Patogenia las infecciones y enfermedades virales

Factores de expresin de Enfermedades Virales e Interaccin entre la virulencia viral y la Resistencia del hospedero
Evaluacin de la Virulencia Viral
Determinantes de la Virulencia viral
Determinantes de la resistencia/Susceptibilidad del Hospedero
Mecanismos de la infeccin viral y Diseminacin de los virus
Rutas de Entrada de los Virus
Especificidad de Hospedero y Tropismo de Tejidos
Mecanismos de Diseminacin Viral e Infeccin de rganos Blanco
Mecanismos de Eliminacin de Virus
Mecanismos de Dao viral y Enfermedad
Interacciones VirusClula
Dao mediado por virus a Tejidos y rganos
Neoplasia Viral
Las Bases Celulares de las Neoplasias
Virus de ARN Oncognicos
Virus de AND Oncognicos

La infeccin viral no es sinnimo de enfermedad, porque muchas infecciones virales son subclnicas
(asintomticas, inaparentes), mientras que otras producen enfermedades que varan en severidad, esto
es, acompaadas por signos clnicos caractersticos en hospedero afectado (Figura 3.1). Entre muchos
otros factores potenciales contribuyentes,
el resultado del encuentro virushospedero es
esencialmente el producto de la virulencia del virus infectante por un lado y la susceptibilidad del
hospedador en el otro. El trmino virulencia es usado como una medida cuantitativa o cualitativa de la
patogenicidad del virus infectanteesto es, se dice que un virus es patognico o no patognico, pero
de su virulencia se dice en trminos relativos (el virus A es ms virulento que el B o la cepa del virus
A es ms virulenta en la especie animal Y que en la especie Z). Los trminos patogenicidad y
virulencia se refieren a la capacidad del virus para causar enfermedad en un hospedero, y no estn
relacionados a la infectividad o transmisibilidad (contagiosidad) del virus.
Para virus que causan enfermedad, primero deben infectar a su hospedador, diseminarse hacia (o en) y
daar los tejidos blanco. Para asegurar su perpetuacin, los virus deben entonces ser transmitidos a
otros individuos susceptiblesesto es, deben ser diseminados en secreciones o excreciones al
ambiente, deben ser tomados por otro hospedero o un vector, o ser pasados congnitamente de la
madre al producto. Los virus han desarrollado una remarcable variedad de estrategias para asegurar su
propia supervivencia.
Similarmente, los virus individuales causan sus enfermedades asociadas
mediante una gran variedad de diferentes mecanismos de
patogenicidad.

Interaccin de la virulencia viral y la Resistencia del

Hospedero, o los factores de susceptibilidad en la
expresin de las enfermedades virales.
Los virus difieren grandemente en su virulencia, y ms an en una
poblacin infectada por una cepa particular cuando generalmente hay
sorprendentes diferencias en el resultado de la infeccin de animales
individuales. Similarmente, hay mucha variacin entre virus de la
misma especie y los determinantes de la virulencia viral son a menudo
multignicos, significando esto que varios genes virales contribuyen a la
virulencia individual de los virus. De otro modo, los determinantes de la
resistencia/susceptibilidad del hospedador son generalmente multifactoriales, y esto incluye no solo
una variedad de factores del hospedero sino tambin factores ambientales. El advenimiento y
aplicacin de las tecnologas moleculares han facilitado el mapeo de los determinantes de la virulencia
en el genoma de muchos virus (p.ej. la secuencia complete de varias cepas virales y la manipulacin
de clones moleculares), as como tambin la ubicacin de los determinantes de
resistencia/susceptibilidad en el genoma de animales de experimentacin. La diferencias entre las
cepas virales pueden ser cuantitativas, involucrando a la tasa y produccin de la replicacin viral,
dosis letal, dosis infecciosa, el nmero de clulas infectadas en determinado rgano o pueden ser
cualitativas, involucrando tropismo de rganos o tejidos, extensin del dao celular, modo y eficacia
de diseminacin en el cuerpo y el carcter de la enfermedad que inducen.

Evaluacin de la Virulencia Viral

Hay una amplia variacin en la virulencia de los virus, desde los que casi siempre causan infecciones
inaparentes, a los que causan enfermedad, hasta los que generalmente causan la muerte. Una
importante comparacin de la virulencia de los virus requiere de factores tales como: la dosis

infectante del virus, la edad, sexo y condiciones de los hospederos animales y su status inmunolgico
sean iguales; sin embargo estas condiciones nunca se presentan de manera natural, pues las
poblaciones presentan diferencias en las razas y la forma y dinmica de la exposicin a la infeccin
viral son increblemente variadas. De ah que deba usarse una terminologa subjetiva y vaga para
describir la virulencia de virus particular en los animales domsticos y salvajes. Las medidas precisas
de la virulencia son generalmente derivadas solo de investigaciones en animales de una raza tales
como ratones. Por supuesto, tales ensayos solo son posibles realizarlos con virus que crecen en
ratones, y se debe tener siempre mucho cuidado para los ejercicios de extrapolacin de datos de los
ratones hacia las especies de inters.
La virulencia de una cepa en particular de un virus aplicado en una particular dosis, por una ruta
determinada, en un animal de laboratorio de una edad y cepa especfica, puede ser evaluada al
determinar su habilidad para causar enfermedad, muerte, signos clnicos o lesiones especficas. La
dosis requerida para causar la muerte del 50% de los animales [Dosis letal 50 (DL50)] ha sido usada
comnmente como una medida de la virulencia, pero ahora es poco utilizada en la investigacin debido
a rezones ticas. Por ejemplo, ratones de la cepa BLAB/c su susceptibilidad a la cepa virulenta de virus
de la ectromelia es de 5 virus, comparada con 5000 partculas virales para una cepa moderadamente
atenuada y cerca de un milln para cepas altamente atenuadas. La virulencia viral tambin puede ser
medida en animales experimentales al determinar la razn de la dosis de una cepa particular de un
virus que cause infeccin en el 50% de los individuos [Dosis infecciosa 50 (DI50)] comparada con la
dosis que mata al 50% de los individuos (la razn DI 50:DL50). As, la DI50 de una cepa virulenta del virus
de ectromelia en ratones BLAB/c es de 2 virus y la DL 50 es de alrededor de 5 virus, mientras que para
los ratones de la cepa C57BL resistentes la DI50 es la misma pero la DL50 es de un milln de viriones.
La severidad de una infeccin, por lo tanto, depende de la interaccin entre la virulencia del virus y la
Resistencia del hospedador. La virulencia viral tambin puede ser estimada mediante la valoracin de
la severidad, localizacin y distribucin de las lesiones macroscpicas, histolgicas y ultraestructurales
en los animales afectados.

Determinantes de la Virulencia Viral

El advenimiento de la biologa molecular ha facilitado la determinacin de las bases genticas de la
virulencia de muchos virus, adems de otros aspectos importantes de su replicacin. Especficamente,
el papel de los determinantes potenciales de la virulencia identificados por secuencia gentica, y
comparndolo con virus de definida virulencia se puede confirmar inequvocamente por manipulacin
de clones moleculares del virus en cuestin. Esta estrategia de gentica reversa utiliza clones
moleculares (infecciosos) que primero fueron ampliamente utilizados mediante ADN complementario
(ADNc) con copias del genoma complete simple de virus de ARN de polaridad positiva, tales como
alfavirus y picornavirus, as el ARN es transcrito en toda su longitud en copias de ADNc (clones) de
estos virus de por s infecciosos despus de hacer la transfeccin en clulas. Los virus de ARN de
polaridad negativa tales como los rhabdovirus no son infecciosos, pero un virus infeccioso puede ser
recuperado de clones de ADNc si las protenas necesarias son tambin producidas en las clulas
transfectadas con los transcritos de ARN en toda su longitud. An los considerables retos logsticos que
poseen los virus con ARN con genomas segmentados (tales como los influenzavirus, bunyavirus,
arenavirus y reovirus) han sido vencidos. Y los clones moleculares de estos virus ahora son usados para
la manipulacin de gentica reversa. Esto ahora es posible por especficamente manipular los genomas
de inclusive virus de ADN muy grandes como si fueran cromosomas artificiales. Necesariamente, la
mayora de los trabajos experimentales han sido realizados en animales de laboratorio, aunque los
clones moleculares de un gran nmero de virus animales patgenos ahora han sido evaluados en sus
respectivos hospederos animales naturales. Es notable que de estos estudios de gentica reversa se ha
observado que varios genes virales pueden contribuir a la virulencia de virus individuales.
Los virus exhiben especificidad (tropismo) de hospedero y de tejido, esto generalmente es ms
apreciado clnicamente. Mecansticamente, el tropismo de rganos o tejidos es una expresin de los
pasos requeridos para una infeccin exitosa, desde la interaccin de las molculas de adherencia viral
y sus receptores celulares hasta el ensamblaje y liberacin (ver captulo 2). Los tropismos de rganos y
tejidos tambin incluyen todos los pasos en el curso de la infeccin en el animal completo, desde el
sitio de entrada, el principal rgano blanco responsable de los signos clnicos, hasta el sitio involucrado
en la liberacin y diseminacin viral.
Debe tenerse mucho cuidado de atribuir caractersticas de epidemia viral solamente por la virulencia
del agente causal, cuando es tpicamente considerada una variacin en la respuesta de los animales
infectados individualmente, en y entre las especies animales. Por ejemplo, durante la epidemia con la
infeccin del virus del Oeste del Nilo que empez en Amrica del Norte en 1999, aproximadamente

10% de los equinos infectados desarrollaron enfermedad neurolgica (encefalomielitis) y de estos, 30 al

35% murieron. La enfermedad neuroinvasora fue menos comn en los humanos infectados con la
misma cepa del virus del Oeste del Nilo, mientras que los crvidos infectados (cuervos y sus parientes)
desarrollaron uniformemente infecciones diseminadas rpidamente fatales.

Determinantes de la Resistencia/Susceptibilidad del hospedero

Como se describi para el virus del Oeste del Nilo, las diferencias genticas en la
resistencia/susceptibilidad del hospedador son ms obvias cuando diferentes especies animales son
comparadas. Las infecciones virales tienden a ser manos patognicas en su hospedero natural que en
especies exticas o introducidas. Por ejemplo, el virus del myxoma produce fibromas pequeos,
benignos en su hospedero natural, el cual es el conejo silvestre de las Amricas (Sylvilagus sp), pero
generalmente produce una infeccin fatal generalizada en el conejo europeo (Oryctolagus cuniculus).
As mismo, las infecciones zoonticas (transmitidas del animal al hombre) causadas por arenavirus,
filovirus y muchos arbovirus son severas en el humano pero leves o asintomticas en sus hospederos
animales reservorios.
Las respuestas inmunes innata y adquirida (adaptativa) a infecciones virales particulares difieren
grandemente de un individuo a otro (ver captulo 4). Estudios en cepas de ratones de laboratorio han
confirmado que la susceptibilidad a virus especficos puede estar asociada de manera particular a
ciertos haplotipos de los antgenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH),
presumiblemente por su papel central en dirigir la naturaleza de la respuesta inmune adquirida
generada por los virus infectantes. Similarmente, estudios con ratones genticamente modificados han
inequvocamente confirmado el papel crtico de la respuesta inmune innata, especialmente aquellos
asociados con el sistema del interfern, cuando confiere proteccin y resistencia antiviral
La expresin de receptores crticos en las clulas blanco es un determinante fundamental de
Resistencia/susceptibilidad del hospedador a un virus particular. Los receptores ms conservados o
ubicuos, amplan el rango de hospederos a ese virus; por ejemplo, el virus de la rabia que usa
ganglisidos sialilados adems del receptor para la acetilcolina, tiene muy amplio rango de hospederos,
pero la infeccin est restringida a unas pocos tipos de clulas, entre las que se incluyen miocitos,
neuronas y epitelio de las glndulas salivales. Cambios en las protenas de adhesin pueden conducir a
la emergencia de variantes virales con diferentes tropismos y potencial de enfermedad. Por ejemplo, el
coronavirus respiratorio porcino surgi del virus de la gastroenteritis transmisible, el cual es un
patgeno estrictamente entrico, mediante una substancial delecin en el gen que codifica para la
protena de la espcula (peplmero) que media la adherencia viral. Este cambio afect el tropismo del
virus, as como su transmisibilidad.

Factores fisiolgicos que afectan la Resistencia/Susceptibilidad del hospedero

Adems de las respuestas inmunes innata y adquirida, una considerable variedad de factores
fisiolgicos afectan la Resistencia/susceptibilidad del individuo a las enfermedades virales, incluyendo
edad, estado nutricional, nivel de ciertas hormonas y diferenciacin celular.
Las infecciones virales tienden a ser ms serias en los extremos de la vida, en los muy jvenes y en los
muy viejos. Los rpidos cambios fisiolgicos que ocurren durante el periodo inmediato al postparto y la
resistencia a la mayora de las manifestaciones severas de muchas infecciones intestinales y
respiratorias las construye rpidamente el neonato. La maduracin del aparato inmune es responsable
de esta mejora, resistencia relacionada a la edad, pero los cambios fisiolgicos tambin contribuyen. La
malnutricin puede potencialmente daar la respuesta inmune en los adultos, pero a menudo es difcil
distinguir los efectos nutricionales adversos a partir de otros factores encontrados en los animales que
viven en ambientes muy malos
Ciertas infecciones, particularmente las de herpesvirus, pueden ser reactivadas durante la preez,
conduciendo a aborto o infeccin perinatal de la progenie de las hembras infectadas. El feto por s
mismo es muy susceptible a una gran variedad de infecciones virales.
La diferenciacin y la etapa del ciclo celular pueden afectar la susceptibilidad a la infeccin con virus
especficos. Por ejemplo, los parvovirus se replican solamente en clulas que estn en la fase tarda S
del ciclo celular, as las clulas de divisin rpida de la mdula sea, epitelio intestinal y el feto en
desarrollo son muy vulnerables. Las poblaciones celulares de rpida divisin y a menudo migratorias
que aparecen durante la embriognesis en el desarrollo del feto son exquisitamente susceptibles a la
infeccin y dao por muchos virus, notablemente muchos virus altamente teratognicos que infectan el
desarrollo del sistema nervioso central (SNC).

Casi todas las infecciones virales estn acompaadas por fiebre. En los estudios clsicos de la infeccin
por el virus del mixoma en Conejos, se demostr que elevando la temperatura corporal aumentaba la
proteccin contra la enfermedad, mientras que descender la temperatura aumentaba la severidad de la
infeccin. El bloquear el desarrollo de la fiebre con drogas (p. ej., salicilatos), aument la mortalidad.
Resultados similares se han obtenido con infecciones por ectromelia y coxsackievirus en ratones. En
contraste, la fiebre no acompaa a las infecciones virales en ciertos poiquilotermos (p. ej., peces), en
los cuales esta respuesta no aparece o es de menor ventaja.
Los efectos inmunosupresores de concentraciones altas de corticosteroides, de origen endgeno o
exgeno, pueden reactivar infecciones virales latentes o exacerbar infecciones virales leves o
subclnicas, tales como las causadas por herpesvirus. Este mecanismo probablemente contribuye a la
incidencia aumentada de infecciones virales que ocurren en los lugares o instalaciones en las cuales los
animales son transportados o hacinados, tales como asilos de animales y corraletas de engorda. Los
productos de las respuestas inflamatoria e inmune innata tambin probablemente contribuyen a esta
inmunosupresin transitoria y otros signos generales que acompaan a las infecciones virales.

Mecanismos de infeccin y Diseminacin Viral

A nivel celular, la infeccin por los virus (ver captulos 1 y 2) es muy diferente a la causada por
bacterias y otros microorganismos, mientras que a nivel del animal completo y en poblaciones
animales
hay
ms
similitudes
que
diferencias.
Como
microorganismos, los virus deben ganar la entrada a su organismo
hospedador antes de que puedan ejercer sus efectos patognicos; la
entrada del virus al animal puede ocurrir mediante cualquier
variedad de rutas potenciales, dependiendo de las propiedades
individuales de los virus. (Figura 3.2; Cuadro 3.1).

Rutas de entrada de los Virus

Los virus son parsitos obligados intracelulares que son transmitidos
como partculas inertes. Para infectar al hospedero, un virus primero
debe adherirse a una clula para infectarla en las superficies
corporales, a menos que estas barreras potenciales sean
sobrepasadas por inoculacin parenteral mediante una herida, aguja,
o mordedura por un animal o picadura por un artrpodo. Cedric Mims represent al cuerpo animal
como un conjunto de superficies, cada una cubierta por una capa de clulas epiteliales separando los
tejidos del hospedero del mundo exterior (Figura 3.2). La piel que cubre al cuerpo animal externamente
tiene una capa de queratina relativamente impermeable, mientras que la mucosa epitelial que reviste
el aparato respiratorio y mucho de los aparatos gastrointestinal y urogenital carecen de esta cubierta
protectora. Similarmente sobre y alrededor de los ojos, la capa protectora de queratina de piel es
reemplazada por una capa epitelial no queratinizada de la conjuntiva y la crnea. Cada uno de estos
sitios es el blanco para la invasin de virus especficos. En animales sin importantes reas de epitelio
queratinizado (p. ej., peces) la piel y branquias sirven como una extensa superficie mucosa que es el
sitio inicial de infeccin de muchos virus.

Va de entrada: el Aparato
Respiratorio

Cuadro
3.1
Pasos
obligados
de
la
infeccin viral

Las superficies mucosas del

aparato
respiratorio
estn
Etapa de la infeccin
Requerimientos para la
cubiertas por clulas epiteliales
supervivencia viral y
que
pueden
potencialmente
progresin de la infeccin
mantener la replicacin de virus,
Entrada
al
hospedador
y
Evadir
los
mecanismos
de
as las defensas son necesarias
replicacin
viral
primaria
proteccin
natural
y
limpieza
del
para minimizar el riesgo de
hospedero
infeccin. El aparato respiratorio
local
o Evasin
de
los
mecanismos
desde los pasajes nasales hasta Diseminacin
los conductos areos distales en general, tropismo celular o inmediatos de defensa y barreras
los pulmones estn protegidos de tejido y replicacin viral naturales para diseminarse; a
por el aparato mucociliar, el cual secundaria
nivel celular, el virus toma lo
consiste en una capa de moco
necesario
de
las
funciones
producida
por
las
clulas
celulares
para
su
propio
proceso
globosas que mantienen un flujo
de
replicacin
continuo por el movimiento
de
las
defensas
coordinado de los cilios en la Evasin de la defensas Evasin
superficie luminal de las clulas inflamatoria e inmune del inflamatoria, fagoctica e inmune
epiteliales que cubren la mucosa hospedero
de manera suficientemente para
nasal y ductos areos. Los
completar el ciclo de transmisin
espacios areos (alveolos) estn
viral
protegidos
por
macrfagos
Diseminarse
desde
el Salida del cuerpo del hospedero
residentes alveolares (neumocito
en el sitio y concentracin
III). La distancia hasta la cual las hospedero
necesaria
para
asegurar
la
partculas inhaladas penetran en
infeccin
en
el
siguiente
el aparato respiratorio est
inversamente relacionada a su
hospedero
tamao, as que las partculas Causar dao al hospedero
No necesariamente, pero esta es
grandes (mayores a 10 m de
la razn por la que estamos
dimetro) son atrapadas en la
interesados en el virus y su
capa mucociliar de la cavidad
proceso patognico
nasal y ductos areos y pequeas
partculas (menores a 5 m de dimetro) pueden ser inhaladas directamente a los alveolos, en donde
son ingeridas por los macrfagos alveolares. La mayora de los viriones inhalados son atrapados en el
moco y luego son acarreados por la actividad ciliar desde la cavidad nasal y ductos areos hasta la
faringe, y luego son tragados o eliminados por la tos
El aparato respiratorio tambin est protegido por mecanismos de la inmunidad innata y adquirida que
opera en todas las superficies mucosas (ver Captulo 4), incluyendo agregados especializados linfoides
[p.ej., tejido linfoide nasal asociado (NALT) y tejido linfoide de tonsilas- y bronquios-asociado (BALT)]
que aparecen por todo el rbol respiratorio. A pesar de estos mecanismos protectores, sin embargo, el
aparato respiratorio es quiz la puerta ms comn de entrada de virus al cuerpo. Los virus pueden
infectar al hospedador por la va del aparato respiratorio primero, por adherirse a receptores
especficos en las clulas epiteliales en la mucosa, as evitan la eliminacin por la capa mucociliar o
clulas fagocticas. Despus de la invasin, algunos virus permanecen localizados en el aparato
respiratorio, o diseminarse de clula a clula para invadir otros tejidos, mientras muchos otros son
ampliamente diseminados va vasos linfticos y/o torrente sanguneo.

