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El trmino "fermentacin" se deriva del verbo latino fevere, a hervir, describiendo as la aparicin de

la accin de la levadura en los extractos de fruta o grano malteado. La aparicin de ebullicin es


debido a la produccin de burbujas de dixido de carbono causadas por el catabolismo anaerbico
de los azcares presentes en el extracto. Sin embargo, la fermentacin se ha llegado a tener
diferentes significados para los bioqumicos y a microbilogos industriales. Su significado
bioqumica se refiere a la generacin de energa por el catabolismo o compuestos orgnicos,
mientras que su significado en microbiologa industrial tiende a ser mucho ms amplio.
El catabolismo de azcares es un proceso oxidativo que resulta en la produccin de nucletidos de
piridina reducidos que debe ser oxidado de nuevo para que el proceso contine. Bajo condiciones
aerbicas, reoxidada de la reduccin de nucletidos de piridina se produce por transferencia de
electrones, a travs del sistema del citocromo, con la actuacin de oxgeno como aceptor terminal
de electrones. Sin embargo, bajo condiciones anaerbicas, la reduccin de la oxidacin de
nucletidos piridina est acoplada con la reduccin de un compuesto orgnico, que es a menudo
un producto subsiguiente de la ruta catablica. En el caso de la accin de la levadura en extractos
de frutas o granos, NADH se regenera por la reduccin del cido pirvico en etanol. Diferentes
taxones microbianos son capaces de reducir piruvato a una amplia gama de productos finales, se
ilustran en la fig. 1.1. As, el trmino fermentacin se ha utilizado en un sentido estricto bioqumica
en el sentido de un proceso de generacin de energa en el que los compuestos orgnicos actuar
tanto como donadores de electrones y aceptores terminales de electrones.
La produccin de alcohol por la accin de la levadura en extractos de malta o de fruta se ha llevado
a nuestra a gran escala durante muchos aos y fue el primer proceso de "industrial" para la
produccin de un metabolito microbiano. Por lo tanto, el microbilogo industrial han ampliado el
plazo de fermentacin para describir cualquier proceso para la produccin de orgullo por la cultura
de masas de microorganismo. Fabricacin de cerveza y la produccin de disolvente orgnico se
pueden describir como fermentaciones en ambos sentidos del mundo, pero la descripcin de un
proceso aerbico como la fermentacin es, obviamente, el uso del trmino en el ms amplio,
microbiolgicos, contexto y es en este sentido que el trmino es utilizado en este libro.
La gama de procesos de fermentacin
Hay cinco grupos principales de la fermentacin de importancia comercial:
Las que producen clulas microbianas (o biomasa) como el producto
Aquellos que producen enzimas microbianas
Aquellos que producen metabolitos microbianos.
Aquellos que producen productos recombinantes
Los que modificar un compuesto que se aade a la fermentation- el proceso de transformacin.
El desarrollo histrico de estos procesos ser considerado en una seccin posterior de este
captulo, pero primero es necesario incluir una breve descripcin de los cinco grupos.
Biomasa Microbiana
La produccin comercial de la biomasa microbiana puede dividirse en dos procesos principales: la
produccin de levadura para ser utilizado en la industria de panadera y la produccin de clulas
microbianas para ser utilizado como alimento humano o animal (protena de una sola clula)
levadura de Baker ha sido producido a gran escala en el ao 1900 y la levadura fue producido
como alimento humano en Alemania durante la Primera Guerra Mundial. Sin embargo, no fue hasta
la dcada de 1960 que la produccin de biomasa microbiana como fuente de protenas de los
alimentos se explor a gran profundidad. Como resultado de este trabajo, revisado brevemente en
el captulo 2, unos procesos continuos a gran escala para la produccin de piensos se
establecieron en la dcada de 1970. Estos procesos se basan en materias primas de hidrocarburos
que no podan competir contra otros alimentos para animales de alto valor proteico, dando lugar a
su cierre a finales de 1980 (de Sharp, 1989). Sin embargo, la desaparicin de las fermentaciones
de biomasa alimentacin animal fue equilibrado por ICI plc y Rank Hovis McDougal establecer un
proceso para la produccin de biomasa de hongos para el consumo humano. Este proceso se basa
en una plataforma econmica ms estable y parece tener un futuro prometedor.

