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ITRACONAZOL

Qumica
Antimictico, triazole sinttico. El itraconazol es estructuralmente relacionado al fluconazol y al
terconazol. El itraconazol presenta un peso molecular de 706 y un pka de 3.7.

Fundamento
Los hongos patognicos que afectan a humanos y animales son eucariotes, generalmente
existiendo ya sea como moho filamentoso (hifa o micelos [plural]), o como levaduras u hongos
ascomicetos intracelulares. Los hongos di-mrficos crecen en el husped en forma similar a
levaduras, pero in vitro, a temperatura ambiente, como moho. Algunos hongos (p.e.,
Coccidioides immitis, Histoplasma y especies Rhinosporidium) crecen dentro de las clulas del
husped, dividindose en esporas hasta ser liberadas posterior a la ruptura de estas.
Las infecciones fngicas difieren de las bacterianas en diversos aspectos. Adems los hongos
patognicos presentan desarrollo de diversas caractersticas que complican la terapia antimicrobiana. Por ejemplo, Cryptococcus y ocasionalmente Sporithrix schenkii, producen una
cubierta externa que encapsula a las clulas y propicia la adherencia de estas y su
conglomeracin. La pared celular fngica es rgida y contiene chitina y polisacridos, los cuales
generalmente evitan la tincin de Gram y sirven como una barrera a la penetracin del frmaco.
La membrana celular es compleja y a diferencia de la bacteriana, y al igual que la de los
eucariotes superiores, contiene esteroles. En contraste a las bacterias, diversos organismos
fngicos no producen exotoxinas (in vivo) y no existe evidencia concluyente que los hongos
produzcan endotoxinas.
Los organismos fngicos son caracterizados por una baja invasividad y virulencia. De hecho la
mayora de los animales resuelven per se las infecciones fngicas. Al parecer, la inmunidad
hacia organismos fngicos es mediada por clulas, no obstante, todos los dermatofitos asimismo
estimulan la produccin de anticuerpos. Los factores que predisponen al husped a infeccin tejido
necrtico, medio-ambiente hmedo e inmuno-depresin. Las infecciones fngicas pueden ser
primariamente superficiales e irritantes (p.e., dematofitosis) o sistmicas y ser una amenaza para
la vida (p.e. infecciones di-mrficas fngicas incluyendo blastomicosis, criptococcosis,
histoplasmosis y coccidioidomicosis). Los organismos fngicos pueden exhibir afinidad por
determinados tejidos, tal como los dermatofitos hacia la queratina e Histoplasma capsulatum
hacia los macrfagos.
A diferencia de la terapia antibacteriana, las pruebas de cultivo y susceptibilidad anti-microbiana
no han sido adecuadamente desarrolladas como una herramienta para el tratamiento de
enfermedades fngicas. Las pruebas de susceptibilidad in vitro para agentes antifngicos, son
altamente dependientes sobre las condiciones de la prueba, y los resultados inter-laboratorio
resultan marcadamente variables. La interpretacin de los datos de cultivo y susceptibilidad son
limitados por una carencia de unificacin en los mtodos de prueba.
A igual que con las bacterias, la concentracin mnima inhibidora (MIC) para un organismo
fngico, es la concentracin de frmaco antifngico que inhibe el crecimiento de hongos bajo
condiciones convencionales. La concentracin letal mnima, es la concentracin que destruye a los
organismos. La correlacin ente MIC y la respuesta clnica es pobre, y la evaluacin de los agentes
anti-fngicos, al parecer, es mejor realizada a travs de estudios eficaces en modelos animales.
Afortunadamente, la necesidad de pruebas de cultivo y susceptibilidad fngica puede no ser
crtica para dichos organismos, al igual que para organismos bacterianos, dado que con excepcin
de la 5-flucitosina, el desarrollo de resistencia fngica a la terapia anti-microbiana no es comn. La
resistencia es ms probable con un organismo en rpido crecimiento expuesto a altas
concentraciones de antifngico durante un largo periodo de tiempo. Los mecanismos de
resistencia de los organismos fngicos son similares a aquellos de los organismos bacterianos.
El desarrollo de medicamentos orales para ser empleados en el tratamiento de
infecciones micticas invasivas ha representado un inmenso parte-aguas medico. Con
un tratamiento oral disponible, los pacientes humanos no requieren una extensa hospitalizacin de
varios das a semanas para el tratamiento endovenoso de su padecimiento. Adems, los perfiles
de toxicidad de los recientes frmacos orales representan una amplia mejora sobre aquellos
inyectables.

