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LHMODIAFILTRATION EN-LIGNE :

LA THRAPIE DE SUPPLANCE RNALE DU FUTUR


DISPONIBLE DS AUJOURDHUI

par

B. CANAUD*, L. CHENINE**, L. PATRIER****, A. GRANGER***, H. LERAYMORAGUS**, A. RODRIGUEZ****, A. GONTIER-PICARD** et M. MORENA****

INTRODUCTION
La supplance extrarnale par dialyse est aujourdhui une modalit thrapeutique
reconnue et largement prouve de linsuffisance rnale chronique ultime. Cinquante
ans aprs son introduction en clinique, lefficacit de la dialyse est bien tablie
alors mme quaucune tude randomise ne la formellement dmontr. ce jour,
la survie de prs de 2 millions de patients urmiques est assure dans le monde par
supplance extrarnale essentiellement par hmodialyse. Le formidable succs de ce
dfi mdico-technique, vritable success story mdicale, ne doit cependant pas
faire oublier le fait que lhmodialyse conventionnelle connat des limites qui ont
fait lobjet de nombreux rapports mdicaux. Au long cours, lhmodialyse conventionnelle saccompagne dune riche morbidit connue sous le terme de pathologie
des vieux dialyss , dune mortalit importante et galement dune altration significative de la qualit de vie des patients [1]. Bien que cette morbi-mortalit relve
* Nphrologie, Dialyse et Soins Intensifs Hpital Lapeyronie, Montpellier. Aider, Montpellier.
IRFD, Institut de Recherche et Formation en Dialyse, Montpellier.
** Nphrologie, Dialyse et Soins Intensifs Hpital Lapeyronie, Montpellier. IRFD, Institut de
Recherche et Formation en Dialyse, Montpellier.
*** Nphrologie, Dialyse et Soins Intensifs Hpital Lapeyronie, Montpellier.
**** IRFD, Institut de Recherche et Formation en Dialyse, Montpellier.
MDECINE SCIENCES PUBLICATIONS/LAVOISIER ACTUALITS NPHROLOGIQUES 2011

(www.medecine.lavoisier.fr)

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B. CANAUD ET COLL.

de causes multiples, dont certaines sont directement lies ltat urmique et non
pas la thrapie de supplance elle-mme, dautres rsultent dune insuffisance
dpuration quantitative ou qualitative ou de ractions bio-immunologiques induites
par le systme dpuration extracorporel.
Lamlioration des rsultats cliniques dans le domaine de la supplance rnale
chronique impose clairement la mise en place de nouvelles stratgies thrapeutiques.
Afin de rpondre ces nouvelles attentes, la dialyse du futur doit tre en mesure de
rpondre quatre sries dobjectifs : 1) accrotre lefficacit globale du traitement
de supplance (meilleure correction de lhomostasie du milieu intrieur ; puration
mieux cible et plus importante de toxines urmiques) ; 2) assurer un traitement
personnalis rpondant plus spcifiquement aux besoins individuels ; 3) rtablir
un profil mtabolique plus physiologique en rduisant les grandes fluctuations
lies au caractre intermittent du traitement ; 4) prvenir ou rduire les ractions
dhmo-incompatibilit induites par lactivation protique et cellulaire rsultantes
de linterface patient/systme de dialyse.
Lhmodiafiltration (HDF) en-ligne est en mesure de rpondre ces besoins. De
par ses caractristiques techniques et fonctionnelles, lHDF offre ds aujourdhui la
plate forme idale capable de relever ce nouveau dfi thrapeutique [2-5]. Dans ce
chapitre est rsum ltat de nos connaissances sur la mthode : aspects techniques
et modalits dapplications ; scurit clinique; efficacit court et long terme;
interrogations et futur de la mthode.

HMODIAFILTRATION ET SES DIFFRENTES MODALITS


DAPPLICATIONS CLINIQUES
Lhmodiafiltration en-ligne est un terme gnrique qui regroupe en fait diverses
modalits pratiques qui se diffrencient par des spcificits techniques. De faon
gnrale, lensemble de ces modalits partagent : un procd dpuration qui
associe une composante diffusive (favorisant lpuration des substances de faible
poids molculaires) et une composante convective renforce (favorisant lpuration
des substances de haut poids molculaires); lutilisation de filtres haute permabilit hydraulique et aux soluts de poids molculaires levs ; la production et
linfusion extemporane de liquide de substitution strile et apyrogne do son
appellation dHDF en-ligne ; lutilisation deau ultrapure et de moniteursgnrateurs dHDF qualifis et certifis pour cette fonction. Les machines dHDF
en-ligne homologues en Europe sont prsentes sur la Figure 1. La production
en-ligne du liquide de substitution repose sur une strilisation froid
assure par double ultrafiltration en srie. La qualit microbiologique du liquide
de substitution rpond des normes suprieures celle exige par la pharmacope
requise pour les liquides injectables intraveineux [6]. La strilit et lapyrognicit
du liquide produit sont garanties par le fabriquant dans la mesure o les procdures dutilisation, de changements des filtres et de dsinfection des gnrateurs
recommandes par ce dernier sont respectes. Les gnrateurs dHDF en-ligne
bnficient de scurits redondantes, deux (ou plusieurs) ultrafiltres strilisants en
srie, contrle dintgrit automatique par test de pression et changement priodique programm des ultrafiltres.

