donde los estmulos instintivos
inaceptables para el sujeto desencadenaran un estado de ansiedad.
3. TEORAS CONDUCTISTAS.
Se basa en que todas las conductas son aprendidas y en algn momento de la vida se
asocian a estmulos favorables o desfavorables adoptando as una connotacin que va a
mantenerse posteriormente. Segn esta teora, la ansiedad es el resultado de un proceso
condicionado de modo que los sujetos que la padecen han aprendido errneamente a asociar
estmulos en un principio neutros, con acontecimientos vividos como traumticos y, por
tanto, amenazantes, de manera que cada vez que se produce contacto con dichos estmulos
se desencadena la angustia asociada a la amenaza. La teora del aprendizaje social dice que
se puede desarrollar ansiedad no solo a travs de la experiencia o informacin directa de
acontecimientos traumticos, sino a travs del aprendizaje observacional de las personas
significativas al entorno.
4. TEORAS COGNITIVISTAS
Considera la ansiedad como resultado de cogniciones patolgicas. Se puede decir que el
individuo etiqueta mentalmente la situacin y la afronta con un estilo y conducta
determinados. Por ejemplo, cualquiera de nosotros podemos tener una sensacin fsica
molesta en un momento determinado, si bien la mayora de nosotros no concedemos ningn
significado a esta experiencia. No obstante, existen personas que interpretan ello como una
seal de alarma y una amenaza para su salud fsica o psquica lo cual provoca una respuesta
neurofisiolgica desencadenando as la ansiedad.

| FISIOPATOLOGIA DE LA PSICOSIS.|
Este trastorno deriva de la desaparicin de las neuronas de la sustancia negra cuyas
terminaciones nerviosas segregan DOPAMINA en el NUCLEO CAUDADO y en el PUTAMEN.

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Los estudios clnicos de pacientes con diversas psicosis o con distintos tipos de demencia han
dado entender que muchos procesos obedecen a un menor funcionamiento de las neuronas
que segregan un neurotransmisor especfico.
La depresin mental psictica, podra ser causada por un descenso de la formacin de
noradrenalina y de serotonina o ambas en el encfalo, reside en que los frmacos capaces de
bloquear esta secrecin, como reserpina, a menudo provocan dicho transtorno.
Los pacientes deprimidos sienten sntomas de pena, tristeza, desesperacin y amargura.
Adems suelen perder el apetito y el deseo sexual y padecen un insomnio grave muchas
veces asociado a este cuadro hay un estado de agitacin psicomotora pese a la depresin.
El propsito del cerebro es recoger informacin del cuerpo y del mundo exterior, interpretar a
una visin coherente del mundo y produce una respuesta significativa. La informacin de los
sentidos entrar en el cerebro en las reas sensoriales primarias. Procesan la informacin y la
envan a las reas secundarias, donde se interpreta la informacin. La actividad espontnea
en las reas sensoriales primarias puede producir alucinaciones que son mal interpretadas
por las reas secundarias como la informacin del mundo real.
Por ejemplo, un estudio de PET o la resonancia magntica funcional de una persona que dice
estar escuchando voces puede mostrar la activacin en la corteza auditiva primaria, o las
partes del cerebro involucradas en la percepcin y la comprensin del habla.
Terciario corteza cerebral recoge las interpretaciones de las cortezas secundarios y crea una
visin del mundo coherente de la misma. Un estudio de investigacin de los cambios
estructurales en los cerebros de las personas con psicosis mostr hubo una reduccin
significativa de materia gris en la circunvolucin temporal media derecha, lateral temporal y
frontal inferior y en la corteza cingulada bilateral de las personas antes y despus de que se
volvi psictico. Hallazgos como stos han llevado a debatir sobre si misma psicosis causa
dao cerebral excitotoxicidad y si los cambios potencialmente dainos en el cerebro estn
relacionadas con la duracin del episodio psictico. La investigacin reciente ha sugerido que
este no es el caso a pesar de una mayor investigacin est todava en curso.

Los estudios con privacin sensorial han demostrado que el cerebro es dependiente de las
seales del mundo exterior para funcionar correctamente. Si la actividad espontnea en el
cerebro no se ve compensada con la informacin de los sentidos, la prdida de la realidad y
la psicosis puede ocurrir despus de algunas horas. Un fenmeno similar es paranoia en los

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ancianos cuando la vista pobre, el odo y la memoria hace que la persona sea anormalmente
sospechoso del medio ambiente.
Por otro lado, tambin puede ocurrir la prdida de la realidad si la actividad cortical
espontnea se incrementa de modo que ya no es contrarrestada con la informacin de los
sentidos. El receptor 5-HT2A parece ser importante para esto, ya que las drogas psicodlicas
que activan ellos producen alucinaciones.
Sin embargo, la caracterstica principal de la psicosis no es alucinaciones, pero la incapacidad
para distinguir entre los estmulos internos y externos. Los parientes cercanos a los pacientes
psicticos pueden escuchar voces, pero ya que son conscientes de que son irreales pueden
ignorarlos, por lo que las alucinaciones no afectan a su percepcin de la realidad. Por lo tanto
no se consideran ser psictico.

| TEORIAS DE LA PSICOSIS.|
TEORIA DE LA DOPAMINA
Ha sido influyente y estados que psicosis
resultados de un exceso de actividad de la
funcin de la dopamina en el cerebro, en
particular en la va mesolmbica. Las dos
fuentes principales de pruebas dadas para
apoyar esta teora es que los receptores de
dopamina D2 frmacos bloqueantes tienden
a reducir la intensidad de los sntomas
psicticos, y que los frmacos que aumentan
la actividad de la dopamina pueden
desencadenar psicosis en algunas personas.
Sin embargo, cada vez ms pruebas en los
ltimos tiempos se ha apuntado a una
posible
disfuncin
del
neurotransmisor
glutamato excitatoria, en particular, con la
actividad del receptor de NMDA.
Esta teora se ve reforzada por el hecho de
que los antagonistas del receptor de NMDA
disociativos como la ketamina, PCP y el
dextrometorfano inducen un estado psictico
ms fcilmente que los estimulantes
dopaminrgicos, incluso a dosis "normales"
recreativas. Tambin se consideran los
sntomas de intoxicacin disociativa para
reflejar los sntomas de la esquizofrenia,
incluyendo sntomas psicticos negativos,
ms de cerca que la psicosis de anfetamina.

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Psicosis
inducida
disociativo sucede de forma ms fiable y predecible que la psicosis por anfetaminas, que por
lo general slo se da en casos de sobredosis, el uso prolongado o la privacin del sueo, que
puede producir independientemente psicosis. La conexin entre la dopamina y la psicosis en
general se cree que ser compleja. Mientras que los receptores D2 de dopamina suprime la
actividad de la adenilatociclasa, el receptor D1 aumenta. Si se administran D2 frmacos
bloqueadores de la dopamina bloqueado desborda a los receptores D1. El aumento de la
actividad adenilatociclasa afecta a la expresin gentica en la clula nerviosa, un proceso
que lleva tiempo. Por lo tanto los frmacos antipsicticos tienen una o dos semanas para
reducir los sntomas de la psicosis. Por otra parte, los medicamentos antipsicticos ms
recientes e igualmente eficaz en realidad bloquean un poco menos de la dopamina en el
cerebro de los medicamentos ms antiguos, mientras que tambin el bloqueo de los
receptores 5-HT2A, lo que sugiere la "hiptesis de la dopamina 'puede ser simplificada. Soyka
y sus colegas no encontraron ninguna evidencia de disfuncin dopaminrgica en pacientes
con psicosis inducida por el alcohol y Zoldan et al. informado de un xito moderado uso de
ondansetrn, un antagonista del receptor de 5-HT3, en el tratamiento de la psicosis levodopa
en pacientes con enfermedad de Parkinson.
TEORIA DE REACCION EXOGENA
Bonhoeffer propuso la teora de la reaccin exgena. En esta teora, originalmente se propuso
que a partir de una noxa primaria (v.g. infecciones, intoxicaciones, neoplasias, etc. se
producen toxinas metablicas, que Bonhoeffer denomin eslabn etiolgico intermedio. Los
eslabones etiolgicos intermedios produciran los sndromes o tipos de reaccin exgena.
Si tomamos en cuenta la propuesta de Bonhoeffer, a la luz del conocimiento actual, dada la
profundidad del estudio del sistema nervioso y su relacin con el sistema inmunolgico,
podramos considerar que los eslabones intermedios a los que se refera Bonhoeffer, se
trataran de los glucocorticoides o de las citoquinas. As, ante una inflamacin o infeccin, por
ejemplo, hay secrecin de corticoides desde la corteza suprarrenal que activan al ncleo del
tracto solitario, y que consecutivamente dicha seal se dirige hacia la corteza cerebral y el
sistema lmbico, produciendo posteriormente sntomas psicticos. Adems cuando hay una
respuesta inflamatoria, hay secrecin de citoquinas (IL-1, TNF-ALFA, IL-6, entre otros), que
atraviesan la barrera hematoenceflica hacia el hipotlamo (NPV) y posteriormente a la
hipfisis, promoviendo la secrecin de ACTH y estimulando la circulacin de corticoides, y
repotenciando la probabilidad de aparicin de sntomas psicticos. La hiptesis que los
glucocorticoides seran los eslabones intermedios de Bonhoeffer, guarda relacin con las
observaciones de Rome y Braceland, en cuestin a los efectos psquicos de los corticoides
cuando se administran como tratamiento de diversas entidades mdicas. Estos efectos
psquicos van desde euforia moderada hasta cuadros delusivos, alucinatorios, con amplias
variaciones del afecto.

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Vasilevskis y colegas reportaron que ciertos marcadores inflamatorios estn relacionados a
cuadros delirantes. Entre los marcadores inflamatorios se ha encontrado a la procalcitonina,
protena C reactiva y metabolitos del triptfano.
Despus de la observacin de los casos, Bonhoeffer concluy que no existan cuadros clnicos
psquicos especficos para cada enfermedad y que por lo tanto la mayora de las
enfermedades se expresaban de forma similar. Finalmente, describi que la evolucin de las
psicosis sintomticas sigue y depende de la constitucin general del paciente y la severidad
y duracin de la enfermedad fsica subyacente. La recuperacin puede ser rpida y
repentina, como tambin pudiera ser perenne y duradera.
TEORA DE LA REACCIN ENDGENA
Propuesta por Bostroem. En esta teora, se trata de explicar las psicosis sintomticas a partir
de que existe una disposicin patolgica heredada y que la accin de las causas externas
producen que estos factores heredados se activen ms rpido en los individuos que los
portan en comparacin de aquellos que pertenecen al comn de la poblacin. En ciertos
sujetos, los agentes exteriores solo se consideran efectivos si se hallan mermadas o anuladas
las resistencias orgnicas al desarrollo de las predisposiciones constitucionales. En
contradiccin a Bonhoeffer, Specht fundament que no existe diferencia entre endgeno y
exgeno, ya que los ltimos se trataran de psicosis endgenas producidas por factores
externos. La diferencia tambin yace entre la instalacin del cuadro: mientras en uno la
instalacin es progresiva (endgena) el otro es de instalacin brusca (exgena).

| BASES MOLECULARES DE LA ANSIEDAD|


1. INTEGRACIN NEUROQUMICA
Ante un estmulo externo o interno (corporal) el paciente reacciona poniendo en accin una
serie de estructuras cerebrales y activando un sustrato neuroqumico, cuyo resultado final
produce los signos psquicos y fsicos que caracterizan cualquiera de los llamados T.A.

CONEXIONES DE LA AMGDALA

Tratando de esquematizar el proceso y las estructuras involucradas, el proceso general se


podra resumir de la siguiente manera: ante la informacin sensorial, el cerebro procesa los
distintos estmulos desde el tlamo, el cual transmite la informacin a los ncleos basales y
basolaterales de la amgdala, transmitiendo sta la informacin al ncleo central de la

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misma. Es en este lugar o ncleo cerebral, donde por medio de mltiples eferencias se
producen las respuestas clsicas del miedo y/o ansiedad. La amgdala se encuentra
conectada fundamentalmente dentro de este contexto con el hipocampo, el ncleo
parabraquial, el rea tegmental ventral y tambin con el locus ceruleus, este ltimo como
hemos dicho, el centro ms importante de neuronas noradrenrgicas. ste emite aferencias
hacia el ncleo paragigantocelular, conectado a su vez con el LC. Conexiones con el ncleo
motor del vago y del ncleo ambiguo, as como indirectamente con los nervios facial y
trigmino, todas estas son las eferencias ms importantes para explicar las respuestas fsicas
y psquicas en los T.A

CONEXIONES DEL NCLEO AMIGDALINO

Desde el punto de vista neuroqumico existen distintos neurotransmisores, neuropptidos y


sistemas endocrinos fuertemente implicados en la respuesta caracterstica de los T.A. Dentro
de los neurotransmisores encontramos fundamentalmente la NA, la va serotonrgica, el
sistema GABA y la Acetilcolina. La noradrenalina es el principal neurotransmisor en el locus
ceruleus y acta en regiones como la corteza cerebral y el tlamo.

CONEXIONES FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINA (FLC) CON LOCUS


CERULEUS-NORADRENALINA (LC-NA)

El sistema nervioso simptico acta tambin por medio de la NA, va hipotlamo lateral a
nivel de los receptores betaadrenrgicos. Igualmente el sistema locus ceruleus-Noradrenalina
(LCNA) interacciona con el sistema factor liberador de corticotropina (FLC) por medio de
proyecciones recprocas. El factor liberador de corticotropina (FLC) acta a nivel del ncleo
paraventricular del hipotlamo y del ncleo central de la Amgdala el cual a su vez tiene
eferencias al LC, esto apoya la idea de una regulacin cruzada entre ambos ncleos o
sistemas, tambin existen receptores para el FLC al nivel del NC lateral.

PROYECCIONES RECPROCAS DEL FLC

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Tanto el FLC como el Sistema LCNA se interrelacionan con el Eje Hipotlamo hipofisiario
suprarrenal (HHS), traducindose esto ltimo, entre otros efectos, en la liberacin de
Glucocorticoides.

LIBERACIN DE GLUCOCORTICOIDES

Existen estudios que apoyan la propuesta de que el efecto de los glucocorticoides al nivel
cerebral favorece la aparicin de lesiones, fundamentalmente de las clulas piramidales del
rea CA3 del hipocampo, por destruccin dendrtica y posterior muerte neuronal, accin esta
de particular importancia en el trastorno por estrs postraumtico, dado que en
imagenologa en pacientes con esta patologa se ha reportado empequeecimiento del
hipocampo. La excitotoxicidad glutamatrgica en receptores NMetil-D-Aspartato (NMDA),
puede explicar dficit en la memoria declarativa.
Por otra parte, el FLC tiene accin directa sobre estructuras cerebrales, siendo sus centros
diana el ncleo paraventricular del hipotlamo, el LC, el ncleo central de la amgdala y la
stria terminalis.

LA ACCIN DEL FLC SOBRE ESTRUCTURAS CEREBRALES

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Por otra parte, el sistema serotonrgico por medio de su transmisor, la serotonina o 5HT
interacta con otros neurotransmisores como la NA al nivel del LC y el cido gamma amino
butrico (GABA) del hipocampo.

INTERACCIN DEL SISTEMA SEROTONRGICO

Otra aproximacin de las implicaciones de la Serotonina en la gnesis de los T.A. ocurre a


partir del ncleo dorsal del raphe (NDR), llegando al haz medial anterior, amgdala y crtex
frontal, activndose por esta va comportamientos de huda y excitacin. Esta va se
relaciona con la ansiedad condicionada o anticipatoria.

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Otra va implicada sera la que partiendo del ncleo dorsal del raphe inerva la regin
periventricular y la sustancia gris periacueductal (SGP), lo que puede hacerla relevante como
parte de la explicacin de la aparicin de los ataques de pnico, pues esta va inhibira las
reacciones de lucha-huda.
Otro neurotransmisor frecuentemente relacionado con los T.A es el GABA, por dems muy
abundante en todo el cerebro, interviniendo en la mayora de las sinapsis inhibidoras. Entre
los receptores Gabargicos el GABA A regula el ingreso de Cloro al interior de la neurona,
despolarizndola, siendo ste un efecto ansioltico de los Agonistas GABA. Dentro de las
posibles implicaciones metablicas de los T.A. se ha identificado la Lmina Terminalis
Vasculosum como un centro sensible al lactato, el cual puede aumentar por va de
catabolismo perifrico del CO2. El Lactato inhibira la neurotransmisin GABA del hipotlamo
dorso medial (HDM), pudindose producir una respuesta autnoma similar a la observada en
los T.A. Por otra parte, se ha encontrado evidencia de que una inhibicin en la transmisin
gabargica en la Amgdala basolateral, sustancia gris central del cerebro medio y/o en el
ncleo dorso medial (NDM), podra ser capaz de producir respuestas fisiolgicas de las
encontradas con pacientes con T.A. El Sistema Dopaminrgico, por medio del
neurotransmisor (NT) Dopamina (DA), ha sido tambin sealado como elemento activo en los
T.A. y ms fundamentalmente en la fobia social. Dentro de la accin de los neuropptidos
existen fundamentalmente dos (2) que se han relacionado como responsables de la aparicin
de T.A., la colecistoquinina (CCK) y el neuropptido Y. La CCK puede provocar ataques de
pnico en sujetos predispuestos. Se han descrito dos (2) subtipos de receptores para la CCK,
los CCK A y los CCK B, la estimulacin de ambos desencadena ansiedad y su bloqueo
generalmente produce un efecto ansioltico. Por el contrario, el neuropptido Y distribuido
ampliamente en todo el SNC, pero con mayor concentracin al nivel del hipocampo, tiene un
efecto ansioltico. Existen investigaciones que apoyan su relacin en el control endocrino a
nivel del hipotlamo e hipfisis. Dentro de los varios tipos de receptores para este
neuropptido el receptor Y1 es el que pareciera tener un mayor control de la ansiedad.

SISTEMA LOCUS CERULEUS INTEGRACIN SENSORIAL VISCERAL Y


ENDOCRINA

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El locus ceruleus puede integrar la informacin tanto sensorial, va amgdala, como la visceral
interna, va NTS al ncleo medular paragigantocelular, siendo por tanto un rea cerebral de
acumulacin interna y externa ante diferentes estmulos, pudiendo recibir y producir
respuestas de ansiedad. El LC tambin se integra con la va endocrina, eje HHS, por
comunicacin recproca a travs de aferencias y eferencias talmicas e hipotalmicas.

2. INTEGRACIN NEUROENDOCRINA:
La relacin entre el funcionamiento hormonal y distintos estados de nimo, desde la
depresin o la hipertimia hasta la ansiedad, es un hecho conocido desde tiempos remotos. La
funcin tiroidea, por ejemplo, cuando est afectada puede derivar en el psiquismo de una
persona hacia cambios en el nimo, en los que se evidencian estados hipotmicos en el
hipotiroidismo o trastornos ansiosos en el hipertiroidismo.
En el sistema lmbico, rea de cerebro emocional, se encuentra situado el hipotlamo, centro
cerebral que regula el funcionamiento endocrino.

Siendo un eje endocrino un conjunto de elementos anatmica, hormonal y/o


neuroqumicamente interconectados podemos hablar de dos (2) ejes fundamentales que
tienen extraordinaria importancia en la expresin de los sntomas observados en los T.A.
Cada uno de estos ejes, a su vez, estn interrelacionados entre s, e interconectados directa o
indirectamente con sustratos anatmicos cerebrales claramente implicados en la ansiedad,
como son el Locus Coerelus y la amgdala. Esta interconexin se lleva a cabo a travs de
neuropptidos y neurotransmisores, lo que genera una compleja red cerebro endocrinolgica,
de enormes implicaciones en el tema que intentamos desarrollar.
Los dos (2) Ejes que pretendemos describir de manera esquemtica son:

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1.
2.

Eje Hipotlamo-Hipfiso-Suprarrenal (HHS).


Eje Hipotlamo-Hipfiso-Tiroideo (HHT).

