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fue elaborada por primera vez por los antiguos egipcios, los primeros verdaderos cerveceras
grandes datan de principios de 1700 cuando se introdujeron las tinas de madera de 1.500 barriles
de capacidad. Incluso algunos de control de proceso se intent en estos primeros fbricas de
cerveza, como se indica por el uso registrado de los termmetros en 1757 y el desarrollo de los
intercambiadores de calor primitivas en 1801.
A mediados de la dcada de 1800 el papel de las levaduras en la fermentacin alcohlica se haba
demostrado de forma independiente por Carniang-Latour, Schwann y Ktzing pero era Pasteur
quien finalmente convenci al mundo cientfico de la funcin obligatoria de estos microorganismos
en el proceso. Durante los aos 1800 Hansen comenz su trabajo pionero en el Calsberg Brewery
y mtodos para aislar y propagar clulas de levadura individuales para producir cultivos puros y
sofisticadas tcnicas establecidas para la produccin de cultivos iniciadores desarrollado. Sin
embargo, el uso de cultivos puros no se extendi a las fbricas de cerveza ale britnicas y es cierto
que muchas de las pequeas fbricas de cerveza ale productoras tradicionales todava utilizan
cultivos de levaduras mixtos en la actualidad pero, sin embargo, tener xito en la produccin de
alta calidad productos.
Vinagre fue producido originalmente por dejar los barriles de vino y cuencos poco profundos o
parcialmente llenas, donde se oxida lentamente a vinagre por el desarrollo de una flora naturales.
La apreciacin de la importancia del aire en el proceso finalmente llev al desarrollo de la
"generador", que consista en un recipiente lleno de un material inerte (una coca tales, carbn y
diversos tipos de virutas de madera) sobre el cual se permiti el vino o la cerveza a llegar. El
generador de vinagre puede ser considerada como la primera fermentador "aerbico" a desarrollar.
A finales de 1800 a principios de 1900 el medio inicial estaba siendo pasteuriza y se inocul con
10% buen vinagre para hacer en cido, y por lo tanto resistente a la contaminacin, as como
proporcionar un buen inculo. Por lo tanto, adis al principio del siglo XX, los conceptos de control
de procesos estaban bien establecidos en las industrias de elaboracin de la cerveza y vinagre.
Entre los aos 1900 y 1940 los principales productos nuevos fueron levaduras biomasa, glicerol,
cido ctrico, cido lctico, acetona y butanol. Es probable que los avances ms importantes
durante este perodo fueron los avances en la levadura de panadero es un proceso aerbico y
pronto se reconoci que el rpido crecimiento de las clulas de levadura en un rico mosto condujo
al agotamiento del oxgeno en el medio que, a su vez, dio lugar a etanol la produccin a expensas
de la formacin de la biomasa. El problema se minimiza mediante la restriccin de la concentracin
del mosto inicial tal que el crecimiento de las clulas estaba limitada por la disponibilidad de la
fuente de carbono en lugar de oxgeno. El crecimiento posterior del cultivo se controla mediante la
adicin de ms mosto en pequeas cantidades. Esta tcnica se llama ahora cultivo discontinuo
alimentado y se utiliza ampliamente en la industria de la fermentacin para evitar condiciones de
limitacin de oxgeno. La aireacin de estos cultivos de levaduras primeros tambin se ha
mejorado con la introduccin de aire a travs de los tubos de aspersin que podran vapor limpian.
El desarrollo de la fermentacin acetona-butanol durante la Primera Guerra Mundial por el esfuerzo
pionero de Weizmann llev a la creacin de la primera fermentacin verdaderamente asptica.
Todo el procesado discutido hasta ahora podra ser llevado a cabo con relativamente poca
contaminacin condicin de que se utiliz una buena inculo y las normas razonables de higiene
empleado. Sin embargo, la fermentacin anaerbica butanol era susceptible a la contaminacin en
las primeras etapas de bacterias aerobias y anaerobias por los productores de cido una vez que
las condiciones anaerbicas se haban establecido en las etapas posteriores del proceso. Los
fermentadores empleadas fueron cilindros verticales con las tapas hemisfricas y fondos
construidos con acero dulce. Pueden ser esterilizados con vapor bajo presin y se construyeron
para reducir al mnimo la posibilidad de contaminacin. Dos mil hectalitre fermentadores fueron
comisionados que presenta los problemas del desarrollo del inculo y el mantenimiento de las
condiciones de asepsia durante el procedimiento de inoculacin. Las tcnicas desarrolladas para la
produccin de estos disolventes orgnicos fueron un gran avance en la tecnologa de fermentacin
y allanaron el camino para la introduccin exitosa de los procesos aerbicos aspticas en la
dcada de 1940.
