Una puesta al da imprescindible | 13 FEB 15

Anemia microctica: diagnstico y tratamiento

Nuevos aspectos de las anemias microcticas ms comunes: talasemia, anemia de la inflamacin, y anemia por deficiencia de
hierro.
Autor: Thomas G. DeLoughery. Microcytic Anemia Fuente: N Engl J Med 2014;371:1324-31. Microcytic Anemia

Desarrollo

Las anemias microcticas se caracterizan por la produccin de glbulos rojos ms pequeos de lo normal. El tamao pequeo de estas clulas se
debe a la disminucin de la produccin de hemoglobina, el principal componente de los eritrocitos.
Las causas de la anemia microctica son:
La falta de globina (talasemia).
La menor liberacin de hierro para el grupo hem de la hemoglobina (anemia de la inflamacin)
La falta de suministro de hierro al grupo hem (anemia por deficiencia de hierro)
Los defectos de la sntesis del grupo hem (anemias sideroblsticas).

Talasemias
Las talasemias son enfermedades de la sntesis de hemoglobina, con subtipos que se denominan segn la cadena de hemoglobina afectada. Dado
que cada cromosoma 16 lleva 2 copias del gen que codifica la cadena , hay 4 tipos de -talasemia rasgo 1, rasgo 2, enfermedad por hemoglobina H
y, enfermedad por hemoglobina Bart. Los pacientes con rasgo talasmico no tienen anemia o la misma es muy leve, con grados variables de
microcitosis ms pronunciada en los pacientes con las caractersticas del rasgo 2.
La supresin de la o las mutaciones en 3 genes de la cadena provoca la enfermedad por hemoglobina H, en la cual la anemia es ms notoria, a
menudo con un componente hemoltico. La enfermedad por hemoglobina de Bart se caracteriza por la falta de produccin de la cadena , dando
como resultado la hidropesa fetal y debida a la falta de produccin de hemoglobina fetal y adulta.
Las principales localizaciones geogrficas de la talasemia son frica, la zona del Mediterrneo y el sudeste asitico, pero las formas ms graves
la enfermedad por hemoglobina H y la enfermedad por hemoglobina de Bartse hallan solo en la zona del Mediterrneo y el sudeste asitico.
La razn de esta asociacin geogrfica con las forma ms graves es la presencia de las 2 formas moleculares del rasgo 2 de la talasemia en una
forma, cada cromosoma tiene una copia del gen mutada (trans) y en la otra, un cromosoma tiene mutados ambos genes (cis). El genotipo
predominante es la forma trans, pero la forma cis se encuentra en otras reas y puede dar lugar a la enfermedad por hemoglobina H y la enfermedad
por hemoglobina Bart.
La talasemia es comn en el rea mediterrnea y el sudeste de Asia. Debido a que en el cromosoma 11 hay una copia de la cadena de la
hemoglobina, los pacientes pueden ser heterocigotas (talasemia menor) u homocigotos (talasemia mayor) para la cadena de hemoglobina
defectuosa. Algunos pacientes son homocigotas para las mutaciones en la, pero conservan la sntesis de la cadena residual, lo que resulta en un
fenotipo intermedio (talasemia intermedia).
Los pacientes con talasemia menor presentan anemia microctica leve. La talasemia mayor es una enfermedad grave y se manifiesta poco despus
del nacimiento con necesidad de transfusiones. Como su nombre lo indica, la talasemia intermedia tiene una presentacin variada, desde la anemia
dependiente de transfusiones hasta la anemia ligeramente ms grave la de los pacientes con talasemia menor.
En el sudeste asitico tambin es comn la enfermedad por hemoglobina E, en la que la lisina est sustituida por la glutamina en la posicin 26 de la
cadena . Esta mutacin tambin activa el sitio de empalme de un ARN mensajero (ARNm) alternativo que conduce a una marcada reduccin en la
sntesis de protenas. Las personas heterocigotas para la hemoglobina E tienen microcitosis con clulas en diana, y los homocigotas presentan
anemia leve. Sin embargo, los nios con una copia de cada uno de los genes de la talasemia y del gen de la hemoglobina E tienen un fenotipo
grave de anemia, dada su dependencia de las transfusiones.