EJE HIPOTLAMO-HIPFISO-SUPRARRENAL (HHS):


De todos los sistemas neuroendocrinos este es, quizs, el ms estudiado, dado el rol
particularmente importante que, junto al sistema catecolaminrgico, juega en las respuestas
al estrs y como centro diana de gran importancia en los T.A.
Desde el hipotlamo, ms especficamente en el ncleo paraventricular, se libera el FACTOR
LIBERADOR DE LA HORMONA CORTICOTROPA (CRH), el cual es un pptido endgeno formado
por cuarenta y un (41) aminocidos. Esta sustancia llega por el sistema porta a la hipfisis
anterior, en donde estimula a la PROOPIOMELANOCORTINA o sustancia POMC que a su vez es
la molcula precursora de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) y tambin de
betaendorfina y melanocortina.
La ACTH tiene como rgano diana la capa fascicular suprarrenal del crtex suprarrenal,
estimulando all la produccin de un glucocorticoide denominado cortisol, tambin otros
como hidrocortisol, corticosterona, mineralocorticoides y desoxicorticosterona. El cortisol
tiene efectos perifricos de gran importancia para todo el organismo:

Inhibe la secrecin de insulina


Aumenta la glucognesis al nivel heptico
Estimula la lipognesis
Inhibe la actividad inflamatoria
Inhibe la actividad inmune

Est presente en muchas de las reacciones caractersticas del estrs, como taquicardia,
sudoracin, taquipnea y/o sensacin de asfixia, temblor, etc.
La presencia de cortisol acta, por va de retroalimentacin del hipotlamo, inhibiendo la
produccin de CRH.
Es importante destacar las conexiones del ncleo paraventricular del hipotlamo con centros
cerebrales ntimamente relacionados con los T.A. y las respuestas al miedo y al estrs.
Principalmente con el locus ceruleus va noradrenalina y los ncleos del raphe, va
serotonina.
Estmulos nociceptivos o esteroceptivos, internos o externos, procesados por el LC,
procedentes de la amgdala, actan estimulando el eje HHS y elevando los niveles de
cortisol, esta elevacin, a su vez, por retroalimentacin actuara inhibiendo la produccin de
ms cortisol y regulando la liberacin adrenal de esteroides.
Este bucle de retroalimentacin puede verse afectado en situaciones de ansiedad sostenida,
alterando el mecanismo natural de autorregulacin. Esto puede generar niveles
persistentemente elevados de cortisol y por ende de sus metabolitos, los 17OHCH (17hidroxicorticoesteroides). El hipercortisolismo puede producir atrofia de los receptores
corticoesteroides en el hipocampo, la corteza CA3, aumentando as los niveles de ansiedad
fisiolgica, por reactividad menor de un mecanismo muy importante de control retroactivo.
El cortisol, igualmente, acta directamente sobre el sistema inmunolgico con efectos
supresores ampliamente descritos, favoreciendo la aparicin de enfermedades autoinmunes
o infecciosas.
En los casos en que se generan cambios hormonales, en el eje hipotlamo hipofisiario
suprarrenal se da una interrelacin con otras reas cerebrales por mecanismos de
retroalimentacin, lo que puede producir cambios psicolgicos o sntomas tpicos de ansiedad
por lesiones y/o alteraciones en el tlamo, hipotlamo, hipfisis y crtex prefrontal; tambin
por accin hormonal directa sobre receptores especficos del cerebro y por influencia en la
actividad metablica perifrica, por ejemplo en lo que respecta a la insulina, lo que afectara
la disponibilidad de glucosa, o la accin de hormonas tiroideas, produciendo en el caso del
hipotiroidismo una lentificacin general del metabolismo.

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EJE HIPOTLAMOHIPOFISO-TIROIDEO (HPT):

Desde el hipotlamo se origina la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Por el sistema


portal llega a la hipfisis anterior estimulando la sntesis y liberacin de la hormona excitante
del tiroides (TSH), la cual pasa a la circulacin general siendo su rgano diana la tiroides,
donde induce la produccin y segregacin de T3 y T4.

La cantidad de T3 y T4 circulante tienen efecto inhibidor de la TRH en el ncleo


paraventricular del hipotlamo y directamente sobre la TSH en la hipfisis anterior. La
importancia del eje hipotlamo hipfiso tiroideo (HPT) en el rea especfica de los T.A. radica
en que cambios de dicha hormona se manifiestan con caractersticas que son similares a las
descritas en los T.A. Fundamentalmente, el hipertiroidismo cursa frecuentemente con
sntomas tales como intranquilidad, desasosiego, irritabilidad, insomnio, sudoracin, palmas
hmedas, taquicardia, ritmo cardaco irregular, dificultad en la concentracin, trastornos
alimentarios, prdida de peso, sensacin subjetiva de angustia, temblor, trastornos
gastrointestinales, diarrea, entre otros. Sntomas estos que pueden ser observados en

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trastornos del pnico, sndrome de ansiedad generalizada e incluso algunos tipos de fobias.
Esto hace necesario el descartar algn dao o trastorno tiroideo en presencia de muchos T.A.
Por otra parte, dado que el hipotlamo se ve influido por informaciones provenientes de la
amgdala o del LC mediado por neurotransmisores como la NA, dopamina y somatostatina se
puede plantear como hiptesis que estados de ansiedad pueden influir en el funcionamiento
del eje HHT.
De hecho, la dopamina y la somatostatina tienen efectos inhibidores sobre el hipotlamo, al
igual que los glucocorticoides. Estos ltimos como ya hemos visto se encuentran en alza en
situaciones de ansiedad o estrs, pudiendo influir por esta va en la produccin de hormonas
tiroideas.
As vemos que situaciones de ansiedad pueden afectar el eje HHT y a su vez, alteraciones en
las hormonas tiroideas pueden dar sintomatologa similar a los T.A.
Tambin existe una correlacin importante entre la funcin endocrina y los diferentes estados
de nimo y especficamente con la ansiedad. Existen otros ejes neuroendocrinos que de
alguna forma se encuentran interrelacionados con los enumerados hasta ahora: el eje
Hipotlamo-hipfiso-hormona del crecimiento (HPGH), Eje Hipotlamo-hipfiso-gonadal
(HPG).
El estrs estimula la secrecin de Hormona del Crecimiento, regulada por la hormona
somatotropa hipofisiaria, controlada a su vez por dos (2) pptidos hipotalmicos, el factor
liberador de hormona del crecimiento (GHRH), estimulando y la somatostatina (STT),
inhibindola. La hormona del crecimiento a su vez, aumenta la produccin de somatostatina,
la cual repercute en el eje tiroideo como ya vimos, y tambin en el Eje gonadal. Existe una
importante interaccin entre el HPG----HHS y el HPGH, siendo el primero el responsable de la
aparicin de amenorrea en situaciones de estrs.
La liberacin de hormona del crecimiento (GH) tambin se ve influida por factores
excitatorios Alfa- 2Adrenrgicos, dopaminrgicos, gabargicos, opiceos y por factores
inhibidores betaadrenrgios y alfa1 Adrenrgicos.
Aunque se encuentra debatido, el sistema serotonrgico podra estar relacionado con la
aparicin de crisis de pnico durante el sueo NREM; es durante este perodo que se alcanza
el mayor pico de secrecin de GH, que como sabemos, estimula el aumento de
somatostatina, la cual estimula la liberacin de serotonina.
Pudiramos concluir esta parte plantendonos, de modo algo simplista, el criterio de que el
papel tan importante que juega en la manifestacin de los sntomas de ansiedad el eje
adrenal, bastara para explicar las muy complejas expresiones de los distintos T.A.
Sin embargo, Mason, en 1968, expres que el estmulo generador de la respuesta de
ansiedad slo se convierte en tal despus que se ha realizado una evaluacin cognitivasimblica que efectivamente lo califique como amenaza. Esta accin se ejecutara, como
primera fase, en el nivel crtico-lmbico y, en una segunda etapa, etapa neuroqumica
mediada por neurotransmisores, se activaran e intercomunicaran diferentes ncleos
cerebrales (LC, amgdala, tlamo, hipotlamo, etc.) que, entre otras cosas, como
consecuencia producen informacin a los distintos ejes neuroendocrinos, principalmente, en
el caso de la ansiedad, al eje HHA.
Cualquier cambio en cualquier nivel de cada uno de los circuitos involucrados, va a producir
repercusiones en todos los dems.
Cambios realizados por va de transformacin en la forma de etiquetar el estmulo
ansigeno, es decir reaprender o redefinir estmulos catalogados como ansigenos,
transformndolos por aprendizaje, en estmulos neutros o incluso benficos, mecanismos que
puedan afectar las respuestas desde los ncleos cerebrales o acciones que impidan la
aparicin o retroalimentacin en los ejes neuroendocrinos, produciran efectos en todo el
sistema, generndose as posibles e interesantes vas para contrarrestar los sntomas de los
T.A.
Los mtodos utilizados para tratar los T.A pueden variar en sus caractersticas: los hay como
la psicoterapia, la relajacin, los psicofrmacos, los mtodos no tradicionales, etc. Sin
embargo, su accin ltima debe realizarse en uno o varios de los niveles del aqu
denominado SISTEMA de la ANSIEDAD.
Abrirse a la posibilidad de nuevas opciones teraputicas no habituales es uno de los objetivos
de la presente propuesta, pues como se pondr en evidencia en captulos posteriores formas
de tratamiento, como por ejemplo, algunas prcticas meditativas, actan precisamente en
alguno o varios de los niveles neurobiolgicos de este SISTEMA de la ANSIEDAD, bloqueando
alguna va o estimulando mecanismos de neutralizacin del estrs.

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|BASES MOLECULAR DE LA DEPRESIN|

Un dficit de los neurotransmisores biognicos amnicos denominados serotonina o 5hidroxitriptamina (5-HT) y noradrenalina (NA).
Por una deplecin de L-triptfano.
Por la administracin de -metil-paratirosina que inhibe la sntesis de NA.
Un desequilibrio entre los sistemas de neurotransmisin.
Una variacin en el nmero de receptores presinpticos y postsinpticos.
Una baja sensibilidad de los receptores, podran no permitir la interaccin con sus
respectivos neurotransmisores.
Neuroplasticidad, disminucin de la neurognesis, cambios funcionales y
estructurales en las sinapsis.
Neurodegeneracin de las neuronas del hipocampo, de la corteza cerebral,
amgdala, ncleo accumbens e hipotlamo.
Receptor 5-HT1
La serotonina al interaccionar con el receptor 5-HT1 incrementa la conductancia de K+
produciendo hiperpolarizacin.
Los receptores 5-HT1A participan:
En el ncleo accumbens interviene en la motivacin.
En las reas lmbicas, amgdala y sus conexiones (participa el receptor 5-HT1A y en
menor medida los receptores 5-HT2A y 5-HT3) reciben y envan estmulos gratificantes
como el humor, el estado de nimo y miedo; evitando la ansiedad y la depresin.
Receptor 5-HT2 y 5-HT3 centrales implicados en ciertos estados de alucinaciones y
psicosis.
La noradrenalina y la dopamina intervienen en la afectividad positiva, como el estado
de alerta, el placer y la motivacin.
Locaizacion y efectos principales de los receptores serotonergicos

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| BASES MOLECULARES DEL TRATAMIENTO


ANTIPSICOTICO|
Durante mucho tiempo se pens que la esquizofrenia era causada simplemente por un
aumento del tono dopaminrgico y se trat solamente con antagonistas de receptores D2,
obteniendo un adecuado control de los sntomas positivos con efectos limitados sobre los
sntomas negativos, dficits cognoscitivos y alteraciones en el control de impulsos. Hoy en
da se considera que es una alteracin en mltiples vas neuronales. El desarrollo de los
antipsicticos atpicos, que bloquean receptores serotoninrgicos y dopaminrgicos entre
otros, ha ayudado a controlar los casos refractarios, teniendo mayor impacto sobre los
sntomas negativos y contrarrestando otros efectos colaterales del bloqueo D2 tales como
extrapiramidalismo e hiperprolactinemia.

Rol de la dopamina en la esquizofrenia


Las primeras observaciones que hicieron fijar la atencin sobre la dopamina fueron los
hallazgos de propiedades antipsicticas de frmacos utilizados como sedantes
prequirrgicos, tales como clorpromazina. En 1964 los investigadores se dedicaron a buscar
una sustancia endgena, qumicamente similar a clorpromazina y encontraron dopamina,
que aunque tiene una estructura qumica diferente, sus semejanzas pueden hacerlos activar
un mismo receptor. Estudios posteriores demostraron que la clorpromazina se una a los
receptores de dopamina, pero por sus diferencias estructurales no era capaz de activarlo,
actuando como antagonista.
Estructura qumica de dopamina y clorpromacina

Las alteraciones de la transmisin dopaminrgica en la va mesocortical pueden mediar


ciertos sntomas cognoscitivos, especialmente los sntomas negativos de la esquizofrenia.
Estas alteraciones pueden estar dadas por dficit de dopamina o bloqueo de los receptores
D2. Se cree que los antipsicticos convencionales actan eficazmente sobre los sntomas
positivos al bloquear los receptores D2, pero al hacer esto agravan los sntomas negativos.
Por el contrario, el aumento de la concentracin de dopamina parece jugar un rol importante
en la patognesis de los sntomas positivos; esta hiptesis es sustentada por la observacin
de los efectos de drogas antidopaminrgicas y por la accin de sustancias alucingenas.
Se ha visto que medicamentos que inhiben la sntesis de dopamina, como a-tirosina,
frmacos que inhiben la acumulacin en vesculas, como tetrabenacina y resperina, y
bloqueadores directos de los receptores dopaminrgicos, como haloperidol, disminuyen
efectivamente los sntomas positivos.

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Examinando los sntomas psicticos producidos por sustancias alucingenas como cocana,
fenilciclidina y xtasis (metilendioximetamfetamina), se encontr que todas ellas son
agonistas de dopamina. Fenilciclidina aumenta la liberacin de dopamina en el ncleo
accumbens, efecto que es contrarrestado con la administracin de antagonistas
dopaminrgicos como clozapina. Extsis y cocana aumentan la concentracin de dopamina
en
el
espacio
sinptico,
al
inhibir
la
recaptacin
del
neurotransmisor.
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina, que es convertida a L-dopa por la
tirosinhidroxilasa, la cual a su vez es convertida a dopamina por la dopa decarboxilasa, para
ser almacenada en vesculas hasta el momento de su liberacin. Una vez en el espacio
presinptico la catecol-O-metiltransferasa la inactiva, al convertirla a cido homovanlico, o
es reinsertada por un transportador especfico y destruida por la monoamino-oxidasa tipo B
(MAOB).
La dopamina se encuentra principalmente en 7 vas, siendo las principales: La va
nigroestriada, que cumple funciones motoras, cuando se altera resulta en enfermedad de
Parkinson. Las vas mesolmbica y mesocortical, implicadas en la expresin de emociones y
en los mecanismos de reforzamiento de las conductas adictivas; ste es el principal lugar de
accin de los medicamentos antipsicticos, y se ha postulado que su disfuncin genera la
esquizofrenia. Y por ltimo la va tuberoinfundibular, que regula la produccin de prolactina.
Bloqueo de las vas dopaminrgicas

La va mesolmbica ha sido la ms implicada en la gnesis de los sntomas positivos, tanto en


esquizofrenia como en otras enfermedades con caractersticas psicticas. En pacientes
esquizofrnicos con predominio de sntomas positivos, se han encontrado niveles altos de
dopa-decarboxilasa y receptores D2 en el estriado, as como liberacin masiva de dopamina
a
este
nivel
cuando
son
expuestos
a
estmulos
externos.
Los sntomas negativos al parecer tienen un origen diferente, involucrando la corteza
prefrontal dorsolateral y neurotransmisores diferentes a la dopamina, probablemente
glutamato. Sin embargo, los sntomas negativos se ven empeorados por el bloqueo de los
receptores dopaminrgicos en la va mesocortical; este fenmeno se denomina sndrome de
dficit secundario a neurolpticos, y se observa principalmente en pacientes que toman este
tipo de medicamentos, pero que no presentan cuadros psicticos, como los individuos con
sndrome de Tourette.
Suhara y colaboradores han reportado alteraciones en la unin a receptores tipo D1 en la
corteza prefrontal de pacientes esquizofrnicos, los cuales fueron relacionados clnicamente
con la manifestacin de sntomas negativos.
El hallazgo de galactorrea en pacientes sometidos a tratamiento antipsictico es frecuente, y

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se puede explicar por el bloqueo a la transmisin dopaminrgica en la va tuberoinfundibular.
La va nigroestriada tambin se ve afectada en pacientes que reciben antipsicticos,
causando movimientos anormales como acatisia, temblor, rigidez, bradiquinesia, aquinesia,
disquinesia tarda o distonias.
Efectos secundarios extrapiramidales

CMO SE
NEURONAS

PRODUCE

LA

TRANSMISIN

DE

SEALES EN LAS
DOPAMINRGICAS?

La dopamina es una monoamina del grupo de las catecolaminas, pues adems del grupo
amino solitario (-NH2), caracterstico de las monoaminas, posee un grupo catecol,
conformado por un anillo bencnico y 2 grupos hidroxilo (-OH). Existen 2 grupos de
receptores de dopamina segn sus propiedades farmacolgicas.
Receptores de dopamina

Todos los receptores dopaminrgicos son ligados a protena G, la diferencia entre los
dos grupos radica en el tipo de protena G y los agentes mensajeros utilizados.
Todos los receptores ligados a protena G constan de una porcin extracelular que
tiene el grupo amino-terminal, una porcin protenica que atraviesa la membrana 7
veces y una porcin intracelular que posee la terminacin carboxilo que con
frecuencia e asocia a un grupo palmitol. El sitio de unin del ligando est formado
por una conglomeracin de las asas protenicas que atraviesan la membrana.

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Estructura de los receptores ligados a protena G

Sitio de unin del ligando

Existen diferencias en la longitud de las asas intracelulares y las terminaciones carboxlicas


entre los receptores tipo D1 y los receptores tipo D2, en los primeros las asas intracelulares
son cortas, y las terminaciones carboxlicas largas, mientras los D2 tienen asas intracelulares
largas y terminaciones carboxlicas cortas. Adicionalmente, existen diferencias entre los
genes que los codifican los de receptores D1 carecen de intrones. Tambin estimulan la
sntesis de AMP cclico mediada por protenas asociadas a nucletidos de guanina llamadas
protenas G, del subtipo estimulatorio (Gs).
Ambos tipos de receptor son muy comunes en el ncleo caudado, putamen y ncleo
accumbens. Los receptores D1 se encuentran adems en neuronas postsinpticas del
estriado, la regin medial del globo plido y en la parte reticulada de la sustancia nigra.

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La mayora de receptores D2 en el estriado actan como autorreceptores. Estudios post
mortem de pacientes esquizofrnicos han mostrado aumento en la densidad de receptores
D2 a este nivel, lo que probablemente se debe al tratamiento crnico con antipsicticos pues
los estudios imagenolgicos in vivo de pacientes que no han recibido tratamiento
farmacolgico nunca, no fueron consistentes con este hallazgo.
En el hipocampo, los receptores D1 inducen la produccin tarda de protenas, responsable de
los mecanismos de potenciacin del estmulo.
Los receptores D2 estn asociados a protenas G del subtipo inhibitorio (Gi).
La activacin de los receptores tipo D1 produce activacin de adenilciclasa, aumentando las
concentraciones de AMP cclico, responsable del aumento marcado de la concentracin de
calcio intracelular, que al parecer depende de liberacin del elemento de las reservas
intracelulares. Este fenmeno es importante en la liberacin de dopamina al espacio
sinptico.

Accin de los receptores tipo D1 y D2 sobre la adenilciclasa

Por otra parte, la activacin de los receptores tipo D2, inhibe adenilciclasa, estimula a
mitognesis y produce acidificacin del medio extracelular. Estos receptores D2 son ms
comunes en el cerebro humano que los D1.
La mayora de los frmacos antipsicticos tiene mayor afinidad por uno de los 2 grupos. Las
tioxantinas y fenotiazinas tienen mayor afinidad por los receptores D1, mientras las
benzamidas y butirofenonas prefieren los receptores D2. La clozapina muestra una moderada
selectividad sobre los receptores denominados antiguamente D4, que pertenecen al grupo
tipo D2.

Variaciones genticas de los receptores de dopamina


Los receptores de dopamina son codificados por 5 genes diferentes, los genes d1 y d5, se
expresan principalmente en el estriado, los d2 se encuentran en mayores cantidades en
estriado, putamen y sustancia nigra, los d3 se ubican principalmente en el caudado y el
ncleo accumbens y los d4 estn predominantemente en la corteza cerebral. Los genes d1 y
d5 son los responsables de codificar los receptores tipo D1, mientras los d2, d3 y d4 codifican
para los receptores tipo D2.