Fresenius
4008

Nikkiso
DBB-5

Gambro
AK200S

Fig. 1. Diffrentes machines dHDF enligne homologues en Europe.

Fresenius
5008

B. Braun
Dialog+

Gambro
Innova

Bellco
Formula2000

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B. CANAUD ET COLL.

Patient

Dialysat effluent
+ Ultrafiltrat

Dialysate affluent
Infusat
Pompe
infusion

Dialysat
effluent
Machine
HDF en-ligne

Eau
ultrapure

UF
UF

UF

Infusat

Fig. 1A. HDF en mode post-dilution (post HDF).


Infusat

Patient

Dialysat effluent
+ Ultrafiltrat

Dialysat affluent
Infusat

Dialysat
effluent
Machine
HDF en-ligne

Eau
ultrapure

UF
UF

UF
Pompe
infusion

Fig. 1B. HDF en mode prdilution (pr HDF).


Infusat

Patient

Dialysat effluent
+ Ultrafiltrat

Dialysat affluent
Infusat

TMP

Dialysat
effluent

Machine
HDF en-ligne

Eau
ultrapure

UF
UF

Infusat

UF

Pompes
infusion

Fig. 1C. HDF en mode mixte (pr- et post-dilution) (Mixed HDF).

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Patient

Dialysat effluent
+ Ultrafiltrat

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Dialysat
effluent
Machine
HDF en-ligne

Dialysat affluent
- Infusat

Eau
ultrapure

UF
UF
Infusat

UF

Pompe
infusion

Fig. 1D. HDF en mode mi-dilution (Mid-Dilution).

De faon gnrale, lhmodiafiltration ncessite un hmodialyseur spcifique


(hmodiafiltre haute permabilit hydraulique et aux soluts de poids molculaire
lev), un dbit sanguin lev (300-400 ml/min) et un moniteur-gnrateur certifi
capable de produire de 600 800 ml/min de dialysat. Les changes de soluts sont
assurs dans le mme hmodiafiltre par diffusion et par convection accrue. La
composante diffusive est conditionne par le rapport des dbits de sang et de dialysat
(Qb/Qd ; 400/500 ml/min), et la composante convective rpond une ultrafiltration
accrue (100 200 ml/min) obtenue par la pompe dultrafiltration et la pression
transmembranaire applique au sang du patient (PTM 200-400 mmHg). Dans ces
conditions, le dbit dultrafiltration est compens de faon isovolumique et extemporane par le gnrateur dHDF grce son systme de balance des fluides. La perte
de poids prescrite au patient pour corriger sa surcharge volmique est indpendante.
Elle est assure sur prescription par le gnrateur qui assure en consquence une
balance ngative des fluides.
De faon spcifique cest le mode de substitution qui permet de dfinir la mthode.
Schmatiquement, il existe trois grandes modalits.
La premire modalit comporte la production et linfusion extemporane du
liquide de substitution produit partir du dialysat frais avec un dbit adapt au site
de rinfusion par rapport au filtre (postdilutionnelle, prdilutionnelle, intermdiaire
ou mixte pr- et postdilutionnelle). Il sagit l de lHDF conventionnelle avec infusion en-ligne externe du liquide de substitution. Ces diverses modalits sont
prsentes sur la Figure 2. Cette modalit et ses variantes ont t essentiellement
dveloppes et valides par les groupes Fresenius (FMC, Bad Homburg, A) et
Gambro (Lund, Sude). Dautres fabricants proposent actuellement cette option
thrapeutique sur leurs nouveaux gnrateurs (B. Braun, Nikkiso, Japon). Soulignons que lHDF infusion dite intermdiaire (HDF Mid-Dilution) ncessite un
hmodiafiltre gomtrie spcifique comportant une circulation sanguine contre
courant assurant lultrafiltration dans un sens et la diffusion dans lautre. Linfusion
du liquide de substitution se fait alors en tte de filtre du ct oppos aux portes
sanguines. Cet hmodiafiltre spcifique est actuellement dvelopp par le groupe
Bellco (Italie) mais peut tre utilis sur tous les gnrateurs dHDF en-ligne.

