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Introduccin a la inmunologa
Definiciones bsicas
La inmunologa es la ciencia que estudia los mecanismos de
defensa del organismo (que constan el sistema inmunitario) en frente
a los agentes ajenos. El sistema inmunitario se define como un
sistema difuso formado por un conjunto de componentes
responsables de la defensa del organismo (tanto clulas como
sustancias).
La inmunidad se define como la capacidad de defensa de un
organismo por parte de su sistema inmunitario. Se distinguen dos
clases de inmunidad:
Inmunidad natural o innata. Es genrica no discrimina los
diferentes agentes ajenos. Est formada por varios elementos
que forman una barrera fsico-qumica, en conjunto con clulas
fagocitarias. Sus elementos contienen, entre otros, los epitelios
continuos, pH de la superficie epitelial, y clulas fagocitarias. Su
respuesta es muy rpida (no requiere sntesis de molculas ni
reconocimiento especfico de la partcula ajena), y no incluye
ninguna forma de memoria inmunitaria.
Inmunidad adquirida, adaptativa o especfica. Es nica para
cada agente ajeno. Incluye clulas especializadas (linfocitos B y
T) y molculas que reconocen el agente (anticuerpos). Su
respuesta es lenta (debida a la lentitud de sntesis de
anticuerpos y multiplicacin celular) pero muy eficaz y conlleva
memoria inmunolgica.
La inmunidad tambin se puede clasificar segn su origen:
Inmunidad pasiva. Adquirida por transferencia de elementos
del sistema inmunitario. No conlleva memoria inmunolgica.
Provee resistencia rpida bloqueo del antgeno. Ejemplo:
inmunidad adquirida en neonatos por los anticuerpos de la leche.
Inmunidad activa. Se produce despus de que el agente ajeno
ha penetrado el organismo. Conlleva memoria inmunolgica en
el contacto siguiente. Se adquiere lentamente (como la
inmunidad adquirida descrita arriba).
El antgeno se define como cualquier molcula que es capaz de
reaccionar especficamente con los mecanismos de defensa
desarrollados del sistema inmunitario (anticuerpos, linfocitos). No
toda sustancia es antignica; hay varios requisitos, como peso
molecular, rigidez y estado fsico. El antgeno puede constar de
muchas molculas separadas, que requieren cada una un receptor
especfico. Un inmungeno es un antgeno que induce una respuesta
inmune. No todos los antgenos son inmungenos.
Introduccin a la inmunologa
Los
anticuerpos
son
glicoprotenas
especficamente con los antgenos.
que
reaccionan
Historia de la inmunologa
La inmunologa empieza con Jenner al final el siglo XVIII. Ms
tarde, Koch y Pasteur demostraron que los grmenes son los
causantes de las enfermedades infecciosas y producan las primeras
vacunas a partir de cepas de bacterias aisladas en el laboratorio.
En el ao 1890 Behring y Kitasato descubrieron los anticuerpos,
que son de naturaleza proteica. El ao 1899 Bordet descubri el
sistema de complemento (C).
Metchinkoff seal la importancia de las clulas y de la fagocitosis
en los mecanismos de defensa.
Al principio del siglo XX comenz la inmunologa como ciencia.
Clulas
Entre las clulas que pertenecen al sistema inmunitario se
encuentran los linfocitos T y B, los polimorfonucleares, los moncitos,
los macrfagos, las clulas dendrticas, las clulas NK y los
mastocitos.
Molculas
El sistema inmunitario se basa en la interaccin intermolecular y la
reaccin entre antgenos y receptores anclados a la membrana de las
clulas inmunes.
Introduccin a la inmunologa
Especificidad
La especificidad garantiza que microorganismos distintos
estimulen respuestas especficas ms adecuadas y eficientes para
eliminarlos.
Esta especificidad existe porque los linfocitos expresan a su
membrana receptores (BCR y TCR) capaces de distinguir mnimas
diferencias entre antgenos diferentes. Cada linfocitos (tanto B como
T) expresa nicamente un tipo de antgeno.
Por ejemplo, un caballo inmunizado frente la exotoxina del ttanos
(se libera cuando un animal se infecta de Clostridium tetani) genera
anticuerpos contra la toxina que permiten proteger otros caballos de
la infeccin contra C. tetani pero no contra otros microorganismos.
Introduccin a la inmunologa
Diversidad
La diversidad permite al sistema inmunitario responder gran
variedad de microorganismos. El sistema inmunitario presenta un
repertorio muy grande y diverso de linfocitos B y T; se estima que en
cada organismo se generan aproximadamente ms de 10 9 linfocitos T
y B diferentes.
Tanto los BCR como los TCR se originan por mecanismos
moleculares de reconocimiento gnico muy complejo.
Clonalidad
Cuando un linfocito se activa, prolifera y se diferencia en mltiples
clulas derivadas, todas ellas idnticas y con el mismo receptor de
superficie. Todas las clulas de la progenie constituyen un clon.
Memoria
La exposicin del sistema inmunitario a un antgeno mejora su
capacidad para responder de nueva a este antgeno. La primera
exposicin activa pocos linfocitos existentes, que empiezan a
proliferar. Cuando el individuo se expone de nuevo al mismo antgeno,
ya posee mayor nmero de linfocitos capaces de reconocer el mismo
antgeno.
Autorregulacin
Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen de
intensidad con el tiempo transcurrido despus de la estimulacin,
devolviendo el sistema inmunitario a su nivel basal de reposo
(homeostasis). Si una respuesta inmunitaria no se reduce, los niveles
de inmunoglobulinas en plasma perjudican la salud del individuo (por
ejemplo, puede causar nefritis).
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Introduccin a la inmunologa
Respuesta
Exceso de respuesta
No
respuesta
Agentes
infecciosos
Proteccin
Hipersensibilidad
Infeccin
letal
Antgenos
ambientales
Alergia
Alergia grave
Salud
Antgenos propios
Autoinmunidad
leve
Enfermedad autoinmune
Salud
Antgenos
tumorales
Salud
Autoinmunidad
paraneoplsica
Tumor
Transplante
Rechazo leve
Rechazo
Salud
Hipersensibilidad
Respuestas inmunitarias contra antgenos que provocan
reacciones sintomticas despus de la reexposicin al antgeno.
Inmunodeficiencia
Grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas en las cuales
algn elemento o mecanismo del organismo est ausente o
funcionando de forma defectuosa.
Autoinmunidad
La autoinmunidad se define como una situacin en la cual se dan
respuestas inmunitarias contra molculas del propio organismo. Estas
molculas atacadas se consideran ajenas por el sistema inmunitario.
Inmunidad innata
La inmunidad innata consta de los mecanismos de defensa natural
(barreras fsicas y qumicas). La inmunidad innata es especfica pero
muy grosera, por eso no son especficos de todo.
Inflamacin
Los mecanismos que causan una inflamacin son:
Rubor. Hay vasodilatacin, que da coloracin roja.
Tumor. Se hincha por entrada de lquido precedente del torrente
sanguneo.
Dolor. Aumenta el volumen, lo que estimula terminaciones
nerviosas del dolor.
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Introduccin a la inmunologa
Seales de peligro
Un patrn molecular es lo que es reconocido por molculas de la
inmunidad innata. stas no varan son esenciales para la
supervivencia del patgeno y son comunes entre muchos patgenos.
Estas molculas se conocen como PAMP (Pathogen Associated
Molecular Patterns) e interaccionan con lo PRR (Pattern Recognition
Receptors) de la inmunidad innata. Los PRR son solubles (molculas)
o ligados a membranas.
Citoquinas
IL-1. activacin del endotelio, epitelio de los vasos sanguneos.
Induce fiebre y la produccin de IL-6, que activa produccin de
protenas de fase aguda.
TNF-. Influye la permeabilidad capilar. Tambin causa fiebre.
Puede causar shock.