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Se ha observado una variabilidad normal en la expresin de los receptores, dependiendo de
su
ubicacin
en
la
neurona
(cuerpo
celular,
dendrita
o
axn).
En los receptores tipo 1 se encuentran con frecuencia mltiples polimorfismos silenciosos. Se
llama polimorfismo silencioso a los cambios en el gen que no producen cambios en el
producto final, o sea que la secuencia de aminocidos de la protena (receptor) permanece
intacta.
En los receptores tipo D2 tambin se han encontrado mltiples polimorfismos silenciosos
adems de mutaciones del ensamblaje de ARN, y alteraciones en el promotor, ya sea
deleciones o inserciones. Las alteraciones ms comunes son la variante Ser311Cys donde se
reemplaza una serina por una cistena en la posicin 311 y la Pro310Ser donde se reemplaza
una prolina por una serina en la posicin 310. En ambos casos el rea afectada es la tercera
asa citoplasmtica del receptor, imposibilitando la inhibicin de la adenilciclasa.
Algunos autores consideran que las diferencias en la potencia de los antipsicticos dependen
en parte del bloqueo de receptores mutados.
Se ha sugerido que la esquizofrenia pudiera ser producto del polimorfismo Ser9Gly de forma
homocigtica, lo que produce la formacin de receptores tipo 2, no funcionales, afectando
especficamente los receptores antiguamente clasificados como D3. Esta mutacin ocurre en
el ensamblaje de cido ribonucleico (ARN) alterando la afinidad por la dopamina. Sin
embargo no existen datos concluyentes que apoyen esta hiptesis.
El receptor antiguamente clasificado como D4, de la familia tipo D2, es el receptor de
neurotransmisores ms pleomrfico, se han observado ms de 20 variaciones suyas, estas
parecen estar relacionadas con la gnesis del trastorno de atencin e hiperactividad.

Estudios de ocupacin de receptores D2


La afinidad de los receptores D2 por los antipsicticos es dependiente de la dosis. Partiendo
de la hiptesis de que los receptores tipo D2 son los responsables de los sntomas positivos,
los efectos secundarios extrapiramidales, acatisia y hiperprolactinemia, Kapur y
colaboradores hicieron un estudio tratando de relacionar los porcentajes de ocupacin de los
receptores D2 con la respuesta al tratamiento, y la aparicin de los efectos secundarios
mencionados. Encontraron que la mayora de los pacientes que evolucionaban
satisfactoriamente con haloperidol, mostraban una ocupacin significativamente mayor de
estos receptores, con una media de 73%, mientras los casos refractarios tenan una
ocupacin promedio de 69%, en la tomografa por emisin de positrones con [ 11C] raclopride,
un antagonista selectivo de receptores D2. La mejora clnica fue medida segn las escalas
para sntomas positivos y negativos, encontrndose como se esperaba; una influencia mucho
mayor sobre los sntomas positivos, permaneciendo los negativos prcticamente sin
modificacin. Los altos niveles de ocupacin de receptores tambin mostraron correlacin
significativa con la hiperprolactinemia y los efectos secundarios motores, especialmente con
la acatisia. Los pacientes que desarrollaron acatisia tuvieron un promedio de 81% en la
ocupacin de receptores, mientras ninguno de los pacientes con ocupacin menor a 72%
desarroll extrapiramidalismo ni acatisia.
Igualmente los pacientes con estos niveles de ocupacin solo presentaron hiperprolactinemia
en un 15%, en comparacin con 85% de los que tenan ocupaciones mayores a 72%.
Un estudio similar realizado por Nordstrom y colaboradores mostr resultados similares. Con
base en sus resultados sugieren utilizar dosis de 1-5 mg/da de haloperidol en el primer
episodio de esquizofrenia, para optimizar la respuesta clnica y evitar los efectos colaterales,
su estudio mostr que dosis superiores aumentan la incidencia de efectos secundarios, sin
optimizar la mejora clnica.

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El mecanismo de bloqueo de los receptores dopamnicos por parte de los antipsicticos an
no est claro. Una de las primeras preguntas que salta a la mente es, por qu el efecto
antipsictico tarda das, si la ocupacin de receptores sucede pocas horas despus de dar la
primera dosis? y cmo es que la tasa de ocupacin disminuye en el transcurso de los
primeros das despus de haber suspendido la droga, los sntomas psicticos no reaparecen
hasta varios meses despus? Se cree que la respuesta a estas preguntas es el bloqueo de los
receptores de dopamina que genera cambios tardos y duraderos en subsecuentes puntos de
la transmisin neuronal. En pacientes tratados con antipsicticos se han encontrado cambios
en las vas neuronales que contienen receptores D2 tales como, cambios en los niveles de
AMP cclico, metabolismo de la glucosa y cambios en la expresin gentica. Estos cambios
son poco especficos, pero se ha observado que se relacionan con los niveles de ocupacin
de receptores.

Transportadores de membrana
Los transportadores de membrana de dopamina y serotonina tienen mucho en comn,
constando en ambos casos de 12 dominios transmembrana que transportan un ion sodio y un
potasio con cada molcula de neurotransmisor. Se encuentran en la terminal presinptica,
donde recaptan los neurotransmisores mediante un sistema de alta afinidad dependiente de
sodio
y
cloruro,
impulsado
por
una
bomba
sodio-potasio
ATPasa.
El transportador de membrana de dopamina DAT1 (del ingls, DopamineTransporter 1) es el
punto de accin de las sustancias estimulantes de abuso, como la cocana y las anfetaminas.
Los transportadores de glutamato son diferentes, pues transportan 2 iones sodio con el
neurotransmisor, mientras conducen un ion potasio y un hidroxilo en sentido contrario.
Es necesario diferenciar los transportadores de los receptores presinpticos, estos ltimos no
internalizan el neurotransmisor, solo modulan su liberacin segn el estado de polarizacin
de la membrana presinptica, disminuyendo la rata de liberacin en estados de
despolarizacin y haciendo lo contrario cuando la membrana est repolarizada. Esto es
logrado mediante su asociacin con canales inicos. Adems pueden modificar la rata de
sntesis de la molcula cuando estn vinculados a segundos mensajeros.
Los receptores presinpticos pueden ser autorreceptores, si modulan su propia liberacin, o
heterorreceptores, si regulan la liberacin de otro neurotransmisor.

Rol de la serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina) es sintetizada a partir de triptfano, que es convertido a 5
hidroxitriptfano por la enzima triptfano hidroxilasa, y este a su vez es convertido a 5hidroxitriptamina por la decarboxilasa de aminocidos aromticos. Una vez formada la
serotonina, es almacenada en vesculas hasta que llegue el momento ser liberada. Cuando
llega al espacio sinptico es recaptada por el transportador serotoninrgico e inactivada por
la monoaminooxidasa tipo A (MAOA) que la convierte en 5 cido hidroxiindolactico.

Sntesis y metabolismo de serotonina

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Las neuronas serotoninrgicas se ubican principalmente en el ncleo dorsal del raf de donde
se proyectan ampliamente a casi todas las regiones del cerebro. Con frecuencia sirven de
moduladores
de
otros
tipos
de
transmisin
nerviosa.
Se empez a estudiar el papel de la serotonina en la esquizofrenia al observar que sustancias
alucingenas como el cido lisrgico (LSD) que bloquean los receptores perifricos de
serotonina.

CMO
SE
PRODUCE
SEROTONINRGICA?

LA

TRANSMISIN

NERVIOSA

Trece de los catorce receptores de serotonina, al igual que los receptores de dopamina, estn
ligados a protenas G . Y como todos los receptores de este tipo comparten la misma
estructura, contando con 7 dominios protenicos transmembrana, una terminacin amnica
extracelular y una terminacin carboxilo intracelular.
Variabilidad de receptores

El nico receptor con estructura diferente es el 5HT3 que est ligado a un canal inico no
selectivo para sodio y potasio. Los receptores 5HT3 se localizan en el sistema nervioso

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central y perifrico, teniendo mayores concentraciones en el rea postrema, la corteza frontal
y el hipocampo. Se cree que su papel en el tratamiento con antipsicticos atpicos est dado
por modulacin de la liberacin de dopamina, acetilcolina y GABA (del ingls, gAminobutyric acid).
La familia de receptores 5HT1 consta de 5 diferentes subtipos: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y
5HT1F.
Los receptores 5HT1A estn implicados en la generacin de ansiedad, la buspirona, que es un
agonista parcial, tiene propiedades ansiolticas. Se encuentran principalmente en estructuras
lmbicas como el hipocampo, rea septal, tlamo, y en el raf dorsal donde actan como
autorreceptores.
Los receptores 5HT1D se encuentran ampliamente distribuidos a travs del encfalo, estn
ligados a una protena G inhibitoria. Estos receptores son el lugar de accin de mltiples
frmacos como sumatriptn, yohimbina y algunos antipsicticos atpicos como clozapina y
ziprasidona. Su importancia clnica no es clara an, se cree que juegan un rol importante en
la
gnesis
de
ansiedad
y
sntomas
depresivos.
La familia de receptores 5HT2 est conformada por 3 subtipos de receptores ligados a
protena Gq, que estimulan el metabolismo de fosfatidilinositol.
Los receptores 5HT2A se han implicado en la produccin de sntomas positivos de la
esquizofrenia ante la observacin de los sntomas psicticos generados por molculas
agonistas como el cido lisrgico, y la eficacia antipsictica de antagonistas de gran afinidad
como la clozapina, la risperidona y la olanzapina Se cree su bloqueo no solamente ejerce un
efecto antipsictico, sino que tambin media la disminucin de efectos secundarios del
bloqueo de dopamina. Estos receptores se ubican principalmente en la corteza, el
hipotlamo, y el hipocampo.
Los receptores 5HT2c parecen jugar un rol importante en el gnesis de la esquizofrenia, pues
la administracin de frmacos agonistas agrava la sintomatologa de los pacientes
esquizofrnicos. Muchos antipsicticos atpicos bloquean estos receptores, pero no se ha
demostrado relacin entre est interaccin y las caractersticas de atipicidad.
Los receptores 5HT4, 5HT6 y 5HT7 estn ligados a una protena G estimulante (Gs). Varios
frmacos antipsicticos se unen a receptores 5HT6 y 5HT7, pero no est claro su mecanismo
de accin, se cree que el bloqueo de receptores 5HT6 produce mejora de los dficits de
memoria y ansiedad, mientras los 5HT7 estn asociados a problemas afectivos y de
aprendizaje.

Rol del glutamato


El glutamato es el neurotransmisor excitatorio ms importante del sistema nervioso central,
estimulando
todas
las
neuronas
de
una
forma
no
especfica.
Es sintetizado a partir de glutamina por la enzima mitocondrial, glutaminasa y luego
almacenada en vesculas hasta su liberacin.
El glutamato liberado por las neuronas puede tomar 2 vas: a) una parte es recaptada en la
membrana presinptica mediante mecanismos altamente especficos, b) gran parte es
captada por los astrocitos, la mayora del glutamato glial es convertido en glutamina, que es
transportada a la hendidura sinptica donde es convertido nuevamente a glutamato.

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CICLO DEL GLUTAMATO

La liberacin de glutamato en la
anticonvulsivantes como lamotigrina.

hendidura

sinptica

es

inhibida

por

drogas

Hay 6 tipos de receptores postsinpticos de glutamato, 3 de ellos estn unidos a canales


inicos, y los otros 3 son asociados a protena G.
Los receptores asociados a canales inicos son el N-metil-D-aspartato (NMDA), el a-amino 3hidroxi 5-metilisoxazol 4-cido propinico (AMPA) y el receptor de Kainato. Los receptores
asociados a protena G son los receptores metabotrpicos tipo I, II y III.
El NMDA est ligado a un canal de calcio dependiente de voltaje. En estado de reposo no es
activado por glutamato, pues un ion magnesio lo bloquea, cuando la membrana se
despolariza,
el
magnesio
se
libera,
permitiendo
la
entrada
de
calcio.
Este tipo de receptor se encuentra en todo el encfalo, pero en mayores cantidades en el
hipocampo y el neocrtex. Se ha asociado con procesos de aprendizaje y muerte neuronal
cuando
permanece
despolarizado
por
perodos
prolongados.
Anestsicos disociativos como la ketamina, y sustancias estimulantes como la fenilciclidina
actan a este nivel.
Se cree que los receptores NMDA tiene un rol importante en la patognesis de la
esquizofrenia, basados en la observacin de los sntomas psicticos producidos en casos de
intoxicacin por fenilciclidina. Tambin se ha postulado que las alteraciones de la
esquizofrenia son causadas por muerte neuronal acelerada mediada por estos receptores.

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Los receptores de kainato se encuentran en cantidades abundantes en el hipocampo, estn
asociados a un canal de sodio que al permanecer abierto por tiempos prolongados, permite
una entrada masiva del catin produciendo muerte neuronal por sobrecarga osmtica. En
estudios de pacientes con esquizofrenia se han encontrado mayores concentraciones de este
tipo de receptor en la corteza frontal, y disminucin de los mismos en el hemisferio izquierdo.
Los receptores metabotrpicos son mediadores de seales de larga duracin, que reciben el
nombre de "potenciacin a largo plazo".

Rol de GABA
El pptido GABA es un importante modulador inhibitorio de la transmisin dopaminrgica. En
pacientes con esquizofrenia se encuentran niveles normales de GABA en la corteza y reas
subcorticales, pero se ha reportado disminucin en la cantidad de lugares de recaptacin del
neurotransmisor en el hipocampo. Y en el nmero de interneuronas gabargicas en el giro
cingulado anterior.
GABA liberado normalmente es recaptado por transportadores especficos en la membrana
presinptica, o puede difundirse en las clulas gliales donde es convertido en semialdehido
succnico,
unos
intermediarios
del
ciclo
de
Krebs.
Se encuentran neuronas gabargicas en las fibras aferentes del ncleo caudado, putamen y
ncleo accumbens, que se proyectan al globo plido y la sustancia nigra, donde se
encuentran ms clulas gabargicas que se proyectan al tlamo y los ncleos subtalmicos.
Existen dos tipos de receptores GABA. Los receptores GABA A estn ligados a canales inicos,
permitiendo la entrada de cloro a la clula, hiperpolarizndola. Son el lugar donde actan
medicamentos sedantes e hipnticos como las benzodiacepinas y los barbitricos.
Los receptores GABAB estn asociados a una protena G inhibitoria, disminuyendo los niveles
intracelulares de AMP cclico, que produce cambios en la permeabilidad de canales
catinicos, aumentando el influjo de iones potasio y el flujo al exterior de iones sodio. Los
receptores GABAB se encuentran en su mayora en membranas postsinpticas donde
cumplen la funcin de heterorreceptores.
Se ha visto que receptores GABAB en el giro del cngulo inhiben la transmisin dopaminrgica
mediada por receptores D2. Se cree que esta interaccin cumple un rol importante en la
gnesis de los sntomas positivos. Estudios funcionales han demostrado su activacin
durante episodios de alucinaciones auditivas. Adems juega un papel importante en la
determinacin de funciones asociadas al pensamiento desorganizado, tales como la atencin
y la deteccin de errores.

|FARMACOQUMICA DE LOS ANTIPSICTICOS:


FENOTIAZINAS Y ANLOGOS|
1.

FENOTIAZINAS
La fenotiazina es un ncleo heterocclico formado por 3 anillos, que resulta de la
unin de 2 anillos bencnicos a travs de un puente de nitrgeno y otro de azufre.
La fenotiazina no ejerce acciones anticolinrgicas, antihistamnicas ni neurolpticas,
pero las adquiere por sustituciones en la posicin 10 con cadenas de 3 carbonos y
una amina terciaria, osea un grupo aminopropilo.

Anlogos:

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Se tiene en primer lugar los derivados del tioxanteno, ncleo similar a la fenotiazinaissteros-con sustitucin del nitrgeno en posicin 10 por carbono, denominndose
tioxantenos.
Existe otro grupo de neurolpticos, las dibenzodiacepinas, en las que el ncleo
central hexagonal de las fenotiazinas se ha reemplazado por uno heptagonal que
lleva nitrgeno y azufre. Al reemplazar en este ncleo central el azufre por oxgeno
se da lugar al grupo de las dibenzoxazepinas- isstero con el anterior- y ambos son
compuestos tricclicos como las fenotiazinas y tioxantenos.
-

Los
derivados
dimetilaminicos
alifticos
son
neurolpticos
potentes,
especialmente si hay cloro en la posicin 2 (clorpromazina), pero son
hepatotxicos.
Si en vez de cloro la sustitucin se hace por un grupo metoxilo y se agrega un
grupo metilo en el segundo carbono de la cadena lateral (metotrimeprazina)
adquiere propiedades sedantes y analgsicas.
Si la cadena lateral contiene el anillo piperaznico aumentan los efectos
neurolpticos y tambin los trastornos extrapiramidales, y si el cloro est en la
posicin ( proclorperazina) la actividad aumenta an ms, mientras que si se
introduce un grupo fluorado, el trifluorometilo en posicin aumenta la potencia
neurolptica (trifluopiperazina) a 10 veces la de la clorpromazina
Si el anillo piperaznico se alarga con un alcohol, aumenta la potencia
neurolptica y con cloro (perfenazina) es mayor y con flor ( flufenazina) ms
todava
Si la cadena lateral lleva el anillo de piperidina disminuyen los efectos
neurolpticos, pero sobre todo los extrapiramidales, pudiendo en cambio ejercer
cierta acin sedante.
La cuaternizacin del nitrgeno amnico disminuye la liposolubilidad y por lo
tanto la penetracin en el SNC, con prdida de la accin neurolptica.
La sustitucin del ncleo de la fenotiazina por el de su isstero, el tioxanteno, del
tiotixeno,
con
potente
accin
neurolptica
pero
menos
trastornos
extrapiramidales.
El ncleo de la fenotiazina puede reemplazarse por otros tricclicos como la
dibenzodiacepina y su isstero dibenzoxazepina, con conservacin de las
propiedades neurolpticas, no siendo necesaria la cadena lateral con 3 tomos
de carbono, y en las drogas utilizadas (clotiapina y loxapina) el anillo piperaznico
est unido al ncleo central y es 10 veces ms potente que la clorpromazina.

2. BUTIFERONAS
Para que los derivados de la butiferona sean neurolpticos es necesario, adems
del flor en posicin para del grupo fenilcetnico, que la cadena aliftica este
unida a un nitrgeno terciario que forma parte, en los compuestos estudiados, de
un anillo de piperidina o de piridina hidrgenada.
Si en la posicin 4 de la piperidina se aade un grupo hidroxilo y otro fenilo, se
obtienen drogas neurolpticas de gran actividad.
La sustitucin de un hidrgeno por cloro en la posicin para del grupo fenilo
unido al anillo piperidnico conduce a un frmaco neurolptico muy potente
(haloperidol), con acciones semejantes al subgrupo piperaznico de las
fenotiazinas.
La deshidrogenacin parcial del anillo piperidnico ms el agregado de un doble
anillo de benzoimidazol conduce a un neurolptico mucho ms potente que el
anterior, el droperidol.
3. DIFENILBUTILPIPERIDINAS
Se trata de compuestos sinticos emparentados con las butirofenonas, pero que
contienen en su ncleo central dos grupos fenilo fluorados en vez de uno
(difenilbutilo), que llevan un anillo piperidnico como aquellas y son todos
neurolpticos de accin prolongada.
4. ANISAMIDAS: SULPIRIDA
Es una anisamida sustituda heterocclica con un anillo de pirrolidina, compuesto
sinttico del grupo de las anisamidas, derivados de la orto-anisamidas que derivan
de la benzamida.

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|FARMACOQUMICA DE LOS ANSIOLTICOS:

BENZODIAZEPINAS|
La benzodiacepina es un sistema anular heterocclico formado por la unin de un anillo
bencnico y un anillo heptagonal que contiene dos tomos de nitrgeno. En la gran
mayora de los compuestos empleados dichos nitrgenos ocupan las posiciones 1 y 4:
son las 1,4-benzodiacepinas, todas de origen sinttico, pero algunas los tienen en
posicin 1 y 5, como el clobazam. Todas poseen un radical en posicin 7, generalmente
Cl' (diazepam, flurazepam, oxazepam, temazepam, etc.) o NO2 (nitrazepam,
flunitrazepam y clonazepam). En posicin 1, algunas incluyen un radical metilo
(diazepam y temazepam); con frecuencia existe un gmpo carbonilo en posicin 2.
Pueden estar hidroxiladas en posicin 3 (oxazepam y lorazepam). Mediante la
introduccin de anillos adicionales se han obtenido series derivadas como las
triazolobenzodiazepinas (alprazolam).
Las diversas sustituciones provocan cambios en el espectro farmacolgico relativo, en la
potencia farmacolgica con que ejercen un efecto determinado y en las propiedades
farmacocinticas, que influyen de manera decisiva en la distribucin del producto y en la
duracin de su efecto.

|FARMACOQUMICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS|


ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
Para que exista una accin antidepresiva, es necesario el ncleo tricclico
dibenzazepina o su isstero dibenzociclohepteno o sus derivados con un
heterotomo aadido, oxgeno, como la dibenzoxazepina, o tambin ncleos
anlogos o tetracclicos como el dibenzobiciclooctadieno, y adems una cadena
lateral con tres tomos de carbono seguidos de nitrgeno amnico.
El cambio del ncleo de la dibenzazepina (imipramina) por el
dibenzociclohepteno (amitriptilina) o por el dibenzobiciclooctadieno (maprotilina)
hace que las drogas evidencien adems acciones depresoras centrales.
Las aminas secundarias ejercen acciones antidepresivas ms potentes que las
terciarias.
Si la cadena lateral es ramificada (trimipramina) la accin antidepresiva es menor
y aumenta la accin depresora central; sin embargo, eso no sucede con las
butriptilina.
La introduccin de un halgeno en el ncleo (clomipramina) aumenta la accin
antidepresiva.