Va de entrada: el Aparato Digestivo

Un gran nmero de viriones (virus entricos) son diseminados a hospederos susceptibles por ingestin
de alimentos o bebidas (agua) contaminados. La cubierta mucosa de la cavidad oral y el esfago (y los
preestmagos de los rumiantes), es relativamente refractaria a la infeccin viral, con notable excepcin
de la que cubre a las tonsilas, as las infecciones entricas tpicamente inician en la mucosa del epitelio
del estmago y/o intestinos. El aparato gastrointestinal est protegido por muy diversas defensas,
incluyendo la acidez del estmago, la capa de moco que tenazmente cubre la mucosa del estmago e
intestinos, la actividad antimicrobiana de las enzimas digestivas tambin como de las secreciones
pancretica y biliar, y los mecanismos de inmunidad innata y adquirida, especialmente la actividad de
las defensinas y anticuerpos secretados tales como la inmunoglobulina (Ig) A, esta ltima producida
por linfocitos B en la mucosa gastrointestinal y en los tejidos linfoides asociados a la mucosa. A pesar

de estos mecanismos protectores la infeccin entrica es caracterstica de ciertos virus que primero
afectan las clulas epiteliales de la cubierta de la mucosa gastrointestinal o las clulas M especializadas
que cubren los agregados linfoides intestinales (placas de Peyer).
En general, los virus que causan puramente infeccin enterica, tales como los rotavirus y enterovirus,
son resistentes al cido y la bilis. Sin embargo, hay virus lbiles al cido y a la bilis que causan
importantes infecciones entricas; p. ej., coronavirus tales como el de la gastroenteritis transmisible de
los cerdos, los cuales son protegidos durante su paso por el estmago de los animales jvenes por la
accin tampn (buffer) de la leche que han mamado. No solamente algunos virus son resistentes a la
inactivacin de las enzimas proteolticas en el estmago e intestinos, su infectividad se ve aumentada
por tal exposicin. As una escisin en alguna protena externa del capside por proteasas intestinales
aumenta la infectividad de rotavirus y algunos coronavirus. Rotavirus, coronavirus, torovirus, y
astrovirus son todos ellos causa de diarrea viral en los animales, mientras que la gran mayora de la
infecciones entricas causadas por enterovirus y adenovirus son asintomticas. Parvovirus, morbilivirus
y muchos virus causan infeccin gastrointestinal y diarrea, pero solo alcanzan las clulas del aparato
digestivo en el curso de infeccin generalizada (sistmica), despus de una diseminacin virmica.

Va de entrada: la Piel
La piel es el mayor rgano corporal, y su densa capa ms externa con queratina proporciona una
barrera mecnica a la entrada de los virus. El pH bajo y la presencia de cidos grasos en ella
proporciona una muy buena proteccin, tal como lo hacen varios componentes de la inmunidad innata
y adquirida, incluyendo la presencia de clulas dendrticas migratorias (clulas de Langerhans) en la
epidermis. Lesiones en la integridad de la piel tales como picadura de insectos, mordeduras de
animales, cortes, punciones o abrasiones predisponen a la infeccin viral, la cual puede quedar
confinada a la piel, tal como con los papilomavirus, o diseminarse ampliamente. La profundidad del
trauma puede introducir los virus hasta la dermis y tejido subcutneo, en donde hay una rica red de
vasos sanguneos, linfticos y nervios que pueden servir individualmente como rutas de diseminacin
del virus. Las infecciones generalizadas, tales como en lumpy skin disease (exantema nodular bovino)
viruela ovina y otros, dando como resultado que no haya una infeccin cutnea localizada sino que sea
sistmica diseminada mediante una viremia.
Una de las formas ms eficientes por las cuales los virus son introducidos por la piel es por la picadura
(mordedura) de mosquitos, garrapatas, Culicoides spp. (mosquitos hematfagos), o moscas (jejenes).
Los insectos, especialmente las moscas, pueden actuar como simples vectores mecnicos (agujas
voladoras); p. ej., el virus de la anemia infecciosa equina es diseminado entre los equinos, el virus de
la enfermedad hemorrgica y el virus del mixoma entre los conejos, el virus de la influenza aviar en
pollos, todos ellos utilizan esta va. Sin embargo, la mayora de los virus que son diseminados por
artrpodos se replican en el vector. Los virus que hacen ambas cosas (replicacin y transmisin) en los
artrpodos vectores se les llama arbovirus.
La infeccin tambin puede ser adquirida mediante la mordedura de un animal, como en la rabia, y la
introduccin del virus a la piel tambin puede ser esto es, el resultado de procedimientos realizados
por el mdico o sus ayudantes. P. ej., el virus de la anemia infecciosa equina ha sido transmitido
mediante agujas contaminadas, sogas y arneses, y los papilomavirus pueden ser transmitidos al
colocar aretes, tatuar o con objetos inanimados contaminados (fmites).

Entada por otras Rutas

Varios patgenos importantes (p. ej., varios herpesvirus y papilomavirus) son diseminados por el
aparato genital. Pequeas heridas o abrasiones en la mucosa del pene o en la cubierta epitelial de la
vagina pueden ocurrir durante la actividad sexual y facilitar la transmisin de virus venreos. La
conjuntiva, aunque es mucho menos resistente a la invasin viral que la piel, est constantemente
lavada por el flujo de la secrecin (lgrimas) y el trabajo mecnico de los prpados; algunos adenovirus
y enterovirus entran a este sitio, y otros muchos virus pueden ser transmitidos por esta ruta.

Especificidad de hospedero y tropismo tisular

La capacidad de un virus para infectar clulas selectivamente en rganos particulares es referida como
tropismo (de clulas u rganos), el cual depende de factores virales y del hospedero. A nivel celular,
debe haber una interaccin entre las protenas de adhesin y los receptores celulares adecuados.
Aunque tal interaccin es generalmente estudiada en cultivos celulares, la situacin es
considerablemente ms compleja in vivo. No solamente porque algunos virus requieran diversos
receptores/correceptores (ver captulo 2), algunos virus utilizan diferentes receptores en diferentes
clulas; p. ej., la glicoprotena de adhesin celular para el virus de la inmunodeficiencia humana se

puede unir a diversos receptores (incluyendo CD4, CXCR4 y CCR5), lo cual le permite infectar a
linfocitos T y macrfagos. La expresin de receptores puede ser dinmica; p. ej., ha sido demostrado
experimentalmente que los animales tratados con neuraminidasa tienen una importante proteccin
contra la infeccin intranasal con el virus de la influenza, por lo menos hasta que los receptores
sensibles a la neuraminidasa se hayan regenerado. Los receptores para un virus en particular estn
generalmente restringidos a ciertos tipos celulares en ciertos rganos, y solamente esas clulas pueden
ser infectadas. En gran parte, esto sucede para el tropismo de rganos o tejidos para un virus
determinado y la patogenia de la enfermedad causada por ese virus.
La presencia de receptores crticos no es el nico factor que determina si la clula puede ser infectada
sino que tambin trabajan factores intracelulares que ejercen los efectos subsecuentes a la adhesin
viral, tales como aceleradores virales, que tambin pueden ser requeridos para una infeccin
productiva. Los aceleradores virales son activadores de genes que aumentan la eficiencia de
transcripcin viral o de genes celulares; especficamente, son a menudo secuencias en conjunto de
nucletidos repetidas, cortas que pueden contener informacin de especficos sitios del ADN para
diversas protenas de adhesin especficas virales o celulares (factores de transcripcin). Los
aceleradores virales aumentan la unin de la polimerasa de ARN dependiente del ADN a los
promotores, y de esta manera acelerar la transcripcin. Debido a que muchos de los factores de
transcripcin afectan a las secuencias de aceleradores particulares a virus que son restringidos a
clulas particulares, tejidos o especies hospederas, ellos pueden determinar el tropismo del virus y
pueden actuar como factores de virulencia especficos. El ADN genmico de los papilomavirus contiene
tales aceleradores, los cuales son activos solamente en los queratinocitos y por lo tanto, es en
solamente esa clase de clulas en las cuales los papilomavirus pueden replicarse. Las secuencias de los
aceleradores tambin han sido definidas en el genoma de los retrovirus y varios herpesvirus, entre
otros, en donde ellos parecen influenciar el tropismo regulando la expresin de los genes virales en
tipos especficos celulares.

Mecanismos de diseminacin Viral e Infeccin de rganos Blanco

La replicacin viral puede estar restringida a la superficie corporal por la cual entr el virusp. ej., la
piel, el aparato respiratorio, el aparato gastrointestinal, el aparato genital o la conjuntiva.
Alternativamente, los virus invasores pueden franquear la barrera epitelial y ser diseminados mediante
la sangre (diseminacin hematgena, viremia), linftica o por los nervios para causar infecciones
generalizadas, o infeccin en un sitio especfico, tal como el sistema nervioso central (encfalo o
mdula espinal).
Los trabajos pioneros de Frank Fenner en 1949, usando al virus de la ectromelia (un poxvirus de
ratones) como un sistema modelo que primero revel la secuencia de eventos que condujeron a
infeccin sistmica y enfermedad. Varios grupos de ratones fueron inoculados en el cojinete plantar de
una pata, y en intervalos diarios se hicieron titulaciones de sus rganos para determinar la cantidad de
virus presente. Fenner demostr que durante el periodo de incubacin, la infeccin se disemina en el
cuerpo del ratn de una manera paulatina (Figura 3.3). El virus primero se replic localmente en los
tejidos del cojinete plantar y luego fue drenado a los ndulos linfticos. El virus producido en esos sitios
luego entr al torrente sanguneo, causando una viremia primaria, la cual llev al virus a los rganos
blanco (tropismo de rganos), especialmente el bazo, ndulos linfticos y el hgado. En este estadio la
infeccin fue acompaada por el desarrollo de necrosis focal, primero en la piel y los ndulos linfticos
drenados de la pierna inoculada y luego al bazo e hgado. En unos das la necrosis se extendi al bazo e
hgado, y hubo muerte rpida. Sin embargo, esto no fue la secuencia patognica completa, porque para
completar el ciclo viral, se necesita explicar la diseminacin e infeccin al siguiente hospedador. Fenner
encontr que el virus producido en los rganos blancoesto es, bazo e hgadocaus una segunda
viremia que disemin al virus desde la piel y superficies mucosas. La infeccin en la piel caus lesiones
maculares y papulares a partir de las cuales grandes cantidades de virus se disemin, conduciendo a
una exposicin de contacto para otros ratones. Los estudios de Fenner con el virus de la ectromelia
estimularon a estudios similares para definir la patogenia otras muchas infecciones virales.

Diseminacin local en Superficies Corporales

Los virus primero se replican en las clulas epiteliales en el sitio de entrada

y producen una infeccin localizada, a menudo asociada con eliminacin del
virus directamente al ambiente. La diseminacin de la infeccin por los
receptores de las superficies epiteliales u otros factores celulares permisivos
tales como las proteasas que activan la escisin aceleradores de
transcripcin que restricta a las clulas epiteliales o debida a otros procesos
fisiolgicos.
La restriccin de la infeccin viral a una superficie epitelial nunca debe ser
equiparada con carencia de virulencia o severidad de la enfermedad.
Aunque localizada, el dao a la mucosa intestinal causada por rotavirus y
coronavirus puede resultar en severa y, especialmente en los neonatos, por
causar una diarrea fatal. Similarmente la infeccin por influenzavirus, puede
causar un dao muy amplio en los pulmones, conduciendo a un sndrome de
enfermedad aguda respiratoria y posiblemente la muerte.
Figura 3.3 El estudio clsico de Frank Fenner de la patogenia de
infeccin por el virus de la ectromelia (poxvirus de ratn). Este fue el
primer trabajo usando series de titulacin (diarias) para determinar al
virus contenido en rganos y tejidos, y fue el modelo de muchos
estudios que desde entonces han hecho avanzar el conocimiento de la
patogenia de infecciones virales sistmicas
[From F. Fenner.
Mousepox (infectious ectromelia of mice): a review. J. Immunol. 63,

Invasin Subepitelial y Diseminacin Linftica

Una gran variedad de factores contribuyen a la habilidad de algunos virus

para romper la barrera epitelial y para invadir los tejidos subepiteliales, entre los que se incluyen (1)
migracin dirigida en fagocitos, especficamente en clulas dendrticas y macrfagos, y (2)
diseminacin dirigida de los virus desde el epitelio infectado (ver captulo 2). Las clulas dendrticas
son abundantes en la piel y en todas las superficies mucosas, en donde constituyen una crtica primera
lnea de defensa inmune, innata y adquirida (ver captulo 4). Las clulas dendrticas migratorias (tales
como las clulas de Langerhans en la piel) se mueven (drenan) desde las superficies epiteliales hacia
los ndulos linfticos adyacentes, y la infeccin de estas clulas puede ser responsable de la
diseminacin inicial de los alfavirus, de la lengua azul y otros orbivirus, y los virus de las
inmunodeficiencias de felinos, simios y humanos entre muchos otros. La liberacin direccionada hacia
el lumen de los aparatos respiratorio o digestivo facilita la diseminacin local a la superficie de las
clulas epiteliales contiguas e inmediata eliminacin hacia el ambiente, mientras que la diseminacin
desde la superficie celular basolateral potencialmente facilita la invasin subepitelial y subsecuente
diseminacin por la va de los vasos linfticos, vasos sanguneos o nervios.
Muchos virus que son ampliamente diseminados en el cuerpo despus de la infeccin en las superficies
epiteliales, son llevados primero a los ndulos linfticos locales (adyacentes) mediante el drenaje
linftico (Figura 3.4). En los ndulos linfticos, los viriones pueden ser inactivados y procesados por
macrfagos y clulas dendrticas para sus componentes antignicos sean presentados a linfocitos
adyacentes para estimular la respuesta de la inmunidad adquirida (ver captulo 4). Sin embargo,
algunos virus pueden replicarse eficientemente en los macrfagos y/o en clulas dendrticas y linfocitos
(p. ej., muchos retrovirus, orbivirus, el virus del distemper canino y otros morbilivirus, arterivirus tales
como el del sndrome respiratorio y reproductivo porcino y algunos herpesvirus). Desde los linfonodos,
los virus pueden diseminarse a la circulacin sangunea en vasos eferentes y luego rpidamente, por
todo el cuerpo, adjuntos a clulas o libres de ellas. Los rganos que filtran sangre, incluyendo
pulmones, hgado y bazo, son a menudo los rganos blanco (tropismo) de virus que causan infecciones
diseminadas.
Normalmente, hay una respuesta inflamatoria local en el sitio de la invasin viral, la severidad de la
cual refleja la extensin de tejido daado. La inflamacin conduce a alteraciones caractersticas en el
flujo y permeabilidad de los vasos
sanguneos locales, as como el trfico de
leucocitos y su actividad; algunos virus
toman ventaja de estos eventos para
infectar clulas que participan en esta
respuesta inflamatoria., con lo cual
entonces se facilita la diseminacin de
estos virus local o sistmicamente. La
inflamacin local puede ser especialmente
importante a la patogenia de los virus
transmitidos por artrpodos, debido a la
marcada reaccin en el sitio de la
inoculacin del virus inducida por la
picadura del insecto vector.

Diseminacin por va sangunea: Viremia

La sangre es el vehculo ms rpido de diseminacin
cuerpo. La entrada inicial del virus a la sangre
la infeccin es designada como viremia primaria, la
generalmente es inaparente clnicamente, conduce
viral en distintos rganostal como lo ejemplific
sus pioneros estudios sobre la infeccin del virus de
La replicacin viral en los principales rganos blanco
una produccin substancial de concentraciones
virus, produciendo una viremia secundaria (Figura
infeccin a otras partes corporales lo que resulta en
manifestaciones
clnicas
asociadas
con
la

de virus en el
despus de
cual aunque
al sembrado
Fenner
en
la ectromelia.
conduce
a
altas
de
3.5)
y
la
las
enfermedad.

En la sangre, los viriones pueden circular libremente

en el plasma
o pueden estar contenidos o adsorbidos a
leucocitos,
plaquetas o eritrocitos. Los parvovirus, enterovirus,
togavirus, y
flavivirus tpicamente circulan libres en el plasma.
Los
virus
transportados en leucocitos, generalmente linfocitosFigura 3.5
o monocitos,
papel de
a menudo no son eliminados tan fcil o en la mismaEl
manera que
la viremia es
los
los que circulan en el plasma. Especficamente, los diseminar
virus asociados
a clulas pueden estar protegidos
virus por el
de los anticuerpos y otros componentes plasmticos,
y ellos pueden ser llevados como pasajeros
cuerpo,
sealando
cuando los leucocitos que portan al virus migran a los
tejidos.
Los virus exhiben tropismo a diferentes
los sitios de
e
poblaciones de leucocitos, as la viremia asociada a replicacin
monocitos
es caracterstica del virus del distemper
importantes
canino, mientras que la viremia asociada a linfocitosvas
esdeuna caracterstica de la enfermedad de Marek y
eliminacin
de la leucosis bovina. la viremia asociada a eritrocitos
es caracterstica de la infeccin causada por el
de varios
virus.
virus de la fiebre porcina africana y del virus de la lengua
azul. La asociacin del virus de la lengua azul
(Adapted
con los eritrocitos facilita la prolongada viremia y el from
retardo
de la eliminacin inmune, y la infeccin de
the
mosquitos Culicoides spp. (hematfagos) que sirven como vectores biolgicos del virus. Una gran
cantidad de virus, incluyendo al de la anemia infecciosa equina, de la diarrea viral bovina y lengua azul,
asociados a plaquetas durante la viremiauna interaccin que puede facilitar la infeccin de las clulas
endoteliales. Los neutrfilos como las plaquetas, tienen muy corta vida media; los neutrfilos tambin
poseen poderosos mecanismos antimicrobianos y por eso son raramente infectados, aunque pueden
contener viriones fagocitados.
Los viriones circulantes en la sangre son removidos continuamente por macrfagos, as la viremia
puede ser mantenida solo si hay introduccin continua de virus a la sangre desde los tejidos infectados
o si la eliminacin por los macrfagos tisulares est daada. Aunque los leucocitos circulantes pueden
por si mismos constituir sitios de replicacin viral, la viremia es generalmente mantenida por infeccin
de las clulas parenquimatosas de los rganos blanco, tales como el hgado, bazo, linfonodos y mdula
sea. En algunas infecciones, tales como la del virus de la fiebre equina africana y el de la arteritis
equina, la viremia es largamente mantenida por la infeccin de las clulas endoteliales y/o macrfagos
y clulas dendrticas. La musculatura lisa y estriada, tambin puede ser un sitio importante para la
replicacin de algunos virus.
Hay una correlacin general entre la magnitud de la viremia generada por virus llevados por la sangre y
su capacidad para invadir tejidos blanco, as la falla de algunas vacunas de virus atenuados para
generar una significativa viremia puede contar por su carencia de Invasividad tisular. Ciertos virus
neurotrpicos son virulentos despus de la inoculacin intracerebral, pero son avirulentos cuando se
aplican perifricamente, porque ellos no pueden alcanzar ttulos suficientes para la viremia, para poder
facilitar la invasin al sistema nervioso. La capacidad de producir viremia y la capacidad para invadir
tejidos desde la circulacin sangunea son dos propiedades diferentes de un virus. Por ejemplo, algunas
cepas del virus de la Selva de Semliki (y ciertos alfavirus) han perdido la capacidad para invadir al
sistema nervioso central, mientras que mantienen la capacidad para generar una viremia equivalente
en duracin y magnitud a la producida por las cepas neuroinvasoras.
Los virus que circulan en la sangre, especialmente los que circulan libres en el plasma, encuentran,
entre muchas otras, dos tipos de clulas en las cuales ejecutan importantes papeles en la
determinacin de la patogenia subsecuente de infeccin: macrfagos y clulas vasculares endoteliales.