Enzimas remanso producido en el comercio de plantas, animales y fuentes microbianas. Sin


embargo, las enzimas microbianas tienen la enorme ventaja de ser capaz de ser producido en
grandes cantidades por tcnicas de fermentacin establecidas. Adems, es infinitamente ms fcil
para mejorar la productividad de un sistema microbiana en comparacin con una planta o animal.
Enzimas Adems, el advenimiento de la tecnologa del ADN recombinante ha permitido de origen
animal a ser sintetizados por microorganismos. Los usos a los que se han puesto las enzimas
microbianas se resumen en la tabla 1.1, de la que se puede observar que la mayora de las
aplicaciones se encuentran en los alimentos y las industrias relacionadas. Produccin de enzimas
est estrechamente controlada en microorganismos y con el fin de mejorar la productividad de
estos controles puede tener que explota o modificado. Tales sistemas de control como la induccin
pueden ser explotados mediante la inclusin de inductores en el medio, mientras que el control
represin puede ser eliminado por tcnicas de mutacin y recombinacin. Adems, el nmero de
copias de genes que codifican para la enzima puede ser aumentado por tcnicas de ADN
recombinante. Aspectos de mejora de cepas se discuten en el captulo 3.
METABOLITOS MICROBIANOS
El crecimiento de un cultivo microbiano se puede dividir en un nmero de etapas, como se discute
en el Captulo 2.
Despus de la inoculacin de un cultivo en un medio nutriente hay un perodo durante el cual el
crecimiento no parece ocurrir; este periodo se conoce como la fase de latencia y puede ser
considerado como un tiempo de adaptacin. Despus de un perodo durante el cual la tasa de
crecimiento de las clulas aumenta gradualmente las clulas crecen a una velocidad mxima
constante y este periodo se conoce como el registro, o exponencial, fase. Finalmente, el
crecimiento cesa una las clulas entran en la llamada fase estacionaria. Despus de un perodo de
tiempo, el nmero de clulas viables disminuye a medida que la cultura entra en la fase de muerte.
Adems de esta descripcin cintica de crecimiento, el comportamiento de un cultivo puede
tambin ser descrito de acuerdo a los productos que se produce durante las diversas atages de la
curva de crecimiento. Durante la fase logartmica de crecimiento de los productos producidos son
esenciales para el crecimiento del producto producido son esenciales para el crecimiento de las
clulas y se incluyen aminocidos, nucletidos, protenas, cidos nucleicos, lpidos, hidratos de
carbono, etc. Estos productos se denominan como el productos primarios del metabolismo y la fase
en la que se producen (equivalente a la de registro, o fase exponencial) como el trophophase.
Muchos de los productos del metabolismo primario son de considerable importancia econmica y
estn siendo producidos por la fermentacin, como se ilustra en la tabla 1.2. La sntesis de
metabolitos primarios de tipo salvaje por microorganismos es tal que su produccin es suficiente
para satisfacer los requisitos del organismo. Por lo tanto, es la tarea de la microbilogo industrial
para modificar el organismo de tipo salvaje y para proporcionar condiciones de cultivo para mejorar
la productividad de estos compuestos. Este aspecto est considerando en el captulo 3.