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-

Si se reemplazan los ncleos tricclicos anteriores por la dibenzoxazepina, que


lleva dos heterotomos, nitrgeno y oxgeno, y adems un anillo piperaznico
unido directamente al ncleo central (amoxapina), se refuerzan las acciones
depresoras.

1. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (SSRI)


El citalopram y la fluoxetina son racematos; la sertalina y la paroxetina son
enantimeros independientes. El escitalopram es el enantimero (S) del citalopram.
La fluoxetina y su principal metabolito norfluoxetina son muy activos contra el
trasnporte de serotonina y pudieran poseer tambin efectos antimigraosos que no
posee el enantimero (R) de la fluoxetina. Este ltimo enantimero tambin es activo
contra el transporte de serotonina y su accin es ms breve que el enantimero (S),
pero su aplicacin clnica fue entorpecida por sus efectos electrocardiogrficos
adversos. La norfluoxetina (R) es casi inactiva. No se encuentran bien establecidas
las relaciones entre estructura y actividad para los inhibidores de la recaptacin de
serotonina (SSRI). Sin embargo, se sabe que la para-localizacin del sustitutivo CF3
de la fluoxetina es indispensable para la potencia trasnportadora de serotonina. Su
eliminacin y sustitucin en la orto-posicin de un grupo metoxi da por resultado la
nisoxetina, un inhibidor muy selectivo de la captacin de noradrenalina.
2. INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA ( IMAO)
Los IMAO no selectivos utilizados en seres humanos son hidracinas reactivas
(fenelzina e isocarboxazida) o derivados anfetamnicos (tranilcipromina). La
selegilina, una propargilamina, contiene una ligadura acetilnica reactiva y es
relativamente especfica para MAO-B. Cada uno de estos sustratos suicidas,
despus de ser oxidados hasta formar productos intermedios reactivos, por accin de
MAO, interactan de modo irreversibles para inactivar el grupo prosttico flavnico de
la enzima MAO. La ciclizacin de la cadena lateral de la anfetamina dio por resultado
la tranilcipromina. Despus de formacin de un producto intermedio imnico reactivo
por accin de MAO, la inhibicin de MAO por dicho derivado ciclopropilamnico quizs
incluy la reacin de un grupo sulfihidrilo en el sitio activo de MAO. Ante la
inactivacin irreversible de MAO, los compuestos mencionados originan inhibicin
duradera que persiste a veces incluso dos semanas despus de haber interrumpido el
consumo del medicamento. Estn en investigacin los inhibidores de MAO-A
reversibles y de accin breve con actividad antidepresiva; incluyen un
piperidilobenzofurano una morfolinobenzamida y una oxazolidinona (toloxatona).

CLASIFICACIN
Frmacos antidepresivos
Inhibidores de la monoaminooxidasa
La primera clase de farmacos con efectod antidepresivos relativamente especificos eran los
inhibidores de monoaminooxidasa (MAOI). Se describio que la iproniazida, la cual se creo
inicalmente pae el tratamiento de la tuberculosis, tuvo como efectos mejorar el estado de
animo de los enfermos de tuberculosis. Despues se demostro que la creacin de inhibidores
de la monoaminooxidasa adicionales, que incluyen fenelzna, isocarboxazida y tranicipromina.
Como inhibodires irreversibles tanto de monoaminooxidasa A como de la B, estos farmacos
tienen efectos notables sobre la capacidad del organismo para metabolizar monoaminas
endogenas y monoaminas exogenas. La proteccion frente a monoaminas exogenas indica
interacciones notables entre farmacos y alimentos. Muy recientemente, se desarrolla
inhibidores reversibles y selectivos de monoaminooxidasa A y B, y estos tienen menores
efectos farmacos. Se utiliza el inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B seleglina para el
tratamiento de enfermedad de Parkinson; los imhibidores selectivos de monoaminooxidasa A,
como la monoclobemida, un antidepresivo eficaz aunque no se ha aporbado su uso en
Estados Unidos.
Antidepresivos tricclicos

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Debido a su potencial para causar efectos secundarios importantes, estos antidepresivos casi
nunca se utilizan como farmacos de primera eleccin para el tratamiento de la depresin.
Son inrgicos para el tratamiento de la depresin psictica.
Las caractersticas estructurales comunes a los antidepresivos tricclicos utilizan la estructura
del prototipo: imipramina. En funcin de la naturaleza del ciclo central, de siete eslabones, se
clasifican en:
a) Ciclo sin heterotomos: amitriptilina, nortriptilina, butriptilina, protriptilina (derivados de
dibenzociclohepteno); amineptina, noxiptilina (derivados de dibenzocicloheptenamina) y
melitraceno (ciclo central hexagonal).
b) Ciclo con un heterotomo, que preferentemente es nitrgeno: imipramina, desipramina,
clomipramina, lofepramina, trimipramina, opipramol (derivados de dibenzoazepina), o
tambin oxgeno: doxepina, o azufre: dosulepina.
c) Ciclo con ms de un heterotomo: dibenzepina (una diazepina), amoxapina (una
oxazepina) y tianeptina (una tiazepina).
En todos estos compuestos, la distancia entre el ciclo y la amina es usualmente de tres
carbonos, aunque pueden existir cadenas laterales atpicas (metapramina, amineptina y
tianeptina). Las cadenas usuales pueden ser lineales (imipramina y protriptilina) o
ramificadas (trimipramina y butriptilina) y puede existir un doble enlace (amitriptilina y
doxepina). En cuanto a la amina terminal, puede ser terciaria (imipramina y amitriptilina),
secundaria (desipramina y nortriptilina) o puede formar parte de un ciclo (amoxapina y
opipramol). La desipramina y la nortriptilina son metabolitos activos de la imipramina y la
amitriptilina, respectivamente.
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
Los inhibidores selectivos de la captacin de serotonina (denominados en ocasiones
antidepresivos de tercera generacin), como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y
citalopram, pueden considerarse un grupo aparte, tambin heterogneo desde el punto de
vista qumico, pero con efectos teraputicos muy prximos a los de los tricclicos. De hecho,
la clomipramina es tambin un inhibidor relativamente selectivo de la recaptacin de
serotonina, si bien su metabolito desmetilado es un potente inhibidor de la recaptacin de
noradrenalina. Otros inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como trazodona y
nefazodona , muestran algunos efectos farmacolgicos diferenciales, que justifican su
inclusin en un grupo distinto.
Inhibidores de recaptacion de seretononina y noradrenalina
Muchos antidepresivos triciclicos antiguis bloquean tanto los transportaodres de seretonina
como los de noradrenalina, pero ante una gran cantidad de efectos secundarios, en Estados
Unidos, se han aprobado cuatro mediacmentos sin estructura triciclica que inhiben la
recaotacin de 5-hidroxitriptamina y noradrenalina oara usarse en el tratamiento de la
depresin, los transtornos por ansiedad y el dolor: la venlafaxina y sus metabolitos
desmetilados, la desvenlafaxina, la duloxetina y el milnaciprano. Los usos fuera de indicacion
incluyen inocntinencia urinaria por estrs (duloxelina), autismo, transtornos por atracn,
bochornos, sindromes por dolor, transtornos disfricos premenstruales y transtornos por
estrs postraumatico.
La razon fundamental detrs del desarrollo de estos novedosos agentrs fue que se enfocan
tanto a los transportadores de seretonina como a los de noradrenalina, de manera anloga a
los efecos de algunos antidepresivos triciclicos, para mejorar la respuesta global al
tratamiento. Los metaanalisis proporcionan algun apoyo a esta hipotesis. De manera
especifica, la tasa de remision con venla faxina al parecer es ligeramente mejor que con los
inhibidores selectivos de recapaticin de seretonina, resultaods en estudios clinos en los
metaanalisis usaron una dosis de venlafaxina de 150mg, obteniendo efectos moderados de
neurotramisin noradrenrgica.
Antagonistas de los receptores de seretonina
Varios antagonistas de las familias de receptores 5-HT2 son antidepresivos eficaces aunque
la mayor parte de los agentes de este tipo afecten tambin a otras clases de receptores. Se
incluyen dos pares de anlogos estructurales cercanos, trazodoma y nefazodona, ms
mirtazapina y mianserina.

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La eficacia de la trazodona puede ser ms limitada que la de los inhibidores selcectivos de
recapacitacin de seretonina, sin embargo, se ha administrado ampliamente en dosis bajas
(50 a 100mg), tanto sola como acompaada por dichos inhibidores de recapatacin de
serotonina y noradrenalina (SNRI) para tartar el insomnio. Cuando se usa para tartar la
depression, la trazodoma se comienza a adminstrar de manera caractersticas, a dosis de
150mg/dia en dosis dividida con incrementos de 50 mg cada tres o cuatro das.
Bupropin: este frmaco serevisa por seprado proque parece actuar mediante mecanismos
multiples. Mejora la neurotransmisin tanto noradregenica como dopaminergica, mediante la
inhibicin de recapatacin adems su mecanismos de accion puede mplicar la liberacin
presinptica de noradrenalina y dopamine. Esta indicado para el tratamiento de depresin, la
prevencin de transtorno depresivo estacional y como medida terapeutica para dejar de
fumar; tiene efectos sobre el electroencefalograma durante el sueo que son opuestos a
losde la mayor parte de antidepresivos.
Frmacos antipsicoticos
Atendiendo a su mecanismo de accin y caractersticas qumicas, se distinguen dos clases:
I.

Antipsicoticos Tipicos o clsicos


Bloquean principalmente los receptores D-2.
Estos se subclasifican en:
a. Antipsicoticos Triciclicos. (Fenotiazinas)
Su estructura qumica es similar a los ADT. Este no posee accin
tranquilizante pero las modificaciones del anillo heterocclico le otorgan
propiedades sedativas en algunos casos y en otos, propiedades incisivas
relacionadas a mejorar el estado mental del paciente
b. Butiferononas
Son potentes alucinoliticos, antidelirantes.
-

c.

Haloperidol: ofece ventajas por su mayor potencia incisiva pero provoca


mayores efectos extrapiramidales, semejando un cuadro de
parkinsonismo
Droperidol
Benperidol

Ortropraminas; mayor selectividad por el receptor D-2 (Sulpiride, Triapride)

d. Ademas: Bencixoxazol, Tioxantenos, Alcaloides de Rawolfia,


Dibenzotiazepinicos.
II.

Antipsicoticos Atipicos o Duales:


Bloquean simultneamente los receptores dopaminergicos D-2 y serotoninergicos
5HT2:
a.

Antagonistas 5-HT2A/D2
Asenapina
Olanzapina
Quetiapina
Ziprazidoma
Sertindol
Paliperidona

b.

Antagonistas D2/D3
Tiapride
Amisulprida

c.

Antagonistas 5-HT2A/ D2 agonista parcial D2/5HT1A


Aripiprazol

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Clasificacion De Los Ansioliticos
Una variedad de agentes y clases de frmacos proporciona efectos ansiolticos. Los
tratamientos primarios para trastornos de ansiedad relacionados incluyen los inhibidores
selectivos de recaptacin de serotonina, los inhibidores de recaptacin de serotonina y
noradrenalina, las benzodiazepinas, la buspirona del grupo de las azipironas y los
bloqueadores adrenrgicos (Atack, 2003). En el pasado, se han utilizado antidepresivos
tricclicos, en especial la clomipramina y los inhibidores de la monoaminooxidasa, en el
tratamiento de algunos trastornos de ansiedad relacionados, pero su uso ha sido sustituido
por frmacos con toxicidad ms baja.
Los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina y el inhibidor de recaptacin de
serotonina y noradrenalina venlafaxina son bien tolerados con un perfil razonable de efectos
secundarios; adems de su accin antidepresiva documentada, aqullos tambin tienen
actividad ansioltica con el tratamiento prolongado. Las benzodiazepinas son ansiolticos
eficaces en el tratamiento de situaciones agudas y crnicas. Existe preocupacin respecto de
su utilizacin a causa de su potencial para generar dependencia y abuso, adems de efectos
negativos en la cognicin y la memoria. La buspirona, como los inhibidores selectivos de
recaptacin de serotonina, constituyen el siguiente tratamiento eficaz a largo plazo. Aqulla
acta, al menos en parte, por medio del sistema serotoninrgico, donde es un agonista
parcial de los receptores 5-HT1A; tambin tiene efectos antagnicos a los receptores de
dopamina D2, pero la relacin entre este efecto y sus acciones clnicas es incierta. Se utilizan
de cuando en cuando los antagonistas adrenrgicos , sobre todo aquellos con ms elevada
lipofilicidad (p. ej., propranolol y nadolol), para la ansiedad de desempeo, como el miedo de
hablar ante un pblico; su utilizacin es limitada
debido a efectos secundarios importantes, como hipotensin.
La hidroxizina antihistamnica y varios sedantes hipnticos se han usado como ansiolticos,
pero casi nunca se recomiendan debido a sus perfiles de efectos secundarios. Se ha utilizado
hidroxizina, la cual produce sedacin a corto plazo, en pacientes que no pueden usar otros
tipos de ansiolticos (p. ej., en aquellos con antecedente de consumo excesivo de frmacos o
alcohol, deben
evitarse las benzodiazepinas). Se ha utilizado hidrato de cloral para la ansiedad situacional,
pero hay un espectro de dosis estrecho en el cual se observan efectos ansiolticos en
ausencia de sedacin importante; por tanto, no se recomienda el uso de este compuesto.
Consideraciones clnicas respecto de los ansiolticos. La eleccin del tratamiento
farmacolgico para la ansiedad es determinada por los trastornos de ansiedad especficos
relacionados y la necesidad clnica de efectos ansiolticos agudos (Millan, 2003). Entre los
ansiolticos utilizados comnmente, slo las benzodiazepinas y los antagonistas adrenrgicos
son eficaces en una situacin aguda; la utilizacin de dichos antagonistas se limita casi
siempre al tratamiento de la ansiedad situacional. Es indispensable el tratamiento
a largo plazo con inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina, los inhibidores de
recaptacin de serotonina y noradrenalina y la buspirona para producir y sostener los efectos
ansiolticos.

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Cuando se pretenden efectos ansiolticos inmediatos, de manera caracterstica se eligen
benzodiazepinas.
Benzodiazepinas, como alprazolam, clordiazepxido, clonazepam, clorazepato, diazepam,
lorazepam y oxazepam, son eficaces en el tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizado, el trastorno de pnico y la ansiedad situacional. Adems de sus efectos
ansiolticos, las benzodiazepinas generan acciones sedantes, hipnticas, anestsicas,
relajantes, anticonvulsivas y relajantes musculares. Las benzodiazepinas tambin deterioran
el desempeo cognitivo y la memoria, afectan de manera adversa el control motor y
potencian los efectos de otros sedantes, incluido el alcohol.
Los efectos ansiolticos de esta clase de frmacos son mediados por interacciones alostricas
con el complejo del receptor de benzodiazepina-GABAA, en particular aquellos receptores de
GABAA constituidos por subunidades 2, 3 y 5.
La accin primaria de las benzodiazepinas ansiolticas es mejorar los efectos inhibidores de
los neurotransmisores GABA.
Un rea de preocupacin en cuanto a la utilizacin de benzodiacepinas en el tratamiento de
la ansiedad es el potencial para generar hbito, dependencia y abuso. Son especialmente
susceptibles los pacientes con ciertos trastornos de personalidad o antecedentes de consumo
excesivo de frmacos o alcohol. Sin embargo, se debe sopesar el riesgo de dependencia con
la necesidad del tratamiento, puesto que las benzodiazepinas son eficaces tanto en el
tratamiento a largo plazo como en el de corto plazo, en pacientes con accesos continuos o
recurrentes de ansiedad. Asimismo, la interrupcin prematura de benzodiazepinas, en
ausencia de otro tratamiento farmacolgico, produce una tasa elevada de recurrencia. La
suspensin de benzodiazepinas luego de un tratamiento prolongado, en especial aquellos
con periodos de accin cortos, pueden incluir ansiedad aumentada y convulsiones. Por esta
razn, es importante que la interrupcin se lleve a cabo de un modo gradual.
Las benzodiazepinas causan muchos efectos secundarios, los cuales abarcan sedacin,
deterioros leves de la memoria, estado de alerta disminuida y tiempo de reaccin retrasado
(lo que puede originar accidentes). Los problemas de memoria pueden incluir deficiencias
visuoespaciales, pero se manifestarn clnicamente de muchas maneras, incluida la dificultad
para encontrar una palabra. De cuando en cuando las reacciones paradjicas pueden
aparecer con el uso de benzodiazepinas, as como el aumento de ansiedad, a veces
alcanzando proporciones de crisis de pnico.
Las otras reacciones patolgicas pueden incluir irritabilidad, agresin o conducta desinhibida.
Tambin pueden encontrarse reacciones amnsicas (es decir, prdida de la memoria durante
periodos particulares). No deben administrarse benzodiazepinas a embarazadas; ya que
existen informes inusuales de malformaciones craneofaciales.
Adems, cuando se ingieren antes del parto, puede haber sedacin; se ha informado de
recin nacidos hiporreactivos y con reacciones de abstinencia prolongadas. En la persona de
edad avanzada, las benzodiazepinas aumentan el riesgo de cadas y deben utilizarse
cautelosamente. Estos frmacos son ms
seguros que los clsicos sedantes hipnticos cuando la dosis es excesiva y de manera tpica
son letales slo si se han combinado con otros depresores del SNC.

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Las benzodiazepinas tienen al menos alguna posibilidad de abuso, aunque su capacidad para
ste sea considerablemente baja en comparacin con otros frmacos hipnticos-sedantes
clsicos.
Cuando su consumo es excesivo, casi siempre se da en un esquema de abuso de frmacos
mltiples. De hecho, la razn primaria para su consumo excesivo a menudo corresponde a
intentos fallidos por controlar la ansiedad. La tolerancia a los efectos de los ansiolticos se
desarrolla con la administracin a largo plazo, lo cual resulta en que algunos pacientes
incrementan la dosis de benzodiazepinas en el transcurso del tiempo. De modo ideal, las
benzodiazepinas deberan utilizarse por cortos periodos y en conjuncin con otros
medicamentos (p. ej., inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina) o psicoterapias
basadas en evidencia (p. ej., terapia de conducta cognitiva para trastornos de ansiedad).
Los inhibidores de la recaptacin de serotonina selectivos y el inhibidor de recaptacin de
serotonina y noradrenalina venlafaxina son tratamientos de primera eleccin para la mayor
parte de los tipos de trastornos de ansiedad, excepto cuando se desea un efecto agudo del
frmaco; la fluvoxamina ha sido aprobada slo
para el trastorno obsesivo-compulsivo. En cuanto a sus acciones antidepresivas, los efectos
ansiolticos de estos frmacos se han tornado tratamiento de seguimiento a largo plazo.
Tambin

se

utilizan

otros

medicamentos

con

acciones

sobre

la

neurotransmisin

serotoninrgica, incluidas trazodona, nefazodona y mirtazapina en el tratamiento de los


trastornos de ansiedad. Los detalles respecto a la farmacologa de estas clases se
describieron al inicio.
Tanto los inhibidores de la recaptacin de serotonina selectivos como los inhibidores de
recaptacin de serotonina y noradrenalina son benficos en condiciones de ansiedad
especficas, como trastorno de ansiedad generalizado, fobias sociales, trastorno obsesivocompulsivo y trastorno por pnico. Estos efectos parecen estar relacionados con la capacidad
de la serotonina de regular la actividad de estructuras cerebrales, como la amgdala y el
locus cerleo, las cuales se cree participan en la gnesis de la ansiedad.
Curiosamente, los inhibidores de la recaptacin de serotonina selectivos y los inhibidores de
recaptacin de serotonina y noradrenalina a menudo causan algunos aumentos en la
ansiedad a corto plazo que se disipan con el tiempo. Por consiguiente, la mxima inicie
despacio y siga despacio est indicada en pacientes ansiosos; sin embargo, muchos
individuos con trastornos de ansiedad necesitarn por ltimo dosis que son casi las mismas
que aquellas necesarias para el tratamiento de la depresin. Los pacientes ansiosos parecen
ser especialmente proclives a reacciones por interrupcin graves con ciertos frmacos, como
la venlafaxina y la paroxetina; por tanto, se requiere que la interrupcin sea de manera
gradual.
Se usa buspirona en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Como los
inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina, la buspirona debe ser tratamiento a
largo plazo para ser eficaz. Tambin, al igual que los inhibidores de la recaptacin de
serotonina selectivos, la buspirona carece de muchos de los otros efectos farmacolgicos de
las benzodiazepinas: no es anticonvulsivo, relajante muscular ni sedante, y no deteriora el
desempeo psicomotriz ni genera dependencia. La buspirona es en primer lugar eficaz en el
tratamiento del trastorno de ansiedad generalizado, pero no para otros trastornos de
ansiedad.