Interacciones de los virus con los Macrfagos

Los macrfagos son clulas fagocticas mononucleares derivadas de la mdula sea que estn
presenten en todos los compartimentos del cuerpo, incluyendo aquellos que estn libres en el
plasma (monocitos) o en los alveolos pulmonares (macrfagos alveolares), y aquellos que estn
presentes en todos los tejidos, incluyendo el tejido conectivo subepitelial debajo de las superficies
mucosas, macrfagos tisulares fijos como los osteoclastos (del hueso), microglia (sistema nervioso
central) y aquellos que revisten los sinusoides de los linfonodos e hgado, bazo, mdula sea, etc.
Junto con las clulas dendrticas, los macrfagos tienen un papel crtico en el procesado y presentacin
de antgenos a otras clulas inmunes que son el centro del inicio de la respuesta inmune adquirida (ver
captulo 4). Ellos tambin inician las respuestas inmunes innatas por su habilidad para detectar la
presencia de Patrones Moleculares Asociados a Patgenos (PAMPs) mediante receptores especficos
por ejemplo, los receptores tipo Toll (TLR). Los macrfagos son heterogneos en su actividad funcional,
la cual pueden variar marcadamente dependiendo del sitio en donde estn y su estado de activacin;
aunque en un tejido o sitio dado hay subpoblaciones de macrfagos que difieren en su actividad
fagoctica y su susceptibilidad a la infeccin viral. Las diversas clases de interacciones que pueden
ocurrir entre los macrfagos y los viriones pueden ser descritas en relacin a las clulas de Kupffer, los
macrfagos que tapizan los sinusoides del hgado, como se muestra en la Figura 3.6. No se muestra en
este modelo la invasin tisular por el acarreo dentro de los monocitos/macrfagos que migran a travs
de los capilaresalgunas veces referido como el mecanismo de invasin del caballo de Troya, el cual
es especialmente referido en la patogenia de las infecciones por lentivirus.
Las diferencias en las interacciones virusmacrfago pueden ser advertidas por las variaciones en la
virulencia de cepas individuales del mismo virus y las diferencias de la resistencia del hospedador.
Aunque los macrfagos son inherentemente fagocitos muy eficientes. Su capacidad es a menudo muy
aumentada despus de su activacin por ciertos productos microbianos y citocinas como el interfern-
Los macrfagos tambin tienen receptores para fracciones cristalizables de los anticuerpos (Fc) y C3
que posteriormente aumentan su habilidad para ingerir virus opsonizados, especficamente aquellos
virus que estn cubiertos de anticuerpos o molculas del complemento (C). Los virus de muchas
familias son capaces de replicarse en los macrfagos, as la opsonizacin de viriones por anticuerpos
puede facilitar el aumento de la infeccin mediada por anticuerpos, la cual puede ser un factor
patognico importante en el dengue humano y varias infecciones por retrovirus.
La infeccin viral puede por s misma conducir a activacin transcripcional de macrfagos y clulas
dendrticas, con produccin de mediadores inflamatorios y vasoactivos, tales como el factor de necrosis
de tejidos (TNF) que contribuye a la patogenia de las enfermedades virales, particularmente con
fiebres virales hemorrgicas tales como bola y lengua azul.

10

Figura 3.6 Tipos de interaccin entre virus y macrfagos, ejemplificado por las clulas de Kupffer los macrfagos que
cubren los sinusoides en el hgado. (1) Los macrfagos pueden fallar en la fagocitosis de virus; p. ej., en la infeccin por el
virus de la encefalitis equina venezolana, que es un factor que favorece la prolongacin de una alta viremia. (2) Los virus
pueden ser fagocitados y destruidos: debido a que el sistema del macrfago es muy eficiente, la viremia puede ser
mantenida solo si los virus entran al torrente sanguneo tan rpido como ellos sean removidos. (3) Los virus pueden ser
fagocitados y luego transferidos pasivamente a clulas adyacentes (hepatocitos en el hgado); p. ej., en la infeccin por el
virus de la fiebre del valle del Rift, el virus se replica en los hepatocitos y causa severa hepatitisel virus producido en el
hgado mantiene la viremia alta. (4) Los viriones pueden ser fagocitados por macrfagos y posteriormente se replica en
ellos: (4A) con algunos virus, tales como el que eleva la lactato deshidrogenasa de ratones, solo los macrfagos son

Interacciones Virales con las Clulas Vasculares Endoteliales

El endotelio vascular con su membrana basal y las uniones celulares firmes, constituyen una interfase
sangre tejido y una barrera para partculas como los viriones. La invasin parenquimatosa por los
viriones circulantes depende de que crucen esta barrera, a menudo en capilares y vnulas, en donde el
flujo sanguneo es ms lento y la pared vascular es ms delgada. Los virus pueden moverse
pasivamente entre o por las clulas endoteliales y la membrana basal de los vasos pequeos, o ser
transportado en leucocitos infectados (mecanismo del caballo de Troya), o infectar las clulas
endoteliales y crecer por esta barrera, con la infeccin del lado luminal de la clula y liberarse por el
lado basal. Este aspecto ha sido estudiado ms intensivamente en relacin a la invasin viral del
sistema nervioso central, pero solamente aplica para la invasin secundaria de muchos tejidos durante
las infecciones generalizadas.
La invasin de las clulas endoteliales tambin es importante para la patogenia de las enfermedades
virales caracterizadas por dao vascular que resulta en hemorragia diseminada y/o edema, de las as
llamadas fiebres hemorrgicas virales. Los daos endoteliales inducidos por los virus conducen a
coagulacin y trombosis vascular y, si se disemina, a una Coagulacin Intravascular Diseminada (DIC).
Sin embargo, es probable que los mediadores inflamatorios y vaso-activos producidos por los
macrfagos y clulas dendrticas, tales como el factor de necrosis de tejidos, tambin contribuyan al
dao vascular y las fiebre virales hemorrgicas.

Diseminacin mediante los Nervios

Aunque las infecciones del sistema nervioso central pueden ocurrir despus de diseminacin
hematgena, la invasin mediante los nervios perifricos es tambin una ruta importante de infeccin
por ejemplo, en la rabia, en la enfermedad de de Borna y en diversas infecciones por alfaherpesvirus
(p. ej., virus de las encefalitis, enfermedad de Aujeszky pseudorabia y la encefalitis por el herpesvirus
bovino 5). Los capsides de alfaherpesvirus viajan hasta el sistema nervioso central en los axones
citoplsmicos y mientras lo hacen tambin infectan las clulas de Schwann de la vaina nerviosa. Los
virus de la rabia y de la enfermedad de Borna tambin viajan al sistema nervioso central en el axn
citoplsmico, pero generalmente no infectan la vaina nerviosa. Los nervios sensoriales, motores y
autonmicos pueden estar involucrados en la diseminacin de estos virus. Estos virus conforme se

11

mueven centrpetamente (hacia el sistema nerviosos central), deben cruzar las uniones clula a clula.
Los virus de la rabia y el de pseudorabia se sabe que cruzan en las uniones sinpticas (Figura 3.7).

Figura 3.7 Eventos que conducen al paso del virus de la pseudorabia por la sinapsis neuronal en su trnsito intraaxonal centrpeto hacia el encfalo. (1) Los
viriones son replicados en el ncleo de una neurona, adquiriendo su envoltura tan pronto como salen por protrusin por la lmina interna de la membrana
nuclear. (2) Los virus atraviesan el retculo endoplsmico. (3) Los virus son subsecuentemente liberados al citoplasma despus de la fusin entre la envoltura
viral y la membrana del retculo endoplsmico. (4) Los virus adquieren otra envoltura en el aparato de Golgi. (5) Luego son transportados a travs del
citoplasma en vacuolas. (6) Posteriormente entran a la siguiente neurona por fusin de la envoltura viral y la membrana plasmtica al final de la sinapsis. (7)
Los viriones, ahora sin su envoltura , son acarreados centralmente por el flujo axoplsmico retrogrado, alcanzando el cuerpo celular y el ncleo en donde
posteriormente ocurrir la replicacin. El proceso continua, eventualmente llevando al virus hasta el encfalo, en donde ocurre una encefalitis necrotizante.
(8) Algunos virus invaden y se replican en las clulas de Schwann de las vainas de mielina que rodean a las neuronas, de ese modo amplifican la cantidad de
virus disponible para invadir neuronas.

Adems para pasar centrpetamente desde la superficie corporal a los ganglios sensoriales y de ah
hasta el cerebro, los herpesvirus pueden moverse a travs de los axones centrfugamente desde los
ganglios hasta la piel o membranas mucosas. Este es el mismo fenmeno que ocurre despus de la
reactivacin de las infecciones de herpesvirus latentes y en la produccin de lesiones epiteliales
graves.
Los virus de la rabia, enfermedad de Borna, el de la hepatitis del ratn, algunos togavirus y otros virus
son capaces de usar las terminaciones de los nervios olfatorios en las narinas como sitios de entrada.
Ellos logran penetrar en las terminaciones especiales sensoriales de las clulas neuroepiteliales
olfatorias, causando infeccin local y progenie viral (or entidades subvirales que contienen al genoma
viral) entonces viajan en el axoplasma de los nervios olfatorios directamente hacia el bulbo olfatorio del
encfalo.

Mecanismos de Diseminacin Viral

La diseminacin de los virus infecciosos es un paso crucial para el mantenimiento de la infeccin en las
poblaciones (ver captulo 6). Para los virus que se replican solamente en las superficies epiteliales, la
salida de los viriones infecciosos generalmente ocurre desde el mismo sistema orgnico envuelto en la
entrada de los mismos (p. ej., los aparatos digestivo o respiratorio; Figura 3.2). en las infecciones
generalizadas, la diseminacin puede ocurrir desde una variedad de sitios (Figura 3.5), y algunos virus
son diseminados desde varios sitios. La cantidad de virus eliminado en una excrecin o secrecin es
importante en relacin a la transmisin. Concentraciones muy bajas pueden ser irrelevantes a menos
que grandes volmenes de material infectado est involucrado; sin embargo, algunos virus aparecen
en tal altas concentraciones que una pequea cantidad de carga viral en la excrecin o secrecin
puede realmente conducir a la transmisin al siguiente animal hospedero. Los virus entricos son en
general ms resistentes a la inactivacin por condiciones ambientales que los virus respiratorios;
especialmente cuando estn suspendidos en agua, de esa manera esos virus pueden persistir algn
tiempo.
Viriones como los de las influenzas y los pneumovirus que tpicamente causan infecciones localizadas y
dao al aparato respiratorio, son eliminados en el moco y expelidos durante los accesos de tos y los
estornudos. Los virus tambin son eliminados por el aparato respiratorio en varias infecciones
sistmicas. Los virus entricos como los rotavirus son eliminados en las heces, y mientras ms
voluminosa sea la salida de fluidos mayor contaminacin causan. Unos pocos virus son eliminados en la
cavidad oral desde las glndulas salivales infectadas (p. ej., virus de la rabia, citomegalovirus) o desde
los pulmones o mucosa nasal durante la infeccin del aparato respiratorio. La diseminacin por saliva
depende de actividades como lamer, tallar el morro, aseo (gatos) o morder. La eliminacin del virus en
la saliva puede continuar durante la convalecencia o de manera recurrente, especialmente en los
herpesvirus.

12

La piel es una importante fuente de virus en las enfermedades cuya transmisin es por contacto directo
o por pequeas abrasiones: los papilomavirus y algunos poxvirus y herpesvirus, emplean este modo de
transmisin. Aunque las lesiones epiteliales son producidas en varias enfermedades generalizadas, en
solo unas pocas los virus se eliminan de esas lesiones de piel. Sin embargo, en las enfermedades
vesiculares tales como fiebre aftosa (glosopeda), estomatitis vesicular y enfermedad vesicular del
cerdo, los agentes causales son producidos en grandes cantidades en vesculas de la mucosa y piel de
los animales afectados; los virus son eliminados desde esas lesiones despus de la ruptura de las
vesculas. La localizacin de los virus en los folculos de las plumas es importante en la eliminacin del
virus de la enfermedad de Marek de los pollos infectados.
La orina, como las heces fecales tienden a contaminar las fuentes de alimento y el ambiente. Un gran
cantidad de virus (p. ej., el de hepatitis infecciosa canina, fiebre aftosa y arenavirus) se replican en las
clulas epiteliales tubulares del rin y son eliminados en la orina. La viruria es prolongada y comn
con la infeccin por el virus de la rinitis equina A y de por vida en las infecciones por arenavirus en los
hospedadores reservorios roedores; esto constituye el principal modo de contaminacin del ambiente
por estos virus.
Varios virus que causan importantes enfermedades de los animales son eliminados en el semen y
transmitidos durante el coito, p. ej., el virus de la arteritis equina puede ser eliminado por meses o aos
en el semen de garaones portadores aparentemente sanos, mucho despus de que el virus haya sido
eliminado de otros tejidos. Similarmente, los virus que se replican en la glndula mamaria son
excretados en la leche, la cual puede servir como una ruta de transmisinp. ej., el virus de la
encefalitisartritis caprina, el virus del tumor mamario de los ratones y algunos de los flavivirus
transportados por garrapatas. En peces salmnidos, el fluido que rodea a los huevos recin desovados
pueden contener altas concentraciones de virus, tales como el la necrosis hematopoytica, lo cual es
importante modo de transmisin en poblaciones silvestres y cultivadas.
Aunque no haya eliminacin en el real sentido de la palabra, la sangre y tejidos de los animales
sacrificados (en el rastro), deben ser considerados como fuentes importantes de contagio viral. La
sangre llena de viriones tambin es la base de la transmisin cuando se usan agujas contaminadas u
otro equipo por los mdicos (MVZ) y otros tratantes o manejadores de animales enfermos.
Similarmente, el uso de suero fetal bovino contaminado, en cultivos celulares, con virus puede resultar
en contaminacin de productos biolgicos.

Infeccin Viral sin Eliminacin

Muchos sitios de replicacin viral pueden ser considerados terminales desde la perspectiva de la
diseminacin natural; sin embargo, la replicacin en estos sitios indirectamente facilita la transmisin
viral como por ejemplo: carnvoros y omnvoros pueden ser infectados al consumir carne o tejidos con
virus. Similarmente, los virus de la fiebre (peste) porcina clsica, fiebre (peste) porcina africana y el
exantema vesicular de los cerdos han sido llevados a diferentes regiones y pases al utilizar escamocha
(desperdicios de cocina) para la alimentacin, conteniendo restos de carne contaminada. La epidemia
de encefalopata espongiforme bovina (enfermedad de vacas locas) en el Reino Unido fue diseminado
ampliamente entre el ganado al alimentarlo con carne y harina de hueso contaminadas, conteniendo
desperdicios de bovino que incluan tejido nervioso.
Muchos retrovirus no son eliminados del todo, pero entonces son transmitidos directamente en el
germoplasma (semen y embriones) o por infeccin del huevo de aves o en el desarrollo del embrin de
mamferos. A pesar de la carencia de una transmisin horizontal, estos virus transmitidos verticalmente
cumplen los mismos fines que si fuesen transmitidos de manera horizontal para llegar al ambiente
esto es, la transmisin a nuevos hospederos y su perpetuacin en la naturaleza.

Mecanismos de Dao Viral y Enfermedad

El resultado de la infeccin viral es dependiente de la habilidad del virus infectante para infectar,
colonizar y luego causar dao especfico de rgano o tejido en el hospedero, adems de su habilidad
para evitar la eliminacin por los aparatos inmunes innatos o adquiridos del hospedero (ver captulo 4).
Despus de una infeccin exitosa, los virus pueden causar enfermedad en el individuo por dao directo
a las clulas blanco o por inducir respuestas inflamatorias o inmunes que por si mismas medien dao y
causen enfermedad.

Interacciones VirusClula
13

Una apreciacin del potencial de los resultados adversos de una infeccin en una clula, es la clave
para entender el impacto de la infeccin viral en los complejos de rganos y tejidosy, por lo tanto el
animal completo. Como se describi en la seccin precedente, el tropismo celular de los virus es
determinado por la presencia de receptores celulares apropiados y, frecuentemente los factores de
transcripcin especficos del tipo celular (aceleradores). Los virus tpicamente codifican genes que
modulan las funciones de la clula hospedera para su propio beneficio y, por supuesto, el individuo ha
elaborado defensas innatas para restringir las funciones virales. As los factores virales y celulares que
influencian el resultado de la infeccin estn a menudo en un delicado balance que fcilmente se
inclina hacia un lado o al otro.
La infeccin viral puede causar una amplia variedad de cambios potencialmente deletreos en las
diferentes clulas del animal. La disrupcin de las funciones celulares, la induccin de la
muerte celular o la transformacin, o la activacin de una respuesta inmune inapropiada
son manifestaciones de enfermedad en el individuo infectado (Figura 3.8). Aunque los cambios
inducidos por el virus a nivel celular, subcelular, y molecular son los ms comnmente estudiados en
cultivos celulares, visiones adicionales se han logrado por el uso de explantes o cultivo de rganos,
transplantes de clulas y tejidos infectados en animales experimentales, y el uso novedoso de
animales de laboratorio modificados genticamente en conjunto con clones moleculares de ciertos
virus.

Figura 3.8 Mecanismos potenciales por los cuales los

virus causan dao a las clulas [From Robbins & Cotran Pathologic
Basis of Disease, V. Kumar,A. K. Abbas, N. Fausto, J. Aster, 8th ed., p. 343.
Copyright Saunders/Elsevier (2010), with permission.]