Durante las fases de deceleracin y estacionarios algunos cultivos microbianos sintetizan
compuestos que no son producidos durante el trophophase y que no parecen tener ninguna
funcin obvia en el metabolismo celular. Estos compuestos se conocen como los compuestos
secundarios del metabolismo y la fase en la que se producen (equivalente a la fase estacionaria)
como el idiophase. Es importante darse cuenta de que el metabolismo secundario puede ocurrir en
cultivos continuos en bajas tasas de crecimiento y es una propiedad de, las clulas no crecen de
lento crecimiento, as como. Cuando se aprecia que los microorganismos crecen a tasas
relativamente bajas de crecimiento en sus entornos naturales, es tentador sugerir que es el estado
idiophase que prevalece en la naturaleza en lugar de que el trophophase, que puede ser ms de
una propiedad de microorganismos en la cultura. Las interrelaciones entre metabolismo primario y
secundario se ilustran en la fig. 1.2, a partir de lo que a puede verse que los metabolitos
secundarios tienden a ser elaborados a partir de los productos intermedios y productos del
metabolismo primario. Aunque las rutas biosintticas primarios ilustrados en la fig. 1.2, son
comunes a la gran mayora de microorganismos, cada producto secundario se sintetiza por slo un
muy pocas especies microbianas diferentes. Por lo tanto, fig. 1,2, es una representacin de la
metabolismo secundario - que es comn entre las bacterias y los hongos filamentosos y las
bacterias Sporing pero no se encuentra, por ejemplo, en el enterobacterias. Por lo tanto, la

distribucin taxonmica de metabolismo secundario es bastante diferente de que la clasificacin de


productos microbianos en metabolitos primarios y secundarios es un cmodo, pero en algunos
casos, el sistema artificial. Para citar Bushell, la clasificacin "no se debe permitir que actuar como
una camisa de fuerza conceptual, obligando al lector a considerar todos los productos en forma de
metabolitos primarios o secundarios". A veces es difcil clasificar un producto como primaria o
secundaria y la cintica de la sntesis de ciertos compuestos pueden cambiar dependiendo de las
condiciones culturales.
El papel fisiolgico del metabolismo secundario en las clulas productoras ha sido objeto de un
debate considerable, pero la importancia de estos metabolitos para la industria de la fermentacin
es los efectos que tienen en los organismos distintos de los que ellos producen. Muchos
metabolitos secundarios tienen actividad antimicrobiana, otros son inhibidores de la enzima
especfica, algunos son promotores de crecimiento y muchos tienen propiedades farmacolgicas.
Por lo tanto, los productos del metabolismo secundario han formado la base de un nmero de
procesos de fermentacin. Como es el caso para los metabolitos primarios, de tipo salvaje
microorganismos tienden a producir slo bajas concentraciones de los metabolitos secundarios, su
sntesis est controlada por la induccin, la represin catablica y sistemas de retroalimentacin.
Las tcnicas que se han desarrollado para mejorar la produccin de metabolitos secundarios se
consideran en el captulo 3 y 4.
PRODUCTOS RECOMBINANTES
El advenimiento de la tecnologa del ADN recombinante ha ampliado la gama de productos de
fermentacin potenciales genes de organismos superiores se pueden introducir en la clula
microbiana tal que los destinatarios son capaces de sintetizar (o heterlogo) de protenas "exterior".
Una amplia gama de clulas microbianas se han utilizado como anfitriones para tales sistemas,
incluyendo Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae y hongos filamentosos. Los productos
producidos por dichos organismos genticamente modificados incluyen interfern, insulina, suero
humano, albmina, factores VIII y IX, factor de crecimiento epidrmico, la quimosina de ternera
bovina y somatostatina. Los factores importantes en el diseo de estos procesos incluyen la
secrecin del producto, la minimizacin de la degradacin del producto y el control de la aparicin
de la sntesis durante la fermentacin, as como maximizar la expresin del gen extrao.
PROCESOS DE TRANSFORMACIN
Las clulas microbianas se pueden usar para convertir un compuesto en una estructuralmente
relacionado, econmicamente ms valioso, el compuesto. Debido a que los microorganismos
pueden comportarse como catlisis quiral con alta especificidad posicional y estereoespecificidad,
los procesos microbianos son ms especficas que las puramente qumicos y permiten la adicin,
eliminacin o modificacin de grupos funcionales en el sitio especfico de molcula compleja sin el
uso de proteccin qumica. La reaccin que puede ser catalizada incluyen deshidrogenacin,
oxidacin, hidroxilacin, deshidratacin y condensacin, descarboxilacin, aminacin,
desaminacin y la isomerizacin. Procesos microbianos tienen la ventaja adicional de ms de
reactivos qumicos de funcionar a temperaturas y presiones relativamente bajas sin la necesidad
de catalizadores de metales pesados potencialmente contaminantes. Aunque la produccin de
vinagre es el proceso de transformacin microbiana ms bien establecida (conversin de etanol en
cido actico), la mayora de estos procesos implican la produccin de compuestos de alto valor
como los esteroides, los antibiticos y las prostaglandinas.