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De hecho, los pacientes con trastorno de pnico a menudo notan un aumento en la
intensidad de la ansiedad ulterior al inicio del tratamiento con buspirona; esto quiz resulte
de que la buspirona causa incrementos de las velocidades de activacin del locus cerleo, lo
cual al parecer explica parte de la fisiopatologa de trastorno de pnico.

FARMACOCINTICA DE LOS ANTIPSICTICOS


1. ABSORCIN

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La mayora de los antipsicticos pueden ser administrados por va oral teniendo, en general,
buena absorcin por esta va. Poseen un importante efecto de primer paso heptico y el pico
plasmtico se alcanza en 2-4 horas.
La va parenteral permite una rpida absorcin y una mayor biodisponibilidad, alcanzando el
pico plasmtico en 30 60 minutos. Existen preparados, para aplicacin intramuscular de
clorpromazina, levomepromazina y haloperidol. La va intravenosa no ha sido aprobada por la
FDA, excepto para el droperidol, por el mayor riesgo de aparicin de efectos adversos.
2. DISTRIBUCIN
La mayora de los antipsicticos tiene alta unin a protenas (85-90%) y alto volumen de
distribucin (8-30 l/kg), lo que dificulta su extraccin por hemodilisis. Son compuestos muy
liposolubles. Pasan a la circulacin fetal, a la leche materna y atraviesan la barrera
hematoenceflica.
3. METABOLISMO.
La principal va metablica es heptica, principalmente a travs de reacciones microsomales
de oxidacin y conjugacin (generalmente con cido glucurnico), originando metabolitos
inactivos. Debido a esto, la biodisponibilidad de estas drogas es mayor luego de la
administracin parenteral ( por ejemplo: el haloperidol por va oral tiene una
biodisponibilidad oral de 60-70% que aumenta prcticamente al 100% si se administra por
va intramuscular).
Tanto el haloperidol como la tioridazina se metabolizan por el sistema de citocromos P450
2D6 y son adems inhibidores del mismo, pudiendo inhibir el metabolismo de otras drogas
que tambin lo utilizan (por ejemplo: antidepresivos tricclicos con nortriptilina, desipramina y
clomipramina). El haloperidol es adems sustrato del sistema de citocromos P450 3A4, al
igual que la pimozida.
El haloperidol y otras butirofenonas son metabolizadas primariamente por N-desaquilacin,
que separa la cadena lateral de la mitad fenilpiperidnica (por el citocromo P450),
produciendo dos fragmentos inactivos, que luego pueden ser conjugados con cido
glucurnico.
Las fenotiazinas producen muchos metabolitos de variada actividad biolgica: por ejemplo la
clorpromazina posee ms de 100 metabolitos, siendo algunos de ellos activos (7hidroxiclorpromazina y mesoridazina). Esta droga se metaboliza a travs de oxidasas de
funcin mixta.
Los antipsicticos en general, suelen alcanzar niveles plasmticos estables en 5 a 10 das.
4. EXCRECIN
La vida media de los antipsicticos oscila entre 18 y 40 horas. Tanto la pimozida como el
fluspirileno tienen una vida media ms larga, con mayor duracin de accin.
Los metabolitos de los antipsicticos tpicos se excretan principalmente por orina, y en menor
cantidad por bilis.

FARMACOCINETICA ANSIOLITICOS
LIBERACION: La buspirona se administra por va oral.
ABSORCION:

rpida

completamente

por

el

aparato

gastrointestinal

con

una

biodisponibilidad del 90 %.
El pico plasmtico se obtiene entre los 40 y 90 minutos. Existe retraso en su absorcin si de
administra junto con las comidas.
DISTRIBUCION: Posee un importante efecto de primer paso heptico y mltiples
metabolitos, en su mayora derivados hidroxilados.
METABOLISMO: es mediada principalmente por citocromos P450 3A4. Su principal
metabolito, la 1-PP, no presenta efecto sobre las vas serotonrgicas pero interacta con los

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receptores a2-adrenrgicos y aumenta la produccin de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG)
lo que podra explicar la correlacin (que algunos estudios sugieren) entre los niveles de 1-PP
y la eficacia de la buspirona en pacientes alcoholistas.
Posee una alta unin a protenas plasmticas (86 %) y una vida media de 1 a 10 horas.
EXCRECION: por va renal y por heces (18-38%). La buspirona tambin se excreta por leche
materna.

Farmacocintica
ANTIPSICTICOS

Ansiolticos

Absorcin

va oral; va parenteral
Su absorcin es fcil pero de
manera incompleta.

Va Oral

Distribucin

penetran el SNC y gran parte de

rpida y completamente por el


aparato
gastrointestinal
. Existe retraso si de administra junto
con
las
comidas.

tejidos corporales. La mayora se


une

protenas

plasmticas.

Poseen grandes volmenes de


distribucin. (8-30 l/kg),

Metabolismo

sufren metabolismo del 1er paso


(heptico).y poseen vida media
plasmtica

relativamente

prolongada, lo que permite que


su dosificacin sea de una vez al

Su principal metabolito, la 1-PP, no


presenta efecto sobre las vas
serotonrgicas pero interacta con
los receptores a2-adrenrgicos y
aumenta la produccin de 3-metoxi4-hidroxifenilglicol
(MHPG)

da.

Excrecin

Principalmente

renal,

en

pequeas cantidades de forma

por va renal y por heces (18-38%).


La buspirona tambin se excreta por
leche materna

inalterada.

FARMACOCINETICA ANTIDEPRESIVOS

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Inhibidores de
receptacin de
serotonina

Inhibidores de
receptacin
de serotonina
y
noradrenalina

Antagonista
de serotonina

inhibidores de
monoaminoxida
sa

Antidepresivo
tricclico

Activos por va oral

Se presentan
en capsula y
tabletas

Mirtazapina
de 16 a 30
horas

Requiere
dosificacin
diaria

Semivida de 8
a 80 horas

Semivida de
la venlafoxina
de 5 a 11
horas

Metabolismo
de 2D 6 ; 3A
4

metabolisado
por acetilacin

Combinacin de
fluoxetina con
norfluoxetina hay
mayor semivida
Metabolismo
citocromo 1A 2;2D
6;
2C 9; 3A 4

Metabolismo
de 2 D 6 ;3 A
4

Excrecin
urinaria

Excrecin
despus de 24
horas

Metabolizado
por el
citocromo p
Variacin del
cyp2D6
Excrecin
urinaria

Excrecin via oral


Excrecin por
via renal

FARMACODINAMICA ANSIOLITICOS Y ANTIDEPRESIVOS


Los esquemas teraputicos que se utilizan con ms frecuencia, referidos como antidepresivos
de segunda generacin, son los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina, los
inhibidores de recaptacin de serotonina y noradrenalina, que poseen mayor eficacia y
seguridad en comparacin con los frmacos ms antiguos. Los inhibidores de recaptacin
inhiben a cualquiera de los transportadores de serotonina.
En los sistemas de monoamina, la recaptacin del transmisor es el principal mecanismo por
el cual la neurotransmisin se detiene; por tanto, la inhibicin de tal recaptacin puede
mejorar dicha neurotransmisin, lo cual aparentemente se logra haciendo ms lenta la salida
del transmisor de la sinapsis y prolongando el tiempo de permanencia del transmisor en la
misma.
Todos los frmacos de uso habitual utilizados para el tratamiento de la depresin comparten
principalmente, a cualquier nivel, efectos sobre los sistemas de neurotransmisores
serotoninrgicos o noradrenrgicos.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACION DE SEROTONINA
El tratamiento inicial con un inhibidor selectivo de receptacin de serotonina bloquea la
recaptacin y provoca neurotransmisin serotoninrgica aumentada y prolongada. La mayor
disponibilidad sinptica de serotonina estimula a muchos subtipos de receptores
postsinpticos para 5-hidroxitriptamina, as como receptores terminales somatodendrticos y
presinpticos que regulan la actividad neuronal serotoninrgica y la liberacin de serotonina.
El tratamiento con inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina causa estimulacin de
autorreceptores de 5-HT1A y 5-HT7 sobre los cuerpos celulares en los ncleos del rafe y delos
autorreceptores 5-HT1D en las terminales serotoninrgicas y esto reduce la sntesis y la
liberacin de serotonina hacia la concentracin previa a la administracin del frmaco.
Mediante tratamiento continuo con dichos inhibidores, hay regulacin gradual a la baja y
desensibilizacin de estos mecanismos autorreceptores. Adems tal tipo de regulacin de los
receptores 5-HT2A postsinpticos pueden contribuir a la eficacia antidepresiva directamente
o al influir en la funcin de las neuronas noradrenrgicas y de otro tipo por la va de los
heterorreceptores serotoninrgicos. Otros receptores 5-HT postsinpticos posiblemente
permanecen sensibles a las concentracin sinpticas aumentadas de 5-HT y contribuyen a
los efectos teraputicos de los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina. Eficaz en
el tratamiento de ansiedad generalizada, ansiedad social y trastornos obsesivo-compulsivos.
INHIBIDORES DE RECAPTACION DE SEROTONINA Y NORADRENALINA

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Los inhibidores de recaptacin de serotonina y noradrenalina (SNRI) inhiben tanto a los
transportadores de serotonina como a los de noradrenalina. Dependiendo del frmaco, la
dosis y la potencia para cada sitio, tales inhibidores provocan incremento de la
neurotransmisin serotoninrgica o noradrenrgica o ambas. De manera similar a la accin
de los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina, la inhibicin inicial de los
transportadores de serotonina genera activacin de los autorreceptores 5-HT1A y 5-HT1D.
Este efecto disminuye la neurotransmisin serotoninrgica mediante un mecanismo de
retroalimentacin negativa, hasta que dichos autorreceptores serotoninrgicos son
desensibilizados. Es entonces que la concentracin aumentada de serotonina en la sinapsis
puede interactuar con los receptores 5-HT postsinpticos. Depresin, dolor y ansiedad.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE SEROTONINA
Los efectos farmacolgicos ms potentes de trazodona son bloqueo de los receptores 5-HT2 y
adrenrgico alfa-1. La trazodona tambin inhibe el transportador de serotonina aunque es
notablemente menos potente para esta accin en relacin con su bloqueo de receptores 5HT2A de manera similar, la actividad farmacolgica ms potente de la nefazodona tambin
es el bloqueo de la familia de receptores 5HT2. Antidepresivo eficaz.
BUPROPION
El bupropion parece inhibir al transportador de noradrenalina e impide la actividad del
transportador de dopamina, aunque sus efectos sobre este no son especialmente potentes
en estudios en animales. Adems tiene efectos sobre el transportador de monoamino
vesicular (VMAT2). Su metabolitos hidroxibupropion puede contribuir a los efectos
teraputicos del frmaco. Mejora la neurotransmisin tanto noradrenrgica como
dopaminrgica, mediante la inhibicin de recaptacin, adems su mecanismo de accin
puede implicar la liberacin presinptica de noradrenalina y dopamina. Tratamiento de
depresin.
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Accin farmacolgica que sobresale de los antidepresivos tricclicos es el antagonismo de
transportadores de serotonina y noradrenalina. La imipramina en pacientes esquizofrnicos
mostro interesantes efectos benficos en sntomas antidepresivos. Adems de inhibir a los
transportadores de noradrenalina en cierto modo de manera selectiva (desipramina,
nortriptilina, protriptilina, amoxapina) o tanto transportadores de serotonina como de
noradrenalina (imipramina, amitriptilina), estos frmacos tambin bloquean otros receptores
(H1, 5-HT2, adrenrgicos alfa-1 y muscarnicos).
INHIBIDORES DE MONOAMINOOXIDASA
Los inhibidores de monoaminoxidasa impiden de manera no selectiva e irreversible tanto la
monoaminooxidasa A como la B, que se localizan en la mitocondria y metabolizan las
monoaminas, incluso la 5-hidroxitiptamina y la noradrenalina. Con eficacia equivalente a los
antidepresivos tricclicos.

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BENZODIAZEPINAS
La
basa

accin
en

dos

facilitan
la
fisiolgica
de
mediada
por
SNC a sitios
afinidad
que
relacin con su
Adems,
demostraron

molecular
de
las
benzodiazepinas se
hechos
fundamentales:
transmisin
carcter
inhibidor
GABA y se fijan en el
especficos con una
guarda
estrecha
potencia ansioltica.
estudios
electrofisiolgicos
que
las
benzodiazepinas
transmisin mediada

facilitan
la
por GABA, mediante una accin sinrgica ejercida a nivel postsinptico.
Del conjunto de los datos electrofisiolgicos y autorradiogrficos se puede concluir que las
benzodiazepinas: a) se fijan de manera especfica a sitios estrechamente vinculados con las
sinapsis GABA y b) interactan con un sitio especfico localizado en el complejo molecular del
receptor GABA; como resultado de esta interaccin sobreviene una modulacin alostrica en
el complejo que permite una mayor influencia del GABA sobre su sitio especfico de
interaccin, aumentando la probabilidad de abertura del canal del Cl en respuesta al GABA

Adems de estos tres elementos constitutivos (ionforo del Cl y sitios de interaccin del
GABA y de las benzadiazepinas), el complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios
que fijan molculas de tipo picrotoxina, molculas de tipo barbitrico, esteroides y
anestsicos generales. Cada uno de estos elementos interactan alostricamente con uno o
ms de los restantes, modificando en forma facilitadora o inhibidora la abertura del canal del

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Cl en respuesta al GABA y modificando la afinidad de los restantes elementos por sus sitios
respectivos de fijacin. Ahora bien, la accin farmacolgica de algunos de estos compuestos,
como es el caso de los barbitricos, puede rebasar la estricta interaccin con su sitio
especfico de accin y actuar sobre otros sitios del complejo o, incluso, sobre otros canales.
Mientras que las benzodiazepinas aumentan slo la frecuencia de abertura del canal en
respuesta al GABA, los barbitricos actan en funcin de su concentracin: a concentraciones
bajas prolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo la accin del GABA, mientras
que a dosis altas abren directamente el canal.

FARMACODINAMICA ANTIPSICOTICOS
La dopamina es la catecolamina ms importante precisamente porque presenta una
localizacin enceflica ms elevada que la noradrenalina y, por tanto, su repercusin
comportamental es ms comprometida. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen
dopamina se localizan principalmente en el cerebro medio. La dopamina tiene muchas
funciones en el cerebro, incluyendo papeles importantes en el comportamiento y la
cognicin, la actividad motora, la motivacin y la recompensa, la regulacin de la produccin
de leche, el sueo, el humor, la atencin, y el aprendizaje.
La dopamina es un neurotransmisor central que posee hasta 5 tipos de receptor
dopaminrgicos, pero se considera que los receptores D2 son los que se relacionan
principalmente con los cuadros de psicosis. El uso de antipsicticos se orienta a impedir la
accin de la dopamina a este nivel.

EFECTOS DE LOS ANTIPSICOTICOS DE PRIMEA GENERACION EN LAS


CUATRO VIAS DOPAMINERGICOS
Las implicancias de este bloqueo son las siguientes:

Va mesocortical

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Existen datos que sugieren que una disfuncin de la va mesocortical estara asociada con
sntomas neurocognitivos y trastornos en la modulacin de emociones y afectividad
(sntomas negativos). El bloqueo de la va mesocortical secundario a altas dosis de
antipsicticos puede producir sntomas negativos secundarios y trastornos neurocognitivos.

Va mesolmbica: efectos antipsicticos


Se ha postulado que una sobreactividad de la va mesolmbica estara involucrada en la
fisiopatologa de los sntomas positivos de la esquizofrenia. El bloqueo de los receptores D2
en esta va ha sido propuesto como un posible mecanismo de accin antipsictica para los
frmacos de primera generacin.

Va nigroestriada: sntomas extrapiramidales


El antagonismo de los receptores D2 en la va nigroestriada est asociado con un riesgo
aumentado de sntomas extrapiramidales.

Va tuberoinfundibular: hiperprolactinemia
La dopamina acta como factor inhibidor de la prolactina (PIF en ingls), el bloqueo de los
receptores D2 aumenta los niveles de prolactina facilitando su liberacin en la glndula
pituitaria.

DIFERENCIAS EN MECANISMO DE ACCIN DE ANTIPSICTICOS TPICOS Y


ATPICOS

Atipicos:

presentan mayor especificidad por receptor dopaminrgico D2 presentan mayor


especificidad por receptor dopaminrgico D2

poseen menor riesgo de sndromes extrapiramidales y mejor respuesta a sntomas


negativos por bloqueo 5HT 2A.

poseen menor incidencia de efectos adversos por bloqueo adrenrgico, histamnico o


efecto anticolinrgico Atpicos poseen menor incidencia de efectos adversos por
bloqueo adrenrgico, histamnico o efecto anticolinrgico.

Tpicos

poseen accin antiemtica por bloqueo dopaminrgico a nivel bulbar Tpicos poseen
accin antiemtica por bloqueo dopaminrgico a nivel bulbar.

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EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS


Aunque algunos efectos adversos potenciales son comunes a todos los antidepresivos, la
mayor parte son especficos de una subclase de agentes y de sus efectos farmacodinamicos.
Una nota precautoria de la FDA aplicada a todos los antidepresivos es aquella del riesgo de
mayor tendencia al suicidio en pacientes menores de 25 aos.

Inhibidores Selectivos de la Recaptacion de Serotonina (ISRS)

Aminas primarias :
Fluvoxamina

Aminas secundarias:
Fluoxentina
Paroxentina
Sertralina

Aminas terciarias
Citalopram
Escitalopram

A diferencia de los antidepresivos tricclicos, no causan efectos secundarios cardiovasculares


graves. Por lo general no tienen efectos secundarios antimuscarnicos (boca seca, retencin
urinaria, confusin, etc.), no antagonizan a receptores de histamina, ni adrenrgicos y no
son sedantes. La estimulacin excesiva de receptores 5-HT2 en el cerebro puede generar
insomnio, ansiedad aumentada, irritabilidad y libido disminuida, lo cual agrava eficazmente
los sntomas depresivos prominentes.
La estimulacin de los receptores 5-HT3 en el sistema nervioso central (SNC) y perifrico
contribuye a las manifestaciones del aparato digestivo que casi siempre se limitan a nusea,
aunque pueden incluir diarrea y vmito.

Efectos
Neurolgicos
Gastrointestinales
Dermatolgicos
Endocrinolgicos
Sexuales

Manifestaciones clnicas
Cefalea , nerviosismo , insomnio , ansiedad,
convulsiones , sndrome serotoninergico
Nauseas , vmitos , diarrea , dispepsia , molestias
gstricas, anorexias , sequedad de boca
Exantema , sudoracin excesiva
Efecto hipoglicemiante , hiponatremia y sndrome de
secrecin inadecuado de ADH
Anorgasmia, eyaculacin retardada, impotencia

Inhibidores De Recaptacin De Serotonina Y Noradrenalina.


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stos tienen ventajas de seguridad deseables sobre los antidepresivos tricclicos , poseen un
perfil de efectos secundarios similar al de los inhibidores selectivos de recaptacin de
serotonina, incluso nusea, estreimiento, insomnio, cefaleas y disfuncin sexual.
La formulacin de liberacin inmediata de venlafaxina puede inducir hipertensin diastlica
sostenida (presin arterial sistlica >90 mmHg en consultas semanales consecutivas) en 10 a
15% de pacientes con dosis mayores; este riesgo se reduce con la presentacin de liberacin
sostenida.

Antagonistas del receptor de serotonina.


Los principales efectos secundarios de MIRTAZAPINA, se observan en ms de 10%
de los pacientes en pruebas clnicas y comprenden somnolencia, aumento del apetito
y de peso. Un efecto adverso inusual de la mirtazapina es la agranulocitosis. En
escasas ocasiones, se ha relacionado el uso de TRAZODONA con priapismo; ste se
debe considerar como una urgencia mdica y quiz sea necesaria la intervencin
quirrgica.