Introduccin a la inmunologa
Va clsica
En esta va de activacin, el complemento se une a
inmunoglobulinas unidas a la superficie del patgeno. C 1 ha de unirse
a dos o ms inmunoglobulinas para iniciar la cascada del
complemento. Las inmunoglobulinas solubles no activan el C 1, por lo
que en trminos generales es necesaria una superficie celular para
que el complemento pueda activarse.
C1 est formado por varias subunidades: un esqueleto (C 1q) al cual
se unen dos unidades C1s (centrales) y dos unidades C1r (laterales). El
C1 unido a las inmunoglobulinas es una enzima activa, que corta el C 4
en dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C4a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C4b. Este fragmento se fija a la pared
bacteriana.
C4b se une a C2, que queda sometido a la accin proteoltica del C 1,
que lo rompe en dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C2a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C2b. Este fragmento queda fijado al C4b, y
ambos estn fijados a la pared bacteriana.
C4b2b unido a la superficie del patgeno acta como C3 convertasa
de la va clsica. La C3 convertasa rompe de forma muy eficaz las
molculas de C3, el componente ms abundante del complemento, as
que quedan dos fragmentos:
Fragmento pequeo, C3a. Queda libre en el medio.
Fragmento grande, C3b. Este fragmento queda fijado al C 4b2b o
fijado a la pared bacteriana (opsonizacin).
El complejo C4b2b3b es la C5 convertasa de la va clsica. A partir
del a C5 convertasa las dos vas se convergen.
Va alternativa
La C3, que es el componente ms abundante del complemento, es
una molcula inestable que puede romperse en C 3a y C3b
espontneamente. A la fase lquida, C3b se inactiva casi
inmediatamente por hidrlisis. Si encuentra una superficie adecuada,
Molculas preinflamatorias
Los fragmentos pequeos producidos por la activacin del
complemento tienen actividad de mediadores inflamatorios. Los
fragmentos C4a, C2a y C5a son anafilotoxinas: tienen gran importancia
en la vasodilatacin capilar; inducen la secrecin de histamina por
parte de los mastocitos.
Las gammaglobulinas
Las gammaglobulinas
Estructura
Muchas
estructura.
molculas
del
sistema
inmunitario
comparten
esta
Las gammaglobulinas
Regiones hipervariables
Las regiones hipervariables son regiones dentro del dominio
variable que son muy variados en cuanto a su secuencia de
aminocidos, mucho ms que el resto del dominio variable. Estas
zonas corresponden con tres de los plegamientos de la lmina que
quedan ms expuestos al exterior, tanto en la cadena ligera como en
la cadena pesada.
Las regiones hipervariables son las que estn en contacto con el
antgeno. La diferencia entre inmunoglobulinas se produce
mayoritariamente por las zonas de hipervariabilidad. Estas regiones
se conocen como CDR (Complementary Determining Region).
La interaccin entre antgeno y inmunoglobulina consta de
diferentes interacciones intermoleculares (puentes de hidrogeno,
fuerzas de Van der Vals etc.
Isotipos de inmunoglobulinas
Los isotipos de las inmunoglobulinas se determinan por el tipo de
cadena pesada que tienen. Hay 5 tipos de cadenas pesadas:
IgG
IgA
IgM. Slo forma pentmeros
IgD
IgE
Aparte, hay dos tipos de cadenas ligeras, denominadas en funcin
del gen que las codifica:
(Kappa) CL
- CL
Las gammaglobulinas
Reordenacin gnica
Cadena ligera
Los genes que codifican la cadena ligera contienen varios
segmentos V (hasta 29), varios segmentos J (hasta 5) y al final la
fraccin constante.
Durante la reordenacin se escoge al azar un segmento V y un
segmento J. toda la secuencia de DNA entre ambos segmentos se
perder. El segmento V se acerca al segmento J, formando un lazo,
que contiene muchos segmentos. Las recombinasas (RAG-1 y RAG-2)
cogen el bucle formado entre segmento V y segmento J y los rompen
as que se pierde toda la secuencia del bucle, y los segmentos se
ponen en contacto directo, adheridos.
La RNA polimerasa reconoce la reordenacin en forma de
segmento V-J y all empieza la sntesis. El mRNA contiene algunos
fragmentos que se quedan en el gen, y son considerados como
intrones (se pierden). Slo la secuencia V-J codifica la fraccin
variable de la inmunoglobulina.
Cadena pesada
La cadena pesada tiene aparte de los segmentos V y J un
segmento D (de diversidad) localizado entre ambos. Despus del
segmento J se encuentran los segmentos que codifican la regin
constante de la inmunoglobulina.
Se escogen un segmento V, un segmento D y un segmento J al
azar, y todo el material gentico entre estos segmentos se pierde. La
RNA polimerasa reconoce la secuencia V-D-J y empieza la
transcripcin all. En las cadenas pesadas, los dominios variables son
codificados por la secuencia V-D-J. La fraccin constante es codificada
por un segmento que siempre es lo mismo, y de aqu se secuencia
constante de aminocidos.
Las gammaglobulinas
Determinacin de isotipos
Los isotipos de las inmunoglobulinas vienen determinados por la
fraccin constante. Una vez la fraccin variable se ha establecido, se
produce la transcripcin de la inmunoglobulina. Se produce el splicing
alternativo del mRNA, dando IgM e IgD (en la clula no activada se
expresan estos dos isotipos). Ambas inmunoglobulinas tienen la
misma afinidad, porque tienen la misma regin variable. Una vez
expresados los BCR, la clula puede salir a la circulacin. Cuando la
clula se ponga en contacto con antgeno, se activa y empieza
multiplicarse. Las clulas hijas expresarn la IgA, IgE e IgG, en funcin
del desarrollo de la respuesta, por cambios de isotipos.
Las gammaglobulinas
Exclusin allica
Cuando una reordenacin (determinada por un alelo de un
cromosoma) funciona bien, no se producirn las otras posibles
reordenaciones para la clula cada clula B tendr un receptor en la
membrana para evitar que haya diferencias de especificidad en una
clula. La clula puede presentar diferentes isotipos de la misma
inmunoglobulina (por ejemplo D y M) pero con la misma afinidad, ya
que tienen las regiones variables iguales, como consecuencia de la
exclusin allica.
TCR
Estructura
Los TCR son los receptores antgenos expresados en la membrana
de las clulas T; estn formados por dominios iguales que las
inmunoglobulinas (lminas unidas por puentes disolfuro). A
diferencia de las inmunoglobulinas, siempre estn anclados a la
membrana de las clulas T, y slo presentan un nico lugar de unin
al antgeno. Los TCR pueden estar glicosilados, por tanto son
glicoprotenas. Su distribucin es clonal una nica especificidad por
clon. Cada clula T expresa 30,000 molculas de receptores.
Hay dos tipos de TCR, en funcin de las cadenas expresadas: y
. En humanos, las cadenas y son codificadas en el cromosoma
14, mientras que las cadenas y son codificadas en el cromosoma
7. Cada clula tiene especificidad concretada, en funcin de sus TCR.
Los TCR fueron descubiertos despus del TCR , aunque
filogenticamente es ms antiguo. Una proporcin de los linfocitos
madura fuera del timo. Generalmente no expresan ni CD 4 ni CD8. En
rumiantes, el 70% de los linfocitos son de tipo .
Generacin de variabilidad
Los linfocitos T son los ms abundantes. La cadena
ala cadena ligera (reordena segmentos V y J), mientras que
es parecida a la cadena pesada (reordena segmentos V,
parte constante es manos compleja, ya que no es una
secretada con varias versiones como las inmunoglobulinas.
es similar
la cadena
D y J). La
molcula
Las gammaglobulinas
Reconocimiento
El TCR es un dmero anclado a la membrana de los linfocitos T e
interacciona de forma especfica con las molculas de MHC ancladas
a la membrana de clulas somticas que llevan asociado un pptido,
fragmento pequeo de una protena procedente de la protolisis
intracelular.