Tipos de Interaccin VirusClula

Las
infecciones
virales
pueden
ser
citocidas
(citolticas, citopticas) o no citocidas, y productivas o
no productivas (abortivas) esto es no todas las
infecciones nos llevan a la muerte celular o a la produccin y
liberacin de nuevos virus. Sin embargo, pueden ocurrir
cambios crticos en las clulas infectadas a pesar que la
infeccin sea productiva o no. ciertas clases de clulas son
permisivasesto es, que pueden soportar la completa
replicacin de un virus particularmientras que otras son no
permisivasesto es, que la replicacin viral puede ser
bloqueada en cualquier momento desde la adhesin hasta
los estadios finales como ensamblaje o liberacin, y este
resultado puede ser determinado por factores celulares, tales
como la presencia de enzimas proteolticas especficas o
aceleradores de la transcripcin celular, o factores virales como la delecin de particular defectuosas
interferentes de genes importantes para la replicacin.
Algunas de las ms importantes de todas las interacciones clulavirus no productivo son aquellas que
estn asociadas con infecciones persistentes o infecciones latentes, las cuales sern descritas en una
seccin subsecuente. El trmino infeccin persistente simplemente describe una infeccin que ha
durado mucho tiempo, considerablemente ms all del intervalo de cuando se espera que una
enfermedad se haya eliminado. El trmino infeccin latente describe un tipo especfico de infeccin
persistente que existe pero no es mostrada esto es, una infeccin en la cual las partculas
infecciosas no son formadas. En cualquier caso, el virus o su genoma es mantenido indefinidamente en
la clula, sea por la integracin del cido nucleico viral en el ADN de la clula hospedera o por portar el
cido nucleico viral en la forma de un episoma, y la clula infectada sobrevive y puede multiplicarse
indefinidamente; en algunos casos las clulas persistentemente infectadas nunca liberan virus,
mientras que otras la infeccin puede convertirse en productiva cuando es inducida por un estmulo
apropiado, tal como la reactivacin peridica y la eliminacin de virus asociada con muchas infecciones
latentes de herpesvirus. Las infecciones latentes o persistentes con virus oncognicos pueden llevar a
la transformacin celular, como se ver despus en este captulo. Los diversos tipos de interaccin que
hay entre virus y clulas son resumidos en el cuadro 3.2 y en la figura 3.8

14

Cambios Citocidas en Clulas Infectadas por Virus

Los virus citocidas matan a las clulas en las cuales son replicados, por prevenir la sntesis de las
macromolculas del hospedador (como se describe ms adelante), por la produccin de enzimas
degradadoras o productos txicos, o por inducir apoptosis (ver captulo 4). Despus de la inoculacin
de un virus citoptico en una monocapa de clulas cultivadas, la primera ronda de replicacin produce
una progenie de viriones que se diseminan a travs del medio para infectar a las clulas adyacentes y
distantes; todas las clulas eventualmente pueden quedar infectadas. El dao celular resultante es
conocido como efecto citoptico (CPE). El efecto citoptico puede ser generalmente observado en
microscopio de luz a bajo aumento de cultivos celulares no teidos (Figura 3.9). La naturaleza del
efecto citoptico es a menudo caracterstica del virus involucrado, y es por lo tanto una importante
pista preliminar en la identificacin de aislamientos clnicos en el laboratorio de diagnstico (ver
captulos 2 y 5).
As muchos cambios patofisiolgicos ocurren en clulas infectadas con virus citopticos de manera que
la muerte de la clula generalmente no puede ser atribuida a cualquier evento particular; a menos que
esta pueda ser el resultado final de la accin acumulada de muchos daos. No obstante, una variedad
de mecanismos especficos han sido identificados que podran en el futuro ser potencialmente
sealados para la intervencin teraputica. Los mecanismos generales del dao y muerte inducidos a
la clula por los virus (Figure 3.8) incluyen:

Tipo de
infeccin

Citocida

Persistente,
productivo

Persistente,
productivo

15

Cuadro 3.2 Tipos de interaccin Virus-Clula

Produccin de
Efecto en la clula
virus
Ejemplos
infeccioso
Cambios morfolgicos
en las clulas (efectos
Alfaherpesvirus,
citopticos; inhibicin
Si
enterovirus,
de la sntesis de
reovirus,
protenas, ADN y ARN;
muerte celular
Sin efectos citopticos;
poca alteracin
Pestivirus,
metablica; las clulas
arenavirus, virus
continan dividindose;
Si
de la rabia y la
puede haber prdida
mayora de los
de funciones especiales
retrovirus
de algunas clulas
diferenciadas
Virus del
No, pero el
no
Distemper
Generalmente nada
virus puede
canino en el
inducirloa
encfalo

Transformacin

Alteracin en la
morfologa celular; las
clulas se multiplican
indefinidamente,
pueden producir
tumores cuando son
transplantadas a
animales de
experimentacin

No, virus
oncognicos
con ADN

Si, retrovirus
oncognicos
a

Poliomavirus,
adenovirus

Virus de leucosis
murina, aviar y
sarcoma aviar

Por co-cultivo, irradiacin, o mutgenos qumicos.

La Inhibicin de la Sntesis de cidos Nucleicos de la Clula Hospedera es una consecuencia

inevitable de la inhibicin de la sntesis de protenas de la clula hospedera y su efecto sobre la maquinaria celular de la
replicacin del ADN. Algunos virus, especialmente los virus de ADN grandes, emplean mecanismos especficos para promover
sus propios mecanismos sintticos mediante la produccin de protenas regulatorias codificadas por el virus.
La Inhibicin de la Transcripcin de ARN de la Clula Hospedera aparece durante la replicacin
de virus de varias familias, incluyendo poxvirus, rhabdovirus, reovirus, paramyxovirus y picornavirus.
En algunos casos, esta inhibicin puede ser como consecuencia indirecta de los efectos virales en la
sntesis proteica de la clula hospedera que disminuye la posibilidad de factores de transcripcin
requeridos para la actividad de la polimerasa de la ARN. Ciertos virus codifican factores especficos de
transcripcin para regular la expresin de sus propios genes, y estos factores algunas veces modulan
tambin la expresin de genes celulares. Por ejemplo, los herpesvirus codifican protenas que se unen
directamente a secuencias de ADN virales especficas, por lo tanto regulan la transcripcin de genes
virales.
La Inhibicin del procesamiento de ARNs mensajeros de la Clula Hospedera ocurre durante la
replicacin del virus de la estomatitis vesicular, virus de influenza y herpesvirus, mediante la
interferencia con el empalme de los transcritos de ARNm de la clula primaria que son requeridos para
formar ARNs mensajeros maduros. En algunos casos, los empalmes (spliceosomes) son formados, pero
pasos catalticos subsecuentes son inhibidos. Por ejemplo, una protena sintetizada por clulas
infectadas por herpesvirus suprime el empalme del ARN y conducen a reducir la produccin de ARNm
celular y la acumulacin de transcritos primarios de ARNm.
La Inhibicin de la Sntesis Proteica de las Clula Hospedera mientras que la continua sntesis
de protenas virales es una caracterstica de muchas infecciones virales. Este apagado es
particularmente rpido y profundo en las infecciones por picornavirus, pero tambin es pronunciado en
infecciones de togavirus, influenzavirus, rhabdovirus, poxvirus y herpesvirus. Con algunos otros virus,
el apagado ocurre tarde en el curso de la infeccin y es ms gradual, mientras que con virus no
citocidas como con pestivirus, arenavirus y retrovirus, no hay una dramtica inhibicin de la sntesis de
protenas de la clula hospedera, y no la muerte celular. Los mecanismos que subyacen la sntesis
proteica de la clula hospedera son variados, incluyendo aquellos que son descritos en adicin a la
produccin de enzimas virales que degradan los ARNm celulares, la produccin de factores que unen a
ribosomas e inhiben la traduccin de ARNm, y la alteracin del ambiente inico intracelular que
favorece la traduccin de ARNm sobre los ARNm celulares. De manera muy importante, algunos ARNm
virales simplemente compiten con los ARNm celulares para la maquinaria de traduccin celular por
accin de masasla gran cantidad de ARNm viral compite con el ARNm celular por los ribosomas del
hospedero. Las protenas virales tambin pueden inhibir el procesamiento y transporte de protenas
celulares desde el retculo endoplsmico, y esta inhibicin puede conducir a su degradacin. Este
efecto es visto en las infecciones por lentivirus y adenovirus.

16

Fi gura 3.9 Efectos citopticos

producidos por diferentes virus. Las
monocapas celulares son mostradas
como se veran normalmente en el
laboratorio sin teir ni fijar. (A)
Citopatologa tpica de un enterovirus:
rpido redondeo de clulas
progresando hasta la lisis completa.
(B) Tpica citopatologa de un
herpesvirus: reas focales clulas

Figura 3.10 Sincitio celular con una

inclusin intracitoplsmico en el pulmn de
un becerro infectado con el virus sincitial
respiratorio bovino. (Courtesy
of M. Anderson, University of California,

Efectos Citopticos de Protenas Txicas reflejan la acumulacin de grandes cantidades de

varios componentes virales en la infeccin celular tarda. Previamente se crey que el efecto citoptico
era simplemente una consecuencia de la toxicidad intrnseca de estas protenas, pero la mayora de las
clulas daadas representan el advenimiento de los eventos de la replicacin viral sobre los eventos
celulares. De ah, la lista de protenas txicas ha sido acortada, pero permanecen algunas. Por
ejemplo, la toxicidad de la pentona del adenovirus y fibras de protenas parecen ser directas e
independientes de la replicacin de adenovirus.
La interferencia con la Funcin de la Membrana Celular puede afectar la participacin de las
membranas celulares en muchas fases de la replicacin viral, desde la adsorcin viral y la entrada,
hasta la formacin de complejos de la replicacin, hasta el ensamblaje de viriones. Los virus pueden
alterar la permeabilidad de la membrana plasmtica, afectar el intercambio de iones y el potencial de
membrana, o inducir la sntesis de membranas intracelulares nuevas o el rearreglo de las

17

preexistentes. Por ejemplo, un aumento generalizado en la permeabilidad de la membrana ocurre

temprano durante las infecciones por picornavirus, alfavirus, reovirus, rhabdovirus y adenovirus.
Los virus envueltos especficamente dirigen la insercin de sus glicoprotenas de superficie, incluyendo
las protenas de fusin, en las membranas celulares hospederas como parte de su proceso de
protrusin, a menudo conduciendo a la fusin de membranas y
formacin de sincitios. Los sincitios son una caracterstica
conspicua de la infeccin de las monocapas celulares por
lentivirus,
coronavirus,
paramyxovirus,
respirovirus,
morbilivirus, pneumovirus, henipavirus y algunos herpesvirus,
lo cual resulta en la fusin de la clula infectada con clulas
vecinas infectadas o no (Figura 3.10). Tal sincitio (sinonimia,
clulas gigantes multinucleadas) tambin puede ocurrir en los
tejidos de los animales infectados con estos virus; por ejemplo,
en equinos infectados con el virus Hendra y ganado infectado
con el virus sincitial respiratorio. Los sincitios pueden
representar un mecanismo importante para la diseminacin de
los virus en los tejidos: puentes de fusin pueden permitir que
Figura 3.11 Hemadsorcin: eritrocitos adsorbidos
a clulas infectadas que han incorporado
entidades subvirales, tales como los nucleocpsides virales y
hemaglutinina a la membrana plasmtica. Las
cidos nucleicos, se diseminen mientras evitan las defensas. La
monocapas celulares son mostradas como se ven
fusin de la membrana es mediada por las protenas de fusin
normalmente en el laboratorio, sin fijar ni teir.
virales o dominios de fusin sobre otras protenas de superficie
Aumento X60. (Courtesy of I. Jack.)
viral. Por ejemplo, la actividad de fusin de los influenzavirus es realizada en las espculas de
hemaglutinina, mientras que la actividad de la fusin de los paramyxovirus, como el parainfluenza 3 es
realizada por espculas separadas compuestas por protena de fusin (F). Con tal alta multiplicidad de
infeccin, los paramyxovirus pueden causar una rpida fusin en los cultivos celulares sin ningn
requerimiento para su replicacin; este fenmeno ocurre simplemente como resultado de la accin de
las protenas de fusin para la penetracin de los virus al momento de interactuar con las membranas
plasmticas.
Las monocapas de cultivos celulares infectadas con influenzavirus, paramyxovirus y togavirus, en las
cuales protruyen desde la membrana plasmtica, adquieren la habilidad para adsorber eritrocitos. Esta
fenmeno es conocido como hemadsorcin (Figura 3.11), es el resultado de la incorporacin de las
espculas de glicoprotena viral a la membrana plasmticas de las clulas infectadas, las cuales sirven
de receptor en la membrana plasmtica para los ligandos de la superficie de los eritrocitos. Estas
mismas espculas de glicoprotena son responsables de la hemaglutinacin in vitroesto es, la
aglutinacin de los eritrocitos. Aunque la hemaglutinacin y la hemadsorcin no se sabe que tengan
una parte importante en la patogenia de las enfermedades virales, ambos fenmenos son empleados
en el laboratorio de diagnstico (ver captulo 5).
Las protenas virales (antgenos) insertadas en la membrana plasmtica celular pueden constituir
blancos para respuestas inmunes especficas humoral y celular que causen la lisis de las clulas. Esto
puede pasar antes de que una importante progenie viral sea producida, as alentando o eliminando el
progreso de la infeccin y acelerando la recuperacin (ver captulo 4). Alternativamente, en algunos
casos la respuesta inmune puede causar dao tisular y enfermedad inmunomediada. Los antgenos
virales tambin pueden ser incorporados a la membrana de las clulas transformadas por los virus, y
tener un papel importante en la resolucin inmunomediada, o regresinde papilomas virales, por
ejemplo.
Cambios en la forma celular son caractersticos en muchas infecciones de clulas cultivadas. Tales
cambios son causados por dao al citoesqueleto, el cual est constituido por varios sistemas de
filamentos, incluyendo microfilamentos (p. ej., actina), filamentos intermedios (p. ej., vimentina), y
microtbulos (p. ej., tubulina). El citoesqueleto es responsable de la integridad estructural de la clula,
para el transporte de organelos por la clula y para ciertas actividades de motilidad celular. Algunos
virus pueden daar sistemas de filamentos especficos: por ejemplo, los virus del distemper canino,
estomatitis vesicular, viruela humana y herpes causan una despolimerizacin de la actina de los
microfilamentos, y los enterovirus inducen un gran dao a los microtbulos. Tal dao contribuye a
cambios citopticos drsticos que preceden a la lisis celular en muchas infecciones. Los elementos del
citoesqueleto tambin son empleados por muchos virus en el curso de su replicacin: en la entrada del
virus, en la formacin de los complejos de replicacin y sitios de ensamblaje, y en la liberacin viral.
Cambios no Citocidas en la Clula Infectadas

18

Los virus no citocidas generalmente no matan a las clulas en los cuales se replican. Por el contrario, a
menudo causan infecciones persistentes durante las cuales las clulas infectadas producen y liberan
virus, adems el metabolismo celular es poco afectado. En muchos casos las clulas infectadas pueden
continuar su crecimiento y dividirse. Este tipo de interaccin puede ocurrir en clulas infectadas con
varias clases de virus con ARN, notablemente pestivirus, arenavirus, retrovirus y algunos
paramyxovirus. No obstante, con pocas excepciones (p. ej., algunos retrovirus), hay cambios
progresivos lentos que conducen finalmente a la muerte celular. En el animal hospedador, el reemplazo
celular ocurre tan rpidamente en la mayora de los rganos y tejidos que la lenta eliminacin de las
clulas afectadas con infeccin persistente puede no tener efecto en la funcin general del organismo,
mientras que en clulas perfectamente diferenciadas como las neuronas, una vez destruidas, no son
reemplazadas, y las clulas persistentemente infectadas pueden perder su capacidad de realizar sus
funciones especializadas.
Virus tales como pestivirus, arenavirus, Bornavirus y retrovirus que no apagan la sntesis de protenas,
ARN, ADN celulares y que no matan rpidamente a las clulas, pueden producir importantes cambios
patofisiolgicos en sus hospederos afectando funciones cruciales que no estn asociadas con la
integridad de las clulas ni con sus funciones bsicas. El dao a las funciones especializadas de clulas
diferenciadas puede afectar las funciones de complejos regulatorios, homeostticos y metablicos,
incluyendo aquellos del sistema nervioso central, glndulas endcrinas y aparato inmune.
Cambios estructurales en Clulas Infectadas
El microscopio electrnico es de mucha ayuda para la evaluacin de los cambios de las clulas
infectadas. Cambios tempranos en la estructura celular a menudo son dominados por la proliferacin
de varias membranas celulares: por ejemplo, los herpesvirus causan aumento de su sntesis, an la
reduplicacin de membranas nucleares; los flavivirus causan proliferacin del retculo endoplsmico;
los picornavirus y calicivirus causan proliferacin de vesculas distintivas en el citoplasma; y muchos
retrovirus causan fusiones peculiares de las membranas citoplsmicas. Otros cambios
ultraestructurales que son prominentes en muchas infecciones virales incluyen la disrupcin de
elementos del citoesqueleto, dao mitocondrial y cambios en la densidad del citosol. Al final del curso
de la infeccin, muchos virus citolticos causan rarefaccin y/o condensacin nuclear, mitocondrial y
citoplsmica con prdida terminal de la integridad. En muchos casos la inevitabilidad de la muerte
celular es obvia, pero en otras la prdida funcional de la clula es sutil y no puede ser atribuida a
cambios ultraestructurales particulares. En las infecciones no citolticas, la mayora de las prdidas
funcionales no pueden ser atribuidas al dao que es morfolgicamente evidente. Ejemplos especficos
reflejan el rango de los cambios de la clula hospedera que ocurren en las clulas infectadas estn
incluidos en muchos de los captulos de la parte II de este libro.
Adems los cambios directamente atribuibles a la replicacin viral, en la mayora de las clulas
infectadas tambin muestran cambios no especficos, muchos de stos son inducidos por alteraciones
fsicas o qumicas. La mayora de los cambios tempranos y potencialmente reversibles con
edematizacin turbia, un cambil asociado con el aumento de la permeabilidad de las membranas
celulares que conducen al agrandamiento del ncleo, distensin del retculo endoplsmico y
mitocondrias y rarefaccin del citoplasma. Al trmino del curso de muchas infecciones virales el ncleo
se condensa y encoje, y la densidad del citoplasma aumenta. La destruccin celular puede ser la
consecuencia de una futura prdida de la integridad osmtica y escape de enzimas lisosomales al
citoplasma. Esta progresin es consistente con la as llamada ruta terminal comn para la muerte
celular.

Dao a rganos y Tejidos Mediado por Virus

La severidad de la enfermedad viral no est necesariamente correlacionada con el grado de
citopatologa producido por el virus causal en las clulas en cultivo. Muchos virus que son citocidas in
vitro, no producen signos clnicos in vivo (p. ej., muchos enterovirus), mientras que algunos que no son
citocidas in vitro, causan enfermedad letal en los animales (p. ej., retrovirus y virus de la rabia). Ms
adelante, dependiendo del rgano afectado, en las clulas y tejidos daados puede ocurrir sin producir
signos clnicospor ejemplo, una gran cantidad de hepatocitos (clulas hepticas) pueden ser
destruidos por el virus de la fiebre del valle del Rift en ovejas sin presentar signos clnicos significativos.
Cuando el dao a las clulas afecta la funcin de un rgano o tejido, esto puede se relativamente
insignificante en un tejido como el msculo esqueltico, pero es potencialmente devastador en rganos
como el corazn o el encfalo. Asimismo, la inflamacin y edema inducidos por los virus son
especialmente consecuencias serias en rganos como los pulmones y el sistema nervioso central.

Mecanismos de Infeccin y Dao Viral a Tejidos y rganos

19

Los mecanismos por los cuales los virus causan dao a sus rganos blanco especficos son descritos en
detalle en los captulos de las familias virales en la parte II de este libro, as el objetivo de esta seccin
es proporcionar una breve visin de los mecanismos potenciales patognico que los virus usan para
causar dao en su tejidos blanco.