La tercera etapa del desarrollo de la industria de la fermentacin surgi como resultado de la
guerra necesita para producir penicilina en cultivo sumergido en condiciones aspticas. La
Segn diques (1993) fueron los pequeos, empresas de biotecnologa de capital de riesgo que
fueron pioneras en el desarrollo de protenas heterlogas para uso teraputico. Las empresas
farmacuticas establecidas utilizan las nuevas tcnicas de ingeniera gentica para ayudar en el
descubrimiento de productos naturales y en el diseo racional de drogas; por ejemplo, protenas
receptoras de mamferos se han clonado y utilizado en sistemas de deteccin in vitro.
Tabla 3.8 lista las protenas recombinantes con licencia para uso teraputico. De acuerdo con los
diques (1993), la insulina y la hormona del crecimiento humano han sido los dos productos ms
exitosos, pero otros productos tienen un potencial mucho mayor. La eritropoyetina y los factores
estimulantes de colonias mieloides (MCA) controlar las clulas de sangre pf produccin mediante la
estimulacin de la proliferacin, diferenciacin y activacin de tipos celulares especficos. La
eritropoyetina se ha utilizado para tratar la anemia y la insuficiencia renal puede tener aplicacin en
el tratamiento de la deficiencia de plaquetas asociados con la quimioterapia del cncer; se espera
para convertirse en el ms vendido protena teraputica por la mente de los aos 1900, con ventas
anuales de alrededor de 1200 millones de dlares. Granulocitos factor estimulante de colonias (GCSF), que se utiliza durante la quimioterapia del cncer, gener ventas por ms de $ 230 millones
en 1991 y, debido a otros usos, sus ventas podran llegar a $ 1,000,000,000 en 1996. Una serie de
diferentes factores de crecimiento estn involucrados en la curacin de heridas y formas
recombinantes de estas protenas que se esperara para producir rendimientos significativos
durante los 1900s.
La explotacin comercial de protenas recombinantes ha requerido el diseo de instalaciones de
produccin de contenidos. Por lo tanto, estos son procesados basndose en la experiencia de la
fermentacin de la vacuna en los organismos patgenos han crecido en relativamente grandes
escalas. Adems, las protenas recombinantes han sido clasificados como productos biolgicos, no
como las drogas, y que vienen en las mismas autoridades reguladoras como lo hacen las vacunas.
La principal diferencia entre la aprobacin de medicamentos y productos biolgicos es que el
proceso para la produccin de un biolgica se debe especificar y llev a cabo en una instalacin
que ha sido inspeccionado y autorizado por la autoridad reguladora, que no es el caso para la
produccin de precisin frmacos (antibiticos, por ejemplo). Por lo tanto, cualquier cambio que el
fabricante desea incorporar a un proceso con licencia deben recibir la aprobacin regulatoria. Para
los medicamentos, slo los cambios importantes requieren de aprobacin previa a su
implementacin. El resultado de estos requisitos de contencin y de regulacin es que el costo de
desarrollar un proceso de protena recombinante es extremadamente alta. Buckland ilustra este
punto en su afirmacin de que "Ahora cuesta tanto construir una instalacin a escala 3.000 dm3 de
Biolgicos como para una instalacin a escala 200.000 dm3 de un antibitico. Adems, a pesar de
que los ttulos de ahora son razonables para una protena recombinante (1 gdm-3), el coste de
fabricacin kg-1 de frmaco a granel es de aproximadamente dos rdenes de magnitud mayor que
la de un antibitico en 10 gdm-3 titre ". Adems, el tiempo de desarrollo para una protena
recombinante es considerablemente ms larga que la de los antibiticos. Por ejemplo, Bader
(1992) afirma que es factible para una planta de antibitico para comenzar la produccin de cuatro
aos despus de la iniciacin de la diseo de la planta Considerando que siete aos sera
necesario antes de que pudiera producirse una protena recombinante.
La explotacin de la ingeniera gentica aproximadamente coincidi con otro desarrollo importante
en la biotecnologa que influy en el progreso de la industria de la fermentacin - la produccin de
anticuerpos monoclonales. La disponibilidad de anticuerpos monoclonales abri la puerta a
tcnicas analticas sofisticadas y aument las esperanzas para su uso como agentes teraputicos.