La anomala del proceso de fermentacin de transformacin es que una gran biomasa tiene que
ser producida para catalizar una sola reaccin. Por lo tanto, muchos procesos se han simplificado
mediante la inmovilizacin de cualquiera de las clulas enteras, o las enzimas aisladas que
catalizan las reacciones, sobre un soporte inerte. Las clulas o enzimas inmovilizadas pueden
entonces ser considerados como catalizadores que se pueden volver a utilizar muchas veces.
El desarrollo cronolgico de la industria de fermentacin
El desarrollo cronolgico de la industria de la fermentacin puede representarse como cinco etapas
superpuestas como tabla I ilustra 1.3. El desarrollo de la industria antes de 1900 est representado
por la etapa 1, donde los productos se limitaron a alcohol de boca y el vinagre. Aunque la cerveza

fue elaborada por primera vez por los antiguos egipcios, los primeros verdaderos cerveceras
grandes datan de principios de 1700 cuando se introdujeron las tinas de madera de 1.500 barriles
de capacidad. Incluso algunos de control de proceso se intent en estos primeros fbricas de
cerveza, como se indica por el uso registrado de los termmetros en 1757 y el desarrollo de los
intercambiadores de calor primitivas en 1801.
A mediados de la dcada de 1800 el papel de las levaduras en la fermentacin alcohlica se haba
demostrado de forma independiente por Carniang-Latour, Schwann y Ktzing pero era Pasteur
quien finalmente convenci al mundo cientfico de la funcin obligatoria de estos microorganismos
en el proceso. Durante los aos 1800 Hansen comenz su trabajo pionero en el Calsberg Brewery
y mtodos para aislar y propagar clulas de levadura individuales para producir cultivos puros y
sofisticadas tcnicas establecidas para la produccin de cultivos iniciadores desarrollado. Sin
embargo, el uso de cultivos puros no se extendi a las fbricas de cerveza ale britnicas y es cierto
que muchas de las pequeas fbricas de cerveza ale productoras tradicionales todava utilizan
cultivos de levaduras mixtos en la actualidad pero, sin embargo, tener xito en la produccin de
alta calidad productos.
Vinagre fue producido originalmente por dejar los barriles de vino y cuencos poco profundos o
parcialmente llenas, donde se oxida lentamente a vinagre por el desarrollo de una flora naturales.
La apreciacin de la importancia del aire en el proceso finalmente llev al desarrollo de la
"generador", que consista en un recipiente lleno de un material inerte (una coca tales, carbn y
diversos tipos de virutas de madera) sobre el cual se permiti el vino o la cerveza a llegar. El
generador de vinagre puede ser considerada como la primera fermentador "aerbico" a desarrollar.
A finales de 1800 a principios de 1900 el medio inicial estaba siendo pasteuriza y se inocul con
10% buen vinagre para hacer en cido, y por lo tanto resistente a la contaminacin, as como
proporcionar un buen inculo. Por lo tanto, adis al principio del siglo XX, los conceptos de control
de procesos estaban bien establecidos en las industrias de elaboracin de la cerveza y vinagre.
Entre los aos 1900 y 1940 los principales productos nuevos fueron levaduras biomasa, glicerol,
cido ctrico, cido lctico, acetona y butanol. Es probable que los avances ms importantes
durante este perodo fueron los avances en la levadura de panadero es un proceso aerbico y
pronto se reconoci que el rpido crecimiento de las clulas de levadura en un rico mosto condujo
al agotamiento del oxgeno en el medio que, a su vez, dio lugar a etanol la produccin a expensas
de la formacin de la biomasa. El problema se minimiza mediante la restriccin de la concentracin
del mosto inicial tal que el crecimiento de las clulas estaba limitada por la disponibilidad de la
fuente de carbono en lugar de oxgeno. El crecimiento posterior del cultivo se controla mediante la
adicin de ms mosto en pequeas cantidades. Esta tcnica se llama ahora cultivo discontinuo
alimentado y se utiliza ampliamente en la industria de la fermentacin para evitar condiciones de
limitacin de oxgeno. La aireacin de estos cultivos de levaduras primeros tambin se ha
mejorado con la introduccin de aire a travs de los tubos de aspersin que podran vapor limpian.