Figura 3.12 (A) Infeccin por influenzavirus en el aparato

respiratorio de un pollito. La posicin normal lado a lado de las
clulas epiteliales columnares ha sido reemplazada por clulas
cuboidales sin cilios, varias de las cuales exhiben una protrusin
masiva de virus en su superficie apical. Corte delgado para
microscopa electrnica. Aumento: X10,000. (B, C) Fotos de
microscopa
electrnica
de
barrido
mostrando
clulas
descamadas en la trquea de un ratn infectado con
influenzavirus y la adherencia de Pseudomonas aeruginosa.
Barra: 2 m. (B) Trquea normal de ratn mostrando una bacteria
(flecha) sobre una clula serosa. (C) Microcolonia de P.
aeruginosa adherida a restos de clulas epiteliales en un

Infeccin Viral del Aparato respiratorio

Las infecciones virales del aparato respiratorio son
extremadamente comunes, especialmente en animales
alojados hacinados en instalaciones. Los virus exhiben
tropismos para diferentes niveles del aparato respiratorio,
desde los pasajes nasales hasta los ltimos espacios areos
(bronquiolillos
y
alveolos),
pero
pueden
estar
considerablemente superpuestos. El tropismo de los virus
respiratorios es probable un reflejo de la distribucin de
receptores apropiados y aceleradores transcripcionales
intracelulares, tambin coma barreras fsicas, factores
fisiolgicos y parmetros inmunes. Por ejemplo los rinovirus
bovinos se replican en los pasajes nasales debido a que su
replicacin es optimizada a bajas temperaturas, mientras que
el virus sincitial respiratorio bovino preferentemente infecta las
clulas epiteliales que recubren los conductos areos
terminales; as los rinovirus pueden causar una rinitis leve,
mientras que el virus sincitial respiratorio es la causa de
bronquiolitis y pneumona broncointersticial. Algunos virus
causan dao a los neumocitos tipo I y tipo II que recubren al
alveolo, sea directa o indirectamente; si es extenso, el dao a
los neumocitos tipo I entonces se observa sndrome
respiratorio agudo, mientras que el dao a los neumocitos tipo
II tarda en la reparacin y curacin del pulmn afectado.

Los virus de influenza replican en los pasajes nasales y conductos areos de los mamferos afectados,
pero la infeccin por influenzavirus est tpicamente confinada al pulmn debido a la necesidad de la
escisin de la hemaglutinina por las proteasas tisulares especficas. Sin embargo, influenzavirus
altamente virulentos como el H5N1 euroasitico-africano, se puede diseminar ms all de los pulmones
y causar una infeccin y enfermedad severa generalizada (sistmica). La habilidad de este virus para
escapar de los pulmones puede estar relacionada a su tropismo en los neumocitos tipo I de los
pulmones que cubren los alveolos, y su habilidad para causar enfermedad sistmica puede reflejar que
su hemaglutinina puede ser escindida por proteasas ubicuas que estn presentes en muchos tejidos.
Similarmente en las aves, los influenzavirus de alta patogenicidad han tenido diversos aminocidos
bsicos en el sitio de escisin de la hemaglutinina, con lo cual se expande el rango de clulas capaces
de producir virus infecciosos, porque la escisin puede ser afectada intracelularmente por la ubicua
endopeptidasa furina localizada en la red trans Golgi. En contraste, la protena hemaglutinina de baja
patogenicidad de los influenzavirus aviares es escindida extracelularmente por proteasas restringidas a
los tejidos de los aparatos respiratorio y digestivo (ver captulo 21).
No importa el nivel del rbol respiratorio en donde sea infectado inicialmente, la infeccin viral
tpicamente provoca el cese de la actividad local de los cilios, prdida focal de la integridad de la capa
mucosa protectora y destruccin multifocal de unas pocas clulas epiteliales (Figura 3.12). Inicialmente
el dao es seguido por una infeccin progresiva de las clulas epiteliales en la mucosa, e inflamacin
severa y en aumento, con exudacin de fluidos e influjo de clulas inflamatorias. Un exudado
inflamatorio rico en fibrina y detritus celulares necrticos (neutrfilos degenerados y epitelio
escarificado) entonces se acumula en el lumen de los pasajes areos, provocando obstruccin y en
casos severos, hipoxia y disnea. La mucosa es rpidamente regenerada en los animales que sobreviven
al ataque, y la respuesta inmune adquirida elimina al virus infectante y previene la reinfeccin durante
un periodo variable (dependiendo del virus en particular).
Adems de sus consecuencias adversas directas, las infecciones virales del aparato respiratorio a
menudo predisponen a los animales a infecciones secundarias con bacterias que constituyen la flora
normal en la nariz y trquea. Esta predisposicin resulta de la interferencia con el mecanismo de
limpieza del aparato mucociliar normal como una consecuencia del dao viral en la mucosa, o la
supresin de las respuestas inmunes innatas. Por ejemplo, la expresin celular de los receptores tipo
Toll est deprimida en el pulmn despus de una infeccin con influenzavirus, y de esa manera los

20

animales convalecientes pueden ser menos capaces de rpidamente reconocer y neutralizar a las
bacterias invasoras. Esta sinergia potencial entre los virus respiratorios y las bacterias est conformada
por el hacinamiento de los animales como ocurre durante los viajes o en corraletas de engorda y
refugios (asilos).
Infeccin Viral del Aparato Gastrointestinal
Las infecciones del aparato gastrointestinal pueden ser adquiridas por ingestin de virus entricos (p.
ej., rotavirus, coronavirus, astrovirus, torovirus) cuya infeccin est confinada al aparato
gastrointestinal o como una consecuencia de diseminacin hematgena generalizada de una infeccin
viral sistmica como con ciertos parvovirus (p. ej., panleucopenia felina, parvovirus canino), pestivirus
(p. ej., virus de la diarrea viral bovina), y morbilivirus (p. ej., distemper canino, peste bovina
erradicada). Las infecciones por virus entricos generalmente se muestran en una rpida aparicin
de la enfermedad gastrointestinal despus de un corte periodo de incubacin, mientras que las
infecciones sistmicas tienen un periodo de incubacin mayor y estn tpicamente acompaadas por
signos clnicos que no son solamente los de la disfuncin del aparato gastrointestinal.
La diarrea inducida por los virus es el resultado
de una infeccin de las clulas epiteliales
(enterocitos)
que
cubren
la
mucosa
gastrointestinal. Los rotavirus, astrovirus,
coronavirus
y
torovirus
infectan
caractersticamente
los
enterocitos
ms
maduros que recubren las microvellosidades
intestinales, mientras que parvovirus y
pestivirus infectan y destruyen los enterocitos
inmaduros y en divisin presentes en las
criptas intestinales. A pesar de su sitio blanco
de afeccin, todas estas infecciones destruyen Enterocitos en la mucosa gastrointestinal y de esa
manera reducen su superficie absorbente, conduciendo a diarrea por mala absorcin con una fuerte
prdida de lquidos y electrolitos. La patogenia de las infecciones virales entricas puede ser an ms
compleja que la simple destruccin de enterocitos mediada por virus: por ejemplo, los rotavirus
producen la protena (nsp-4) que por s misma causa secrecin de lquidos hacia los intestinos
(hipersecrecin intestinal), an en la ausencia del dao que causa el virus. En los neonatos mamones,
la lactosa no digerida de la leche ingerida pasa por el intestino delgado hacia el grueso, en donde
ejerce un efecto osmtico que exacerbar la prdida de fluidos. Los animales con diarrea severa
pueden rpidamente desarrollar una deshidratacin pronunciada, conduciendo a hemoconcentracin,
acidosis que inhibe a las enzimas crticas y rutas metablicas, hipoglicemia y transtornos sistmicos
por electrolitos (tpicamente, descenso del sodio y aumento del potasio) y diarrea que puede ser
rpidamente fatal y animales muy jvenes o comprometidos con otros problemas.
Las infecciones entricas generalmente empiezan en el estmago o en el intestino delgado proximal, y
luego se diseminan caudalmente como una ola que secuencialmente afecta al yeyuno, leon e
intestino grueso. Conforme progresa la infeccin por el intestino, las clulas absorbentes son destruidas
por los virus infectantes y son reemplazadas rpidamente por enterocitos inmaduros desde las criptas
intestinales. La presencia de grandes nmeros de estos enterocitos inmaduros contribuye a la mala
absorcin e hipersecrecin intestinal (prdida de lquidos y electrolitos). Al mismo tiempo, la respuesta
inmune adquirida induce a la produccin de IgA secretoria (mucosas) e IgG sistmica en los animales
que sobreviven, confiriendo resistencia a la reinfeccin. las infecciones por virus entricos en neonatos
estn frecuentemente asociadas con infecciones por otros patgenos entricos, incluyendo bacterias
(p. ej., Escherichia coli enterotoxignica o enteropatgena) y protozoos como Cryptosporidium spp.,
probablemente debido a los factores comunes que predisponen estas infecciones (hacinamiento, pobre
sanitizacin)
Infecciones Virales de la Piel
Adems de ser un sitio de infeccin inicial, la piel puede ser invadida secundariamente por va
sangunea. As las lesiones de la piel que se acompaan con infecciones virales pueden ser localizadas,
como los papilomas, o diseminadas. En los animales el eritema (enrojecimiento) de la piel como
consecuencia de infecciones sistmicas virales es ms obvio en reas expuestas, no pigmentadas o sin
pelo, tales como el morro, orejas, cojinetes plantares, escroto y ubre. Adems de los papilomas
(verrugas), las lesiones inducidas por virus que comnmente afectan la piel de los animales siguen a la
descripcin de mculas, ppulas, vesculas y pstulas. Virus de familias ciertas familias tienden a
producir lesiones cutneas caractersticas, frecuentemente en asociacin con lesiones similares en la

21

mucosa oral y nasal, las tetas y genitales, el espacio interdigital de las pezuas y la piel de los
ungulados. Las vesculas son lesiones cutneas especialmente importantes, porque ellas son
caractersticas de la fiebre aftosa y otras enfermedades virales que la semejan, aunque las vesculas
claramente pueden aparecer en enfermedades que no son causadas por virus. Las vesculas son
esencialmente discretas ampollas que resultan de la acumulacin de lquido del edema en la
epidermis afectada, o la separacin de la epidermis de la dermis subyacente (o el epitelio de la mucosa
de la submucosa). Las ruptura de las vesculas conduce rpidamente a lceras locales.
Las ppulas proliferaciones epiteliales localizadas (p. ej., ectima contagioso) o diseminadas (p. ej.,
exantema nodular bovino) que son caractersticas de las infecciones por poxvirus. Estas lesiones
proliferativas y elevadas frecuentemente aparecen como costras grandes con exudado inflamatorio.
Las infecciones virales que resultan con dao epitelial se diseminan en los vasos sanguneos por todo el
cuerpo, incluyendo a los de los tejidos subcutneos, pudiendo producir edema subcutneo y eritema o
hemorragias en la piel y otros rganos (incluyendo la cavidad oral y rganos internos).
Infeccin Viral del Sistema Nervioso Central
El sistema nervioso central (SNC) (encfalo y mdula espinal) es exquisitamente susceptible a daos
muy serios a menudo fatales por ciertas infecciones virales. Los virus se pueden diseminar desde sitios
distales hasta el encfalo por la va nerviosa (como se describi previamente), o por va sangunea.
Para diseminarse por la sangre, los virus primero deben vencer el obstculo de la barrera hematoenceflica formado por las paredes endoteliales y mesenquimatosas de los vasos sanguneos en el
encfalo y mdula espinal. Es enigmtico de alguna forma el modo de cmo los virus cruzan esta
barrera para alcanzar el parnquima del SNC, si es por el paso en leucocitos infectados o por transporte
activo o pasivo al travs de las paredes vasculares (Figura 3.13).
Una vez que estn presentes en el SNC, una gran cantidad de
viriones pueden rpidamente diseminarse para causar
infeccin progresiva de neuronas y/o clulas gliales
(astrocitos, microglia y oligodendrocitos). Las infecciones
lticas de las neuronas, si son causadas por togavirus,
flavivirus, herpesvirus u otros virus causan una encefalitis o
encefalomielitis
caracterizada
por
necrosis
neuronal,
fagocitosis de neuronas (neurofagia), e infiltraciones
perivasculares
de
clulas
inflamatorias
(manguitos
perivasculares). En contraste, la infeccin neuronal por el virus
de la rabia virulento es no citocida y evoca poca reaccin
inflamatoria, pero es completamente letal para la mayora de
los mamferos.
Otros cambios patolgicos caractersticos son producidos por
diversos virus, y por priones que causan enfermedades
progresivas lentas del SNC. Por ejemplo, la encefalopata
espongiforme
bovina
y
el
scrapie
en
las
ovejas, hay una degeneracin y vacuolizacin progresiva
Figura 3.13 Rutas de invasin viral al sistema
neuronal.
contraste,
la infeccin
nervioso
centralEn
y lquido
cefalorraqudeo
(CSF) . de clulas gliales en perros con distemper canino conduce a una
[Tomado
de Medicaldesmielinizacin.
Microbiology, C. A. Mims, J. H.
progresiva
Playfair, I. M. Roitt, D. Wakelin, R. Williams. Mosby, St.

En la mayora de los casos, las infecciones del SNC parecen ser finales en la historia natural de viriones
la eliminacin y transmisin de la mayora de los virus neurotrpicos no depende de eventos
patognicos en el sistema nervioso. Sin embargo, hay grandes excepciones. La infeccin por el virus de
la rabia causa cambios del comportamiento en el hospedero que favorecen la transmisin del virus a
otro hospedador. Los alfaherpesvirus dependen de la produccin de virus desde los ganglios sensitivos
espinales y craneales hacia los epitelios. La eliminacin epitelial, que sigue de la aparicin de los virus
desde los ganglios (nerviosos) durante la recrudescencia, es importante debido a que ofrece la
oportunidad para la transmisin mucho tiempo despus de que la lesin primaria se haya resuelto. Los
priones de la encefalopata espongiforme bovina son diseminados iatrognicamente por la inclusin de
SNC y harina de hueso y carne de bovinos en la alimentacin del ganado. A pesar de todo, parece
anmalo que el neurotropismo debera ser una caracterstica notable de muchos de los ms notorios
patgenos de animales y patgenos zoonticos a los humanos, y todava ser la caracterstica patgena
menos relacionada a la perpetuacin de los virus en la naturaleza, enfatizando que quiz el dao
irreparable sea de tan graves consecuencias para el hospedero sea de poca consecuencia para el virus.

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Efectos de la Infeccin Viral de los aparatos Hematopoitico e Inmune

El aparato hematopoitico (hematopoytico) incluye: (1) los tejidos mieloides, especficamente la
mdula sea y clulas derivadas de ellaeritrocitos, plaquetas, monocitos y granulocitos, y (2) los
tejidos linfoides, entre los cuales tenemos al timo, ndulos linfoides, bazo, tejidos linfoides asociados a
las mucosas y, en aves la bolsa cloacal (de Fabricio). Las clulas que pueblan los aparatos mieloide y
linfoide son los linfocitos, clulas dendrticas, y clulas del sistema mononuclear fagocitario (monocitos
y macrfagos) todas ellas derivadas de los precursores de la mdula sea (o tejido hematopoitico
equivalente), es conveniente agruparlas con el ttulo de sistema hematopoitico para no utilizar la
terminologa obsoleta de aparato linforeticular o retculoendotelial. De manera muy importante, los
linfocitos y fagocitos mononucleares (monocitos sanguneos, macrfagos tisulares, clulas dendrticas)
son responsables de la inmunidad adquirida y las infecciones virales de estas clulas pueden tener
efectos profundos en la inmunidad (ver captulo 4)
La infeccin y dao a los fagocitos mononucleares puede proteger a un virus invasor de la remocin
fagoctica, y suprimir o inhibir las respuestas de las inmunidades innata y adquirida a l. Algunos de
los virus ms destructores y letales conocidos exhiben este tropismo: filovirus, arenavirus, hantavirus,
orbivirus tales como los virus de fiebre equina africana y lengua azul, ciertos bunyavirus como el de la
fiebre del valle del Rift, alfavirus como el de la encefalitis equina venezolana, y flavivirus como el de la
fiebre amarilla del hombre. Despus de la invasin inicial, la infeccin con estos virus empieza con su
captura por las clulas dendrticas y/o macrfagos en los tejidos linfoides (linfonodos, timo, mdula
sea, placas de Peyer y en la pulpa blanca del bazo). Entonces la infeccin viral puede diseminarse a
otros tejidos, frecuentemente provocando citlisis de linfocitos adyacentes y disfuncin inmune.
Las infecciones virales provocarn inmunodeficiencia adquirida especfica o inmunosupresin
generalizada. Un ejemplo relevante de este fenmeno es proporcionado por la infeccin de la bolsa
cloacal (bolsa de Fabricio) en pollitos (el sitio de la diferenciacin de linfocitos B en las aves) con el
virus de de la enfermedad infecciosa de la bolsa (enfermedad de Gumboro), el cual lleva a la atrofia de
la bolsa y a una severa deficiencia de linfocitos B, equivalente a la bursectoma. El resultado es la
incapacidad de las aves severamente afectadas para desarrollar respuestas inmunes mediadas por
anticuerpos, lo que provoca un aumento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas como las
causadas por Salmonella spp., E. coli y otros virus. Desde el descubrimiento del sndrome de
inmunodeficiencia adquirida en los humanos (SIDA) y su agente etiolgico, el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), se han descubierto virus similares en monos, (virus de la
inmunodeficiencia de los simios), ganado (virus de la inmunodeficiencia bovina) y gatos (virus de la
inmunodeficiencia felina). En los animales susceptibles, estos virus pueden infectar y destruir de
manera especfica diferentes clulas del aparato inmune, as causando inmunosupresin de diferentes
tipos y severidad.
Otros muchos virus (p. ej., virus de la fiebre porcina clsica, virus de la diarrea viral bovina, virus del
distemper canino, parvovirus canino y felino) que causan infecciones sistmicas, especialmente esos
que infectan fagocitos mononucleares y/o linfocitos, pueden temporal pero globalmente suprimir la
respuestas inmunes adquiridas celular y humoral. Los animales afectados estn predispuestos a
enfermedades causadas por otros agentes infecciosos durante la inmunosupresin causada por el
virus, un fenmeno que puede tambin ocurrir de manera post-vacunal con ciertas vacunas atenuadas.
La respuesta inmune a antgenos no relacionados puede estar reducida o abrogada en animales que
padecen tales infecciones.
La inmunosupresin inducida por virus puede entonces llevar a un aumento de la replicacin viral,
como la reactivacin de las infecciones por herpesvirus latentes, adenovirus o poliomavirus.
Similarmente, la inmunosupresin asociada con drogas citotxicas para quimioterapia o irradiacin o
transplantes de rganos pueden predisponer a un recrudecimiento de los herpesvirus y potencialmente
otros.
Infecciones Virales del Feto
La mayora de las infecciones de la madre no tienen efecto daino hacia el feto, aunque infecciones
severas de ella pueden algunas veces conducir a muerte fetal y expulsin (aborto) en ausencia de
infeccin fetal. Sin embargo, algunos virus pueden cruzar la placenta para infectar al feto (Cuadro 3.3).
Tales infecciones ocurren comnmente en madres jvenes (como en novillonas) que estn expuestas
durante la preez a virus patognicos hacia los cuales no tienen inmunidad, como consecuencia de
carecer de una buena vacunacin o infeccin natural. La presentacin de la infeccin viral del feto
depende de las propiedades (virulencia y tropismo) del virus infectante, as como tambin de la edad
del feto al momento de la infeccin. Infecciones citolticas severas al feto, especialmente al inicio de la

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gestacin, son propicias para causar muerte fetal, reabsorcin o aborto, lo cual tambin depende de la
especie animal afectadael aborto es especialmente comn en esas especies en las cuales la preez
est sustentada por la produccin de progesterona fetal (como en la oveja), mientras que la preez es
menos probable que termine prematuramente en especies multparas en las cuales la gestacin es
mantenida por progesterona derivada de la madre (como en la cerda).
Los virus teratognicos son esos que causan defectos en el desarrollo despus de la infeccin in utero.
El resultado de infecciones de animales preados con virus teratognicos est influenciado de gran
manera por la etapa de la gestacin. As, las infecciones virales que ocurren durante estadios crticos
de organognesis en el desarrollo del feto pueden tener devastadoras consecuencias por las
infecciones mediadas por virus y destruccin de clulas progenitoras antes de que puedan poblar
rganos tales como el encfalo. Por ejemplo, virus de Akabane, virus del valle Cach, virus de la diarrea
viral bovina y virus de la lengua azul que causan defectos teratognicos del encfalo en los rumiantes
infectados congnitamente.
Aunque la competencia inmune generalmente es desarrollada a la mitad de la gestacin, las
infecciones virales antes de ese momento pueden provocar una respuesta inmune dbil e ineficiente
que lleva a infeccin persistente postnatal, como la infeccin por el virus de la diarrea viral bovina en
ganado y la infeccin por el virus de la coriomeningitis linfocitica congnita en ratones.
Infecciones Virales de otros rganos
Casi cualquier rgano puede ser infectado con una u otra clase de virus por la va sangunea, pero la
mayora de los virus tienen tropismos de rganos y tejidos bien definidos que reflejan los factores
descritos antes (presencia de receptores, intracelulares, y otros cofactores fsicos o fisiolgicos, etc.).
La importancia clnica de la infeccin de varios rganos y tejidos depende en parte, sobre su papel en
el bienestar del animal. Adems de las infecciones virales a los rganos y tejidos ya descritos (aparato
respiratorio, aparato gastrointestinal, encfalo y mdula espinal, tejidos hematopoiticos) las del
corazn e hgado, pueden tambin tener consecuencias devastadoras. El hgado es el blanco de unas
pocas infecciones virales de los animales, en contraste a los numerosos virus de hepatitis (virus de las
hepatitis A, B y C en particular) y otros virus (p. ej., virus de la fiebre amarilla que son causas
importantes de enfermedades severas del hgado en humanos. En animales, la fiebre del valle del Rift,
el virus de la hepatitis del ratn y la hepatitis infecciosa canina que caractersticamente afectan al
hgado, as varios herpesvirus abortignicos despus de infecciones fetales (p. ej., virus de la
rinotraquetis infecciosa bovina, herpesvirus equino 1, virus de la pseudorabia). Los daos cardiacos
mediados por virus son relativamente raros en animales, pero son caractersticos de infecciones virales
por lengua azul y algunos otros virus epiteliotrpicos y alfavirus como el del salmn del Atlntico y
trucha arcoris.