El TCR no interacciona directamente con el antgeno, sino que ha
de interaccionar con la molcula de MHC unida a un pptido por el
cual es especfica. As, por ejemplo, cuando la clula presentadora de
antgeno est infectada, la mayora parte de pptidos unidos a
molculas de MHC provendrn de protenas del patgeno (virus o
bacteria).
Esta interaccin TCR-MHC-pptido activa el linfocito: el TCR enva
una seal bioqumica de activacin al interior de la clula.
El complejo CD3
El complejo CD3 es indispensable para la transduccin de la seal
de activacin inducida despus del reconocimiento del antgeno.
Pertenece al a superfamilia de las inmunoglobulinas est formado
por 4 cadenas diferentes:
Cadenas , y tienen un dominio extracelular.
Cadena (zeta), que es intracelular.
Las cadenas tienen motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine Based
Activation Motifs) en su cola citoplasmtica. El complejo sirve para
empezar la sealizacin intracelular su cola intracelular es ms
larga que la del propio TCR, por tanto su activacin intracelular es
ms eficaz.
El uso de anticuerpos anti-CD3 simula el reconocimiento de
antgeno para las cadenas a y b y son capaces de activar las clulas T.
Las gammaglobulinas
Inmunoglobulinas y BCR
TCR
MHC
Molculas constantes:
De membrana
o Molculas
receptores)
accesorias
(co-estimuladoras,
co-
o Molculas de adhesin
o Receptores de homing
Solubles
o Citoquinas
MHC
El
complejo
principal
de
histocompatibilidad
(Major
Histocompatibility Complex) se denomina de forma diferente segn la
especie: HLA (humanos), H-2 (ratn), BoLa (vacas), ELA (caballos),
SLA (cerdos, OLA (ovejas), CLA (cabras) y DLA (perros). Las molculas
que codifican estos genes se denominan molculas MHC o de
histocompatibilidad.
Las molculas de MHC son presentadoras de pptidos. Son
glicoprotenas de membrana que sirven para que las clulas
expongan a la superficie celular una muestra de protenas que
contienen (puede prevenir del metabolismo celular en una clula no
infectada, o de un patgeno en una clula infectada). Esta muestra
consiste en mltiples pptidos de pequeo tamao.
El conjunto de pasos por los cuales el antgeno de un patgeno es
reducido a pptidos apropiados para unirse a la molcula de MHC se
denomina procesamiento de antgeno.
La exposicin de fragmentos peptdicos a la superficie celular en
conjunto con la molcula de MHC para que puedan interaccionar con
el TCR se denomina presentacin de antgeno.
Formas de infeccin
La clula puede ser infectada a travs de la membrana, por
vesculas o por reconocimiento del patgeno por un receptor de
membrana.
Las molculas de MHC se dividen en dos clases:
Clase I. Especializadas en recoger pptidos que se generan en el
citosol (provienen de infeccin a travs de la membrana).
Clase II. Especializadas en recoger pptidos que provienen de la
va endoctica (patgeno intravesicular o reconocido por receptor.
Interaccin MHC-pptido
El pptido asociado a MHC es de tamao limitado (clase I 9
aminocidos; clase II 10-20 aminocidos). La restriccin en la clase I
es el surco de unin formado por las dos - hlices de la misma
cadena (), lo que limita el tamao de pptido que puede acomodar.
Expresin
Las MHC-I estn expresadas prcticamente en todos los tejidos,
excepto neuronas y hemates. Las MHC-II slo se expresan en clulas
B, T (activadas), macrfagos, clulas dendrticas y clulas del epitelio
tmico. Estas clulas son clulas presentadoras de antgenos.
MHC-I
Estructura
Las molculas MHC-I estn formadas por dos cadenas:
polimrfica. Tiene tres dominios:
o
o
MHC-II
Estructura
Formada por dos cadenas, y . Ambas se pliegan de forma
similar a la clase I, formando un cliz formado por dos -hlices. El
surco de unin est formado por ambas cadenas. Las dos cadenas se
parecen en su peso molecular.
Humano cromosoma 6
Ratn cromosoma 17
Vaca cromosoma 23
Cerdo cromosoma 7
a. presentadoras
distribucin ubicua.
b. distribucin
(reguladora?)
de
pptidos
restringida,
endgenos,
funcin
de
desconocida
del
MHC y enfermedad
Las molculas de MHC regulan la funcin del sistema inmune.
Ciertos MHC determinan la susceptibilidad a algunas enfermedades.
La seleccin de animales se hace teniendo en cuneta esta
caracterstica, seleccionando animales menos susceptibles. Ejemplos:
Enfermedades infecciosas en vacas
o BoLa-Aw12 determina la susceptibilidad a BLV
o BoLa-Aw7 determina la resistencia a BLV
o Bola-Aw8 determinan ms seropositivdad a BL
o BoLa-A16 determina resistencia a mastitis
Hipersensibilidad en caballos
o ELA-A7 determina hipersensibilidad a mordedura de
insectos.
Autoinmunidad en pollos
o B4 determina susceptibilidad a tiroiditis autoinmune
Cncer en caballo
o ELA-A3, 15 y Dw13 determinan susceptibilidad a
tumores sarcoides.
Prehistoria
Primeros datos: antiguo Egipto (3,500 BC), India (2,500 BC),
Europa a siglo XVI.
Base gentica de rechazo de tumores en ratn: Jensen 1903,
Tyzzer 1909.
Halden, 1933: paralelo entre rechazo de tumores y tejidos.
Aloantgeno. Codominancia entre genes del rechazo.
Historia
1936: Gorer, primeros antgenos de histocompatibilidad con
aloantisueros.
1943: Medawar, bases inmunolgicas del rechazo de injertos.
1954: Mitchison, base celular de la respuesta inmune a
transplantes.
1956: Counce, efecto dominante de las diferencias en H-2:
definicin del complejo principal de histocompatibilidad.
1958: Dausser define el primer antgeno de histocompatibilidad
humano (HLA).
1967: se empieza a definir HLA como clusters gentico de varios
genes.
1974: Zinkernagel y Doherty definen el principio de restriccin
gentica de la respuesta T: funcin del MHC en la respuesta
inmune.
1981: Klein, dos tipos de molculas, clase I y clase II.
1987: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase I.
1992: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase II.
1996: estructura cristalogrfica del complejo TCR-MHC.
o Permite
calcular
poblaciones.
la
distancia
gentica
entre
Rumiantes
70% neutrfilos
2% eosinfilos
28% linfocitos
25-70%
linfocitos T
20% CD8
10% eosinfilos
45% CD4
30% neutrfilos
15% NK
20% B
Linfocitos
Los linfocitos son las nicas clulas del organismo que tienen
receptores especficos de antgeno. Son las clulas responsables de la
respuesta inmune especfica.
Los linfocitos expresan receptores de distribucin clonal cada
clula expresa un nico receptor, diferente del que expresan las otras
clulas. Durante la maduracin, se generan los receptores y se
eliminan las clulas que expresan receptores autoreactivos. Una vez a
la periferia, si los linfocitos encuentran un antgeno, se produce la
expansin clonal de las clulas especficas.
Linfocitos a la periferia
Segn el co-receptor:
CD4
CD8.
Segn la funcin:
Citotxicas (CTL)
Colaboradoras CD4
Inflamatorias (Th1)
Colaboradoras (Th2)
Macrfagos
Los macrfagos son los moncitos en tejidos. A diferentes tejidos
se conocen con diferentes nombres:
Microgla (SNC)
Clulas de Kupffer (hgado)
Clulas mesangiales (rin)
Macrfagos alveolares (pulmn)
Macrfagos peritoneales
Los macrfagos expresan en su superficie diferentes receptores:
Receptores de la fraccin constantes de las inmunoglobulinas:
FcR, FcR y , FcR.