El desarrollo de la fermentacin acetona-butanol durante la Primera Guerra Mundial por el esfuerzo
pionero de Weizmann llev a la creacin de la primera fermentacin verdaderamente asptica.
Todo el procesado discutido hasta ahora podra ser llevado a cabo con relativamente poca
contaminacin condicin de que se utiliz una buena inculo y las normas razonables de higiene
empleado. Sin embargo, la fermentacin anaerbica butanol era susceptible a la contaminacin en
las primeras etapas de bacterias aerobias y anaerobias por los productores de cido una vez que
las condiciones anaerbicas se haban establecido en las etapas posteriores del proceso. Los
fermentadores empleadas fueron cilindros verticales con las tapas hemisfricas y fondos
construidos con acero dulce. Pueden ser esterilizados con vapor bajo presin y se construyeron
para reducir al mnimo la posibilidad de contaminacin. Dos mil hectalitre fermentadores fueron
comisionados que presenta los problemas del desarrollo del inculo y el mantenimiento de las
condiciones de asepsia durante el procedimiento de inoculacin. Las tcnicas desarrolladas para la
produccin de estos disolventes orgnicos fueron un gran avance en la tecnologa de fermentacin
y allanaron el camino para la introduccin exitosa de los procesos aerbicos aspticas en la
dcada de 1940.
La tercera etapa del desarrollo de la industria de la fermentacin surgi como resultado de la
guerra necesita para producir penicilina en cultivo sumergido en condiciones aspticas. La

produccin de la penicilina es un proceso aerbico que es muy vulnerable a la contaminacin. As,


aunque el conocimiento obtenido de la fermentacin de disolvente fue excepcionalmente valiosa,
los problemas de burbujeo de una cultura con grandes volmenes de aire estril y mezcla un caldo
muy viscoso tuvieron que superar. Tambin, a diferencia de las fermentaciones de disolvente, la
penicilina fue sintetizado en cantidades muy pequeas por los aislamientos iniciales y esto result
en el establecimiento de programas de mejora de la tensin que se convirtieron en una
caracterstica dominante de la industria en los aos siguientes. El desarrollo de procesos tambin
se vio favorecido por la introduccin de instalaciones piloto-plat que permitieron la prueba de
nuevas tcnicas en una escala semi-produccin. El desarrollo de un proceso de extraccin a gran
escala para la recuperacin de la penicilina fue otro gran avance en este momento. La tecnologa
establecida para la fermentacin de penicilina proporcion la base para el desarrollo de una amplia
gama de nuevos procesos. Esta fue probablemente la etapa en la que los cambios ms
significativos en la tecnologa de fermentacin, cuyo resultado fue la creacin de muchos nuevos
procesos durante el perodo, incluyendo a otros antibiticos, vitaminas, aminocidos, enzimas y
giberelinas transformaciones esteroides. Desde el 1970 en adelante producto microbiano fueron
seleccionados para las actividades de otros que simplemente propiedades antimicrobianas y
pantallas se hicieron ms y ms sofisticados. Estas pantallas se han convertido en los que operan
hoy en da la utilizacin de sistemas de cultivo miniaturizados, automatizacin robtica y ensayos
elegantes.