Inhibidores de la MAO
La monoaminooxidasa A en la pared intestinal y la monoaminooxidasa A y la B en el hgado
normalmente degradan la tiramina de la dieta. Sin embargo, cuando la monoaminooxidasa A
es inhibida, la ingestin de una variedad de otros alimentos que contienen tiramina, conduce
a su acumulacin en las terminaciones de nervios adrenrgicos y vesculas de
neurotransmisores e induce liberacin de adrenalina y noradrenalina. Las catecolaminas
liberadas estimulan los
receptores postsinpticos en la periferia, aumentando la presin arterial a niveles peligrosos.
IMAO clasicos

Derivados
hidrazinicos
:
Iproniazida,
Derivados
no
hidrazinicos:
Pargilina
Clorgilina
Selergina

Inhibidores Irreversibles
IMAO selectivos
Inhibidores Reversibles

Moclobemida , bofaromina , toloxatona

RAMs

Inhibidores Irreversibles

Inhibidores Reversibles

SNC

Sedacin, excitacin, mareos, vrtigo


cefaleas, hiperactividad.
Exantema

Mareo , cefalea, temblor , ansiedad

Ojos

Hipotension ortostatica
paradjica , Arritmias
Visin borrosa

Hipotensin , hipotensin ortostatica ,


taquicardia
Visin borrosa , ambliopa

Gastrointestinal

Boca seca , diarrea , estreimiento

Piel
Cardiovascular

HTA

Diaforesis

Xerostoma, nauseas , estreimiento ,


diarrea.

Antidepresivos heterocclicos
En general los AD heterocclicos son bien tolerados y los rams se presentan en un 5% de
pacientes.

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Propiedad farmacolgica

Manifestaciones clnicas

Bloqueo de receptores a nivel postsinaptico


Bloqueo de los receptores colinrgicos Sequedad en la boca , sudoracin , visin
(efectos antimuscarinicos
borraosa , constipacin , taquicardia sinusal ,
confusin y delirio
Bloqueo de los receptores de histamina Sedacin , aumento de peso , hipotensin
( H-1)
Bloqueo de los receptores adrenrgicos
alfa -1 y alfa 2

Taquicardia refleja , hipotensin ortostatica ,


priapismo

Bloqueo de los receptores dopaminergicos

Movimientos extrapiramiales

Bloqueo de los receptores 5 HT1 y 5 HT2

Hipotensin , disfuncin eyaculatoria

Inhibicin de la recaptacion presinaptica


Bloqueo de recaptacin de NA

Temblor, taquicardia
inmsonio

disfunsion

sexual

Bloqueo de la recaptacin de 5-HT

Nauseas , diarrea , aumento o disminucin de la


ansiedad , disfuncin sexual

Bloqueo de la recaptacin de dopamina

Agitacin , efectos antiparkisonianos

Cuadro resumen de Efectos secundarios de frmacos


antidepresivos
Categorizacin de los efectos:

0: sin importancia
0/+: mnimo
+: leve
2+:moderado
3+: moderadamente grave
4+: grave

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EFECTOS ADVERSOS DE ANSIOLITICOS


EFECTORS ADVERSOS EN BENZODIAZEPINAS

esperar que para el momento en que alcanzan su concentracin plasmtica mxima, las
dosis hipnticas de benzodiazepinas produzcan grados variables de aturdimiento ,laxitud,
incrementos del tiempo de reaccin incoordinacin motora , trastorn de las funciones
mentales y motoras ,confusin y amnesia antergrada otros efectos adversos relativamente
frecuentes son debilidad ,visin borrosa vrtigos, nausea y vomito malestar epigstrico y
diarrea en algunos de los individuos que reciben estos frmacos puede haber artralgias dolor
de trax e incontinencia
RAMs:
En general las BZD son frmacos inocuos y muy bien tolerados

Efectos
SNC
Dependencia y tolerancia

CV

Manifestaciones clnicas
Somnolencia residual,Sedacion,Amnesia
aterograda y ataxia
Se desarrolla tolerancia, si se suspenden
en forma sbita, aun despus un
periodo coroto puede desarrolarse
abstinencia
Hipotension Pasajera ,Bradicardia,colapo
cardiovascular

Otras RAM:
Ojo
TGI
Piel
Respiratorio
Local

Diplopia,visin borrosa, nistagmos


Nausea, bonitos, disconfort abdominal
Exantema,urticaria
Depresin Respiratoria
Descamacion,dolor,flebitis en el sitio de
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la inyeccion

EFECTORS SECUNDARIOS BARBITURICOS


Efectos Residuales.
La somnolencia puede durar solo unas horas despus de aplicar una dosis hipntica del
barbitrico, pero a veces la depresin residual del SNC se manifiesta al siguiente da y se
demuestran ocasionalmente disfunciones sutiles del nimo y deterioro del juicio y de las
capacidades motoras finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200mg de
secobarbital disminuye de 10 a 22h la capacidad para conducir vehculos o tripular
aeroplanos. Los efectos residuales tambin pueden asumir la forma de vrtigo, nausea,
vmitos o diarrea o se manifiestan en ocasiones por excitacin franca. El usuario a veces
recupera la conciencia con intoxicacin leve y sensacin de euforia y energa
Excitacin paradjica.
En algunas personas los barbitricos causan excitacin y no depresin y su aspecto es de
abriedad; este tipo de idiosincrasia es relativamente comn en ancianos y sujetos debilitados
y surge con mayor frecuencia con el fenobarbital y los N-Mtilbarbituricos.Los frmacos de
esta categora puede causar inquietud, excitacin incluso delirio si se administran cuando el
sujeto muestra dolor y pueden empeorar la percepcin del dolor por parte del enfermo.
Hipersensibilidad.
Se han observado reacciones alrgicas particularmente en personas con asma, Urticaria,
angioedema o cuadros similares. Las reacciones de hipersensibilidad comprenden
hinchazones localizadas, particularmente en los parpados, los carrillos o los labios y
dermatitis eridetimatosa. En raras ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa que
puede ser mortal; la erupcin cutnea puede acompaarse de fiebre, delirio y cambio
degenerativos notables en el hgado y otros rganos parenquimatosos.
Interacciones Medicamentosas.
Los Barbitricos se combinan con otros depresores SNC para causar depresin profunda, y de
ellos el ms frecuente es el Etanol y tambin son comunes las interacciones con
antihistamnicos de la primera generacin intensifican los efectos depresores en el SNC,
productos como Isoniazida, Metil Fenidato e inhibidores de Monoaminooxidaza.
Otros Efectos secundarios
Los barbitricos intensifican la sntesis de Porfirina, Razones por la cual estn absolutamente
contraindicados en personas con Porfiria Intermitente aguda o de tipo mixto .En dosis
hipnticas los efectos de los barbitricos en el control de la respiracin son leves; sin
embargo, en aso de haber insuficiencia pulmonar, pueden surgir depresin respiratoria
grave, razn por la que estn contraindicados los medicamentos de este tipo

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICOTICOS


Entre los principales RAMs se incluyen aquellas que reflejan su actividad sobre el SNC
(sedacin , efectos vegetativos y reacciones extrapiramidales)
En general los neurolpticos menos potentes , como la clorpromazina , son las mas sedantes
y tienen ms efecto hipotensor y anticolinrgico (autonmico) , en tanto que los dems
potentes , como el haloperidol , producen menos sedacin y menos efectos anticolinrgicos ,
pero ms SEP.
Se distinguen dos tipos de RAM:
Tipo A : relacionadas con el mecanismo de accin
Tipo B: no relacionadas con el mecanismo de accin.

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Efectos extrapiramidales: se da por el


bloqueo de los receptores D2 a nivel de la
va nigroestriada.
.Parkinsonismo.-temblor bradicinesia ,
rigidez y anomalas
.Acatisia.-se
caracteriza
por
intranquilidad , angustia y agitacin
motora.
.Distonas agudas: Se caracteriza por
tortcolis , tics opisttonos, disartria y
crisis oculogiras.
.Discinesia
tarda.-Movimientos
estereotipados
e
involuntarios
que
afectan principalmente la boca y la cara
hay dificultad de deglucin y respiracin.

Sndrome de galactorrea amenorrea.Inducido por el bloqueo D2 a nivel del


sistema tuberoingundibular.

Hipotensin
ortosttica
:
Puede
presentarse en forma aguda y grave tras
administracin IM , EV.
Taquicardia
Aturdimiento

Por bloqueo dopaminergico


Tratamiento:ANTICOLINRGICO
S
Propanolol benzodiazepinas

RAMs DE TIPO A
(relacionadas con el
mecanismo
de
accin)

Por bloqueo alfa -1


adrenrgico

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Por bloqueo de muscarnico


Efectos anticolinrgicos

Sequedad de mucosa bucal


Xerostoma , visin borrosa
Retencin urinaria
Estreimiento
taquicardia

Por bloqueo histaminrgico


H1
(accin antihistamnica)

Sedacin
Aumento de peso

Sndrome neurolptico maligno .-hipertermia ,


acinesia, hiperreflexia, rigidez muscular y trastornos
de la conciencia.
Aparece cuando se asocia FENOTIAZINA CON LITIO.

Piel.- Pueden depositarse a nivel cutneo y originar


reacciones de fotosensibilidad.
Aparece en el uso de CLORPROMAZINA

Ojo.- TIORIDAZINA se ha relacionado con la


retinopata pigmentaria , en tanto que la
QUETIAPINA se ha relacionado con las cataratas

Hematolgicos.- Agranulocitos ( CLOZAPINA , lo


obliga a realizar controles peridicos de la serie
blanca en pacientes que la reciben)

Hepticos: ictericia ( ms probable con


CLORPROMAZINA)

RAMs DE TIPO B
(no relacionadas al mecanismo
de accin)

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LITIO:
Es un in que se administra bajo la forma de carbonato de litio , til en
cuadros manaco depresivos, que actualmente se conocen como
desordenes afectivo bipolar
RAMs:
Retencin de sodio y agua (edemas) , pues el litio se reabsorbe a
nivel tubular renal, donde es intercambiado con sodio.
Hipotiroidismo , ya que el litio concentra en la tiroides y ejerce
antitiroideos alterando la captacin de yodo . Diabetes inspida
nefrognica .
Hematolgicos : leucocitos de 14.000 a 18.000 (reversible)
TGI: naseas , vmitos anorexia , diarrea , boca seca , sed , sabor
metlico .
Reacciones alrgicas : dermatitis , vasculitis.
Efectos teratognicos: usado durante el primer trimestre del
embarazo , produce malformaciones congnitas , principalmente
cardiovasculares (vlvula tricspide ), provocando la enfermedad de
Ebstein.

ALGUNOS FRMACOS ANTIPSICTICOS REPRESENTATIVOS


FRMACO

EFECTO ADVERSO

Clorpromazina

Efectos autnomos

Tioridazina

Cardiotoxicidad

Flufenazina

Aumento de discinesia tarda

Haloperidol

Sndrome extrapiramidal grave

Clozapina

Puede causar agranulocitos hasta el 2 % de


los pacientes , disminucin del umbral de
convulsiones relacionadas con la dosis

Risperidona

Disfuncin del sistema extrapiramidal e


hipotensin con dosis ms altas

Aumento de peso
Olanzapina

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| ANTIDEPRESIVOS
INTERACCIONES FARMACOLGICAS|
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
Los antidepresivos tricclicos(ADT) ejercen su efecto en el cerebro a travs de receptores de
serotonina, norepinefrina y/dopamina. Como consecuencia de las interacciones
farmacolgicas de los ADT se pueden producir efectos adversos clnicamente importantes.
Interacciones Farmacodinmicas

Prolongacin del segmento QT: La asociacin de antidepresivos tricclicos


con frmacos que pueden producir prolongacin del segmento QT como
citalopram, escitalopram, sertralina, aumenta el riesgo de cardiotoxicidad. Se
puede provocar arritmias severas y paro cardiaco.
Interaccin entre amitriptilina y amiodarona
Los antiarrtmicos no deberan prescribirse habitualmente con los ADT porque
pueden provocar prolongacin del segmento QT e incluso muerte sbitas en
pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio.
Adems en el caso concreto de amiodarona y ADT(sustratos del CYP2D6) se
produce una interaccin de tipo farmacocintico ya que la amiodarona inhibe
la actividad del isoenzima CYP2D6, pudiendo aumentar las concentraciones
plasmticas de los ADT y el riesgo de toxicidad.

Sndrome serotoninrgico(SSN): Los ADT potencian la toxicidad de los


inhibidores de la monoaminooxidasa(IMAO), posiblemente por aumento
sinrgico de los niveles de monoaminas en el sistema nervioso central, con
riesgo de presentar sndrome serotoninrgico que puede cursar con
agitacin, diarrea, fiebre hiperreflexia, diaforesis, incoordinacin, mioclonus,
temblores. La Food and Drug Administration (FDA) alerta del riesgo de SSN
cuando se asocian estos frmacos. Han de pasar al menos dos semanas,
despus de suspender uno de los frmacos, para iniciar tratamiento con el
otro.
Interaccin entre antidepresivos Tricclicos y linezolid
El linezolid es un antibitico que tiene un efecto inhibidor de la
monoaminooxidasa reversible no selectiva. Dos de sus metabolitos se
relacionan estructuralmente con la moclobemina, lo que hace que su
asociacin con otros frmacos pueda tener consecuencias graves para los
pacientes.
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ANTICONVULSIVANTES|FARMACOLOGA
CLNICA I
Es importante conocer
aquellos
frmacos que sin ser antidepresivos IMOA,
presenten este efecto farmacolgico.

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Sndrome neurolptico maligno(SNM): Si bien el SNM se relaciona


sobretodo con frmacos neurolpticos, tambin con los ADT(amitriptilina,
imipramina, nortriptilina, trimipramina) pueden estar implicados en la
presentacin de este efecto adverso tanto por sobredosificacin como por
una interaccin farmacolgica(IF) que d lugar a un aumento en las
concentraciones plasmticas de estos frmacos.

Aumento riesgo convulsivo: Los ADT podran favorecer la induccin de


convulsiones al asociarse con otros frmacos que tambin reduzcan el umbral
convulsivo, tales como bupropin, tramadol, o antipsicticos. Si no es posible
evitar la administracin conjunta o modificar la dosis, se debe controlar el
posible efecto epileptgeno.

Antagonismo farmacolgico: La administracin de frmacos con accin


anticolinrgica como los ADT junto con los frmacos colinrgicos como los
utilizados en la enfermedad de Alzheimer(con accin anticolinesterasa) puede
dar lugar a una disminucin en el efecto por antagonismo farmacolgico.

Riesgo hipertensin: Los ADT podran potenciar los efectos vasopresores


de las aminas simpaticomimticas como la epinefrina, fenilefrina, etc. Dando
lugar a crisis hipertensivas. Tambin los ADT potencian la toxicidad de los
IMAO, posiblemente por aumento sinrgico de los niveles de monoaminas en
el sistema nervioso central, con riesgo de aumento de la tensin arterial.

Potenciacin acciones farmacolgicas: Los ADT por presentar actividad


anticolinrgica, puede producirse una potenciacin de la misma (sequedad de
boca, estreimiento y somnolencia) cuando se asocia a otros frmacos con
actividad anticolinrgica. Tambin, la asociacin de ansiolticos e hipnticos y
ADT puede aumentar el efecto depresor del sistema nervioso central con
presentacin de somnolencia o incoordinacin motora, aunque esta
asociacin puede tener un efecto beneficioso en algunos pacientes.

Interacciones Farmacocinticas
Los ADT se absorben rpidamente tras su administracin oral y se unen en elevada
proporcin a las protenas plasmticas (90-95%). Sufren metabolismo heptico
oxidativo por el sistema del citocromo P450.
Las interacciones farmacolgicas ms significativas son las siguientes:

Relacionadas con la Absorcin: Se puede producir disminucin del efecto


farmacolgico de los ADT al reducirse su absorcin intestinal al administrarse
conjuntamente con resinas por lo que se recomienda tomar antidepresivos al
menos 2 horas antes o 4 horas despus de la resina. Se ha descrito con
imipramina, nortriptilina, amitriptilina, doxepina, pero debe tenerse
precaucin con el resto de frmacos.
Relacionadas con el Metabolismo: Las interacciones farmacolgicas de
los ADT se relacionan especialmente con el metabolismo oxidativo de las
mismas. La asociacin de los ADT con inhibidores enzimticos del CYP2D6
(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, entre otros) puede resultar en
un aumento de la toxicidad de los antidepresivos. Se recomienda evitar la
asociacin con inhibidores potentes y especialmente en poblaciones ms
suceptibles a los efectos adversos como son los ancianos.
En menor grado, la asociacin de los ADT(excepto algunos como nortriptilina
que no sufre metabolizacin por el CYP3A4) con inductores enzimticos del
isoenzima CYP3A4 como barbitricos, carbamazepina, fenitona puede dar
lugar a una disminucin de los efectos de los ADT con resultado de fracaso
teraputico.
La doxepina(inhibidor del isoenzima CYP2C19 utilizada a las dosis de 5-25mg
es improbable que cause IF clnicamente significativas pero si se utiliza a
dosis elevadas interacciona con frmacos metabolizados por el CYP2C19.

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Polimorfismos CYP2D6
Muchas enzimas que metabolizan los frmacos son polimrficas debido a la presencia
de mutaciones. Estas mutaciones causan ausencias, reduccin o incremento de la actividad
enzimtica. Generan variabilidad en el metabolismo de un mismo frmaco en diferentes
pacientes dando lugar a variabilidad en la respuesta teraputica y en el perfil de seguridad.
Existen 3 fenotipos diferentes: rpido(sobreexpresin elevada de la isoenzima) que produce
concentraciones bajas; normal(expresin del isoenzima en forma normalizada) que produce
concentraciones normales; y lentos (expresin del isoenzima disminuida) que produce
concentraciones elevadas.
El isoenzima CYP2D6 es una enzima polimrfico con ms de 75 mutaciones allicas
identificadas que est codificado en el cromosoma 22. Estas variaciones polimrficas se
relacionan tambin con factores geogrficos y tnicos y as, hasta un 5-10% de los
caucasianos son metabolizadores lentos del CYP2D6 por lo que estas poblaciones pueden ser
ms susceptibles a la presentacin de IF clnicamente significativas.
ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Los antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se introdujeron en la
teraputica al mismo tiempo que los ADT clsicos pero su perfil de interacciones con otros
medicamentos y con alimentos ricos en tiramina provoco que se relagaran en la prctica
clnica psiquitrica a aquellos casos en que las otras alternativas no eran eficaces o no
estaban indicadas.
Interacciones Farmacodinmicas

Sndrome Serotoninrgico: Los sntomas del SSN se describieron por


primero vez en los aos 50 en pacientes en tratamiento con iproniazida, un
inhibidor de la monoamino oxidasa(IMOA) no selectivo. En la dcada de los 80
se utiliza ya el trmino sndrome serotoninrgico al describir los sntomas
aparecidos en pacientes en tratamiento con IMAO y clomipramina, y se
atribuye a la interaccin farmacolgica entre estos frmacos. El SSN es el
resultadode una sobreestimulacin de los receptores
y
y
posiblemente otros receptores serotoninrgicos y puede aparecer como
resultado de la sobredosificacin de frmacos que aumenten el tono
serotoninrgico o bien por la interaccin de estos con frmacos con acciones
parecidas o que incrementan sus concentraciones plasmticas. Los
antidepresivos IMAO como tranilcipromina (IMAO no selectivo) pueden
interaccionar con frmacos serotoninrgicos como los inhibidores selectivos
de la receptacin de serotonina, algunos opiceos y ADT, desencadenando un
SSN, aunque el riesgo es mayor con imipramina y clomipramina que el resto
del grupo.

Interaccin entre IMAO y Opicios


Los IMAO pueden modificar la accin de los analgsicos opiceos,
produciendo excitacin o depresin del sistema nervioso central, con crisis
hiper o hipotensivas. Por otra parte, con algunos opiceos como tramadol
puede producirse tambin sndrome serotoninrgico. Se recomienda evitar
esta asociacin y dejar un tiempo de 2 semanas para eliminar el
antidepresivo antes de iniciar el tratamiento con opiceos si se precisa.