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Anemia de la inflamacin
Los estados inflamatorios suelen acompaarse de anemia microctica, la cual tiene un origen dual. Uno, es que la produccin renal de eritropoyetina
est suprimida por las citocinas inflamatorias, dando lugar a la produccin de eritrocitos ms pequeos. El otro es la falta de hierro disponible para el
desarrollo de los eritrocitos lo que provoca la microcitosis.
La falta de hierro se debe en gran parte a la protena hepcidina, un reactante de fase aguda que reduce la absorcin del hierro y su liberacin de los
depsitos corporales. La protena ferroportina es la mediadora del eflujo celular de hierro. La hepcidina se une a la ferroportina y la regula hacia abajo,
de modo que bloquea el hierro absorbido por los enterocitos e impide que entre en la circulacin. Al mismo tiempo, impide la liberacin de hierro de
sus depsitos corporales para ser utilizado en el desarrollo de los glbulos rojos.

Deficiencia de Hierro
Comnmente, la deficiencia de hierro provoca anemia, que es la ms comn de las anemias. Adems de representar un papel importante como
portador de oxgeno en el grupo hem de la hemoglobina, el hierro se halla en muchas protenas celulares esenciales, como los citocromos y la
mioglobina, por lo que no es raro que la falta de hierro tenga otros efectos adems de la anemia.
Tres estudios se han ocupado de investigar la fatiga provocada por la deficiencia de hierro, en ausencia de anemia. Dos de ellos mostraron que en
mujeres con un nivel de ferritina <50 ng/ml, el suplemento de hierro por va oral redujo la fatiga sin modificar significativamente el nivel de
hemoglobina. El tercer estudio hall una disminucin de la fatiga con la administracin de hierro parenteral en mujeres con un nivel de ferritina 15
ng/ml, o una saturacin de hierro 20%.
Debido a la prdida de hierro obligada a travs de la menstruacin, las mujeres estn en mayor riesgo de deficiencia de hierro que los hombres. La
prdida de hierro promedio en todas las mujeres es de 1 a 3 mg por da, mientras que la cantidad de hierro proveniente de los alimentos suele ser
inadecuada para mantener un balance positivo de hierro.
Un estudio de 1967 mostr que el 25% de los participantes, mujeres universitarias sanas, no tena reservas de hierro en la mdula sea y el 33%
tena poco hierro en los depsitos. El embarazo aumenta la demanda de hierro, requiriendo ms de 6 mg/da gasta el final del embarazo.
Los atletas son otro grupo de riesgo de deficiencia de hierro. El origen de la prdida de hierro es la sangre en el tracto gastrointestinal y la hemlisis
por ejercicio que conduce a la prdida urinaria de hierro. En la deficiencia de hierro tambin interviene la menor absorcin digestiva, porque los niveles
de hepcidina suelen estar elevados en los atletas que sufren inflamacin inducida por el entrenamiento fsico. Aunque es obvio que la anemia
manifiesta puede alterar el desarrollo de la actividad fsica, cada vez hay ms evidencia de que la deficiencia de hierro sin anemia tambin puede ser
determinante.
La obesidad y sus tratamientos quirrgicos tambin conllevan el riesgo de ferropenia. Los pacientes obesos suelen ser deficientes en hierro, con
niveles aumentados de hepcidina, lo que tambin disminuye la absorcin. Despus de la ciruga baritrica, la incidencia de deficiencia de hierro
alcanza el 50%. Debido a que el sitio principal de la absorcin del hierro es el duodeno, las cirugas de derivacin que sortean el duodeno se asocian
con mayor incidencia de deficiencia de hierro. Sin embargo, esta deficiencia se considera una secuela de la mayora de las derivaciones de la ciruga
baritrica.