A principios de los 19060s las decisiones de varias empresas multi.national para investigar la
produccin de biomasa microbiana como fuente de protena del alimento llev a una serie de
acontecimientos que puede considerarse como la cuarta etapa en el progreso de la industria. Los
grandes recipientes de fermentacin agitados mecnicamente desarrolladas durante 3 estaban en
el rango de 80000 a 150000 dm3. Sin embargo, el precio de venta relativamente bajo en
cantidades mucho ms grandes que otros productos de la fermentacin para que el proceso sea
rentable. Adems, los hidrocarburos fueron considerados como fuentes de carbono potenciales que
resultaran en un aumento de la demanda de oxgeno y salidas de alta temperatura de esta
fermentacin. Estos requisitos han llevado al desarrollo de los fermentadores de chorro a presin y
de ciclo de presin que eliminan la necesidad de agitacin mecnica. Otra caracterstica de estos
procesos potenciales era que tendran que ser operado de forma continua si fueran a ser
econmico. En este momento procesos por lotes y fed-batch eran comunes en la industria, pero la
tcnica de crecimiento de un organismo de forma continua mediante la adicin de medio fresco al
vaso y la eliminacin de fluido de cultivo se haban aplicado slo a un nivel muy limitado extienden
a gran escala. Los cerveceros tambin estaban investigando el potencial de cultivo continuo en
este momento, pero su aplicacin en la que la industria fue de corta duracin.
Varias compaas perseveraron en el campo de la biomasa y algunos procesados llegaron a buen
trmino de los cuales el ms longevo fue el proceso de la alimentacin animal ICI Pruteen que
utilizaba un continuo 3,000,0000 dm3, fermentador ciclo de presin para el cultivo de Methylophilus
methylotropus con metanol como carbono fuente.
El funcionamiento de una cantidad extremadamente grande fermentador continuo para los periodos
de tiempo en exceso de 100 das present un considerable problema operacin asptica, mucho
mayor que la que se enfrenta la industria de los antibiticos en los aos 1940. La operacin
asptica de fermentacin de este tipo se logr como resultado de los altos estndares de
construccin fermentador, las corrientes de alimentacin de DO de esterilizacin continua y la
utilizacin de los sistemas informticos para controlar los ciclos de esterilizacin y operacin,
reduciendo as al mnimo la posibilidad de error humano. Sin embargo, aunque el proceso Prutten
fue un triunfo tecnolgico se convirti en un fracaso econmico porque el producto-precio por la
soja y la harina de pescado. Finalmente, en 1989, se demoli la planta, que marca el final de un
corto, pero muy emocionante, era en la industria de la fermentacin.
Mientras, la biomasa es un producto de alto volumen muy bajo valor, la quinta etapa en el progreso
de la industria como resultado el establecimiento de muy alto valor, productos de bajo volumen. Los
avances en la manipulacin gentica in vitro, comnmente conocidos como la ingeniera gentica,
permitieron a la expresin de los genes humanos y de mamferos en los microorganismos, lo que
permite la produccin a gran escala de protenas humanas que podran utilizarse teraputicamente.

Segn diques (1993) fueron los pequeos, empresas de biotecnologa de capital de riesgo que
fueron pioneras en el desarrollo de protenas heterlogas para uso teraputico. Las empresas
farmacuticas establecidas utilizan las nuevas tcnicas de ingeniera gentica para ayudar en el
descubrimiento de productos naturales y en el diseo racional de drogas; por ejemplo, protenas
receptoras de mamferos se han clonado y utilizado en sistemas de deteccin in vitro.
Tabla 3.8 lista las protenas recombinantes con licencia para uso teraputico. De acuerdo con los
diques (1993), la insulina y la hormona del crecimiento humano han sido los dos productos ms
exitosos, pero otros productos tienen un potencial mucho mayor. La eritropoyetina y los factores
estimulantes de colonias mieloides (MCA) controlar las clulas de sangre pf produccin mediante la
estimulacin de la proliferacin, diferenciacin y activacin de tipos celulares especficos. La
eritropoyetina se ha utilizado para tratar la anemia y la insuficiencia renal puede tener aplicacin en
el tratamiento de la deficiencia de plaquetas asociados con la quimioterapia del cncer; se espera
para convertirse en el ms vendido protena teraputica por la mente de los aos 1900, con ventas
anuales de alrededor de 1200 millones de dlares. Granulocitos factor estimulante de colonias (GCSF), que se utiliza durante la quimioterapia del cncer, gener ventas por ms de $ 230 millones
en 1991 y, debido a otros usos, sus ventas podran llegar a $ 1,000,000,000 en 1996. Una serie de
diferentes factores de crecimiento estn involucrados en la curacin de heridas y formas
recombinantes de estas protenas que se esperara para producir rendimientos significativos
durante los 1900s.