El ketoconazol fue el primero de tales frmacos antimicticos orales, pero este fue desplazado
dados sus potenciales efectos colaterales. Este presentaba problemas de nausea, toxicidad
heptica y feminizacin en pacientes masculinos. El itraconazol fue desarrollado en respuesta a
estos aspectos, siendo sus potenciales efectos adversos sumamente bajos.
El itraconazol puede ser empleado en medicina veterinaria en el tratamiento de micosis
sistmicas, incluyendo aspergillosis, meningitis por criptococos, blastomicosis e histoplasmosis.
Este puede ser asimismo til en candidiasis (vaginal y sistmica), dermatofitosis (Microsporum,
Trichophyton, Epidermophyton) y queratitis mictica. El itraconazol no presenta apreciables
efectos sobre la sntesis de hormonas, a diferencia del ketoconazol, y en pequeas
especies puede presentar menos efectos colaterales que este ltimo.

Dosis
PERROS
En micosis sistmicas
5 mg/kg PO una o dos veces al da; considerar adicionar amfotericina en infecciones de progresin
rpida que pongan en peligro la vida del paciente. (Sherding & Johnson 1994b)
5 mg/kg PO una o dos veces al da; generalmente se recomienda altas tasas de dosificacin y
reducir s toxicidad se desarrolla. (Legendre 1995)
En blastomicosis: 5 mg/kg dosis de ataque dos veces al da, o 10 mg dosis de ataque 1 vez al
da durante 3 a 4 das, entonces 5 mg/kg una vez al da. (Martin 1999)
En criptococosis, histoplasmosis, aspergilosis, sporotricosis: 5 mg/kg dos veces al da.
(Martin 1999)
En dermatitis por Malassezia: 5-10 mg/kg una o dos veces al da. (Martin 1999)
GATOS
En micosis sistmicas susceptibles: 5 mg/kg PO una o dos veces al da; generalmente se
recomienda altas tasas de dosificacin y reducir s toxicidad se desarrolla (Legendre 1995)
En dermatofitosis generalizada: 10 mg/kg PO una vez al da (Medleau & Moriello 1992)
En micosis sistmicas: 5 mg/kg PO una o dos veces al da; considerar adicionar amfotericina en
infecciones de progresin rpida que pongan en peligro la vida del paciente. (Sherding & Johnson
1994b);
En micosis sistmica y dermatofitosis generalizada: 5 - 10 mg/kg PO q12-24h (Wolf 1994)
En blastomicosis, histoplasmosis: 5 mg/kg dos veces al da. (Martin 1999)
En criptococosis: 50 mg/da para gatos pesando <3.2 kg, 100 mg/da para gatos pesando >3.2
kg. (Martin 1999)