Diagnstico
La presencia de microcitosis puede ser la pista para hallar la etiologa de la anemia, ya que un valor <70 fl es raro en los pacientes con anemia de la
inflamacin. Se ha propuesto una variedad de mtodos predictivos como el uso de los ndices hemticos para diferenciar la talasemia de la
deficiencia de hierro, pero su poder predictivo es limitado y por lo tanto se requieren otras pruebas especficas. En el frotis de sangre los microcitos
se pueden reconocer por ser ms pequeos que el ncleo de los linfocitos.
Tambin se puede observar hipocromael aumento del rea de palidez central de los glbulos rojos. En la anemia ferropnica y la anemia de la
inflamacin predominan las clulas microcticas, pero en la talasemia y la enfermedad por hemoglobina E, tambin hay clulas en diana.

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Los pacientes con talasemia menor tienen un nivel de hemoglobina de10-13 g/dl y el volumen corpuscular medio es de 65 a 75 fl. Estos pacientes
tienen mayor produccin de hemoglobina con cadenas (hemoglobina A2), la que habitualmente est aumentada en la electroforesis. El problema es
que la existencia concurrente previa de deficiencia de hierro puede atenuar el aumento de la hemoglobina A2 en la mayora de los pacientes.
La talasemia no tiene expresin electrofortica. El diagnstico puede hacerse por exclusin en un paciente con microcitosis y anemia leve o sin
anemia ni deficiencia de hierro. El diagnstico preciso requiere el anlisis del ADN. La presencia de hemoglobina H (un tetrmero de las cadenas )
en la electroforesis junto con microcitosis severa es diagnstica de enfermedad por hemoglobina H, en la que tambin puede haber hemlisis y
esplenomegalia.
En la actualidad, el diagnstico de anemia de la inflamacin es por exclusin. El diagnstico se apoya en 3 hallazgos: un valor de eritropoyetina
inapropiadamente elevado en respuesta a la anemia, con preservacin de la funcin renal y sin alteracin de los depsitos de hierro, sin otra causa
de anemia. En estos pacientes, la saturacin de hierro es baja y la capacidad de unin total del hierro es baja a normal. En el futuro, ser muy valioso
disponer ampliamente del anlisis de la hepcidina, ya que su elevacin apoya el diagnstico de anemia de la inflamacin.
A lo largo de los aos se han propuesto muchas pruebas para el diagnstico de la deficiencia de hierro, entre ellas la medicin de la ferritina, la
que en la actualidad es la prueba de mayor eficacia y rentabilidad dadas las deficiencias de las otras pruebas.
En la deficiencia de hierro grave, el volumen corpuscular medio es bajo, pero la coexistencia de enfermedades como las hepatopatas puede hacer
que los de los eritrocitos no sean tan pequeos. En la anemia por deficiencia de hierro y la talasemia, el contenido de hemoglobina de los reticulocitos
es bajo aunque tambin est reducido en la anemia de la inflamacin, reflejando la dificultad en la liberacin del hierro para ser utilizado en el
desarrollo de los eritrocitos.
En la anemia de la inflamacin, el hierro srico est bajo y falsamente elevado con la ingesta de hierro. El aumento de la capacidad de unin del
hierro es especfico de la deficiencia de hierro, pero debido a que esa capacidad est disminuida en la inflamacin, el envejecimiento y la mala
nutricin, su sensibilidad es baja. La saturacin de hierro es baja tanto en la deficiencia de hierro como en la anemia de la inflamacin.
En los pacientes ferropnicos, los niveles sricos del receptor de transferrina soluble estn elevados en, no as en los pacientes con anemia de la
inflamacin. Sin embargo, los niveles pueden elevarse en los pacientes con cualquier enfermedad asociada a un aumento de la masa eritroctica,
como las anemias hemmolticas o la eucemia linfoctica crnica. La manera ms segura de hacer el diagnstico de anemia por deficiencia de hierro
es la tincin del hierro en la mdula sea, pero es un mtodo invasivo y caro.
Aunque la transcripcin del ARNm de la ferritina es regulada hacia arriba por la inflamacin, la sntesis de ferritina est regulada por el contenido de
hierro celular, y el ARNm de la ferritina es trasladado a la protena solamente cuando la clula se llena de hierro.
Por lo tanto, con la inflamacin, el paciente que posee una cantidad adecuada de hierro puede tener un nivel de ferritina muy elevado mientras que es
raro que en los pacientes con deficiencia de hierro el nivel de ferritina sea >100 ng/ml. El lmite inferior normal depende del estado clnico.
Un nivel de ferritina de 15 ng/ml es muy especfico de la deficiencia de hierro, pero en los ancianos o en los pacientes con un estado inflamatorio, la
deficiencia de hierro no puede ser descartada hasta que el nivel de ferritina no sobrepase los 100 ng/ml. Guyatt et al. comprobaron que la relacin de
posibilidad para la deficiencia de hierro es positiva con un nivel de ferritina de 40 ng/ml en ausencia de inflamacin, y hasta 70 ng/ml si hay
inflamacin. Aunque imperfecto, la medicin de la ferritina srica es la prueba que ms posibilidad tiene de brindar informacin acerca del estado
frrico del paciente pero para interpretar el resultado hay que tener en cuenta la edad y el estado clnico.
La otra prioridad esencial ante la deficiencia de hierro es determinar la causa. Dado que no hay mecanismos naturales (salvo la menstruacin) que
provoquen la prdida el hierro corporal siempre hay que asumir que la falta de hierro se debe a su prdida. Cuando el origen de la prdida no es
evidente, se deben buscar lesiones en el tracto gastrointestinal, debido al elevado porcentaje de pacientes que tienen un sitio identificable donde se
origina el sangrado.