Cuadro 3.3 Infecciones Virales del Feto y del Embrin

Anima
Familia / Gnero
l
Bovino

Herpesviridae /
Varicelovirus
Retroviridae/
Deltaretrovirus
Reoviridae/

Orbivirus

Bunyaviridae/
Bunyavirus
Flaviviridae/

Equinos

Cerdos

Herpesviridae /
Varicelovirus
Arteriviridae/
Arterivirus
Herpesviridae /
Varicelovirus

Sndrome

Virus de la Rinotraquetis
infecciosa bovina

Muerte fetal, Aborto

Virus de la Leucemia Bovina

Infeccin inaparente, Leucemia

Virus de la Lengua Azul

Virus de Akabane

Virus de la Diarrea Viral Bovina

Herpesvirus

Equino 1

Muerte Fetal, Aborto, Defectos

Congnitos Infeccin Aparente con un
Largo Estado de Portador y
Diseminacin Viral
Muerte Fetal, Aborto, Enfermedad
Neonatal
Muerte Fetal, Aborto

Virus de la Pseudorabia

Muerte Fetal, Aborto

Muerte Fetal, Aborto, Momificacin,
Mortinatos, Infertilidad

Parvovirus

Parvovirus Porcino

Flaviviridae/

Flavivirus

Virus de la Encefalitis Japonesa

Pestivirus

Muerte fetal, Aborto, Defectos

Congnitos
Muerte Fetal, Aborto, Defectos
Congnitos, Mortinatos

Arteritis Equina

Parvoviridae/

Flaviviridae/

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Pestivirus

Virus

Fiebre Porcina Clsica

Muerte Fetal, Aborto

Muerte Fetal, Aborto, Defectos
Congnitos Infeccin Aparente con un
Largo Estado de Portador y
Diseminacin Viral

Ovejas

Reoviridae/

Orbivirus

Virus de la Lengua Azul

Bunyaviridae/ Flebovirus
Bunyaviridae/
Nairobivirus
Flaviviridae/

Perros
Gatos

Ratone
s

Pestivirus

Herpesviridae /
Varicelovirus
Parvoviridae/

Parvovirus

Herpesvirus

Canino

Virus de la Panleucopenia
Felina

Retroviridae/
Gamaretrovirus
Virus de la Leucemia Felina
Parvoviridae/
Parvovirus
Virus de la Rata
Arenaviridae/

Pollos

Virus del Valle del Rift

Virus de la Enfermedad de
Nairobi
Virus de la Enfermedad de la
Frontera

Virus de la Coriomeningitis
Linfoctica

Arenavirus

Picornaviridae/
Enterovirus
Retroviridae/
Alfaretrovirus

Virus de la Encefalomielitis
Aviar
Virus de la Leucosis/Sarcoma
Aviar

Muerte Fetal, Aborto, Defectos

Congnitos
Muerte fetal, Aborto
Muerte Fetal, Aborto
Defectos Congnitos
Muerte Perinatal
Hipoplasia Cerebelosa
Infeccin Inaparente, Leucemia, Muerte
Fetal
Muerte Fetal
Infeccin Inaparente, con Estado de
Portador muy Largo y Diseminacin de
Virus
Defectos Congnitos, Muerte Fetal
Infeccin Inaparente, Leucemia, Otras
Enfermedades

Cambios Patofisiolgicos no Especficos en las Enfermedades Virales

Algunas de las consecuencias adversas de las infecciones virales no pueden ser atribuidas a la
destruccin directa de la clula por el virus, a la inmunopatologa o a los efectos de concentraciones
elevadas de glucocorticoides adrenales endgenos en respuesta al estrs de la infeccin. Las
enfermedades virales son acompaadas frecuentemente por un sinnmero de signos clnicos
generales, como fiebre, malestar general, anorexia, lasitud. Citocinas (interleucina-1 en particular)
producidas en el curso de las respuestas inmunes innatas a la infeccin pueden ser responsables de
algunos de estos signos, los cuales colectivamente pueden reducir de manera significativa el
comportamiento del animal e impedir su recuperacin. Menos caracterizados an, son los efectos
neuropsiquitricos potenciales de infecciones persistentes virales de reas neuronales particulares
como la causada por el virus de la enfermedad de Borna. La infeccin por el virus de la enfermedad de
Borna no es ltico para las neuronas, pero induce cambios extraos en el comportamiento de ratas,
gatos y equinos.
Los virus que causan dao vascular diseminado provocan hemorragias diseminadas y/o edema como
resultado del aumento de la permeabilidad vascular. El dao vascular en las llamadas fiebres virales
hemorrgicas, entre las cuales est el dengue hemorrgico, fiebre amarilla, bola y diferentes
infecciones por hantavirus en humanos, y lengua azul en rumiantes, pueden resultar de la infeccin
viral de las clulas endoteliales o de la liberacin sistmica de mediadores inflamatorios y vasoactivos
de otras clulas infectadas, tal como el factor de necrosis de tejidos. El dao endotelial diseminado
conduce a la coagulacin y trombosis que puede precipitar a una coagulacin vascular diseminada, que
es la va comn que lleva a la muerte de los animales y humanos infectados con diversos virus que
directa o indirectamente causan dao vascular.

Inmunopatologa Inducida por Virus

Los virus tpicamente causan dao directo a la clula infectada por afectar su maquinaria metablica.
Las respuestas inflamatorias que acompaan a la mayora de las infecciones virales tambin pueden
contribuir potencialmente a la patogenia de la enfermedad, como se describi previamente. Sin
embargo, en ciertos casos, es la respuesta inmune del animal activada por el virus la que media el
dao tisular y la enfermedad, particularmente en esos virus que causan infecciones persistentes no
citocidas. De esta manera la respuesta inmune puede ejecutar el papel de una espada de doble filo en
la patogenia de ciertas enfermedades virales. La infiltracin de tejidos por linfocitos y macrfagos
infectados por virus, liberan citocinas y otros mediadores, resultando en procesos inflamatorios que son
tpicos de las infecciones virales. Estas respuestas son crticas para el control inicial de la infeccin, as
como para la eventual eliminacin del virus y la induccin de inmunidad protectora (ver captulo 4). Sin
embargo, hay un delicado balance entre los efectos protectores y destructores de las respuestas
inmunes antivirales del hospedero, y entre la habilidad del virus para ser replicado y diseminarse a
pesar de la respuesta protectora del individuo. Por lo tanto, hay infecciones virales en las cuales las
manifestaciones de la respuesta inmune son los factores cardinales en la aparicin y progresin de la
enfermedad asociada.
El dao a los tejidos inmune-mediado por ciertos virus involucra uno o ms de los cuatro tipos (I-IV) de
reacciones inmunopatolgicas (hipersensibilidades). La distincin entre estos diversos mecanismos es

25

poco definida, pero este sistema de clasificacin es de mucha ayuda bajo un entendimiento
mecanstico. La mayora de los virus que causan enfermedades con un componente inmunolgico
incluyen reacciones de hipersensibilidad tipo IV, unas pocas de ellas con reacciones tipo III. Las
reacciones tipo I son reacciones anafilcticas mediadas por antgenos e IgE especfica y mediadores
derivados de mastocitos tales como histamina y heparina, y la activacin de serotonina y cininas
plasmticas; con excepcin de su potencial papel en la inflamacin, este mecanismo es probablemente
poco importante en la patogenia de la mayora de las infecciones virales. Similarmente, las reacciones
de hipersensibilidad tipo II en las cuales hay lisis celular mediada por anticuerpos, por activacin
directa del complemento (C) o mediante clulas que tienen receptores para la fraccin cristalizable
(Fc) de los anticuerpos que se unen, tienen significancia incierta en la patogenia de las enfermedades
virales de los animales.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo III son causadas por complejos de antgeno-anticuerpo
(complejos inmunes) que inician la inflamacin y el dao inmune.
Estos complejos inmunes circulan en la sangre en el curso de
muchas infecciones virales. El destino de dichos complejos inmunes
depende de la razn anticuerpo/antgeno. En las infecciones en que
hay exceso de anticuerpos comparada con la cantidad de virus
circulante, o an si hay una cantidad equivalente de ambos, el virus
es fcilmente eliminado por los macrfagos tisulares. Sin embargo,
en algunas infecciones persistentes, las protenas virales
(antgenos) y/o los viriones son liberados continuamente a la
sangre, se presenta una respuesta de anticuerpos muy dbil y de
baja afinidad. En estos casos, los complejos inmunes son
depositados en pequeos vasos que tienen funcin de filtro,
especialmente los del glomrulo renal. Los complejos inmunes son
depositados en el glomrulos por semanas, meses o quiz aos,
acumulndose y provocando una glomrulonefritis mediada por
complejos inmunes. La infeccin por el virus de la coriomeningitis
linfocitica de ratones in utero o neonatos nos da un ejemplo clsico
gura 3.14 La inyeccin del virus de la coriomeningitis linfoctica (LCMV)
de enfermedad por complejos inmunes asociado con una infeccin Fi
a un ratn neonato produce una infeccin persistente con solamente unos
pocos cambios patolgicos (en lo alto). La inyeccin intracerebral de un
viral persistente. Los antgenos virales estn constantemente ratn adulto normal produce una enfermedad fulminante que rpidamente
al animal (en medio). Sin embargo, un ratn deficiente de linfocitos T
presentes en la sangre y aunque hay una disfuncin inmune mata
(p. ej., neonatalmente timectomizado o tratado con suero anti-linfocitos)
tolera una inyeccin intracerebral del CMLv (fondo). El estado de portador
especfica (tolerancia), pequeas cantidades de anticuerpos no
neutralizantes son formadas conforme el animal crece, llevando a la formacin de complejos inmunes
que son depositados progresivamente en las paredes de los capilares del glomrulo. Dependiendo de la
cepa de ratones, el resultado final puede ser una glomrulonefritis que lleve a la muerte por fallo renal.
Los inmunocomplejos circulantes pueden tambin ser depositados en las paredes de los vasos
pequeos de la piel, articulaciones y plexo coroideo, en donde pueden causar dao tisular. Una
patogenia similar puede ocurrir en otras infecciones virales persistentes de los animales, como la
enfermedad Aleutiana del visn (mink) (infeccin por parvovirus), leucemia felina y anemia infecciosa
equina. A diferencia de otras reacciones de hipersensibilidad, las de tipo IV, tambin llamadas
reacciones de hipersensibilidad retardada, son mediadas por linfocitos T y macrfagos. Los linfocitos T
citotxicos son componentes crticos de la respuesta inmune adquirida que conduce a la eliminacin de
las clulas infectadas por virus. Especficamente, los linfocitos T citotxicos reconocen antgenos virales
expresados sobre molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo I (CMH I) en la superficie
de las clulas infectadas, a las cuales se une y lisa (ver captulo 4). Sin embargo este mecanismo puede
llevar a una continua destruccin de clulas del hospedador durante ciertas infecciones virales,
incluyendo a esas infecciones persistentes causadas por virus no citocidas. Entre los ejemplos se
incluyen enfermedades neurolgicas inducidas por el virus de la enfermedad de Borna. El aparato
respiratorio es especialmente vulnerable a este tipo de enfermedades inmuno-mediadas, incluyendo
infecciones con el virus de influenza y parainfluenza. Por ejemplo, el virus Sendai es un patgeno
respiratorio no citoltico de roedores. La enfermedad es mnima luego de la infeccin con el virus
Sendai en animales deficientes en linfocitos T, mientras que es severa en los animales
inmunocompetentes. Las clulas T inducen una bronquiolitis necrotizante severa y pneumona
intersticial, con destruccin de pneumocitos tipo II, dejando al alveolo incapaz de repararse.
La infeccin experimental con el virus de la coriomeningitis linfocitica en ratones adultos ha sido
ampliamente estudiada como una enfermedad inmuno-mediada tipo IV acompaada con infeccin viral
no citoltica (Figura 3.14). despus de la inoculacin intracerebral, el virus replica sin causar dao en las
meninges, epndimo y epitelio del plexo coroideo hasta alrededor del da 7, luego las clulas T CD8+
restringidas al CMH tipo I invaden a los tejidos nerviosos centrales para lisar a las clulas infectadas, las

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cuales muestran una gran inflamacin produciendo meningitis, edema cerebral, signos clnicos como
convulsiones y muerte. As mismo, la inoculacin intraperitoneal del virus conlleva a una hepatitis
inmuno-mediada y severa supresin linfoide del bazo. La muerte de los ratones infectados puede ser
prevenida por inmunosupresin qumica, rayos X o por un tratamiento previo con suero anti-linfocitos.
Virus y Enfermedad Autoinmune
Repetidamente ha sido propuesto pero con poca evidencia definitiva, que infecciones virales leves
(subclnicas o asintomticas) son responsables de enfermedades autoinmunes de animales y humanos.
Los mecanismos propuestos ampliamente para este hipottico fenmeno se enfocan en respuestas
inmunes desreguladas o mal dirigidas provocadas por infecciones virales, o la presencia de partes o
antgenos equivalentes de agentes infecciosos y clulas del animal (mimetismo molecular). Este
mimetismo molecular claramente es responsable de enfermedades inmuno-mediadas iniciadas por
infeccin microbiana, como es clsicamente ilustrado con la enfermedad cardiaca reumtica en
humanos que es provocada por la infeccin de Streptococcus del grupo A. En el caso de virus, han sido
identificados epitopos individuales de diversos viriones en los tejidos animales, tales como msculo o
sistema nervioso (p. ej., protena bsica de mielina). As anticuerpos contra esos epitopos
potencialmente podran contribuir durante el curso de la infeccin a presentar un ambiente inmunomediado, pero su papel patognico, si lo tiene, en iniciar y potenciar una enfermedad inmune
permanece incierto an.

Infecciones Persistente y Dao Crnico a Tejidos y rganos

Las infecciones persistentes de un tipo o de otro son producidas por un amplio rango de viriones, y son
muy comunes en medicina veterinaria. Aparte de los virus entricos y respiratorios que causan
infecciones pasajeras que permanecen localizadas a sus respectivos rganos blanco, la mayora de
otras categoras de infecciones virales incluyen ejemplos de infeccin crnica. La fiebre aftosa, por
ejemplo, generalmente es una infeccin aguda, auto limitante, pero el estado de portador de incierta
relevancia epidemiolgica puede ocurrir en el cual los virus persisten en la orofaringe de unos pocos
animales convalecientes. En otros caos, esto est asociado con infecciones virales de
inmunodeficiencia, infecciones persistentes que conducen a enfermedades crnicas aunque las
manifestaciones agudas de tales infecciones han sido triviales o subclnicas. Finalmente, las infecciones
persistentes pueden provocar dao tisular continuo, a menudo con una base inmuno-mediada.
Las infecciones persistentes son importantes por diversas razones. Por ejemplo, pueden ser reactivadas
y causar episodios recurrentes de enfermedad en el animal individual, o pueden causar enfermedad
inmunopatolgica o una neoplasia. Las infecciones persistentes pueden permitir la supervivencia de un
virus en particular en individuos y hatos, an despus de la vacunacin. Similarmente, las infecciones
persistentes pueden ser de importancia epidemiolgicaser la fuente de contagio de virus
transportado a grandes distancias y en la reintroduccin despus de la eliminacin (erradicacin) de un
virus de un hato, lote, regin o pas. Por conveniencia, las infecciones persistentes virales pueden ser
subdivididas en varias categoras:
Infecciones Persistentes, per se, en ellas el virus es demostrable continuamente, haya o no hay
enfermedad. La enfermedad puede desarrollarse posteriormente, a menudo con bases
inmunopatolgicas o neoplsicas. En otros casos, la enfermedad no se manifiesta en los animales
persistentemente infectados; por ejemplo, en el ratn ciervo (Peromyscus maniculatus), el roedor
hospedero reservorio del virus Sin Nombre y el agente etiolgico del sndrome pulmonar por hantavirus
del hombre; el virus es eliminado por orina, saliva y heces fecales probablemente de por vida en el
animal, aunque presente anticuerpos neutralizantes.
Una proporcin sorprendente de infecciones persistentes afectan al SNC. El encfalo est de alguna
manera secuestrado de la actividad del aparato inmune por la barrera hemato-enceflica y, de esta
manera las neuronas expresan muy poco antgeno del CMH en su superficie, de esta manera, se
confiere alguna proteccin contra la destruccin por linfocitos T citotxicos.
Infecciones Latentes, en estas infecciones el virus no es demostrable excepto cuando ocurre la
reactivacin. Por ejemplo, en la vulvovaginitis pustular infecciosa, una enfermedad transmitida
sexualmente que en el ganado es causada por el herpesvirus 1, dicho virus generalmente no puede ser
aislado de la vaca portadora infectada de manera latente excepto cuando hay lesiones recrudescentes.
La latencia viral puede ser mantenida por expresin restricta de genes que tienen la capacidad de
matar a la clula. Durante la latencia, los herpesvirus solamente expresan unos pocos genes que son
necesarios para el mantenimiento de ella, notablemente con los genes llamados transcritos asociados a
la latencia. Durante la reactivacin, la cual es a menudo estimulada por inmunosupresin y/o por la

27

accin de citocinas u hormonas, y entonces el genoma viral completo es transcrito nuevamente. Esta
estrategia protege al virus durante su estado latente de todas las acciones inmunes que normalmente
resultaran en su eliminacin.
Infecciones Lentas, en ellas la cantidad de virus infectante durante un muy largo periodo preclnico que
eventualmente lleva a una enfermedad progresiva lenta (p. ej., pneumona progresiva ovina)
Infecciones Agudas con Manifestaciones Clnicas Tardas, aqu la continua replicacin de los virus
causales no est involucrada con la progresin de la enfermedad. Por ejemplo, en el sndrome de
atrofia cerebelar que ocurre en los gatitos como resultado de la infeccin fetal con el virus de la
panleucopenia felina, dicho virus no puede ser aislado al momento en que el dao neurolgico es
diagnosticado. De hecho, por esto, el sndrome cerebelar por muchos aos fue considerado una
malformacin congnita.
Se puede notar que estas categoras son definidas primariamente en trminos de la extensin y
continuidad de la replicacin del virus durante el largo periodo de persistencia. La presencia o ausencia
de eliminacin y enfermedad son temas secundarios como para que sean empleados en la
categorizacin. As, algunas infecciones persistentes poseen caractersticas de ms de una de esas
categoras. Por ejemplo, todas las infecciones por retrovirus son persistentes y la mayora presenta
caractersticas de latencia, pero las enfermedades pueden ser causadas posteriormente despus de la
infeccin o solamente manifestar una enfermedad progresiva lenta. La variedad de patrones de las
infecciones virales persistentes son mostrados diagramticamente en la Figura 3.15.