Receptores para el complemento: C3b, C3bi, C5a y C1q.
Receptores para molculas de la inmunidad innata: PRRs, CD 14,
scavenger y Rcs.
Receptores para MBP y PCR.
Los macrfagos contienen en su interior vesculas con protenas
bactericidas (como la lisozima) y enzimas lticas (colagenasa,
elastasa, lipasa); tambin tienen la capacidad de producir radicales
libres oxidantes, que son bactericidas.
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas se generan en la mdula sea. En sangre
son poco abundantes. Presentan elongaciones del citoplasma, que se
intercalan en el tejido. En funcin del tejido en el cual se encuentran,
reciben diferentes nombres (a piel se denominan clulas de
Langerhans; en el timo y otros rganos linfoides se denominan clulas
dendrticas interdigitales).
Las clulas dendrticas expresan MHC-II, FcR, PRRs y en general
son muy activas captando antgenos. Maduran sufriendo al menos dos
estados diferentes para convertirse en las clulas especializadas en
presentacin de antgeno en el tejido linfoide:
Migran por va sangunea a los tejidos y rganos perifricos
donde sufren la primera fase: alta capacidad de captacin de
antgeno
por
fagocitosis
va
diversos
receptores
o
macropinocitosis. En esta fase expresan poco MHC y molculas
co-estimuladores.
Activacin por contacto con antgeno provoca la prdida de la
capacidad de captacin e incremento de la expresin de MHC,
co-estimuladoras y molculas de adhesin. La activacin induce
migracin va los vasos linfticos aferentes hacia los ndulos
linfticos regionales u otros rganos linfoides secundarios, donde
presentarn el antgeno a los linfocitos.
Linfocitos NK
Los linfocitos MK son linfocitos grandes con citoplasma granular,
que no presentan receptores de antgeno. Tiene gran importancia en
la inmunidad innata.
Son componentes primarios de la respuesta antivrica, despus de
la aparicin del interfern y . No matan los virus sino que
disminuyen la carga viral, antes de que aparezca la inmunidad
adquirida y especfica mediada por los linfocitos T CD8.
Son ms eficientes despus de activarse por citoquinas.
Intervienen en la inmunidad especfica produciendo citoquina tales
como IFN-.
En infecciones vricas y en tumores, se reduce la expresin de
MHC-I. La expresin reducida de MHC-I es detectada por la clula NK,
que responde lisando la clula. El MHC-I interacta con un receptor de
linfocito NK (Kir) que tiene efecto inhibitorio sobre la clula NK.
Mastocitos
Los mastocitos son clulas grandes con citoplasma rico en
grnulos de secrecin localizadas en el tejido conjuntivo. Se unen de
forma estable a IgE mediante su receptor FcR, que tiene elevada
afinidad.
La interaccin de las IgE unidas a la membrana del mastocito con
un antgeno enva una seal al ncleo, que provoca la desgranulacin.
La desgranulacin libera mediadores inflamatorios al tejido cercano,
que provocan una inflamacin local, que recluta clulas y protenas
requeridas para combatir el foco de infeccin.
Citoquinas y quimioquinas
Las citoquinas son mediadores del sistema inmune, que funcionan
como hormonas. Son de naturaleza proteica, y se sintetizan en
respuesta a estmulos no hay cantidades preformadas y preparadas
para liberarse. Cada citoquina implica un tipo de proceso fisiolgico.
Las citoquinas son pptidos producidos durante las fases efectoras
de la respuesta inmune natural y especfica, mediando y regulndola.
Su secrecin requiere sntesis proteica y transcripcin de mRNA. Su
vida media es corta, y su accin es muy corta.
Las citoquinas tienen acciones autocrinas, paracrinas y
endocrinas. Actan sobre receptores especficos de alta afinidad. A
veces, ciertos receptores son comunes para ms de una citoquina.
Son difciles de estudiar, porque tienen mltiples dianas y efectos.
Acciones sinrgicas y antagnicas determinan el tipo de respuesta
inmune.
Las citoquinas regulan mutuamente su produccin,
mecanismos de feedback negativo (accin autocrina negativa).
por
Clulas productoras
Factor de necrosis
tumoral (TNF)
Macrfagos, clulas T
Interleucina 1 (IL-1)
Macrfagos, clulas
endoteliales, algunas clulas
epiteliales
Quimioquinas
Macrfagos, endotelio,
clulas T, fibroblastos,
plaquetas
Interleucina 12 (IL12)
Macrfagos, clulas
dendrticas
Interfern I
Macrfagos: IFN-
Fibroblastos: IFN-
Interleucina 10 (IL10)
Interleucina 6 (IL-6)
Macrfagos, clulas
endoteliales, clulas T
Interleucina 15 (IL15)
Macrfagos, otros
Interleucina 18 (IL18)
Macrfagos
Quimioquinas
Las quimioquinas son un tipo de citoquinas con propiedades
quimiotcticas que inducen a clulas con receptores apropiados a
migrar hacia el gradiente de quimioquinas. Son las primeras
citoquinas que aparecen en el tejido infectado. Su funcin principal es
la de atraer los leucocitos: moncitos, neutrfilos y otras clulas
efectoras sanguneas. Otras funciones descritas son la participacin
en la ontogenia de linfocitos y angiognesis (crecimiento de vasos
sanguneos). Las quimioquinas son producidas por clulas de la
inmunidad natural y especfica.
Las quimiquitas se dividen en dos grandes grupos:
CC. Quimiquitas con dos cisteinas adyacentes cerca del extremo
amino-terminal.
o
CXC. Quimiquitas
aminocido.
con
dos
cisteinas
separadas
por
otro
TNF-
El efecto biolgico de TNF- depende de su cantidad.
Cantidad baja. Provoca inflamacin local: activacin del endotelio
y leucocitos.
Cantidad moderada. Provoca efectos sistmicos: fiebre, secrecin
de protenas de fase aguda y mielopoyesis.
Cantidades altas. Provoca shock sptico, que afecta el corazn,
vasos sanguneos e hgado.
IL-12
Clulas productoras
Interleucina 2 (IL-2)
Clulas T
Interleucina 4 (IL-4)
Interleucina 5 (IL-5)
Eosinfilos: activacin
Clulas B: proliferacin, produccin de IgA
Interfern (IFN-)
Factor transformador
de crecimiento
(TGF-)
Macrfagos, clulas T
Linfotoxina (LT)
Ululas T
incremento
de
la
actividad
Fase de activacin:
o CD28 B7 (CD80)
o CD40 CD40L
Fase efectora
o Molculas de adhesin
Selectinas: L, E, P.
Inmunoglobulinas
B7-1 y B7-2
TCR
Thy-1
MHC-I y MHC-II
FcRII
CD2
IL-1R
CD3 (,)
ICAM-1
CD4
p-IgR
CD8
VCAM-1
CD28
Clulas B
El BCR est acompaado de dos cadenas que se encargan de la
sealizacin hacia el ncleo (el BCR tiene cola citoplasmtica corta)
las Ig y Ig (ambas tienen cola citoplasmtica ms larga que el BCR).
Los co-receptores de la clula B son tres, uno de los cuales reacciona
con las molculas del complemento que opsonizan el antgeno. Esta
activacin es la primera seal de la clula B. La mayora de los
antgenos, cuando estn opsonizados, activan la clula B por este
mecanismo. Para la activacin de la clula B es necesaria una 2
seal, igual que en la clula T.
La clula B, al reaccionar con el antgeno, fagocita el antgeno y lo
procesa. A la vez empieza expresar MHC-II, para la presentacin del
antgeno. La clula B presenta el antgeno a una clula Th 2,
productora de IL-4.
Molculas de adhesin
El endotelio vascular regula la migracin de los linfocitos de los
diferentes elementos celulares.