Interacciones Medicamentosas
El itraconazol requiere un medio ambiente cido para su mxima absorcin, en consecuencia,
los anticidos, bloqueadores-2 a la histamina (cimetidina, ranitidina, etc.) o didanosina
causaran marcada reduccin en la absorcin del itraconazol. El itraconazol puede causar
incremento en el tiempo de protrombina en pacientes recibiendo warfarina u otro
anticoagulante coumarinico. La rifampicina puede incrementar la tasa de metabolismo del
itraconazol, ajuste en la dosificacin del itraconazol puede ser requerida. El itraconazol puede
disminuir el metabolismo de la fenitoina o la ciclosporina, el significado de esto en medicina
veterinaria an es incierto. El itraconazol puede incrementar el riesgo de ocurrencia de efectos
cardiovasculares s es empleado concurrentemente con terfenadina, o astemizol, s itraconazol
es requerido, lo mejor es cambiar a otro antihistamnico. El criterio anterior es asimismo aplicable
a la cisaprida. El itraconazol puede incrementar las concentraciones sricas de digoxina;
monitoree los niveles sricos de digoxina. El itraconazol puede incrementar los niveles sricos de
los agentes antidiabticos orales (p.e., clorpropramida, glipzida, etc.), lo cual puede resultar en
hipoglicemia. Elevadas concentraciones de cisaprida con la resultante arritmia ventricular, puede
resultar en la co-administracin de con ketoconazol, itraconazol, miconazol IV o troleandomicina.
El itraconazol causara elevacin en los niveles plasmticos de calcio-antagonistas (p.e.,
amlodipine, nifedipino), midazolam y quinidina.

Parmetros a Monitorear
Eficacia clnica

En terapia a largo plazo, pruebas de funcin heptica rutinarias son recomendadas (ALT
mensualmente)
Apetito
En perros, evaluacin fsica en busca de lesiones cutneas ulcerativas

Farmacologa
El itraconazol es un compuesto triazole fungisttico. Los agentes triazole derivados (itraconazol,
fluconazol & terconazol, al igual que los imidazoles (clotrimazol, ketoconazol, etc.),
presumiblemente actan a travs de la alteracin en la membrana celular de hongos susceptibles,
en consecuencia, incrementando la permeabilidad de la membrana celular permitiendo el escape
de contenido celular, adems de alterar la captacin de precursores purina y pirimidina. Otro
mecanismo propuesto para la accin del Itraconazol, y los otros triazoles, es por medio del
incremento en la permeabilidad de la membrana celular mictica a travs de la inhibicin en el
sistema enzimatico del citocromo P-450 del microorganismo, en consecuencia alterando la
produccin de ergosterol, el cual es un elemento formador de la pared celular de los hongos. El
itraconazol es lipofilico, y concentraciones del frmaco en tejido graso, omento, hgado, riones y
tejido cutneo son de 2 a 20 veces la correspondiente a la concentracin plasmtica. Asimismo
cantidades cuantificables pueden ser encontradas en pelo, sebo y uas; solo cantidades
insignificantes son encontradas en fluido cerebroespinal. El itraconazol presenta efectividad contra
una variedad de hongos patognicos, incluyendo levaduras y dermatofitos. Estudios in vivo
empleando modelos de laboratorio han mostrado que el itraconazol presenta actividad en contra
de Candida albican, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum, Histoplasma capsulatum var. duboisii, Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immitis, Parcoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii y Trypanosoma cruzi.

Farmacocintica
La absorcin del itraconazol es altamente dependiente del pH gstrico y la presencia de
alimento. Cuando es administrado en un estomago vaci la biodisponibilidad puede ser
nicamente del 50% o menos, con alimento esto puede aproximarse al 100%.
El itraconazol presenta sumamente alto aglutinamiento proteico y es ampliamente distribuido a
travs del organismo, particularmente a tejidos altos en lpidos (el frmaco es altamente lipofilico).
La piel, el tracto genital femenino y el material purulento presentan concentraciones superiores a
las encontradas en el suero. Sin embargo, solamente concentraciones mnimas son encontradas
en sistema nervioso central, humor acuoso y saliva.
El itraconazol es metabolizado por el hgado a mltiples metabolitos diversos, incluyendo
hydroxyitra-conazole el cual es activo. En humanos, la vida media srica del itraconazol vara de
21-64 horas. La eliminacin puede ser un proceso saturable.