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B. CANAUD ET COLL.

quilibre de pression
dans lhmodiafiltre

Psang
UF

INF

Pdialysat

Patient

Dialysat
effluent

INF
UF

Dialysat
effluent
Machine
HDF en-ligne

Dialysat
affluent

Eau
ultrapure

UF
UF

Fig. 2A. HDF avec ultrafiltration/rtrofiltration interne (HDF interne).

Dialysat effluent

Dialysat
effluent

Patient

UF
Machine
HDF en-ligne

INF

Dialysat affluent

Eau
ultrapure

UF
UF

Fig. 2B. HDF double filtres en srie (HDF with 2 filters).

Patient

Dialysat effluent

Dialysat
effluent

UF
INF

Machine
HDF en-ligne
Dialysat affluent

Eau
ultrapure

UF
UF

Fig. 2C. HDF avec UF/INF alternative (Push Pull Hemodiafiltration).

LHMODIAFILTRATION EN-LIGNE : LA THRAPIE DE SUPPLANCE RNALE DU FUTUR

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La seconde modalit assure la substitution de lultrafiltrat par rtrofiltration


directe du dialysat frais travers lhmodiafiltre. Dans ce cas, cest la perte de charge
induite par la circulation dans les compartiments sanguin et dialysat et linversion
des gradients de pression rsultant de la circulation contre courant qui assurent
lultrafiltration dans la premire partie du filtre et la rtrofiltration dans la deuxime
partie du filtre. Ce phnomne appel hmodiafiltration interne est conditionn
par la gomtrie du filtre et les dbits sanguins et de dialysat utiliss. Les diverses
modalits qui utilisent ce principe sont prsentes sur la Figure 2 (A, B, C). Dans
ce cas, la gomtrie du dialyseur est modifie afin daugmenter la rsistance circulatoire sanguine (faisceau de fibres plus fines et plus longues) et rduire lpaisseur
des fibres pour accrotre leur permabilit. Ce concept a t dvelopp et optimis
grce la nanotechnologie par le groupe Fresenius dans une srie spcifique de
dialyseurs (Srie FX) [7]. Plusieurs autres fabricants ont repris ce concept et accrus
de faon trs significative les clairances des soluts de haut poids molculaire de
leurs dialyseurs [8]. Une deuxime alternative a t dveloppe en clinique afin de
crer et maximiser ce phnomne. Elle consiste associer deux hmodiafiltres en
srie et crer une rsistance sur le circuit dialysat entre les deux filtres. Par le jeu
des gradients de pression ainsi gnr et la circulation contre courant du sang
et du dialysat, le montage assure une ultrafiltration dans le premier filtre et une
rtrofiltration isovolumique dans le deuxime filtre. Cette mthode est connue sous
le nom dHDF double filtre a t dveloppe aux tats-unis et utilise en Thalande
[9-11]. Une troisime alternative base sur le procd de rtrofiltration interne a
t dveloppe essentiellement au Japon. Elle consiste inverser priodiquement
le gradient de pression du circuit dialysat grce un systme de clamps alternatifs.
Dans ce cas, le jeu de gradients de pressions inverss haute frquence gnre une
ultrafiltration et une rtrofiltration alternativement. Cette mthode est connue sous
le nom de push-pull HDF .
La troisime modalit utilise un hmodiafiltre double compartiment et a t
essentiellement dveloppe par le groupe Bellco. Le premier compartiment du filtre
assure une ultrafiltration isole, le second compartiment reoit le dialysat et permet
la diffusion, une fraction du dialysat frais produit par le gnrateur est infuse aprs
ultrafiltration strilisante entre les deux compartiments de lhmodiafiltre. Ces modalits sont reprsentes sur la Figure 3 (A, B). Cette mthode est connue sous le nom de
paired hemodiafiltration (PHF). Une variante de cette mthode a t dveloppe
plus rcemment et consiste rgnrer lultrafiltrat sur une cartouche de rsine absorbante spcifique avant de le rinfuser entre les deux compartiments de lhmodiafiltre.

SCURIT DE LHMODIAFILTRATION
La sret et la scurit de lHDF en-ligne ont t largement prouves en
pratique clinique. ce jour plusieurs millions de sances ont t pratiques et
des milliers de sances sont ralises quotidiennement en routine clinique sans
effets secondaires notables. En dautres termes, cela signifie que des centaines de
mtres cubes de liquide de substitution produit partir du dialysat sont injects
des milliers de patients quotidiennement sans effets cliniques ou biologiques dltres. Le procd de strilisation froid par ultrafiltration de liquide biologique a

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B. CANAUD ET COLL.

Ultrafiltrat

Patient

Dialysat effluent
+ Ultrafiltrat

Dialysat affluent
Infusat
Pompe
infusion

Dialysat
effluent
Machine
HDF en-ligne

Eau
ultrapure

UF
UF

UF

Infusat

Fig. 3A. HDF avec filtre double chambre (Paired HDF).