CAM (Cell Adhesin Molecules). Responsable de la regulacin del
movimiento celular. Puede ser expresado de forma constitutiva (venas
de endotelio alto) o de forma inducida, durante la respuesta
inflamatoria. Tambin participan en el reconocimiento de antgeno.
Estas molculas incluyen las integrinas, inmunoglobulinas y las
selectinas.
Las selectinas son responsables del primer contacto entre
leucocito y el endotelio. Las selectinas son variables, y cada una
corresponde a un tipo celular:
E-selectinas. Reaccionan con endotelio.
L-selectinas. Reaccionan con leucocitos.
P-selectinas. Reaccionan con plaquetas.
Los ligandos de las selectinas son:
L-selectinas unen
endoteliales.
CD34
Gly-CAM
expresadas
en
clulas
Receptores de clulas NK
Las clulas NK expresan una serie de receptores, de diferentes
tipos:
Activadores. Interacciones con ligandos da seal positiva de
activacin al ncleo, que provoca la desgranulacin de vesculas
de granzimas y perforinas).
Inhibidores. Envan una seal inhibitoria al ncleo.
La competencia entre los dos tipos de receptores es la que
determina la activacin de la clula NK ante una clula tumoral o
infectada por virus.
Segunda seal
ligandomolcula co-estimuladora
activadoras
del
crecimiento
El antgeno
No cualquier sustancia es igualmente inmunognica. Factores que
influyen la capacidad inmunognica de la sustancia:
Peso molecular. Ha de ser superior a 6kD.
Eptopos repetitivos. Cuanto ms se repite el eptopo ms
interacciona con el anticuerpo.
Particulada. Se captan ms fcilmente.
Solubles. Menos inmunognicos.
Inmunidad adaptativa
La respuesta inmune adaptativa empieza cuando el antgeno se
presenta a clulas, lo que desencadena este tipo de respuesta. No
siempre se da a veces la inflamacin local producida por la
inmunidad innata es suficiente para eliminar el antgeno, entonces no
se activa la inmunidad adaptativa.
Las clulas que han encontrado antgeno, se liberan de su anclaje
a la matriz extracelular. El incremento de presin debido a la
inflamacin (incremento de volumen lquido) incrementa el flujo
linftico, que arrastra las clulas hacia los ndulos linfticos locales.
Las clulas llegan al ndulo por los vasos linfticos aferentes, que
desembocan a nivel paracortical del linfonodo.
La zona paracortical se caracteriza por presentar venas de
endotelio alto (HEV), por donde penetran los linfocitos al linfonodo, y
es muy abundante en clulas T, clulas dendrticas, macrfagos y
clulas B, y. Esta densidad clulas permite el contacto necesario entre
las clulas presentadoras de antgeno (APC) las clulas dendrticas y
los macrfagos, a las clulas T CD4+, que se activan y luego dirigen la
respuesta inmune adaptativa.
El linfocito T se activa tras recibir seales procedentes de sus
ligandos (MHC-II se une a TCR; CD 28 se une a B7). La clula activada,
por accin de su entorno, podr diferenciarse en uno de dos tipos
celulares:
Th1. Produce IL-2 y IFN-.
Th2. Produce IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13.
Citoquin
a
IgM
IgG3
IgG1
IL-4
Inhib
e
Inhibe
Induc
e
IgG2b
IgG2a
IgE
Inhibe
Induc
e
IL-5
IgA
Aumenta
la
produccin
IFN-
Inhib
e
Induc
e
TGF-
Inhib
e
Inhibe
Inhibe
Induc
e
Induc
e
Inhibe
Induce
Anticuerpos
Actividad funcional
IgM
IgD
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
IgA
IgE
Neutralizacin
++
++
++
++
++
Opsonizacin
++
+
++
++
++
Sensibilizacin a mastocitos
+++
Activa el complemento
++
+
++
++
+
Distribucin
IgM
IgD
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
IgA
IgE
+++
Transporte
epitelio
Transporte
placenta
travs
de
dimrico
Difusin
a
extravasculares
travs
de
sitios
++
+
++
+/
+/
++
+
++
+
++
+
++
+
++
0.5
2.1
1.5
0.0
4
monmer
o
310-5
Anergia
Cuando se produce la primera seal (interaccin MHC-TCR) en
ausencia de la segunda seal, la clula T entra en anergia (no se
activa).
En su membrana, las clulas T expresan un receptor, CTLA-4 (o
CD152) que tiene afinidad elevada hacia el B7 su afinidad es superior
a la del CD28. A diferencia del CD28, el CTLA-4 enva al ncleo una
seal inhibitoria.
El hecho que las molculas co-estimuladoras se expresan slo bajo
induccin (y no de forma constitutiva) es un mecanismo de control
asegura que la clula T no se active sin la presencia de la 2 seal, es
decir, que no se active por el propio estmulo, que puede proceder del
metabolismo de la clula somtica.
Clulas T represoras
A lo largo de la respuesta, las clulas T (no se sabe cmo)
empiezan a sintetizar IL-10, Tr-1 y TGF-, transformndose en clulas
T supresoras.
IL-10 inhibe las funciones APC, disminuye la secrecin de IL-12
(necesaria para la activacin de clulas Th 1) y reduce la
expresin de B7 (anergia).
TGF- inhibe la proliferacin de clulas T (antagonista de la IL2).
En conjunto, estas dos citoquinas inhiben la activacin de
macrfagos.
Receptores inhibidores
Las seales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAMs e
ITIMs de diversos receptores compiten en el citoplasma en delicado
equilibrio. La respuesta celular depender de la que prevalezca. Los
fosfo-ITAMs reclutan quinasas activadoras (PTK); los fosfo-ITIMS
reclutan fosfatasas inhibidoras (SHP, PTP).
Los anticuerpos son capaces de suprimir la activacin de clulas B
preinmunes mediante la unin cruzada con receptor (sIg) y con el
receptor Fc de baja afinidad de la clula (CD32).
rganos linfoides
Las clulas progenitoras de los linfocitos se generan durante el
periodo fetal al hgado y despus la mdula sea se convierte en la
principal productora de linfocitos. Es sistema inmune se diferencia en
dos tipos de torrndoos dependiendo de su funcin:
rganos primarios: maduracin de linfticos T (timo) y B (mdula
sea en mamferos, bursa de Fabricio en aves)
rganos secundarios: lugares donde se da la respuesta inmune
(linfonodos, bazo, GALT, MALT, placas de Peyer, hemolinfa).
Bursa de Fabricio
La bursa de Fabricio slo se encuentra en aves. Es un rgano con
aspecto de saco localizado por encima de la cloaca. Este rgano tiene
su mximo desarrollo entre 1 y 2 semanas despus de la nidada y se
atrofia gradualmente. Es un rgano encapsulado, que consiste en
tejido epitelial que soporta a los linfocitos V. la disposicin es en
forma de folculos, que presentan divisin morfolgica en crtex y
mdula. El crtex est formado por linfocitos B (90%), clulas
plasmticas y macrfagos; la mdula est formada por clulas
epiteliales, linfocitos B y clulas dendrticas.
La funcin de la bursa de Fabricio es la educacin de los
linfocitos B. Animales busectomizados producen ttulo de anticuerpos
muy bajo, pero en cambio pueden desencadenar respuestas inmunes
celulares.
Linfonodos
Los linfonodos se localizan dispersos a lo largo de los vasos
linfticos que recorren todo el organismo. Son rganos encapsulados
en forma de juda. La linfa penetra el linfonodo por vasos aferentes, y
sale por vasos linfticos eferentes.
Se diferencia el crtex, paracrtex y mdula. El crtex est muy
rico en clulas B (folculos primarios, o secundarios con centro
germinal); el paracrtex es muy rico en clulas T, macrfagos y
clulas dendrticas; la mdula est formada por los cordones
medulares, y es rica en clulas plasmticas y macrfagos. La funcin
de los linfonodos es producir respuesta contra los antgenos que
entran principalmente va tejidos.