La explotacin comercial de protenas recombinantes ha requerido el diseo de instalaciones de
produccin de contenidos. Por lo tanto, estos son procesados basndose en la experiencia de la
fermentacin de la vacuna en los organismos patgenos han crecido en relativamente grandes
escalas. Adems, las protenas recombinantes han sido clasificados como productos biolgicos, no
como las drogas, y que vienen en las mismas autoridades reguladoras como lo hacen las vacunas.
La principal diferencia entre la aprobacin de medicamentos y productos biolgicos es que el
proceso para la produccin de un biolgica se debe especificar y llev a cabo en una instalacin
que ha sido inspeccionado y autorizado por la autoridad reguladora, que no es el caso para la
produccin de precisin frmacos (antibiticos, por ejemplo). Por lo tanto, cualquier cambio que el
fabricante desea incorporar a un proceso con licencia deben recibir la aprobacin regulatoria. Para
los medicamentos, slo los cambios importantes requieren de aprobacin previa a su
implementacin. El resultado de estos requisitos de contencin y de regulacin es que el costo de
desarrollar un proceso de protena recombinante es extremadamente alta. Buckland ilustra este
punto en su afirmacin de que "Ahora cuesta tanto construir una instalacin a escala 3.000 dm3 de
Biolgicos como para una instalacin a escala 200.000 dm3 de un antibitico. Adems, a pesar de
que los ttulos de ahora son razonables para una protena recombinante (1 gdm-3), el coste de
fabricacin kg-1 de frmaco a granel es de aproximadamente dos rdenes de magnitud mayor que
la de un antibitico en 10 gdm-3 titre ". Adems, el tiempo de desarrollo para una protena
recombinante es considerablemente ms larga que la de los antibiticos. Por ejemplo, Bader
(1992) afirma que es factible para una planta de antibitico para comenzar la produccin de cuatro
aos despus de la iniciacin de la diseo de la planta Considerando que siete aos sera
necesario antes de que pudiera producirse una protena recombinante.
La explotacin de la ingeniera gentica aproximadamente coincidi con otro desarrollo importante
en la biotecnologa que influy en el progreso de la industria de la fermentacin - la produccin de
anticuerpos monoclonales. La disponibilidad de anticuerpos monoclonales abri la puerta a
tcnicas analticas sofisticadas y aument las esperanzas para su uso como agentes teraputicos.
Aunque la promesa de agentes teraputicos an no se ha dado cuenta (slo un anticuerpo
monoclonal ha sido licenciado
Para uso clnico, OKT3, usado en el tratamiento del rechazo agudo del aloinjerto renal), su uso
segn lo dicho en la investigacin biolgica ha aumentado exponencialmente. Por lo tanto, se
establecieron animales procesos de cultivo de clulas para producir monoclonal en una escala
comercial. Posteriormente, las clulas animales tambin se utilizaron como huspedes para la
produccin de algunas protenas humanas, especialmente donde la modificacin post-traduccional
era esencial para la actividad de la protena. Aunque se trata de clulas animales transformadas se
basa en la tecnologa de fermentacin microbiana una serie de nuevos problemas tena que ser

clulas animales solved- son extremadamente frgiles en comparacin con las clulas
microbianas, el destino celular alcanzable es muy compleja.