Figura 3.15 La eliminacin

de virus y la aparicin de
signos clnicos en
infecciones agudas
autolimitantes y varias
clases de infecciones
persistentes, son
ejemplificadas por las
enfermedades sealadas. La
escala del tiempo es terica

Algunos virus emplean una remarcable variedad de estrategias para la evasin exitosa de las
respuestas inflamatoria e inmune del animal in vivo. Estos mecanismos incluyen infecciones no
citocidas sin expresin de protenas inmunognicas, replicacin en clulas del aparato inmune o
subversin de la inmunidad innata o adquirida (ver captulo 4), e infeccin de clulas no permisivas (no
adecuadas), en descanso o indiferenciadas. Algunos virus han desarrollado estrategias para evadir la
neutralizacin por los anticuerpos que ellos estimulan. El virus de bola, por ejemplo, usa un seuelo
inmune para evadir los anticuerpos neutralizantesde manera especfica, hacen que la clula
produzca y secrete una protena viral que se une a los anticuerpos circulantes. Las glicoprotenas de
superficie de filovirus, arenavirus, bunyavirus (p. ej., virus de la fiebre del valle del Rift) y algunos
arterivirus (p. ej., el virus del sndrome respiratorio y reproductivo porcino PRRS y el virus que eleva la

28

lactato deshidrogenasa) son fuertemente glicosilados, lo cual puede servir para enmascarar los
epitopos neutralizantes contenidos en esas protenas. La tendencia antignica es especialmente
caracterstica de infecciones por virus ARN persistentes tales como esos asociados con los lentivirus (p.
ej., virus de la anemia infecciosa equina). Durante la infeccin persistente, son producidas variantes
antignicas secuenciales con una sucesin suficientemente diferente para evadir la respuesta inmune
hecha contra la variante precedente. En la anemia infecciosa equina, los signos clnicos ocurren en
ciclos peridicos, cada ciclo es iniciado por la aparicin de una nueva variante. Adems para
proporcionar un mecanismo de escape por la eliminacin inmune, cada nueva variante puede ser ms
virulenta que su predecesora, y esto puede afectar directamente la severidad y progresin de la
enfermedad.
La integracin del ADN proviral de los retrovirus en el genoma de la las clulas del hospedero aseguran
el mantenimiento indefinido de una generacin a la siguiente, as el ADN proviral puede tambin llevar
a la induccin de tumores (oncognesis).

Neoplasia inducida por Virus

La revolucin de la biologa celular molecular ha proporcionado remarcables aclaraciones en los
mecanismos de regulacin y diferenciacin del crecimiento celular y estas observaciones han permitido
el avance del entendimiento de los mecanismos que sealan las fallas de los procesos regulatorios que
son expresados como una neoplasia. Los cambios genticos que son los responsables de la neoplasia
pueden ser causados por agentes fsicos o qumicos o virus, pero entre todos estos factores hay
involucrados ciertos factores celulares comunes. Interesantemente, mientras que hay un nmero
importante de virus con ADN o ARN que son oncognicos para los animales, solo unos pocos virus han
sido definitivamente relacionados al cncer en humanos.
Los descubrimientos de la etiologa viral de la leucemia aviar por Ellerman y Bang y del sarcoma aviar
por Rous, en 1908 y 1911 respectivamente, fueron mantenidos durante mucho tiempo como
curiosidades a pesar de tener una fundamental significancia. Sin embargo, los estudios de estos virus
aviares y retrovirus relacionados de los ratones han aumentado nuestro conocimiento general sobre las
neoplasias, y desde la dcada de 1950 ha habido una corriente mantenida de descubrimientos que
claramente involucran a otros virus en una gran variedad de neoplasmas benignos y malignos de
muchas especies de mamferos, aves, anfibios, reptiles y peces. Muchos retrovirus aviares son los
patgenos ms importantes de las aves, y otros retrovirus producen neoplasmas en los animales
domsticos. Similarmente, varios virus con ADN han sido sealados de ser responsables de provocar
cncer en humanos y animales.
Cualquier discusin de neoplasias producidas por virus requieren al menos unos cuantos trminos de
uso comn: un neoplasma es un crecimiento nuevo (sinom. Tumor); neoplasia es el proceso que lleva
a la formacin de neoplasmas (sinom. Carcinognesis); oncologa es el estudio de neoplasia y
neoplasmas; un neoplasma benigno es un crecimiento producido por proliferacin celular anormal
que permanece localizado y no invade tejidos adyacentes; en contraste, un neoplasma maligno
(sinom. Cncer) es localmente invasivo y puede ser diseminado a otras partes del cuerpo (metstasis).
Los carcinomas son cnceres originados en clulas epiteliales, mientras que sarcomas son cnceres
que aparecen de clulas origen mesenquimatoso. Los neoplasmas slidos de linfocitos son designados
linfosarcoma o linfoma maligno (sinom. Linfoma), mientras que las leucemias son cnceres de origen
hematopoitico caracterizadas por la circulacin de clulas cancerosas.
Los neoplasmas aparecen como consecuencia de crecimiento irregular de las clulas, derivados de
solamente una clula progenitora genticamente alterada. As, aunque los neoplasmas estn a menudo
compuestos de varios tipos de clulas, ellos son considerados que se originan de un desarrollo
monoclonal (de una sola clula). Recientemente ha sido propuesto que los neoplasmas aparecen de
clulas con propiedades y funciones similares a las clulas madre presentaron en el tejido normal.
Especficamente, muchos tejidos normales contienen una pequea poblacin de clulas madre
residentes, de larga vida que actan como progenitores celulares; estas clulas pueden dividirse para
producir clulas diferenciadas, relativamente de corta vida con una habilidad reproductiva limitada, o
clulas madre de larga vida adicionales. Como los cnceres son inmortales y tienen una habilidad
ilimitada para reproducirse, se ha asumido que ellos tambin pueden contener clulas madre que
aparecen de las clulas madres de los tejidos o de clulas diferenciadas que asumen propiedades como
de clula madre.

La base Celular de las Neoplasias

29

La neoplasia es el resultado de un dao gentico no letal, el cual puede ser ocasionado por agentes
fsicos o qumicos, o por infecciones virales. Sin embargo, algunos cnceres aparecen al azar por la
acumulacin de mutaciones genticas espontneas. Un neoplasma resulta de la expansin clonal de
una clula que ha sufrido dao gentico, tpicamente en uno de cuatro tipos de genes regulatorios
normales: (1) proto-oncogenes, son genes que regulan el crecimiento y diferenciacin celular; (2)
genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento, tpicamente por regular el ciclo celular;
(3) genes que regulan la apoptosis (muerte celular programada, ver captulo 4); genes que median
la reparacin del ADN. La carcinognesis involucra una progresin de muchos pasos la cual resulta
de los efectos acumulativos de mltiples mutaciones.
Una vez desarrollados los neoplasmas son: (1) auto-suficientes, debido a que ellos tienen la
capacidad de proliferar sin estmulos externos; por ejemplo, como resultado de la activacin de un
oncogn desregulado; (2) insensibles a las seales normales regulatorias que deberan limitar su
crecimiento, como el factor Transformante del Crecimiento-y las cinasas dependientes de ciclina que
normalmente regulan la progresin ordenada de las clulas por las diferentes fases del ciclo celular; (3)
resistentes a la apoptosis debido a la activacin de molculas anti-apoptticas o a la inhibicin de
mediadores de la apoptosis como la p53; (4) potencial de reproduccin sin lmite. Los cnceres
tambin tienen la habilidad para invadir y diseminarse en tejidos distantes (metstasis) y neoplasmas
que tpicamente promueven la proliferacin de nuevos vasos sanguneos (neovascularizacin) para
soportar su crecimiento.
La neoplasia, sin importar causa, es el resultado de la proliferacin celular irregular. En la secuencia
normal de eventos durante la proliferacin celular, un factor de crecimiento se une a su receptor celular
especfico, provocando una seal de transduccin que finalmente resulta en una transcripcin nuclear,
la cual activa a la clula para entrar y progresar en el ciclo celular hasta que se divide. Los protooncogenes son genes celulares normales que codifican para protenas que funcionan en el crecimiento
y diferenciacin normal de la clula; entre ellos tenemos (1) factor de crecimiento; (2) receptores de los
factores de crecimiento; (3) transductores de seales intracelulares; (4) factores de transcripcin
nuclear; (5) protenas de control del ciclo celular. Los oncogenes son obtenidos por mutacin sus contra
partes los proto-oncogenes normales de la clula y la expresin de los oncogenes resulta en la
produccin de oncoprotenas que median el crecimiento autnomo (irregular) de las clulas
neoplsicas.
El desarrollo del cncer neoplasia maligna) es un proceso largo de muchos pasos que refleja la
acumulacin de mltiples mutaciones. Una clona de clulas potencialmente neoplsicas deben evadir a
la apoptosis (muerte programada), burlar la necesidad de seales de otras clulas, escapar de la
vigilancia inmunolgica, organizar su propia red de vasos sanguneos y posiblemente tener metstasis.
As, otros tumores diferentes a los son inducidos rpidamente por retrovirus transformantes como los
virus relacionados al sarcoma de Rous generalmente no aparecen como resultado de un evento
solitario, sino de una serie de pasos generalmente progresivos que llevan a prdida de regulacin de la
divisin celular.
Los virus oncognicos con ADN o ARN han sido identificados en los animales y el hombre, incluyendo
retrovirus, papilomavirus, herpesvirus y otros virus con ADN. Las clulas transformadas por retrovirus
no defectuosos tambin expresan el rango completo de protenas virales y un virus protruye de sus
membranas. En contraste, la transformacin por virus con ADN, generalmente ocurre en clulas que
sufren una infeccin no productiva en donde el ADN viral est integrado al ADN de la clula transformada o, como en el
caso de los papilomavirus y herpesvirus en el ADN viral se mantiene episomal (El episoma es una unidad extra-cromosmica
replicante que funciona autnomamente). Ciertos antgenos especficos de virus son demostrables en las clulas transformadas.
Algunos antgenos asociados a tumores son expresados en la membrana celular, en donde, in vivo, constituyen blancos potenciales
para el ataque inmunolgico.

Virus de ARN Oncognicos

Patogenia de los Retrovirus
Los retrovirus son una causa importante de neoplasias en muchas especies animales, incluyendo
bovinos, gatos, primates no humanos, ratones y pollos, entre otros. Su patogenia est ligada a que son
propensos a integrarse al azar en el genoma de la clula hospedera, de ese modo se convierten en
mutgenos infecciosos. Las consecuencias de tal integracin son en gran medida inocuas y silenciosas
y raras veces producen oncognesis. Los retrovirus pueden ser biolgicamente divididos en agentes
exgenos (transmitidos horizontalmente), endgenos, en cuyo caso estn integrados en el genoma del
hospedero. Los retrovirus pueden mostrar una replicacin competente o una replicacin defectuosa.

30

Raramente, un retrovirus con replicacin competente se integrar al genoma de las clulas hospederas.
Una copia completa del ADN del genoma viral (conocido como provirus) puede por lo tanto ser
transmitido en la lnea germinal del ADN padres a su progenie (p. ej., va vulo o espermatozoide) y,
en el curso de la evolucin puede ser perpetuado en cada individuo de una especie animal. De esa
manera a estos retrovirus se les puede llamar endgenos. Siempre que como retrovirus endgenos
mantengan una replicacin competente, podran ser transmitidos horizontalmente como sus
homlogos exgenos. Con el tiempo, mltiples retrovirus endgenos se transforman en integrados en
el genoma, por nuevas exposiciones o, ms comnmente cuando los genomas de los provirus son
replicados durante la divisin celular, ellos luego puede ser integrados en cualquier parte del genoma
como retrotransposones. Con el paso del tiempo (milenios), muchos de estos retroelementos llevan a
una replicacin defectuosa, pero su ADN mantiene su potencial para reintegrarse como
retrotransposones, y sus genes parciales pueden continuar para codificar protenas. Estos eventos de
reintegracin, cuando involucran genes funcionales del hospedero, pueden resultar en mutaciones
espontneas en la lnea germinal de las especies. Este proceso es conocido como mutagnesis
insercional. Esto no es necesariamente del inters del hospedador el portar viriones mutantes
potencialmente deletreos en su genoma, as el hospedero evoluciona hacia la carencia de receptores
especficos en clulas somticas para sus virus endgenos, o el hospedero puede mutar, truncar,
metilar o eliminar secuencias provricas a lo largo del tiempo. En esencia, los retrovirus endgenos y
sus hospederos estn en un constante estado de co-evolucin. Algunos retrovirus endgenos
adquiridos hace mucho tiempo actualmente son vitales para la fisiologa del animal. En los mamferos
durante la gestacin (excepto los monotremas), retro-elementos endgenos son expresados en altos
niveles durante la implantacin del embrin y el desarrollo de la placenta, induciendo efectos de
inmunosupresin y fusin celular (formacin de sincitio) que son vitales para la placenta de los
mamferos y el desarrollo fetal. Sincitina-1 es un producto de esos genes, una glicoprotena fusignica
derivada del retro-elemento env, que es endgeno y que es crtica en la formacin del sincitio del
trofoblasto. Esto est altamente conservado y es un gen esencial entre los animales con placenta.
Los provirus endgenos, como otros genes del animal, son expresados diferencialmente en distintos
tejidos, en diferentes edades y bajo el control de diversos estmulos, incluyendo hormonas y estados
inmunes. Cuando una clula durante la divisin est expresando dos o ms provirus, sus genomas
pueden recombinarse para formar una nueva variante retroviral con nueva habilidad para infectar
clulas somticas mediante la alternacin de receptores. Esto ha sido ilustrado en cepas de razas de
ratones propensos a linfoma, en donde cada cepa de ratn tiene diferentes constelaciones de
integraciones pro-virales que recombinan para producir la replicacin competente de virus infecciosos
que pueden afectar tejidos vulnerables a travs de nuevas interacciones receptor-ligando. Aunque esto
ha sido ampliamente estudiado, las consecuencias de la recombinacin proviral y la induccin de la
neoplasia por recombinaciones virales es por mucho un fenmeno artificial que es nico a la raza del
ratn.

Neoplasia Inducida por Retrovirus

Los retrovirus Oncognicos son clasificados como retrovirus de transformacin crnica o de
transformacin aguda. Estos dos grandes tipos de retrovirus transformadores inducen neoplasia en
muy diversas maneras.
Retrovirus de Transformacin Crnica
Los retrovirus de transformacin crnica inducen neoplasia por integraciones aleatorias en el genoma
de las clulas somticas. Ejecutando sus efectos como retrovirus activadores-cis que transforman a
las clulas por quedar integrados en el ADN de la clula hospedera muy cerca al gen regulador del
crecimiento celular, y de esa manera usurpa la funcin de ese gen. Estos genes que regulan el
crecimiento celular son llamados oncogenes u oncogenes celulares (c-onc). A pesar de la
terminologa que implica que ellos son oncognicos, los genes c-onc son genes del hospedero que
codifican para importantes productos de sealizacin celular que regulan la proliferacin celular normal
y inactividad. La presencia de un provirus integrado, que un promotor fuerte y elementos aceleradores,
por encima (upstream) del gen c-onc puede amplificar la expresin de dicho gen ampliamente. Este es
el mecanismo probable por el cual el virus endgeno de la leucosis aviar dbilmente oncognico
produce neoplasia. Cuando los virus de la leucosis causan neoplasia maligna, el genoma viral ha sido
generalmente integrado en un sitio particular, inmediatamente antes del gen c-onc del hospedero. El
provirus de la leucosis aviar integrado aumenta 30 a 100 veces la sntesis del producto del oncogn cmyc. Experimentalmente, solo las repeticiones terminales largas del virus (LTR necesitan estar
integradas para causar este efecto, es ms, por este mecanismo el gen c-myc tambin puede ser
expresado en clulas en las cuales normalmente no se expresa o lo hace en niveles mucho ms bajos.

31

No todos los retrovirus de transformacin crnica requieren mutagnesis insercional en regiones de

genes c-onc para ser oncognicos. Los virus del tumor mamario del ratn endgenos y exgenos
portan una secuencia gentica extraviral que codifica un superantgeno (Sag) que estimula la
proliferacin de linfocitos. La expresin de Sag estimula la proliferacin de clulas B y la replicacin del
virus del tumor mamario del ratn en las clulas B en divisin, con un subsecuente retorno de linfocitos
infectados a los tejidos mamarios. Los linfomas y los tumores mamarios pueden continuar, pero la
oncognesis no requiere alteracin de los oncogenes del hospedador. Los retrovirus exgenos ovinos
pueden causar carcinoma nasal y adenocarcinomas pulmonares (Jaagsiekte) infectando clulas
epiteliales, y la transformacin est relacionada a la expresin del gen viral env. El virus de la leucemia
bovina es un retrovirus exgeno que causa leucosis crnica y linfoma de linfocitos B. El virus codifica
para los genes tax, rex, R3, y G4 en el extremo3 del genoma viral. El gen tax funciona como un
transactivador de genes del hospedador. El virus de la leucemia bovina est muy relacionado al virus
linfotrpico T-1 (HTLv-1), el cual tienen un genoma similar. En contraste a los retrovirus activadores-cis,
estos virus son ejemplos de retrovirus transactivadores
Retrovirus de Transformacin Aguda
Los retrovirus de transformacin aguda son directamente oncognicos por portar un oncogn viral
adicional, v-onc, y son clasificados como retrovirus transductores. El gen retroviral v-onc se origina
de uno c-onc celular, y la actividad transformadora del v-onc est acentuada por mutacin. Debido a la
alta tasa de error de la transcripcin reversa, el gen v-onc homlogo de los genes c-onc siempre tendr
mutaciones y una produccin fuertemente promovida de la oncoprotena fcilmente exceder a la
oncoprotena normal de la clula. El resultado puede ser un crecimiento celular incontrolado. Debido a
que los genes c-onc son precursores de los genes v-onc, los c-onc son llamados protooncogenes. De
cualquier forma los retrovirus de transformacin aguda se integran en el genoma celular, es por esto
que el v-onc es directamente responsable para los cambios malignos rpidos que ocurren en las clulas
infectadas con estos virus. Han sido identificados ms de 60 genes v-onc diferentes, y
los retrovirus han sido instrumentos fundamentales para identificar a sus homlogos celulares. El v-onc
est generalmente incorporado en el ARN viral en el lugar de uno o ms genes virales normales.
Debido a que tales virus han perdido un poco de sus secuencias genticas virales, son incapaces de ser
replicados, y por lo tanto son denominados retrovirus defectuosos. Los retrovirus defectuosos suplen
habilidad replicativa defectuosa al utilizar retrovirus no defectuosos ayudadores para la formacin de
viriones infecciosos. Una excepcin es el virus del sarcoma de Rous, porque su genoma contiene un
oncogn (v-src) en adicin a la asignacin completa de genes virales funcionales (gag, pol y env); de
esta manera el virus del sarcoma de Rous tiene una replicacin competente y es un virus de
transformacin aguda. El virus del sarcoma de Rous es uno de los carcingenos conocidos que actan
ms rpidamente, transformado clulas de cultivo en un da o ms y causando neoplasia y muerte en
los pollos en menos de dos semanas despus de la infeccin. Aunque los genes v-onc de retrovirus a
menudo impiden la replicacin viral, han sido adquiridos a lo largo del tiempo por lo retrovirus,
principalmente porque causan proliferacin celular. Como la mayora de los retrovirus son replicados
durante la divisin celular, esto favorece el crecimiento y perpetuacin del virus en la naturaleza. Los
retrovirus defectuosos que portan un gen v-onc, siempre son encontrados en compaa de un virus
ayudador replicador competente que suple sus funciones perdidas, tal como una envoltura
ambientalmente estable. La ventaja de ambos virus es presumiblemente que cuando estn juntos
pueden infectar ms clulas y producir ms progenie de ellos.los diversos genes v-onc y las protenas
que ellos codifican son clasificadas como muy importantes: factores de crecimiento (como v-sis);
receptores del factor de crecimiento y hormonas (como v-erbB); transductores de seales intracelulares
(como v-ras); y factores de transcripcin nuclear (como v-jun). La oncoprotena producto de varios
genes retrovirales, genes v-onc, actan de muy diferentes formas para afectar al crecimiento, divisin,
diferenciacin y homeostasis celular.