Aunque la promesa de agentes teraputicos an no se ha dado cuenta (slo un anticuerpo
monoclonal ha sido licenciado
Para uso clnico, OKT3, usado en el tratamiento del rechazo agudo del aloinjerto renal), su uso
segn lo dicho en la investigacin biolgica ha aumentado exponencialmente. Por lo tanto, se
establecieron animales procesos de cultivo de clulas para producir monoclonal en una escala
comercial. Posteriormente, las clulas animales tambin se utilizaron como huspedes para la
produccin de algunas protenas humanas, especialmente donde la modificacin post-traduccional
era esencial para la actividad de la protena. Aunque se trata de clulas animales transformadas se
basa en la tecnologa de fermentacin microbiana una serie de nuevos problemas tena que ser
clulas animales solved- son extremadamente frgiles en comparacin con las clulas
microbianas, el destino celular alcanzable es muy compleja.
Los hechos ms sobresalientes en recombinante fermentacin / (fase 5) han tendido la eclipsar el
progreso que se ha hecho en los ltimos aos en el establecimiento de nueva fermentacin a base
de productos microbianos convencionales (el continuo desarrollo de la etapa 4). Sin embargo, la
apreciacin de la industria farmacutica que las actividades de metabolitos microbianos se
extienden mucho ms all de los antibacterianos se ha traducido en nmero de nuevos productos
microbianos que llegan al mercado a finales de 1980 y principios de 1990. Buckland (1992)
enumer cuatro metabolitos secundarios Wich se iniciaron en la dcada de 1980: la ciclosporina y
immunoregulant utilizan para controlar el rechazo de rganos trasplantados; imipenem, un
carbapenem modificado que tiene el espectro antimicrobiano ms amplio de cualquier antibitico;
lovastatina, un medicamento utilizado para reducir los niveles de colesterol y la ivermectina, un
medicamento antiparasitario que se ha utilizado para evitar el "ro de frica Ceguera", as como en
la prctica veterinaria. Buckland resume estos acontecimientos de manera sucinta: "Uno de los
secretos mejor guardados (involuntariamente mantenido como un secreto) en la dcada de 1980
en Ingeniera Bioqumica fue que trabaja en metabolitos secundarios fue una experiencia
fascinante, importante y gratificante. Adems de los cuatro productos mencionados sumados tienen
las ventas ms altas que todos los productos recombinantes agregados juntos ". Esto, an es
relevante prestar atencin a la advertencia de Foster (1949) "Nunca subestimes el poder del
microbio"
EL COMPONENTE DE UN PROCESO DE FERMENTACIN
Independientemente del tipo de fermentacin (con la posible excepcin de algunos procesos de
transformacin) un proceso establecido puede ser dividida en seis partes componentes bsicas.
(i) La formulacin de los medios de comunicacin para ser utilizado en el cultivo del organismo
proceso durante el desarrollo del inculo y en el fermentador de produccin
(ii) La esterilizacin del medio, fermentadores y equipos auxiliares
(iii) La produccin de un cultivo activo, puro con el suficiente curiosamente para inocular el
recipiente de produccin
(iv) El crecimiento del organismo en el fermentador de produccin en condiciones ptimas para la
formacin de producto
(v) La extraccin del producto y su purificacin
(vi) La eliminacin de efluentes producidos por el proceso de
Las interrelaciones entre las seis partes componentes se ilustran en la figura 1.3.
Sin embargo, tambin hay que visualizar el programador de investigacin y desarrollo que est
diseado para mejorar gradualmente a la eficiencia global de la fermentacin. Antes de un proceso
de fermentacin se establece un organismo productor tiene que ser aislado, modificado de tal
manera que produce el producto deseado en cantidades comerciales, sus requisitos culturales
determinada y la planta diseada en consecuencia. Adems, el proceso de extraccin tiene que ser
establecida. El programa de desarrollo implicara la mejora continua del organismo proceso, el
medio de cultivo y el proceso de extraccin.
Los siguientes captulos de este libro consideran los principios bsicos que subyacen en la parte
componente de una fermentacin. Captulo 2 considera el crecimiento, la comprensin de que es
crucial para la comprensin de muchos aspectos del proceso, que no sean simplemente el
crecimiento del organismo en el fermentador de produccin. El aislamiento y la mejora de cepas
comerciales se considera en el captulo 3 y el diseo de los medios de comunicacin en el captulo
4. La esterilizacin de las medianas, fermentadores y el aire se considera en el Captulo 5 y las
tcnicas para el desarrollo de inculos se discuten en el Captulo 6. Captulos 7,8 y 9 consideran el
fermentador como un entorno para el cultivo de microorganismos; captulo 7 considera el diseo y
construccin de fermentadores incluyendo sistemas contenidos y fermentadores de clulas
animales, captulo 8 discute la instrumentacin involucrada en la vigilancia y el mantenimiento de