Los hechos ms sobresalientes en recombinante fermentacin / (fase 5) han tendido la eclipsar el
progreso que se ha hecho en los ltimos aos en el establecimiento de nueva fermentacin a base
de productos microbianos convencionales (el continuo desarrollo de la etapa 4). Sin embargo, la
apreciacin de la industria farmacutica que las actividades de metabolitos microbianos se
extienden mucho ms all de los antibacterianos se ha traducido en nmero de nuevos productos
microbianos que llegan al mercado a finales de 1980 y principios de 1990. Buckland (1992)
enumer cuatro metabolitos secundarios Wich se iniciaron en la dcada de 1980: la ciclosporina y
immunoregulant utilizan para controlar el rechazo de rganos trasplantados; imipenem, un
carbapenem modificado que tiene el espectro antimicrobiano ms amplio de cualquier antibitico;
lovastatina, un medicamento utilizado para reducir los niveles de colesterol y la ivermectina, un
medicamento antiparasitario que se ha utilizado para evitar el "ro de frica Ceguera", as como en
la prctica veterinaria. Buckland resume estos acontecimientos de manera sucinta: "Uno de los
secretos mejor guardados (involuntariamente mantenido como un secreto) en la dcada de 1980
en Ingeniera Bioqumica fue que trabaja en metabolitos secundarios fue una experiencia
fascinante, importante y gratificante. Adems de los cuatro productos mencionados sumados tienen
las ventas ms altas que todos los productos recombinantes agregados juntos ". Esto, an es
relevante prestar atencin a la advertencia de Foster (1949) "Nunca subestimes el poder del
microbio"
EL COMPONENTE DE UN PROCESO DE FERMENTACIN
Independientemente del tipo de fermentacin (con la posible excepcin de algunos procesos de
transformacin) un proceso establecido puede ser dividida en seis partes componentes bsicas.
(i) La formulacin de los medios de comunicacin para ser utilizado en el cultivo del organismo
proceso durante el desarrollo del inculo y en el fermentador de produccin
(ii) La esterilizacin del medio, fermentadores y equipos auxiliares
(iii) La produccin de un cultivo activo, puro con el suficiente curiosamente para inocular el
recipiente de produccin
(iv) El crecimiento del organismo en el fermentador de produccin en condiciones ptimas para la
formacin de producto
(v) La extraccin del producto y su purificacin
(vi) La eliminacin de efluentes producidos por el proceso de
Las interrelaciones entre las seis partes componentes se ilustran en la figura 1.3.
Sin embargo, tambin hay que visualizar el programador de investigacin y desarrollo que est
diseado para mejorar gradualmente a la eficiencia global de la fermentacin. Antes de un proceso
de fermentacin se establece un organismo productor tiene que ser aislado, modificado de tal
manera que produce el producto deseado en cantidades comerciales, sus requisitos culturales
determinada y la planta diseada en consecuencia. Adems, el proceso de extraccin tiene que ser
establecida. El programa de desarrollo implicara la mejora continua del organismo proceso, el
medio de cultivo y el proceso de extraccin.
Los siguientes captulos de este libro consideran los principios bsicos que subyacen en la parte
componente de una fermentacin. Captulo 2 considera el crecimiento, la comprensin de que es
crucial para la comprensin de muchos aspectos del proceso, que no sean simplemente el
crecimiento del organismo en el fermentador de produccin. El aislamiento y la mejora de cepas
comerciales se considera en el captulo 3 y el diseo de los medios de comunicacin en el captulo
4. La esterilizacin de las medianas, fermentadores y el aire se considera en el Captulo 5 y las
tcnicas para el desarrollo de inculos se discuten en el Captulo 6. Captulos 7,8 y 9 consideran el
fermentador como un entorno para el cultivo de microorganismos; captulo 7 considera el diseo y
construccin de fermentadores incluyendo sistemas contenidos y fermentadores de clulas
animales, captulo 8 discute la instrumentacin involucrada en la vigilancia y el mantenimiento de

un ambiente controlado en un fermentador, mientras que el suministro de oxgeno a una cultura se


investiga en el captulo 9. La recuperacin de productos de fermentacin se trata en el captulo 10
y la eliminacin de efluentes de proceso se trata en el captulo 11. por ltimo, la economa de los
procesos de fermentacin se discuten en el captulo 12. a lo largo de los ejemplos del libro
proceden de una gama muy amplia de las fermentaciones para ilustrar las aplicaciones de las
tcnicas que se discuten, pero no ha intentado dar consideraciones detalladas del proceso
especfico, ya que esto est bien cubierto en otros lugares, por ejemplo en la serie Biotecnologa
editado por Rehm y Reed. Esperamos que el enfoque adoptado en este libro le dar al lector y la
comprensin de los principios bsicos que subyacen en las tcnicas utilizadas para la produccin a
gran escala de productos microbianos.

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