32

Los genes v-onc, generalmente contienen solo parte de su correspondiente c-onc que es
transcrito en un ARN mensajero, careciendo en la mayora de las veces de los intrones que son
tan caractersticos de los genes eucariticos.
Los genes v-onc, estn separados del contexto celular que normalmente controla la expresin
gentica, incluyendo los promotores normales y otras secuencias que regulan la expresin de
los genes c-onc.
Los genes c-onc, estn bajo el control de los TLR virales, los cuales no solamente son fuertes
promotores sino tambin son influenciados factores regulatorios celulares. Para algunos genes vonc de retrovirus, como myc y mos, la presencia de TLR viral es que todos ellos son necesarios
para la induccin de tumores.

Los genes v-onc, pueden experimentar mutaciones (deleciones y rearreglos)que alteren la

estructura de sus productos proteicos, tales cambios pueden interferir con las interacciones
normales de protenaprotena, llevando al escape de la regulacin normal.
Los genes v-onc, pueden ser unidos a otros genes virales de tal forma que sus funciones son
modificadas. Por ejemplo, en el virus de la leucemia murina de Abelson el gen v-abl es
expresado como una protena de fusin con una protena gag; este arreglo dirige la protena de
fusin a la membrana plasmtica en donde funciona la protena Abl. El virus de la leucemia
felina, el gen v-onc fms tambin es expresado como una protena de fusin con una protena
gag, permitiendo as la insercin de la oncoprotena Fms en la membrana plasmtica.

Muchos retrovirus de transformacin aguda inducen tumores slidos en adicin a tumores

hematopoiticos. Estos virus son denominados de sarcoma. En adicin muchas leucosis aviares
derivadas de virus de sarcomas que han incorporado varios genes v-onc, diversos virus defectuosos de
sarcoma de transformacin aguda han sido aislados de sarcomas de gatos naturalmente infectados con
virus de leucemia felina exgeno, un mono lanudo infectado con un retrovirus de simio y varios virus de
sarcoma han sido aislados de roedores de laboratorio infectados con retrovirus endgenos y exgenos.
Los retrovirus defectuosos de transformacin aguda importantes como oncogenes en individuos
animales, pero no son agentes transmisibles naturalmente.

Virus Oncognicos con ADN

Aunque los retrovirus son los ms importantes virus oncognicos de los animales, ciertos virus con ADN
tambin son significativos, incluyendo papilomavirus, poliomavirus, herpesvirus y potencialmente otros
(Cuadro 3.4). los virus tumorales con ADN interactan con las clulas en una de dos formas: (1)
mediante una infeccin productiva, en la cual el virus completa su ciclo de replicacin, provocando
lisis celular, o (2) con una infeccin no productiva, en donde el virus transforma a la clula sin
completar su ciclo de replicacin. Durante la infeccin no productiva, el genoma viral o una versin
truncada de l, es integrada al ADN celular; alternativamente, el genoma completo persiste como un
plsmido de replicacin autnoma (episoma). El genoma contina con la expresin funcional de los
primeros genes. La base molecular de la oncognesis por los virus con ADN est mejor entendida para
los poliomavirus, papilomavirus y adenovirus, pues todos ellos contienen genes que se pueden
comportar como oncogenes, incluyendo los genes supresores de tumores. Estos oncogenes parecen
que actan por mecanismos similares a los descritos para los oncogenes de los retrovirus: pues actan
primariamente en el ncleo, en donde alteran patrones de expresin gentica y de regulacin del
crecimiento celular. En todos los casos los genes relevantes codifican para protenas tempranas que
tienen un doble papel en la replicacin viral y la transformacin de la clula. Con muy pocas
excepciones, los oncogenes de virus de ADN no tienen homlogo o ancestros directos (genes c- onc)
entre los genes de la clula hospedera.
Las protenas, productos de los oncogenes de virus con ADN son multifuncionales, con ciertas funciones
particulares que imitan las funciones de las protenas celulares normales relacionadas a dominios
particulares del plegado de la molcula proteica. Ellas interactan con las protenas de la clula
hospedera en la membrana plasmtica o en el citoplasma o ncleo.

Poliomavirus y Adenovirus Oncognicos

Durante dcadas de los aos 1960 y 1970, dos miembros de la familia Poliomaviridae, poliomavirus
murino y virus simio 40 (SV40), as como tambin ciertos adenovirus humanos (tipos 12, 18 y 31) se
demostr que inducan a neoplasmas malignos despus de la inoculacin en cricetos (hmster) recin
nacidos y otros roedores. Con la excepcin del poliomavirus murino, ninguno de estos virus indujo
cncer bajo condiciones naturales en su hospedero original, prefieren transformar clulas en cultivo de
otras especies y proporcionan modelos experimentales para el anlisis de los eventos moleculares en la
transformacin de las clulas. Las clulas transformadas por poliomavirus o adenovirus no producen
virus. El ADN viral est integrado en varios sitios en el cromosoma celular. La mayora de los genomas
virales integrados estn completos en el caso de los poliomavirus, pero estn defectuosos
(incompletos) en el caso de los adenovirus. Solo ciertos genes virales tempranos son transcritos,
aunque en una tasa inusualmente alta. Por analoga con los genes de retrovirus, tambin son llamados
oncogenes. Sus productos, demostrables por inmunofluorescencia, se les conocen como antgenos de
tumor (T). Ahora se sabe mucho en relacin al papel de estas protenas en la transformacin celular. El
virus puede ser rescatado de las clulas transformadas por el virus del poliomaesto es, el virus puede
ser inducido a replicar, por irradiacin, tratamiento con ciertos qumicos mutgenos, o por co-cultivo
con ciertos tipos de clulas permisivas. Esto no puede ser hecho con clulas transformadas por
adenovirus, porque el ADN del adenovirus integrado contiene grandes deleciones.

33

Cabe destacar que la integracin del ADN viral no necesariamente lleva a una transformacin. Muchos
o la mayora de los episodios de integracin del ADN de poliomavirus o adenovirus no se les ha
reconocido consecuencia biolgica. La transformacin por estos virus en sistemas experimentales es un
evento raro, requiriendo que los genes virales transformadores estn integrados en el lugar y
orientacin necesaria para su expresin. Incluso entonces, muchas clulas transformadas revierten
(transformacin abortiva). Es ms, las clulas que muestran las caractersticas de transformacin, no
necesariamente producen neoplasmas.

34

Cuadro 3.4 Virus que pueden inducir tumores en animales domsticos o de

laboratorio o humanos
Familia/Gnero

Virus

Clase de tumor

Cuadro
Virus
con 3.4
ADN Virus que pueden inducir tumores en animales domsticos o
de laboratorio o humanos

Virus
Fibromas
y Mixomas en Conejos y
Familia/Gnero
Virusdel Fibroma del
Clase
de tumor
Ardillas (Hiperplasia en vez de
Virus
con aTranscriptasa
Poxviridae
/Leporipoxvirus Conejo y virus del
Fibroma de la Ardilla
Neoplasia).
Reversa
Hepadnaviridae/
Virus de Hepatitis de
Carcinomas Hepatocelulares en
Virus
de tumores
del
Ortohepadnavirus
Humano
y Marmota
Humanos y Marmotas
Histiocitoma
en Monos
Poxviridae/Yatapoxvirus
mono
Yaba
Hepadnaviridae/
Virus de la Hepatitis del
Carcinomas Hepatocelulares en
Avihepadnavirus
Pato
Patos
Virus de la Enfermedad
herpesviridae/
Linfoma
de (linfoma,
Clulas Tleucemia),
de los Pollos
Retroviridae/
Virus de
Leucosis
deLeucosis
Marek Aviar
Alfaherpesvirus/
Mardivirus
Alfaretrovirus
Osteopetrosis, Nefroblastoma en
Herpesviridae/
Gamaherpesvirus/
Ranidovirus
Herpesviridae/
Gamaherpesvirinae/
Retroviridae/
Linfocriptovirus
Betaretrovirus
Herpesviridae/
Gamaherpesvirinae/
Ranidovirus
Aloherpesviridae/
Ranidoherpesvirus
Retroviridae/
Gamaretrovirus
Adenoviridae/
Mastadenovirus

aves
Herpesvirus atilino 2 y
Nulo en Hospederos
Naturales,
herpesvirus
saimirino
2
Linfomas
y
Leucemia
en
otros Monos.
Virus del Sarcoma de
Sarcoma en Aves
Rous
Linfoma
de Burkitt,en
Carcinoma
Virus de la
Mieloblastosis
Aves
Virus
de
Epstein-Barr
Nasofarngeo
y
Linfomas
de Clulas B
Mieloblastosis Aviar
en Humanos
y Monos
Virus del Tumor
Carcinoma
Mamario en
Ratones
Mamario del Ratn
Herpesvirus del Papin
Virus de Monos MasonPfizer
Herpesvirus del Conejo
de Algodn
VirusCola
del Adenocarcima
Pulmonar Ovino (Virus
Herpesvirus de la Rana
Jaagsietke)
Luck
Virus de la Leucemia
Felina
Muchos Adenovirus
Virus del Sarcoma Felino
Virus de la Leucemia
Papilomavirus
del Conejo
Murina y de Sarcomas
de Algodn
VirusCola
de la

Linfoma en Papiones
Sarcoma y Enfermedad por
Inmunodeficiencia en Monos
Linfoma en Conejos
Adenocarcinoma Pulmonar en Ovejas
Adenocarcinoma Renal en Ranas y
Renacuajos
Leucemia en Gatos
Tumores de Roedores Recin Nacidos,
no Produce
Tumores en Hospederos
Sarcoma
en Gatos
Naturales
Leucemia, Linfoma
y Sarcoma en
Papilomas,
Cnceres de piel en
Ratones
Conejos
Retculoendoteliosis
en Aves

Reticuloendoteliosis
Papilomas, Carcinoma de Intestino,
Aviar
Papilomavirus Bovino 4
Vejiga(Linfoma de
Retroviridae/
Virus de la Leucemia
Leucemia en Bovinos
Deltaretrovirus
Bovina
Clulas B)
Papilomaviridae/
Papilomavirus Bovino 7
Papilomas, Carcinoma de Ojo
Virus HTLV 1 y 2 y Virus Leucemia de Clulas T del Adulto y
Muchos gneros
HTLV de Simios
Papilomavirus
Humano 5, Leucemia de Clulas Pilosas,
Carcinoma
de Clulas Escamosas
Leucemia
en Monos
8
a
Virus verdaderamente no oncognicos. Difieren de los otros virus listados, en los
Papilomavirus
Humano
Poxvirus se replican en el citoplasma
y no afectan
al genomaCarcinomas
celular
de Genitales
16, 18
Poliomaviridae/
Poliomavirus

Poliomavirus Murino y
Virus de Simios 40

Tumores en Roedores Recin Nacidos

Virus de la Hepatitis C

Carcinoma Hepatocelular en
Humanos

Virus con ARN

Flaviviridae/Hepacivirus
35

Papilomavirus Oncognicos
Los papilomavirus producen papillomas (verrugas) en la piel y membranas mucosas de la mayora de
las especies animales. Estos neoplasmas benignos son excrecencias epiteliales hiperplsicas que
generalmente tienen regresin espontnea. Ocasionalmente, sin embargo, pueden progresar hacia la
malignidad, lo cual es una propiedad especfica de ciertas cepas virales. Los virus que inducen
papilomas aparecen en muchas especies, y los papilomavirus tambin son la causa de los sarcoides en
equinos, algunos carcinomas orofarngeos del hombre y del carcinoma cervical en la mujer, y estn
asociados con el carcinoma de clulas escamosas en gatos y perros.
En las verrugas benignas, el ADN del papilomavirus es episomal, significando que no est integrado en
el ADN celular y persiste como un episoma que se replica autnomamente, mientras que en los
cnceres inducidos por papilomavirus el ADN viral est integrado. As, la integracin probablemente es
necesaria para la transformacin maligna, as el patrn de integracin es clonal en los cnceres: cada
clula cancerosa porta por lo menos una, y a menudo muchas copias incompletas del genoma viral. El
sitio de integracin es aleatorio, y no hay una asociacin consistente con los proto-oncogenes
celulares. Para algunos papilomavirus, la integracin trastorna uno de los primeros genes, E2, el cual es
un represor viral. Otros genes virales tambin pueden ser suprimidos, pero los oncogenes virales (p. ej.,
E6 y E7) permanecen intactos, siendo expresados eficientemente, y as causan la transformacin
maligna. Las protenas expresadas por los oncogenes virales interactan con las protenas que regulan
el crecimiento celular producidas por protooncogenes y supresores de tumores como la protena 53
(p53) para bloquear la apoptosis y promover la proliferacin celular. Otro importante ejemplo, lo
encontramos en la oncoprotena E5 del papilomavirus bovino tipo1, la cual altera la actividad de las
protenas de la membrana celular involucradas en la regulacin de la proliferacin celularpor ejemplo,
el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.

Hepadnavirus Oncognicos
Los hepadnavirus de mamferos, no los de aves, estn asociados fuertemente con carcinomas
hepatocelulares que aparecen naturalmente en sus hospederos naturales. Las marmotas que estn
crnicamente infectadas con el virus de la hepatitis de las marmotas inevitablemente desarrollan
carcinoma hepatocelular, an en ausencia de otros factores carcinognicos. La oncognesis inducida
por los hepadnavirus de mamferos es un proceso multifactorial, y hay diferencias en los mecanismos
celulares responsables de la carcinognesis asociada con diferentes virus. Mientras que los virus de las
hepatitis de la marmota y de la ardilla comn activan oncogenes celulares, el modo de accin del virus
de la hepatitis B del humano es incierto, debido a que aparentemente no tiene un sitio de integracin
consistente o un oncogn de asociacin. La regeneracin hepatocelular que acompaa a la cirrosis
heptica tambin promueve el desarrollo de la neoplasia en humanos infectados con el virus de la
hepatitis, pero no hay cirrosis en los modelos animales. La probabilidad de carcinoma asociado a
hepadnavirus es mayor en los animales (y humanos) infectados al nacer.

Herpesvirus Oncognicos
Alfaherpesvirus Oncognicos
El virus de la enfermedad de Marek de los pollos transforma linfocitos T, obligndolos a proliferar para
producir un neoplasma generalizado policlonal de linfocitos T. La enfermedad es prevenible por
vacunacin con biolgicos de virus atenuado que carece de los genes v-onc del retrovirus que estn
presentes en el virus silvestre.
Gamaherpesvirus Oncognicos
Los herpesvirus de la subfamilia Gamaherpesvirinae son linfocitotrpicos y son los agentes etiolgicos
de linfomas y carcinomas en hospederos que van desde anfibios hasta primates, incluyendo al hombre.
El virus de Epstein-Barr (herpesvirus humano 4) en humanos adultos jvenes y saludables causa una
mononucleosis infecciosa (fiebre glandular), en la cual hay proliferacin de linfocitos B que la resuelve.
El mecanismo por el cual el virus avanza para producir malignidad en algunos individuos ha sido bien
estudiada en el linfoma de Burkitt, un linfoma maligno de clulas B que aparece en nios del este de
frica y es menos frecuente en nios de otras partes del mundo. El genoma viral del Epstein-Barr, est
presentado en mltiples copias de ADN episomal en cada clula en la mayora de los linfomas de
Burkitt africanos. Las clulas del linfoma expresan antgeno viral nuclear, pero no producen virus.
Hay clulas que tambin contienen la caracterstica translocacin cromosomal 8:14. El linfoma de
Burkitt puede desarrollarse como una consecuencia de la desregulacin del c-myc, resultado de esta
translocacin, la cual entonces causa una detencin de la maduracin celular normal y del proceso de
diferenciacin. Algunos linfomas de Burkitt tambin tienen mutaciones en el gen p53, supresor de
tumores.

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La subfamilia Gamaherpesvirinae incluye a otros virus que causan linfomas en hospederos primates
heterlogos (p- ej., el herpesvirus saimir), el herpesvirus humano 8, asociado al sarcoma de Kaposi
principalmente en humanos con SIDA, y el virus de la fiebre catarral maligna de los bovinos, una
enfermedad aguda, fatal, linfoproliferativa del ganado y ciertos rumiantes silvestres. Estos virus son
linfotrpicos y contienen numerosos genes no empalmados que parece que han sido capturados desde
el hospedero durante la replicacin viral, en un tiempo considerable de evolucin. Estos genes
capturados tpicamente codifican para protenas que (1) regulan el crecimiento celular, (2) son
inmunosupresores, o (3) son enzimas involucradas en el metabolismo de los cidos nucleicosentre
ellos se incluyen genes que codifican para citocinas o receptores homlogos de citocinas, protenas
reguladoras como las ciclinas que controlan el ciclo celular, y protenas como la bcl2 que puede
bloquear la apoptosis. La funcin de de estas diferentes protenas codificadas es consistente con las
propiedades linfotrpicas y transformantes de estos virus. As estos herpesvirus parece que han
evolucionado/adquirido diferentes estrategias para superar el paro del ciclo celular, la apoptosis y la
activacin de la inmunidad celular, todo a favor de la replicacin viral y su supervivencia, ellos tambin
causan proliferacin de linfocitos y transformacin.
Ciertos miembros de la familia Aloherpesviridae estn asociados con neoplasias en sus respectivos
hospederos, incluyendo adenocarcinomas renales en ranas y tumores epiteliales de peces salmnidos.

Poxvirus Oncognicos
Aunque algunos poxvirus estn regularmente asociados con el desarrollo de lesiones como tumores
benignos, no hay evidencia de que estos se transformen en malignos, ni hay evidencia de que el ADN
de los poxvirus est integrado al ADN celular. Una protena viral primariamente producida en clulas
infectadas por poxvirus muestra homologa con el factor de crecimiento epidrmico y es
probablemente responsable de la caracterstica hiperplasia epitelial de muchas infecciones por
poxvirus. Para algunos poxvirus (p. ej., virus de viruela aviar, ectima contagioso de la oveja orf, y del
fibroma del conejo), la hiperplasia epitelial es una manifestacin clnica dominante y puede ser una
consecuencia de la forma ms potente del homlogo del factor de crecimiento epidrmico.

Tomado de Fenners Veterinary Virology fourth edition 2011

Edited by N. James MacLachlan and Edward J. Dubovi
Elsevier & Academic Press
Traducido con fines didcticos por Nicols Alejandro De Miguel Valera
Catedrtico titular de Virologa Veterinaria
Universidad Veracruzana
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia
Veracruz, Ver.
2013

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