Tratamiento
Talasemia
En los nios con formas graves de talasema, las transfusiones crnicas permiten un crecimiento y desarrollo normales. Sin embargo, si no se hace
la quelacin del hierro se desarrolla una insuficiencia endocrina, y la mayora esos pacientes morir en la segunda o tercera dcada de la vida debido
a la sobrecarga de hierro. El tratamiento quelante permite prevenir o retardar las complicaciones.
El mejor tratamiento es el trasplante de clulas madre: los pacientes jvenes sufrirn menos complicaciones que con otros tratamientos, y si el
trasplante es exitoso no es necesario continuar con la terapia de transfusiones y la quelacin.
El tratamiento de los pacientes con talasemia intermedia o enfermedad por hemoglobina H es ms difcil debido a la variedad de presentaciones. En
los pacientes que dependen de las transfusiones es esencial la quelacin del hierro, ya que tienen mayor absorcin del hierro con el peligro de
sobrecarga, la que tambin puede producirse en los pacientes cuya dependencia de las transfusiones es mnima.
Los pacientes con talasemia no requieren un tratamiento especfico. Sin embargo, en el caso de la maternidad es necesario determinar el volumen
corpuscular medio en la pareja, pues si es <75 fl est indicado hacer un estudio gentico ms especfico.

Anemia de la inflamacin
La terapia ms efectiva para la anemia de la inflamacin es eliminar la causa subyacente, pero en muchos pacientes esto no se logra. Debido a que
los niveles de eritropoyetina estn bajos se han usado agentes estimulantes de la eritropoyesis con buenos resultados, ya que aumentan el recuento
de eritrocitos, pero su utilizacin est limitada por su elevado costo y problemas de seguridad. En los modelos animales, el bloqueo de la hepcidina
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disminuye la anemia.