Efectos Adversos & Advertencias


Aunque generalmente bien tolerado, algunos de los ms comunes efectos adversos asociados
con el empleo de itraconazol en humanos son nausea, vomito, sarpullido, y elevacin en las
enzimas hepticas. Los efectos adversos son usualmente dosis-relativos y generalmente se
desarrollan posteriores a 30 das de terapia. De ser necesario dada reaccin adversa o toxicidad,
el tratamiento puede ser descontinuado y entonces restablecido a la mitad de la dosis original
posterior a que la problemtica haya resuelto.
Las enzimas hepticas debern ser evaluadas mensualmente cuando el paciente sea tratado con
itraconazol. Aquellos con alteracin heptica debern ser cuidadosamente monitoreados s
itraconazol es administrado. Insuficiencia renal no afecta los niveles plasmticos de itraconazol.
En perros, al parecer, la toxicidad heptica es el efecto adverso ms significativo.
Aproximadamente 10% de los perros recibiendo 10 mg/kg/da y 5% de los perros recibiendo 5
mg/kg/da desarrollan toxicidad heptica, lo suficiente severa para descontinuar (al menos
temporalmente) el tratamiento. El dao heptico es determinado a travs de un incremento en la
actividad de ALT. La anorexia es frecuentemente el signo que merca la toxicidad y generalmente
ocurre durante el segundo mes de tratamiento. Algunos perros prescritos con itraconazol a una
tasa de dosificacin alta (10 mg/kg/da) pueden desarrollar lesiones ulcerativas cutneas/vasculitis
y edema de las extremidades que puede requerir disminucin en la dosificacin.

En gatos, al parecer, los efectos adversos son relacionados a la dosis. Efectos gastrointestinales
(anorexia, perdida de peso, vmito), hepatotoxicidad (ALT incrementada, ictericia) y depresin han
sido notados. S efectos adversos ocurren y ALT se encuentra elevada, el frmaco deber ser
descontinuado. Una vez que los niveles de ALT retornen a la normalidad y otros efectos adversos
hallan disminuido, y de ser necesario, el frmaco podra ser restablecido a una dosificacin lo ms
bajo posible o alargar el intervalo de dosificacin, esto con intenso monitoreo.

Contraindicaciones - Precauciones & Seguridad Reproductiva


El itraconazol solo deber ser empleado cuando los beneficios potenciales sobrepasen a los
riesgos en: pacientes hipersensibles a este u otros agentes antimicticos azoles, pacientes con
alteracin heptica o pacientes en estado de aclorhidria o hipoclorhidria. En animales de
laboratorio, el itraconazol ha causado materno-toxicidad, fototoxicidad y teratogenicidad, siendo
esto dosis-relacionado a altas dosificaciones (5-20 veces las recomendadas). El itraconazol no
penetra a la leche materna, el significado de este hecho es desconocido. El empleo de itraconazol
deber ser evitado en hembras gestantes.

Sobredosificacin & Toxicidad Aguda


Existe sumamente limitada informacin acerca de la toxicidad aguda del itraconazol. La
administracin oral de anticidos puede auxiliar reduciendo su absorcin. S amplia sobredosificacin ocurre, considerar vaciado intestinal y proporcionar terapia de sostn conforme sea
necesario. El itraconazol no es eliminado a travs de dilisis. En estudios de toxicidad crnica,
perros recibiendo 40 mg/kg PO diariamente durante 3 meses, no demostraron sobre-toxicidad.
Incremento en las concentraciones de ALT y anorexia frmaco-inducida son signos de toxicidad por
itraconazol. El tratamiento con itraconazol deber ser descontinuado en perros con
concentraciones sricas superiores a 250 UI/L o si el paciente se torna anorxico.

Consideraciones de Laboratorio
El itraconazol puede causar hipokalemia o incremento en las pruebas de funcin heptica en un
pequeo porcentaje de pacientes.

Referencias & Lectura Consultada

Elaboracin
Horacio Mario Mungua MVZ
Egresado Universidad Autnoma Metropolitana Xochimilco