Bazo
El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierda del
abdomen. Su parnquima se divide en pulpa roja, que almacena
eritrocitos, y pulpa blanca, que es tejido linfoide.
El bazo es un rgano linfoide secundario intercalado con la
circulacin sangunea. La arteria esplnica se ramifica y las pequeas
arteriolas estn recubiertas de tejidos linfoides PALS (Periarteriolar
Lymphoid Sheaths). El PALS est envuelto de una zona marginal
formada por macrfagos y clulas T principalmente. Alrededor de la
arteriola hay linfocitos T; a su alrededor hay folculos ricos en
linfocitos B. Carece de venas de endotelio alto.
Placas de Peyer
Las placas de Peyer son masas de tejido linfoide situadas en el
tracto gastrointestinal. Se incluyen dentro de MALT, tejido linfoide
secundario asociado a mucosas.
Su estructura y funcin varan en funcin de la especie. En
rumiantes y cerdos (animales jvenes tienen 2 metros de placas),
caballos, perros y humanos las placas forman tejido linfoide continuo
a lo largo del leon; conejos y roedores presentan placas de Peyer a
intervalos entre el leon y el yeyuno.
Los linfocitos se distribuyen en forma de folculos. La parte central
de estos folculos son zonas ricas en linfocitos B, generalmente con
centro germinal. Las zonas interfoliculares estn formadas por
linfocitos T. Por encima de las placas de Peyer se encuentra epitelio
especializado que contiene clulas M; las clulas M carecen de
microvellosidades y tienen actividad pinoctica y transportan
macromolculas del lumen intestinal a tejidos subepiteliales la placa
de Peyer.
MALT
Tejido linfoide asociado a mucosas. Incluye las placas de Peyer,
amgdalas, adenoides, apndice y todo el tejido linfoide asociado a
mucosa gstrica, respiratoria, reproductiva etc.
Hemolinfa
Los ndulos hemolinfticos son estructuras parecidas a los ndulos
linfticos que se encuentran asociados con los vasos sanguneos y el
cerebro de los rumiantes y otros mamferos.
La distribucin de la linfa es similar a la que se encuentra en los
ndulos linfticos, es decir, tienen cortes con clulas B, clulas T
predominan en el centro en asociacin con los senos linfticos en la
parte medular.
Su funcin no es muy clara. Aumentan de tamao tras la
esplenectoma.
Bacterias extracelulares
Las bacterias extracelulares activan la inmunidad innata y la
inmunidad adquirida. Los principales mecanismos de la inmunidad
innata activados por las bacterias extracelulares son la activacin del
complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria.
Activacin del complemento.
o Bacterias Gram positivas. Los peptidoglicanos activan
la va alternativa del complemento.
o Bacterias Gram negativas. Los LPS activan la va
alternativa del complemento.
o Bacterias (en general). La manosa
complemento por va de las lectinas.
activan
el
Bacterias intracelulares
La respuesta inmunitaria innata frente a bacterias intracelulares
depende principalmente de los fagocitos y de las clulas NK.
Los neutrfilos circulantes migran al tejido por quimiotaxis o
estimulados por otros mediadores de la respuesta innata. Ellos
producen sustancias bacteriostticas y txicas (metabolitos txicos
del oxigeno, oxido ntrico, fosfolipasas, protenas antibacterianas,
proteasas etc.).
Los macrfagos secretan IL-12, que activa las clulas NK; stas
responden con la secrecin IFN-, que a su vez activa los macrfagos:
Bacterias intracelulares
Formacin de granulomas. Infecciones latentes de bacterias
intracelulares pueden producir una estimulacin constante de
linfocitos T as como una migracin al tejido de clulas del sistema
inmune que junto a los macrfagos tratan de bloquear el foco
infeccioso con el objetivo de que ste no se disemine. Este proceso
induce a la formacin de granulomas. Estos granulomas tisulares
estn asociados a procesos inflamatorios y de necrosis tisular.
E. coli, M.
tuberculosis,
P. aeruginosa
Staphylococcus
aureus
Secreta una toxina que mata los macrfagos alveolares y los linfocitos en
corderos.
Moraxella bovis
Mycoplasma
mycoides
Salmonella
typhimurium
Neisseria
gonorrhoeae,
Haemophyllus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae
Hongos
Caractersticas
Se produce una combinacin de las respuestas similares a las que
ocurren frente a bacterias intracelulares:
Respuesta innata. Neutrfilos y macrfagos secretan sustancias
fungicidas, como productos intermediario reactivos de oxigeno,
enzimas lisosomales, fagocitosis y muerte intracelular. Los cidos
grasos saturados presentan una actividad fungicida.
Respuesta adaptativa. Respuesta efectora celular mediante la
accin de linfocitos CD4 y CD8.
La respuesta humoral no es muy importante frente a estos
patgenos; sin embargo, es til para el diagnstico de la enfermedad.
Ejemplos de hongos patgenos:
Candida albicans. Provoca candidiasis. Activacin de la va
alternativa del complemento.
Aspergillus fumigatus. Provoca aspergilosis. Invasin y trombosis
de los vasos sanguneos provocando dao del tejido.
Histoplasma capsulatum. Provoca histoplasmosis. Infeccin del
pulmn con caracterstica granulomatosa.
La respuesta contra hongos es muy pobre porque son organismos
muy complejos y pueden reaparecer despus de un tiempo, porque
producen esporas que pueden permanecer en el tejido.
Parsitos
Protozoos
La respuesta frente parsitos protozoos es similar a la respuesta
contra
patgenos
intracelulares
(Toxoplasma,
Leishmania,
Plasmodium, Trypanosoma etc.). En muchos casos presentan
infecciones crnicas.
La respuesta de la inmunidad innata es dbil puede generalmente
los protozoos viven y se replican dentro de la clula infectada; la
respuesta de la inmunidad adquirida es similar a la estudiad en
infecciones con bacterias intracelulares.
Estos parsitos generalmente presentan un ciclo de vida complejo,
y amplio espectro de mecanismos de evasin de la respuesta inmune.
Provocan la produccin de gran cantidad de antgenos, que pueden
provocar reacciones de hipersensibilidad.
Plasmodium falciparum
La respuesta inmune humoral es dbil, debido a los cambios de
antgeno en la superficie del parasito al pasar de uno a otro estadio
de su ciclo. Adems, el hecho que los esporozoitos permanecen muy
poco tiempo en circulacin antes de llegar al hgado influye la
capacidad de respuesta del organismo (tiempo muy corto no puede
desarrollar una respuesta). Las clulas del hgado y los eritrocitos
donde el parasito se multiplica sirven como escudos de proteccin al
parsito.
Helmintos parsitos
La respuesta contra helmintos parsitos es similar a la respuesta
contra patgenos extracelulares; sin embargo, hay poca accin de los
fagocitos, pues generalmente no son organismos que se pueden
fagocitar. La respuesta es mediada por la desgranulacin de
eosinfilos y mastocitos, provocada por la IgE. La principal respuesta
es de tipo Th2, con abundante expresin de IgE y accin de los
eosinfilos (IL-5).
Es frecuente la formacin de granulomas, por ejemplo
Schistosoma, que obstruye la circulacin en el hgado y la vescula
biliar.
Los helmintos pueden evadir la defensa del hospedador por varios
mecanismos:
Respuesta
inmune
mansoni
generada
contra
Schistosoma
la
mdula
para
producir
precursores
de
plasmticos
del
complemento.
Mecanismos de
helmintos
evasin
en
larvas
Inmunosupresin
Secrecin de prostaglandinas
Proteasas separadoras de inmunoglobulinas
migratorias
de
Inhibidores de proteasas
Antioxidantes
Virus
Los virus son microorganismos parsitos intracelulares obligados,
porque nicamente se pueden replicar dentro de la clula infectada.