Deficiencia de hierro
Tratamiento con hierro oral
El medicamento ms utilizado para la deficiencia de hierro es el sulfato ferroso, en dosis de 325 mg (65 mg de hierro elemental) por va oral, 3
veces/da. En varios ensayos se ha comprobado que las dosis bajas de hierro elemental (15-o 20 mg/da) son tan efectivas como las dosis ms
elevadas, y con menos efectos colaterales. La razn puede ser la saturacin de la absorcin de hierro en los enterocitos; una dosis de hierro puede
bloquear la absorcin de las dosis siguientes.
El consumo de carne tambin ayuda a la absorcin del hierro de las protenas de la carne. El calcio y las fibras pueden disminuir la absorcin, lo que
puede contrarrestarse con la ingestin de vitamina C. Un potente inhibidor de la absorcin del hiero es el t, el cual puede reducirla en un 90%.
Tambin lo hace el caf pero en menor medida. En cuanto al hierro de la dieta, la tasa de absorcin del hierro proveniente de fuentes hem es 10
veces ms elevada que la de origen no hem.
Un tratamiento conveniente para aportar hierro por va oral es comenzar con 325 mg diarios de sulfato ferroso (la forma ms barata) con las comidas
que contienen carne. Evitar el t y el caf y tomar vitamina C (500 unidades con el comprimido de hierro, 1 vez/da), para ayudar a la absorcin. Si
hay intolerancia al sulfato ferroso se puede administrar 325 mg de gluconato ferroso (35 mg de hierro elemental).
La respuesta satisfactoria se evidencia por el aumento del nmero de reticulocitos al cabo de la primera semana, y del nivel de hemoglobina en la
segunda semana del tratamiento, el cual debe continuar hasta llenar los depsitos. En algunos pacientes hay varios factores que explican la falta de
respuesta al tratamiento oral. Primero, los efectos gastrointestinales (epigastralgia, constipacin) pueden atentar contra el cumplimiento del paciente.
Estos sntomas adversos pueden mejorar disminuyendo la dosis. Segundo, en un paciente que ha sangrado (por ej., por enfermedad intestinal
inflamatoria), la prdida de hierro puede ser demasiado grande para poder compensarla por va oral. Finalmente, la absorcin del hierro puede
disminuir en presencia de enfermedad celaca o ciruga intestinal.

Administracin parenteral de hierro

Para los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento hay varias opciones intravenosas. El hierro parenteral mejora los depsitos de
hierro sin problemas de absorcin o efectos adversos gastrointestinales. Su mayor desventaja es la reaccin a la infusin.
El hierro con dextran de alto peso molecular se asocia a una tasa de reaccin significativamente mayor que otras formas de hierro parenteral y no se
recomienda su utilizacin. La sucrosa de hierro y el gluconato frrico son productos de reciente aparicin con tasas de reaccin ms bajas, pero
para llenar completamente los depsitos se requieren infusiones frecuentes. Cada vez hay ms evidencia de que el hierro en dextran de bajo peso
molecular tiene una tasa de reacciones similar a la de los productos ms nuevos, pero permite administrar dosis ms elevadas de hierrohasta
1.000 mgen una sola sesin.
El ferumoxitol es un xido de hierro superparamagntico recubierto con carbohidrato que se comercializa como agente para el reemplazo de hierro y
tambin como un agente de contraste para la resonancia magntica. La nica complicacin es la hipotensin grave, observada en el 1,9% de los
pacientes en estudios post comercializacin. Por otra parte, si dentro de los 3 meses de haber recibido el frmaco se necesitan estudios de
resonancia magntica, los radilogos deben tener en cuenta que el paciente ha recibi erumoxitol. Otra opcin es la carboximaltosa frrica.
El hierro parernteral est indicado en cualquier caso de deficiencia de hierro refractaria al hierro oral. El hierro en dextran de bajo peso molecular
puede ser la opcin ms cara y ms conveniente. Para los pacientes con reacciones de hipersensibilidad al hierro dextran hay otras opciones. Los
pacientes con deficiencia de hierro por sangradopor ej., por telangiectasia hemorrgica hereditariapueden necesitar hierro en infusin.

El futuro
Al ser una enfermedad gentica, la talasemia sigue siendo el objetivo ideal de la terapia gnica. Hay varios ensayos clnicos en marcha, y varios
pacientes ya han sido sometidos al tratamiento, con algunos signos preliminares de buenos resultados.
Tambin hay cada vez mayor inters por elevar los niveles de hemoglobina fetal, con el fin de mejorar la anemia en los pacientes con talasemia
mayor, y sobre todo para las personas con talasemia intermedia. Un tratamiento muy prometedor para la anemia de la inflamacin es la manipulacin
de la va de la hepcidina.
Aunque se han hecho grandes progresos, an queda mucho por dilucidar sobre el metabolismo del hierro, incluyendo el receptor de la absorcin del
hierro hem. Finalmente, falta todava investigar el papel de los nuevos marcadorescomo los polimorfismos en una protena muy importante sensora
del hierro, la proteasa serina transmenmbrana 6, que puede aumentar el riesgo de deficiencia de hierro.

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Traduccin y resumen objetivo: : Dra. Marta Papponetti

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