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Sinergismo Farmacolgico: La capacidad de los IMAO de inhibir de forma


total y no selectiva la monoaminooxidasa favorece la acumulacin en el
organismo de aminas vasopresoras exgenas pudiendo dar lugar a crisis
hipertensivas.
As,
los
IMAO
interaccionan
con
los
frmacos
simpaticomimticos como las anfetaminas, al inhibir su metabolizacin,
pudiendo producir: hipertensin grave, hipertermia, convulsiones, arritmias
por lo que se recomienda evitar estas asociaciones.
Interaccin entre IMAO Y antidepresivos inhibidores selectivos de receptacin
serotonina(ISRS)
Se han comunicado un gran nmero de casos de desarrollo de sndrome
serotoninrgico(incluyendo desenlace mortal) en pacientes que tomaban
IMAO y ISRS por lo que su asociacin est contraindicada. Los IMAO pueden
aumentar el efecto serotoninrgico de los inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina.se recomienda un periodo de espera de 2 semanas
entre ambos (5 semanas para la fluoxetina).

La administracin conjunta de bupropin e IMAO puede incrementar la


toxicidad del bupropin(convulsiones, agitacin, sntomas psicticos). El
mecanismo no est bien establecido aunque se atribuye al aumento de la
actividad dopaminrgica y serotoninrgica. La administracin conjunta est
contraindicada. Debe realizarse un periodo de espera de dos semanas para
administrar el bupropin cuando el paciente ha recibido un IMAO.
ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE
LA SEROTONINA
A diferencia de los ADT Y los IMAO, los antidepresivos inhibidores de la
receptacin de serotonina (ISRS) presentan un menor potencial de
interacciones farmacolgicas clnicamente significativas, especialmente las
de tipo farmacodinamico. Sin embargo , es importante considerar la
posibilidad que tienen este grupo de desarrollar un SSN cuando se combinan
con frmacos serotoninergicos
Interacciones Farmacodinamicas

SINDROME SEROTONINERGICO: La administracin de ISRS junto con


frmacos que presentan accin serotoninergica (IMAO,ADT, ciertos opiceos ,
antagonistas de la 5HT1)puede desencadenar la presentacin de SSN por lo
que su administracin conjunta est contraindicada en algunos casos por los
laboratorios fabricantes . Si no es posible evitar esta asociacin se debe
dejar pasar dos semanas, tras suspender uno de estos frmacos , para iniciar
tratamiento con el otro . En el caso de FLUOXETINA , deben dejarse 5semanas
debido a su larga vida media de eliminacin y a que su metabolito, la
norfluoxetina , tambin puede producirlo . Si no se puede esperar, debe
estarse alerta y asi aparecen sntomas del SSN (agitacin, diarrea, fiebre,
hiperreflexia ,diaforesis, incoordinacin,mioclonus, temblores ) administrar
benzodiacepinas y terapia de soporte.
PROLONGACION DEL SEGMENTO QT :La agencia espaola de
medicamentos y productos sanitarios advierte el riesgo de interaccin entre
el citalopram y escitalopram con frmacos capaces de prolongar el segmento
QT como la amiodarona y contraindica su asociacin . El citalopram y el
escitalopram producen un alargamiento dosis dependiente del segmento QT.
La agencias nacionales de medicamentos de la unin Europea han revisado
los datos procedentes de un estudio aleatorizado , multicentrico , doble ciego,
controlado con placebo realizado para valorar el intervalo QT del
electrocardiograma en adultos sanos a los que se les administro 20 y 60 mg
diarios de citalopram. Los resultados del estudio han puesto de manifiesto ,
que comparado con placebo , el cambio medio respecto al control basal en el

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QTcF (QT con correccin de Fridecia) fue de 7,5 milisegundos (mseg)(IC 90%
5,9- 9,1) Para la dosis de 60 mg/da adicionalmente , se han evaluado las
notificaciones espontaneas recibidas tras la comercializacin de citalopram
en EUROPA , identificndose casos de prolongacin de intervalo QT , asi como
de arritmia ventricular incluyendo torsade de poins predominantemente
en mujeres , pacientes que presentaban hipopotasemia o en los que exista
previamente un intervalo QT alargado o algn tipo de patologa cardiaca.
Asimismo, en relacin con el ESCITALOPRAM
tambin las agencias
reguladoras de la Unin Europea han revisado los datos para valorar la
prolongacin del intervalo QT del electrocardiograma en adultos sanos a los
que se le administra 10 a 30 mg diarios de escitalopram . Se ha puesto de
manifiesto que escitalopram produce un alargamiento dosis dependiente del
intervalo QT y el cambio medio respecto al control basal en el QTcF (QT con
correccin de fridericia) fue de 4.3 milisegundos mseg (IC 90% 8.6-12.8) para
la dosis de 10 mg/da de escitalopram , y de 10.7 mseg (IC 90% 15,0-18,4)
para la dosis de 30 mg/da.

AUMENTO RIESGO DE SANGRADO :


La asociacin de ISRS y de los antagonistas de la vitamina K (AVK) puede aumentar el
riesgo de sangrado . Aunque el mecanismo de esta interaccin no esta del todo
claro , la inhibicin via izoencima del citocromo P450 (interaccin farmacocintica ya
que la fluoxetina , la fluvoxamina y la sertralina son inhibidores del CYP2C19)y la
alteracin de la agregacin plaquetar, mediada por LA SEROTONINA (Interaccin
farmacodinamia )podran ser las causas de esta interaccin.
Tambin la administracin concomimiento de antidepresivos ISRS y antiinflamatorios
no esteroideos se ha asociados a un aumento del riesgo de sangrado gastrointestinal.
En un metan lisis publicado en 2008 , el riesgo de hemorragia gastrointestinal con el
uso de ISRS y antiinflamatorios fue superior al observado con el IRSS solos , OR 6.33
(95% IC 3,40- 11,8) y 2,36 (95% IC 1,44- 3,85)respectivamente.

SINDROME DE SECRECION INAPROPIADA DE HORMONA ANTIDIURETICA


(SIADH)E HIPONATREMIA:
Los ISRS pueden causar SIADH e hiponatremia cuando se asocian a diurticos
tiazidicos . Adems los diurticos aumentan la excrecin urinaria de sodio por lo que
se potencia este efecto . La hiponatremia suele ocurrir al cabo de 2-3 semanas de
aadir el segundo frmaco. Los ancianos especialmente mujeres son mas
susceptibles a esta IF . Algunos estudios prospectivos correlacionan tambin al
antidepresivo dual Venlafaxina con SIADH e hiponatremia. Tambin se han efectuado
comunicaciones de casos con Duloxetina .El SIADH con hiponatremia se ha asociado
tambin con otros antidepresivos , con algunos antipsicticos , con algunos
antineoplsicos y con frmaco diversos como , aparte delos ya citados diurticos ,
carbamazepina, oxcarbazepina , clofibrato y clorpropamida. La hiponatremia ligada al
SIADH puede ser asintomtica, pero si presenta sintomatologa, esta , al principio es
poco especifica (anorexia cefalea nauseas , letargia , debilidad muscular)incluso
confundirse con la misma sintomatologa de la depresin .El SIADH , SI no se detecta
y trata a tiempo puede llegar a producir secuelas graves incluso la muerte .Los
factores de riesgo principales son: personas mayores, de sexo femenino, bajo peso
corporal y que usan concomitantemente diurticos . Dado que se manifiesta dentro
de las primeras semanas se recomienda monitorizar los niveles de sodio despus de
iniciar tratamiento con ISRS(o con algunos de los frmacos implicados)
especialmente en ancianos con factores de riesgo.

AUMENTO DE EFECTOS ADVERSOS: El uso de fluosetina y de pimozida puede


provocar sntomas extrapiramidales y distonia por adicin a efectos . Tambin se
puede producir aumento de carditoxicidad por prolongacin del segmento QT .
Adems de la interaccin farmacodinamia , la fluxetina inhibe el izoenzima CYP2D6
que metaboliza a la pimozida y dar lugar a un aumento en los niveles plasmticos
de la pimozida .Esta interaccion tambin se produce entre Fluoxetina y Rispedirona
(sntomas extrapiramidales y distonia)
Tambin como sinergismo farmacolgico se ha descrito hiperprolactinemia y
osteoporosis, con fractura de costilla , en una paciente de 52 aos en tratamiento
crnico con risperidona y con antidepresivos ISRS , venlafaxina y trazodona .Los

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autores atribuyeron el efecto a la actividad antidopaminergica de la risperidona,
potenciada por los ISRS.
Interacciones Farmacocineticas

Relaciones con el metabolismo: Las IF farmacocinticas de los ISRS se relacionan


especialmente con el metabolismo oxidativo de las mismas (sistema citocromo P450)
En la tabla 3 se recoge el metabolismo oxidativo de los ISRS comercializados
actualmente en el mercado farmacutico espaol y los principales sistemas de
citocromos implicados as como los sistemas de transportadores . Algunos
antidepresivos ISRS son inhibidores potentes de varios sistemas enzimticos por lo
que tenemos que tener especial precaucin en la utilizacin de fluoxetina ,
fluvoxamina y paroxetina en pacientes polimedicados con alto riesgo de
interacciones . Algunos autores denominan a la fluxetina y la fluvoxamina como Paninhibidores debido a la capacidad de inhibir muchos izoenzimas del sistema del
citocromo P450 con capacidad de metabolizar muchos frmacos.

Tal como se ve en la tabla 3 , la fluoxetina presenta mltiples vas metablicas (CYP2C9,


CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, CYP3A4)Por lo que los niveles plasmticos no
estarn tan afectados por los inhibidores enzimticos . Sin embargo, la fluoxetina si se afecta
por inductores enzimticos potentes como los anticonvulsivantes FENITOINA Y
FENOBARBITAL entre otros.

La fluoxetina y paroxetina son inhibidores potentes del sistema CYP2D6 por lo que
produce un aumento en los niveles de los sustratos de este enzima como por ejemplo
los ADT y la risperidona en que se elevaron los niveles hasta en un 75%
ISRS y tamoxifeno : El tamoxifeno es u profarmaco que necesita metabolizarce
mediante el CYP2D6 a endoxifeno para ser activo . Segn los resultados de un
estudio presentado al Anual Meeting of the American Society of clinical Oncology , la
utilizacin de fluroxetina paroxetina o sertralina , inhibidores potentes o moderados
del CYP2D6 , en pacientes en tratamiento con tamoxifeno , sustrato de este
isoenzima podra doblar el riesgo de recurrencia de cncer de mama .En el estudio
se compararon los resultados en 945 mujeres que solo tomaban tamoxifeno , con los
de 353 que adems tomaban estos antidepresivos . En el grupo de los
antidepresivos, la tasa de recadas fue del 13,9% frente al 7.5% En el grupo que solo
tomaba tamoxifeno . En el estudio de Kelly et af se observ un efecto de reduccin
del riesgo, no significativo , con FLUVOZAMINA , por lo que puede ser el antidepresivo
de eleccin en pacientes en tratamiento con tamoxifeno . Existen controversia sobre
el papel real que ejercen los inhibidores del CYP2D6 en la transformacin del
tamoxifeno y su significacin clnica ya que tambin pueden influir los polimorfismos

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de este isoenzima y la adherencia a los tratamientos por lo que resulta difcil


determinar la influencia del papel de las IF.
Los inhibidores de la proteasa pueden disminuir el metabolismo de los ISRS por
inhibicin de los CYP3A4 Y CYP2D6 , pudiendo aumentar las concentraciones
plasmticas y la toxicidad de estos . Si no es posible su sustitucin, se debe vigilar la
aparicin de efectos adversos, especialmente cardiacos y neurolgicos.
ISRS y fenitoina : la fenitoina se metaboliza por los isoenzimas CYP2C9 Y CYP2C19
que son inhibidos en mayor o menor grado por los ISRS por lo que se pueden
aumentar las concentraciones plasmticas con risgo de toxicidad.
La fluoxetina y sobre todo la fluvoxamina (inhibidores del CYP1A2) pueden aumentar
ligeramente los niveles plasmticos de la olanzapina , favoreciendo la aparicin de
efectos adversos . Se ha descrito SSN y prolongacin del segmento QT.
Fluoxetina y cido valproico : Se ha descrito alteracin de las concentraciones
plasmticas del cido valproico cuando se administra junto con fluoxetina por un
mecanismo no establecido . Dado que se ha producido tanto aumento como
disminucin de los niveles se recomienda su monitorizacin.
La fluvoxamina presenta muchas IF clnicamente relevantes con frmacos de
estrecho margen teraputico como Warfarina , fenitoina y ADT por lo que se
recomienda iniciar con dosis bajas e ir vigilando la toxicidad.
Fluvoxamina y clozapina : La multiinhibidora fluvozamina puede aumentar las
concentraciones plasmticas y la toxicidad de la clozapina al inhibir su
metabolismos , mediado principalmente por el isoenczima CYP1A2 , pero tambin por
otros isoenzimas del citocromo P450como el CYP3A4 , el CYP2D6 y el CYP2C19 . Los
niveles de clozapina pueden llegar a duplicarse o triplicarse con respecto a los
valores basales. Se ha descrito distonia disartria disfagia ,sialorre y vrtigo en un
paciente al que se asociado fluvosamina y cloSAPINA
Fluvoxamina y humo del tabaco : Varios de los componentes del humo del tabaco
inducen el metabolismo de algunos frmacos , como la fluvoxamina , pudiendo
necesitar dosis superiores a las habituales . Al dejar de fumar , se elimina el efecto
inductor del tabaco , por lo que se puede ser necesario reducir las dosis e estos
frmacos
Fluvoxamina y otros frmacos -.Fluvoxamina tambin puede aumentar
considerablemente los niveles de Hapoperidol imipramina y teofilina.
Fluvoxamina y tizanidina :La fluvozamina (inhibidor potente del CYP1A2)puede
causar un incremento muy importante en los niveles plasmticos de la tizanidina
(hasta 33 veces )por inhibicin de su metabolismo dando lugar a un aumento de los
efectos sedantes e hipotensin .Esta asociacin esta contra indicada
Sertralina es inhibidor del CYP2D6 de manera dosis dependiente a dosis elevada
(>150 mg al da) es un inhibidor potente del CYP2D6 y dosis inferiores a 100mg al da
solo inhiben de manera dbil este isoenzima.

ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA


Y NORADRENALINA
Los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina y noradrenalina
(ISR SN )se utilizan en caso de depresiones refractarias a los ISRS Y ADT.
Interacciones Farmacodinamicas

SINDROME SEROTONINERGICO :Los ISRSN debido a su accin serotoninergica


estarn Implicados en las mismas interacciones que los ISRS debidas a esta accin .
Podrn presentar SSN si se asocia a IMA ,ADT , ciertos opiceos , antagonistas de la
5HT1 por lo que su administracin conjunta est contraindicada en algunos casos .

SINDROME DE SECRECION INAPROPIADA DE HORMONA ANTIDIURETICA


(SIADH) e HIPONATREMIA : Los ISRSN pueden causar SIADH e hiponatremia
cuando se asocian a diurticos tiazidicos. Adems los diurticos aumentan la
excrecin urinaria de sodio por lo que se potencia este efecto. La hiponatremia suele
ocurrir al cabo de 2-3 semanas de aadir el segundo frmaco .Los ancianos,
especialmente mujeres, son ms susceptibles a esta IF.
Interaciones Farmacocineticas

Relaciones con el metabolismo: En la tabla 4 se recoge el metabolismo oxidativo de


los ISRSN comercializados actualmente en el mercado farmacutico espaol y los
principales sistemas de citocromos implicados.

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Duloxetina y tamoxifeno : Debido a que la duloxetina es inhibidor del CYP2D6 se


pueden producir la interaccin con tamoxifeno con resultado de disminucin de
eficacia de este
Duloxetina (Inhibidor del CYP2D6) y sustratos del CYP2D6 : La duloxetina al
inhibir el metabolismo de frmacos que se metabolizan por CYP2P6 (aripiprazol ADT
carvedilol propanolol nebivolol metoprolol codeina oxicodona )se produce la
acumulacin de estos con el consecuente aumento del riesgo de la toxicidad.

ANTIDEPRESIVOS
NORADRENALINA

INHIBIDORES

SELECTIVOS

DE

LA

RECAPTACION

DE

LA

Su eficacia antidepresiva parece similar a la de otros antidepresivos .Para considerarse


como trata miento alternativo a los ISRS
Interacciones Farmacodinamicas
Un ejemplo de esta interaccin puede verse con la asociacin de reboxetina y de IMAO
que aumenta el riesgo de toxicidad , dado su mecanismo de accin (efecto similar al de
la tiramina )El laboratorio fabricante de reboxetina contraindica esta asociacin
Interacciones Farmacocineticas

Reboxetina :La reboxetina se metaboliza principalmente por el isoenzima


CYP3A4 , por lo que si se asocia con inhibidores potentes del CYP3A4 (Macrolitos ,
antifungicos azolicos , inhibidores de la proteasa , ditiazem , verapamilo ,
etc)pueden aumentarse sus concentraciones plasmticas y el riesgo de
toxicidad . Puesto que la reboxetina es un frmaco de estrecho margen
teraputico , ante el riesgo de toxicidad , el laboratorio contraindica su asociacin
con inhibidores del CYP3A4
Se ha descrito disminucin de las concentraciones plasmticas de la reboxetina y
perdida de efectividad , cuando se administr con carbamezepina y fenobarbital ,
inductores del CYP3A4
Reboxetina y diurticos: Auque no se disponen de datos procedentes de
estudios controlados , La asociacin de reboxetina y de diurticos que eliminan
potasio , puede aumentar el riesgo de hipopotasemia .Especial riesgo en
ancianos y si se utilizan dosis elevadas o tratamientos prolongados.

OTROS ANTIDEPRESIVOS

AGOMELATINA
Agomelatina e inhibidores potentes del CYP1A2 :La agomelatina se metaboliza
fundamentalmente por el CYP1A2 (90%) por lo que si se asocia con inhibidores
potentes de este isoenzima como la Fluvoxamina o el ciprofloxacino , pueden
aumentar las concentraciones plasmticas y la toxicidad .El laboratorio fabricantes
de la agomelatina contraindica su asociacin con inhibidores potentes de este
isoenzima .La fluvoxamina potente inhibidor del CYP1A2 y moderado del CYP2C9
(Isoenzima que tambin metaboliza a la agomelatina ) inhibe de manera notable su
metabolismo , haciendo que aumente unas 60 veces (rango 12- 412) la exposicin a
la agomelatina

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Trazodona y frmacos que pueden prolongar el segmento QT .La administracin


conjunta de frmacos que pueden prolongar el segmento QT y la trazodona puede
aumentar el riesgo de cardiotoxicidad con prolongacin del segmento QT que puede
provocar arritmias severas, torsade de pointes y parada cardaca. Se recomienda
evitar esta asociacin pero si se decide asociar estos frmacos se debe vigilar la
aparicin de efectos adversos y monitorizar el ECG. Pueden requerirse ajustes de
dosis. La administracin de trazodona y frmacos serotoninrgicos (IMAO, ADT,
ciertos opiceos, algunos ISRS y ISRSN entre otros) puede desencadenar SSN.

Trazodona y sertralina: Se han descrito sntomas disociativos, con falta de


concentracin, anorexia, apata y prdida y enlentecimiento del tiempo, en una
mujer en tratamiento durante un ao con sertralina, 100mg/da, y trazodona,
50mg/da. Tras aumentar la dosis de sertralina, atribuyendo los sntomas a la
depresin, el cuadro empeor. Se recomienda supender uno de los dos frmacos. Tras
suspender la sertralina, los sntomas depresivos, disociativos y neurolgicos se
resolvieron.

La trazodona e inhibidores potentes del CYP3A4: La trazodona se metaboliza


por el isoenzima CYP3A4, por lo que si se asocia con inhibidores potentes del CYP3A4
(algunos macrlidos, antifngicos azlicos, inhibidores de la proteasa, cimetidina,
diltiazem, verapamilo, etc), pueden aumentarse sus concentraciones plasmticas y el
riesgo de toxicidad (nauseas, mareos, hipotensin, sncope).
Se ha descrito disminucin de las concentraciones plasmticas de la trazodona y
prdida de efectividad, cuando se administr con carbamazepina y fenobarbital,
inductores del isoenzima CYP3A4.

MIRTAZAPINA

La mirtazapina es un antagonista central alfa2 presinptico, que aumenta la


neurotransmisin noradrenrgica y serotoninrgica a nivel central. Los datos in vitro
de los microsomas hepticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2
estn implicadas en la formacin del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras
que se considera que la CYP3A4 es responsable de la formacin de los metabolitos Ndesmetil y N-xido. El metabolito desmetil es farmacolgicamente activo y parece
que tiene el mismo perfil farmacocintico que el compuesto de origen.
Los inductores de CYP3A4, como la carbamazepina, fenitona o rifampicina, pueden
aumentar aproximadamente dos veces el aclaramiento de mirtazapina. Si se precisa
esta asociacin, puede ser necesario aumentar la dosis de mirtazapina. Si el
tratamiento con uno de estos medicamentos se suspende, tambin puede ser
necesario disminuir la dosis de mirtazapina.
La administracin con potentes inhibidores del CYP3A4, como el ketoconazol, puede
aumentar las concentraciones plasmticas y el AUC de la mirtazapina
aproximadamente en un 40 % y 50 %, respectivamente. Debe tenerse precaucin y
podra tenerse que disminuir la dosis si se administra mirtazapina con inhibidores
potentes de la CYP3A4, como son los inhibidores de la proteasa, antifngicos
azlicos, eritromicina o nefazodona.