Hay dos tipos de virus, en funcin del cido nucleico que tienen: DNA
y RNA virus.
Los virus tambin se diferencian en funcin de varios criterios:
Va de entrada a la clula. Normalmente infectan a una gran
variedad de poblaciones celulares, y lo hacen utilizando
receptores especficos y molculas expresadas en la membrana
plasmtica de la clula.
o
Virus de la rabia
receptor de acetilcolina
Virus Epstein-Barr
receptor de C3
Rinovirus
celular
integrinas
de
superficie
Citomegalovirus
Virus Epstein-Barr
Vaccinia,
Poxvirus
(IL-1,
IFN-)
Citomegalovirus (quimioquina)
HIV
Infecciones vricas
Canine Distemper Virus (CDV)
Va de entrada y transmisin: penetra por las vas areas y se
transmite por inhalacin de aerosoles, estornudos, tos etc.
Infeccin: macrfagos y moncitos de las amgdalas y BALT. Se
disemina a travs de la linfa y la sangre a los tejidos linfoides. En
una infeccin aguda afecta al SNC.
Respuesta inmune:
de
neoplasias
con
Hipersensibilidad
La hipersensibilidad se define como el reconocimiento de una
molcula inocua como antgeno, lo que desencadena una respuesta
excesiva.
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Reactante
inmune
IgE, Th2
IgG
IgG
Clulas T
Antgeno
Antgeno
soluble
Clula o matriz
asociada
Mecanismo
efector
Activacin
de
mastocitos
Complemento,
Ejemplo de
una
reaccin de
hipersensib
ilidad
Rinitis
alrgica,
asma,
anafilaxis
sistmica
Clulas FcR
(NK, fagocitos)
Alergias a
frmacos,
reaccin a
transfusin,
anemia
hemoltica
autoinmune
Receptores
de
superficie
Antgeno
soluble
Antgeno
soluble
Antgeno
asociado a
clulas
Anticuerpo
modifica
seal
Complemento
, fagocitosis
Activacin
de
macrfago
s
Citotoxicidad
Enfermedad
de Graves,
miastenia
gravis
Lupus
eritematoso
sistmica,
Dermatitis
por
contacto,
artritis
reumatoid
e
Dermatitis
por contacto,
diabetes
mellitus
Segundo contacto
La reaccin de hipersensibilidad propiamente dicha comienza
durante una segunda exposicin (segundo contacto) del individuo
con el alergeno que se une a la IgE especfica producida en el primer
contacto. Esta unin del alergeno provoca un entrecruzamiento con
los anticuerpos unidos a receptores de los mastocitos y basfilos, y
trae como consecuencia que estas clulas se activen y liberen
mediadores que producen: permeabilidad vascular, vasodilatacin,
contraccin del msculo liso bronquial e inflamacin.
Histamina. Contraccin del msculo liso, incremento de la
permeabilidad vascular, activacin de la secrecin exocrina.
Leucotrienos, prostaglandinas. Incrementan los efectos de la
permeabilidad vascular.
Citoquinas. Amplifican la respuesta (allergy loop).
Receptores de IgE
rganos de
choque
Sntoma
s
Patologa
Mediadores
principales
Rumiantes
Vas respiratorias
Tos
Disnea
Colapso
Edema pulmonar
enfisema
hemorragia
Serotonina
Dopamina,
Leucotrienos
Cininas
Caballo
Vas
respiratorias,
intestino
Tos,
Disnea
Diarrea
Enfisema
hemorragia
intestinal
Histamina
Serotonina
Cerdo
Vas
respiratorias,
intestino
Cianosis
Prurito
Hipotensin
sistmica
Histamina
Perro
Venas hepticas
Colapso
Disnea
Diarrea
Vmitos
Ingurgitacin
heptica,
hemorragia visceral
Histamina
Leucotrienos
Prostaglandinas
Gato
Vas
respiratorias,
intestino
Disnea,
Vmitos
Diarrea
Prurito
Edema pulmonar,
edema intestinal
Histamina
Leucotrienos
Ser
humano
Vas respiratorias
Disnea
Urticaria
Edema pulmonar,
enfisema
Histamina
Leucotrienos
Pollo
Vas respiratorias
Disnea,
convulsion
es
Edema pulmonar
Histamina
Serotonina
Leucotrienos
Hipersensibilidad tipo II
La reaccin de hipersensibilidad de tipo II es una respuesta
inmune que se produce cuando en un organismo hay destruccin de
clulas (sobre todo eritrocitos) mediada por anticuerpos.
Esta reaccin de hipersensibilidad de tipo II puede presentarse
ante de:
Rechazo
durante
incompatibles)
la
hemotransfusin
(transfusiones
Hipersensibilidad II citotxica
Una mujer Rh puede tener el hijo Rh+; durante el parto de su
primer embarazo los eritrocitos fetales pasan a la madre, y provocan
la produccin de anticuerpos anti-Rh del feto. Si la mujer se queda
preada otra vez, teniendo un feto Rh+, sus anticuerpos anti-Rh pasan
a travs de la placenta, provocando hemlisis en el feto. Esta
situacin se conoce como eritroblastosis fetal.
Lo mismo pasa en los caballos una yegua aa que da a luz a un
potro Aa tendr anticuerpos contra el antgeno A en su leche; el potro,
al mamar de su madre, sufre la enfermedad hemoltica del recin
nacido.
Enfermedad
del
suero,
anemia,
agranulocitosis
y
Mecanismos
El antgeno activa macrfagos que producen gran cantidad de
citoquinas, los ms importantes el IFN- y el TNF-. En respuesta
llegan del linfonodo proximal los linfocitos CD 4 y CD8; los mastocitos
se activan por mediadores del complemento. Todas estas clulas son
responsables de los procesos de inflamacin y necrosis tisular.
Reaccin de la tuberculina
Autoinmunidad
La autoinmunidad es el estado del sistema inmune adaptativo
caracterizado por la respuesta a los antgenos propios que se
produce cuando fracasan los mecanismos de autotolerancia.
La autotolerancia es la ausencia o falta de la respuesta del sistema
de inmunidad adaptativa a los autoantgenos; la autotolerancia se
produce principalmente a consecuencia de la inactivacin o la muerte
de los linfocitos T autoreactivos inducida por la exposicin a estos
antgenos (seleccin negativa en el timo).
La autotolerancia es la caracterstica cardinal del sistema inmune
normal y el fallo de esta propiedad provoca las enfermedades
autoinmunes.
La tolerancia se clasifica en diferentes niveles:
Nivel central. Seleccin tmica. No es perfecta, ya que salen
algunos linfocitos autoreactivos.
Nivel perifrico.
o Reposo. Baja expresin de MHC-II y molculas coestimuladoras reduce la probabilidad de activacin de
linfocitos T autoreactivos.
o Clulas dendrticas inmaduras. Ancladas al tejido y no
llegan al linfonodo.
o Subpoblaciones de linfocitos T reguladores (CD4+ y
CD25+).
por
Desarrollo de la autoinmunidad
La principal hiptesis acerca del desarrollo de la autoinmunidad
propone que sta se desencadena cuando los linfocitos T encuentran
autoantgenos que antes estaban ocultos.
La tolerancia de las clulas T a los antgenos propios slo puede
desarrollarse si stas se exponen a cantidades suficientes de esos
antgenos para inducir ya sea la seleccin negativa en el timo o la
anergia en otros tejidos.
Por tanto, hay muchos autoantgenos que no inducen tolerancia,
sea porque no son procesados o presentados de manera eficaz, o
porque se encuentran en cantidades muy bajas.
consecuencia
de
tripanosomiasis
Mimetismo molecular
Al procesar los antgenos procedentes de patgenos se pueden
producir pptidos parecidos a estructuras propias, lo que produce una
reaccin cruzada con tejidos propios. Ejemplos:
Tripanosoma cruzi contiene antgenos que experimentan
reaccin cruzada con neuronas y miocardio en mamferos.
Predisposiciones raciales
Se conoce que hay muchas razas de animales ms propensas a
presentar enfermedades autoinmunitarias que otras, como el pastor
ingles; por el otro lado, el desarrollo de lneas endogmicas produce
animales que de manera espontnea sufren enfermedades
autoinmunes, como los pollos de la cepa OS de Nueva Zelanda, que
sufren glomerulonefritis por inmunocomplejos.
Hipersensibilidad tipo II
Anemia hemoltica mediada por anticuerpos citotxicos
Enfermedad de graves
Los anticuerpos contra el receptor de TSH estimulan el receptor
sin el ligando, lo que provoca hipertiroidismo. Esta enfermedad est
mediada por anticuerpos agonistas anti-receptor.
Miastenia gravis
Se producen anticuerpos antagonistas anti-receptor de la
acetilcolina; la enfermedad se caracteriza por aflojamiento de los
msculos, por la incapacidad de la
conduccin nerviosa.
Hipersensibilidad tipo IV
Diabetes mellitus tipo I
La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmunitaria
caracterizada por el ataque de las clulas -pancreticas mediante
una respuesta autoinmunitaria celular de tipo Th 1. Las clulas CD8
atacan las clulas -pancreticas liberando perforinas.
Encefalitis autoinmunitaria experimental
Es una enfermedad neurolgica que puede inducirse en animales
mediante la inmunizacin con antgenos proteicos de mielina del SNC
Inmunodeficiencias
El trmino inmunodeficiencias engloba todo un conjunto de
entidades patolgicas producidas por la falta de uno o varios
componentes del sistema inmune, y/o por su deficiencia funcional.
Las inmunodeficiencias se clasifican en:
Segn la causa
o Primarias. La mayor parte de stas tienen base
gentica.
o Adquiridas o secundarias
Segn los componentes afectados del sistema inmune
o Dficit de inmunidad natural (complemento, fagocitos
etc.)
o Dficit de la inmunidad adquirida (inmunodeficiencia
de tipo celular, humoral o mixta.
Sintomatologa de la inmunodeficiencia
Hay un listado de signos clnicos que hace sospechar una
enfermedad inmunodeficiente:
Infecciones crnicas recurrentes
Diarrea crnica
Hepatosplenomegalia
Algunos defectos anatmicos tpicos de inmunodeficiencias
primarias (timo reducido, por ejemplo).
Eczema y ciertas manifestaciones autoinmunes
Neoplasias (generalmente linforeticulares)
Alteracin de los parmetros de normalidad inmunolgica
Manifestaciones clnicas
Humoral
Celular
Humoral
y celular
Inmunodeficiencias
condicionada aun
burbuja).
Complement
o
Fagocitosis
(candidiasis)
virales
muy
graves,
sobrevivencia
aislamiento casi total (nios
Inmunodeficiencias primarias
Efectos hereditarios en la inmunidad innata
Entre las deficiencias hereditarias de la inmunidad innata se
incluyen:
Fallo fagoctico
o Deficiencia en la opsonizacin. Falta de respuesta a
estmulos leucocitarios cuya consecuencia es la
alteracin en la movilidad o en adherencia a las
clulas fagocitarias.
o Deficiencia en la eliminacin intracelular. Deficiencia
en el sistema NADPH oxidasa situada en la membrana
del fagosoma. ste provoca incapacidad de generar
intermediarios de oxigeno como superxido, lo que
conlleva una dificultad en la digestin de las bacterias.
Deficiencias de los componentes del complemento
Deficiencias de protena de unin a la manosa (slo descrita en
humanos).
Sndrome de Chdiak-Higasi
Este sndrome se ha descrito en bovinos, visn, gatos persas,
tigres blancos, ratn beige, ballenas orca y humanos. Se caracteriza
por mutaciones en una protena que es similar en estructura a una
quinasa (serina/treonina) y se supone que esta protena participa en
la transduccin de seales.
Anomala de Pelger-Hut
Esta anomala fue descrita en humanos, perros de raza Cocker
Spaniel, Basenji, terrier de Boston y sabuesos de caza de zorros, as
como en gatos domsticos de pelo corto.
Es un trastorno hereditario caracterizado por la incapacidad del
ncleo de los granulcitos (precursores de moncitos y neutrfilos) de
segmentarse en lbulos; estos individuos tienen pocos neutrfilos y
moncitos circulantes, si los presentan. Aparte, sus neutrfilos tienen
poca capacidad de migracin in vivo. En esta patologa pueden estar
afectados tambin los linfocitos B que se presentan con respuestas
deprimidas.
Estos animales presentan ndice de supervivencia reducido.
Agammaglobulinemia grave
Tambin se ha descrito en equinos (potrillos). Los potros carecen
de linfocitos B identificables y presentan concentraciones plasmticas
muy bajas de todas las inmunoglobulinas. Los tejidos linfoides no
presentan folculos primarios, centros germinales y clulas
plasmticas. El funcionamiento de la respuesta de linfocitos T es
normal.
Estos animales presentan infecciones bacterianas y pigenas
recurrentes y llegan a vivir 17-18 meses.
Esta inmunodeficiencia es ms fcil de tratar que la
inmunodeficiencia combinada grave, ya que la produccin de
inmunoglobulinas se puede compensar administrando anticuerpos,
mientras que la respuesta de clulas T no se puede recuperar.
Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son las ms
frecuentes. Pueden ser consecuencia de varias causas:
Nutricional. Malnutricin genrica o especfica
Tumoral. Infiltracin/paraneoplasica (Hodgkin, Mieloma).
Iatrognica/accidental. Por frmacos o irradiacin
Infecciosa. Parsitos, bacterias y virus (postvirals e infeccin por
HIV)
Otras. Asociadas a enfermedades autoinmunitarias.
Micotoxinas
La toxina T-2 del gnero Fusarium disminuye la respuesta de
linfocitos y la migracin quimiotctica de neutrfilos en terneros; en
bovinos disminuye la concentracin de IgM, IgA y C3.
Aflatoxinas
Ocratoxinas y tricotecenos
Inmunosupresores en cerdos y aves.
Deficiencias de vitaminas
poliinsaturados
B,
cidos
grasos
Inmunodeficiencias iatrognicas
Exposicin a rayos X
Induce mutaciones locales letales para el desarrollo de la progenie
celular; causa ionizacin y formacin de radicales libres de oxigeno
que tienen efectos txicos que daan la divisin celular.
Corticosteroides
No est aun claro los mecanismos que utilizan estos frmacos
como supresores de la inmunidad. Sus efectos pueden varia de una
especie a otra; los roedores y humanos son muy sensibles a sus
efectos inmunosupresores, pero no as los animales domsticos.
De forma general, tienen efecto sobre la circulacin de leucocitos,
e influyen sus mecanismos efectores inmunitarios. Modulan la
actividad de mediadores de inflamacin, y tambin modifican el
metabolismo de lpidos, protenas y carbohidratos.
Neutrofilia
Marginacin deprimida
Decremento de la fagocitosis
Macrfagos
o
Disminucin de la quimiotaxis
Depresin de la fagocitosis
Linfocitos
o
Proliferacin deprimida
Inmunoglobulinas
o
Disminucin mnima
Complemento
o
No hay efecto
Inmunosupresin selectiva
La inmunosupresin selectiva es necesaria fundamentalmente en
el desarrollo de aloinjertos.
La ciclosporina es un polipptido derivado de dos especies de
hongos:
Tolypocladium infantum y Cylindrocarpon lucidum. Hay varias clases
de ciclosporinas (A, B, C, D y H).
La ciclosporina A inhibe de manera eficaz la transduccin de
seales y la produccin de IL-2 e IFN- en los linfocitos T. Como inhibe
la produccin de IFN- en los linfocitos T activados, bloquea la