Mirtazapina no debe administrarse simultneamente con IMAO. Debe dejarse 2 semanas


tras suspender uno de los frmacos para iniciar el tratamiento con el otro.

Al igual que con los ISRS o con los ISRSN no debe asociarse con otros
principios activos serotoninrgicos (L-triptfano, triptanos, tramadol, linezolid,
ISRS, ISRSN, litio, y los preparados a base de hiprico) ya que puede causar SSN. Pero
si se asocian se recomienda precaucin y una supervisin clnica cuidadosa.
Mirtazapina puede aumentar las propiedades sedantes de las benzodiazepinas y
otros sedantes (principalmente la mayora de antipsicticos, agonistas
antihistamnicos H1, opioides) y puede aumentar la accin depresora del alcohol
sobre el sistema nervioso central.
Mirtazapina, a dosis de 30 mg al da caus un reducido, pero estadsticamente
significativo, incremento del INR en sujetos tratados con warfarina. Deben tenerse las
mismas precauciones con acenocumarol37
Bupropion: El bupropin se metaboliza fundamentalmente por el isoenzima CYP2B6
y es un inhibidor potente/moderado del CYP2D6. Al ser inhibidor potente del CYP2D6
afectar a los frmacos que se metabolicen por este isoenzima (ver captulo 1). La
fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina (inhibidores del CYP2B6) podrn
aumentar las concentraciones plasmticas del bupropin y aumentar el riesgo de

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toxicidad. La carbamazepina y fenitona (inductores del CYP2B6) producirn el efecto
contrario.

| ANTIPSICTICOS
INTERACCIONES FARMACOLGICAS|
En la tabla se presenta la clasificacin de los antipsicticos atendiendo sobre todo a
su estructura qumica. Presentan estructuras qumicas muy diversas pero coinciden
en el mecanismo bsico de accin bloqueando los receptores dopaminrgicos
cerebrales D2, aunque la mayora de antipsicticos tienen tambin actividad sobre
otros receptores. La clasificacin en tpicos y atpicos no es afortunada y es imprecisa
pero todava tiene vigencia en la prctica mdica. As se considera antipsictico
atpico (AA), no convencional o de segunda generacin a aquel que bloquea los
receptores D2 (con diferencias en afinidad y % de ocupacin) y tambin los
serotoninrgicos 5HT2 por lo que, tericamente, presentara menos efectos
secundarios extrapiramidales, origina menores elevaciones de concentraciones
sricas de prolactina y muestra eficacia clnica en cuadros refractarios a los
antipsicticos tpicos (AT).

INTERACCIONES FARMACODINMICAS DE LOS ANTIPSICTICOS


Algunas de estas IF son de grupo y las presentan por igual tanto los antipsicticos tpicos
como los atpicos.
Sndrome neurolptico maligno: Se relaciona sobretodo con amisulprida, aripiprazol,
clotiapina, haloperidol, quetiapina, risperidona, tioridazina, ziprasidona, zuclopentixol. La
sobredosificacin de estos frmacos o bien las IF que produzcan una elevacin en sus niveles
plasmticos podran aumentar el riesgo de desarrollar un SNM.
Potenciacin de la sedacin: La asociacin de medicamentos depresores del sistema
nervioso central y los antipsicticos, puede causar efectos depresores aditivos. Puede
producirse una sedacin excesiva, somnolencia, hipotensin, depresin respiratoria, si se
administran conjuntamente frmacos antipsicticos de perfil sedativo con otros frmacos
sedantes como ciertos antihistamnicos, benzodiazepinas, opiceos, etc. Sin embargo, en
ciertos casos con sintomatologa prominente de tipo agitativo-agresivo esta interaccin
puede ser beneficiosa y buscada por ello. Por otra parte, en los ltimos aos se observa un
aumento preocupante en la utlizacin off-label y la mayora de veces incorrecta de
antipsicticos (sobre todo los de perfil sedante) en categoras diagnsticas como alteraciones
del sueo, ansiedad, estrs agudo, etc. Aumento de la neurotoxicidad: El litio aumenta
los efectos neurotxicos de los antipsicticos (sntomas extrapiramidales, discinesias) por un
mecanismo desconocido. Se recomienda administrar slo si los beneficios superan los riesgos

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y deber tenerse especial precaucin en poblaciones ms susceptibles como pacientes con
enfermedad de Parkinson.

Antagonismo farmacolgico (dopaminrgico): Los antipsicticos son antagonistas


dopaminrgicos y por tanto pueden inhibir la accin de los agonistas dopaminrgicos
utilizados en la enfermedad de Parkinson y cuadros afines (bromocriptina, levodopa, ropinirol,
cabergolida, pramipexol) dando lugar a un empeoramiento del parkinsonismo.40 Por el
contrario, los efectos teraputicos de los antagonistas de la dopamina podran estar
reducidos por los agonistas de la dopamina. Parece ser que los antipsicticos atpicos (sobre
todo clozapina, aunque tambin olanzapina y quetiapina) no inhiben de manera significativa
a los agonistas de la dopamina y, de hecho, una de las indicaciones autorizadas en ficha
tcnica de clozapina es el tratamiento de los trastornos psicticos que aparecen en el curso
de la enfermedad de Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estndar.
Antagonismo farmacolgico (colinrgico): La accin de los inhibidores de la colinesterasa
utilizados en la enfermedad de Alzheimer (donepezilo, rivastigmina, galantamina) podra
atenuar la accin de frmacos con un componente de accin anticolinrgica como son
algunos antipsicticos (especialmente clozapina y olanzapina) produciendo un
empeoramiento de las alteraciones cognitivas.
Es importante considerar que ambos grupos de frmacos son frecuentemente asociados en
este grupo de pacientes.
Accin hipotensora: La administracin conjunta de hipotensores y antipsicticos puede
producir efectos hipotensores aditivos. Entre algunos de ellos se dan adems interacciones
farmacocinticas.
Prolongacin del segmento QT: La asociacin de antipsicticos con frmacos que
pueden producir prolongacin del segmento QT (p.ej. antiarrtmicos clase IA (disopiramida,
procainamida, quinidina), antiarrtmicos clase III (amiodarona, dronedarona, sotalol), algunos
antihistamnicos, escitalopram, citalopram, metadona, eritromicina, etc) aumenta el riesgo de
cardiotoxicidad. Se pueden provocar arritmias severas, torsade de pointes y parada
cardaca. Este efecto ha sido descrito especialmente con antipsicticos clsicos y es
dependiente de la dosis. En una alerta de la FDA se advierte del riesgo de arritmias cuando el
haloperidol se administra por va endovenosa42. Con respecto a los nuevos antipsicticos, el
sertindol y la ziprasidona son los frmacos ms relacionados con la prolongacin del
segmento QT pero no con torsade de pointes, seguidos por risperidona 42,43 En el estudio
de Sala M y cols44 los autores concluyen que existe un mayor riesgo de prolongacin del
segmento QT cuando se combinan antipsicticos con antidepresivos tricclicos en
comparacin con antipsicticos solos.
Aumento riesgo convulsivo: Los antipsicticos podran favorecer la induccin de
convulsiones al asociarse con otros frmacos que tambin reduzcan el umbral convulsivo,
tales como atomoxetina, bupropin, tramadol, o ISRS.
3.2. INTERACCIONES FARMACOCINTICAS DE LOS ANTIPSICTICOS TPICOS
Estn relacionadas con el metabolismo. Los antipsicticos tpicos (AT) son frmacos antiguos
por lo que se dispone de escasa informacin sobre su metabolismo. En la Tabla 6 se
presentan los datos disponibles sobre el metabolismo oxidativo de los AT ms utilizados en la
prctica clnica.

Este grupo de frmacos son inhibidores potentes del CYP2D6 por lo que afectaran a frmacos
que se metabolicen por este isoenzima como flecainida, propafenona, ADT, tamoxifeno, etc
pudiendo producir aumento en los efectos txicos de estos frmacos. En el caso del
tamoxifeno, como es un profrmaco, se disminuye la concentracin del metabolito activo por
lo que se reducira la accin farmacolgica.
A su vez, el haloperidol y la clorpromazina se metabolizan fundamentalmente por el
isoenzima CYP2D6 y se vern afectados (aumento de la toxicidad con riesgo de reacciones

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extrapiramidales y distona) por inhibidores potentes del CYP2D6 (clorpromazina, fluoxetina,
miconazol, paroxetina, quinidina, quinina) e inhibidores moderados del CYP2D6
(difenhidramina, haloperidol, ketoconazol, metadona, nicardipino, sertralina).
El haloperidol sufre un importante metabolismo por el isoenzima CYP3A4 por lo que se
afectar por inhibidores potentes del CYP3A4 (amprenavir, atazanavir, imatinib
claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, miconazo) y moderados del CYP3A4
(amiodarona, ciclosporina, eritromicina, zumo pomelo, verapamil, voriconazol) dando lugar a
un aumento del riesgo de toxicidad.
La fluvoxamina al inhibir a los isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 y a la Gp-P puede producir un
aumento significativo en los niveles plasmticos del haloperidol y por tanto de su toxicidad
(aumento de los efectos extrapiramidales y otros)
3.3. INTERACCIONES FARMACODINMICAS DE LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS
Adems de las interacciones farmacodinmicas generales que presentan todos los
antipsicticos se describen a continuacin las propias de este subgrupo de antipsicticos.
Aumento toxicidad:
El uso conjunto de clozapina y frmacos citotxicos puede provocar discrasias sanguneas
y, potencialmente, granulocitopenia mortal. Si no es posible evitar esta asociacin, se debe
vigilar estrechamente la posible aparicin de efectos adversos.
Se ha descrito un caso de pancreatitis, con dolor epigstrico, nuseas y aumento de las
enzimas pancreticas, en una mujer de 69 aos que reciba olanzapina tras iniciar un
tratamiento con lisinopril. Ambos medicamentos pueden causarla, por lo que la asociacin
aumenta el riesgo de toxicidad.
3.4. INTERACCIONES FARMACOCINTICAS DE LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS
Relacionadas con la distribucin: Todos los antipsicticos atpicos, excepto quetiapina,
presentan una elevada unin a las protenas plasmticas por lo que pueden sufrir
desplazamiento de su unin cuando se administran junto con otros frmacos que tambin se
unan en elevada proporcin a las protenas. Por ello, tambin es importante tener precaucin
en pacientes con insuficiencia heptica importante o en ancianos debilitados ya que los
niveles plasmticos de albmina pueden estar disminuidos.
Relacionadas con el metabolismo: En la Tabla se presentan los datos disponibles sobre
el metabolismo oxidativo de los AA. Los isoenzimas de mayor importancia en el metabolismo
de los AA son el CYP1A2, CYP2D6 y CYP34.

RISPERIDONA

Risperidona y simvastatina: la risperidona inhibe el metabolismo oxidativo de la estatina y se


produce un aumento de su toxicidad con riesgo de rabdomiolisis. Se ha descrito dolor y
debilidad muscular, con aumento de la creatinkinasa, en un paciente en tratamiento con
simvastatina, 20 mg / da, a los 12 das de tomar risperidona, 1 mg / da48.

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Risperidona e inhibidores del CYP2D6: Debido a que la metabolizacin de la
risperidona por el CYP2D6 produce un metabolito activo (9-hidroxi-risperidona, paliperidona),
que, en estudios in vitro y con animales se ha visto que atraviesa la BHE con mayor dificultad
que la molcula original, los inhibidores 2D6 podran en teora aumentar la concentracin de
risperidona en las dianas teraputicas cerebrales49.
Clozapina
Clozapina sufre un importante metabolismo por el isoenzima CYP1A2 por lo que se ver
afectado por inhibidores potentes del CYP1A2 (con resultado de aumento de la toxicidad)
como la fluvoxamina, y ciprofloxacino, y por los inductores de este isoenzima como el humo
del tabaco (con resultado de disminucin del efecto teraputico). En el caso concreto de la
fluvoxamina (inhibe CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9), se bloquean
todas la vas metablicas de la clozapina y se pueden duplicar o triplicar los niveles
plasmticos de sta 50.
Clozapina tambin sufre metabolizacin por el CYP3A4 por lo que se ver afectado por
inhibidores potentes de este isoenzima (con resultado de aumento de toxicidad) como los
macrlidos, antifngicos azlicos e inhibidores de la proteasa y por los inductores de este
isoenzima (con resultado de disminucin del efecto) como los barbitricos, carbamazepina,
fenitona, rifampicina, hierba de San Juan (hiprico) y corticoides.
Clozapina y carbamazepina: Esta es una asociacin que est contraindicada ya que la
carbamazepina es un inductor potente del CYP1A2 por lo que se producir una disminucin
en los niveles de la carbamazepina por un lado y por otro tambin se produce un aumento en
el riesgo de mielosupresin por un mecanismo desconocido.
LITIO
Las sales de litio se utilizan en el tratamiento de la mana y en profilaxis de la depresin
bipolar. Presenta un intervalo teraputico estrecho lo que obliga a la monitorizacin de sus
niveles plasmticos.
Interacciones Farmacodinmicas

Aumento de la toxicidad:
Litio y amiodora: Se han descrito casos de hipotiroidismo en pacientes en
tratamiento con amiodarona a los que se aadi litio, al parecer por un efecto
aditivo por lo que se contraindica su asociacin.
Litio y antipsicticos: Aumento del riesgo de neurotoxicidad.
La aparicin de efectos extrapiramidales puede ser frecuente con la
asociacin de frmacos antipsicticos, por lo que esta asociacin debe
realizarse con precaucin.
La misma evolucin de la enfermedad hace que pueda necesitarse un
aumento de dosis, por lo que, como hemos comentado anteriormente,
debe estarse alerta cuando sta se realice, para identificar de manera
precoz los signos de una posible interaccin, teniendo en cuenta que en
ocasiones hay una falta de colaboracin por parte de los pacientes.

Interacciones Farmacinticas
El litio se elimina principalmente por va renal. No presenta metabolismo heptico y
no
tiene por tanto actividad inhibidora o inductora.

Relacionadas con la excrecin:

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Litio y IECA: Se ha descrito aumento de las concentraciones plasmticas de
litio de hasta un tercio en pacientes que tomaban lisinopril, enalapril,
captopril, imidapril o perindopril.
Los IECA inhiben la produccin de angiotensina y la secrecin de aldosterona,
lo que promueve la excrecin de potasio. La posterior reabsorcin de potasio,
cuando est presente el litio, permite la reabsorcin de litio, lo que hace que
aumente sus concentraciones plasmticas y el riesgo de toxicidad. Se
recomienda controlar la tensin arterial y la posible toxicidad.

Las interacciones farmacolgicas son una de las causas ms importantes


en la alteracin de las concentraciones plasmticas de litio.

Litio y antiflamatorios no esteroideos: Los AINE pueden provocar una


disminucin de excrecin de litio, aumentando el riesgo de toxicidad por
litio(letargo, nuseas, vmitos, sialorrea, temblores, confusin, fiebre, ataxia
e hiperreflexia) la neurotoxicidad puede a su vez reducir la eliminacin de
litio. En caso de que se deban asociar AINE y litio se recomienda una
monitorizacin ms frecuente de las concentraciones plasmticas de litio.
Litio y diurticos tiazdicos del asa: Los diurticos tiazdicos y del asa reducen
la excrecin de litio por incremento de la reabsorcin a nivel del tbulo
proximal aumentando el riesgo de toxicidad por litio (letargo, nuseas,
vmitos, sialorrea, temblores, confusin, fiebre, ataxia e hiperreflexia). El
efecto puede producirse varios das despus de iniciar esta asociacin.

|ANSIOLTICOS
INTERACCIONES FARMACOLGICAS|
La mayora de los medicamentos utilizados como ansiolticos e hipnticos son las
benzodiacepinas. Recientemente se han comercializado otros frmacos.

La asociacin de ansiolticos , hipnticos y sedantes con frmacos con accin


depresora del sistema nervioso central como antihistamnicos ,fenotiazidas
antipsicticos
no convencionales con accin de sedante (clozapina ,
olanzapina, quetiapina)
clonidina opiceos , etc potencian los efectos
sedantes de aquellos pudiendo producir depresin respiratoria , hipotencion y
sedacin excesiva .
Sin embargo , en muchos casos es una accin buscada .

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BENZODIAZEPINA
Todas las benzodiacepinas tienen las mismas acciones farmacolgicas
(ansioltica /hipnotica relajante muscular y anticonvulsivantes ) y las
diferencias
se atribuyen a variaciones de intensidad por lo que las
diferencias entre ellas son de tipo farmacocinetico . Una consideracin
farmacocintica diferencial que va a tener repercucion sobre las IF son las
diferencias en el metabolimo heptico
INTERACCIONES FARMACOCINETICAS
Relaciones con la absorcin
-Los anticidos y las benzodiacepinas administrados conjuntamente por la via
oral , puede ocasionar una reduccin en la absorcin delas benzodiacepinas
por lo que se recomienda separar la administracin de ambos frmacos al
menos 2h
Relaciones con la distribucin
Se unen en elevado porcentaje a la albumina plasmtica y auque pueden
sufrir desplazamiento por otros acidos carboxlicos , esta interaccion no
parece tener relevancia clnica.
-Diazepan y digoxina
Se ha descrito aumento de las concentraciones plasmticas de la digoxina
cuando se administro diazepan . El mecanismo se atribuye a la disminucin
de la unin a protenas plasmticas que afecta la eliminacin renal de los
glucosidos digitalicos, aumentando el riesgo de aparicin de efectos adversos
. No es necesario evitar la administracin conjunta pero si es
importanterealizar un seguimiento de los efectos adversos , especialmente
en los ancianos.
Relaciones con el metabolismo
Las diferencias
farmacocinticas entre las diferencias benzodiacepinas
radican especialmente en su metabolizacin heptica .Las reacciones
metablicas principales
son de oxidacin por las oxidasas mixtas
microsomales hepticas . Algunos benzodiacepinas como lorazepam
lormetazeopan y oxazepam no presentan metabolismo oxidativo y se
metabolizan solo por conjugacin.

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Benzodiazepinas con metabolismo oxidativo por CYP3A4 (alprazolan


clonazepam, cloracepato diazepam flurocepam midazolam triazolam ) e
inhibidores del CYP3A4
como macrolito (eritromicina ,claritromicina )
inhibidores de la proteasa (ritonavir
saquinavir boceprevir telaprevir )
antifungicos azolicos (fluconazol , voriconazol ketoconazol itraconazol ) otros
(fluvoxamina cimetidina ditiazem verapamilo ciclosporina zumo de pomelo)
Puede producir un aumento en la toxicidad de las bendiazepinas . El
laboratorio fabricante de de itraconazol contrindica la asociacin con
mitazolan y triazolan . Una alternativa seria la utilizacin de benzodiacepinas
sin metabolismo oxidativo como lorazepam o lormetazepam . Diazepam al
tener una via de escape metabolica alternativa fuera del CYP3A4 esta menos
afectada por los inhibidores CYP3A4 aunque si puede verse afectado por los
inhibidores de las dos izoensimas.
Benzodiazepinas con metabolismo oxidativo Por otro lado los estrgenos y
testosteronas pueden aumentar la toxicidad del resto de las benzodiacepinas
metabolizadas por axidacion por CYP3P4 (alprazolan clonazepan diazepan
cloracepato fluoracepam midazolam triazolam ) y con inductores del CYP3P4
(rifampicina, fenitoina ,fenobarbital, hierba de san juan )se produce una
disminucin en la accin farmacolgica de la benzodiazepina
Estrgenos progestgenos y benzodiacepinas :
Las interacciones relacionadas con las benzodiacepinas metabolizadas por
glucoronizacion no estn aun suficientemente estudiadas , aunque si se ha
contratado la glucoronizacion de estas benzodiacepinas.por los estrgenos y
progestgenos . Tambin se ha visto que valprohato y probennecid pueden
inhibir la conjugacin con acido glucoronico de lorazepam . Por ello
recomienda controlar los efectos teraputicos de las benzodiacepinas
metabolizadas por conjugacin y los toxidos de las metabolizadas por
oxidacin

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