Ultrafiltrat
Rsine
Infusat

Patient

Dialysat effluent

Dialysat
effluent
Machine
HDF en-ligne

Dialysat affluent

Eau
ultrapure

UF
UF

Fig. 3B. HDF avec filtre double chambre et rgnration de lultrafiltrat


[Paired HDF with regeneration of ultrafiltrate (PHR)].

t largement prouv en pratique clinique [12]. Au regard des donnes actuelles,


la scurit de la mthode dHDF en-ligne peut tre considre comme quivalente
voire suprieure celle de lhmodialyse conventionnelle haute permabilit
dans la mesure o les conditions optimales dutilisation sont respectes. Cet
aspect ne sera pas dtaill ici et nous renvoyons le lecteur intress aux articles
de rfrence et aux guides de bonne pratique. Quelques principes fondamentaux
sont simplement rappels ceux qui souhaiteraient introduire lHDF en-ligne
dans leurs units de dialyse.
1) Le traitement deau de lunit doit tre capable de produire et distribuer de
leau ultrapure aux gnrateurs dHDF. Cela ncessite une chane de traitement

LHMODIAFILTRATION EN-LIGNE : LA THRAPIE DE SUPPLANCE RNALE DU FUTUR

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deau adapte comportant un prtraitement, une double osmose inverse en srie


(ventuellement une association dsioniseur lectrique et osmose inverse) et une
boucle de distribution adapte assurant une circulation permanente et nayant pas
de points morts. Ces aspects techniques ont t largement dtaills dans la littrature
scientifique et leur efficacit a t largement prouve.
2) La mise en place de rgles strictes de dsinfection et de suivi microbiologique de la chaine de traitement deau et des gnrateurs dHDF est indispensable. Elle doit rpondre des protocoles prcis et doit impliquer lensemble des
acteurs et quipes impliques (mdecins, infirmires, biomdical, pharmacie,
microbiologie).
3) Lutilisation de moniteurs gnrateurs spcifiques certifis pour la production
en-ligne de liquide de substitution et comportant les scurits requises est obligatoire.
4) La formation et la sensibilisation du personnel soignant sont ncessaires.
5) Le suivi et lenregistrement des donnes concernant linventaire microbiologique de lensemble du systme de traitement deau et des gnrateurs, ainsi que
celui des ractions ventuelles et des marqueurs de linflammation des patients est
ncessaire.
La scurit intrinsque des moniteurs dhmodiafiltration est assure et garantie
grce aux normes de fabrication industrielle et par la certification apporte de faon
indpendante par les organismes internationaux de contrle des appareillages mdicaux (GMed, TV, FDA). Les normes de scurit du matriel de dialyse concernent les diffrents composants hydrauliques, lectriques, lectroniques et font appel
des systmes de contrle trs largement redondants. De plus, lensemble des
dispositifs de contrle est fait pour protger le patient et en cas dalarme vitale,
ou considre comme tel, le dispositif est conu pour isoler le patient et le mettre
en scurit. Ces lments ne seront pas repris ici. De nos jours, les incidents et/ou
accidents rapports en matriovigilance mettant potentiellement en jeu la vie des
patients sont exceptionnels. Les appareils de dialyse sont dune fiabilit et dune
scurit qui frle labsolu. Cela dit, tout utilisateur dun appareil de dialyse et a
fortiori dun gnrateur dhmodiafiltration doit tre conscient que le risque zro
nexiste pas, et que les dispositifs de scurit et dalarme ne doivent en aucun cas tre
court-circuits. Un paralllisme peut tre fait avec les accidents daviation. Lerreur
humaine (erreur de manipulation, erreur dinterprtation, dfaut de surveillance)
lorigine dincidents ou daccidents est beaucoup plus frquente que celle de la
dfaillance mcanique ou technique de lappareillage.

EFFICACIT DE LHMODIAFILTRATION
Lefficacit de lhmodiafiltration est facile juger sur les tudes scientifiques
rapportes court et moyen terme concernant lpuration des toxines urmiques et
la correction des anomalies urmiques.
Les toxines urmiques sont actuellement classes en trois catgories tenant compte
essentiellement de leur poids molculaires et de leur degr de liaison protique : les
substances de faible poids molculaires hydrosolubles et non lies aux protines
(< 5 kDa) (ex, ure, cratinine); les substances de haut poids molculaires
(> 5 kDa) (ex., 2-microglobuline ; les substances fortement lies aux protines

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indpendamment de leur poids molculaires (ex., paracrsylsulfate, indoxylsulfate)


[13]. Lintrt clinique de cette classification est double : dune part, il traduit la
difficult croissante dpurer ces substances par la dialyse ; dautre part, il tablit une
relation entre laccumulation de ces substances et leur toxicit chez les insuffisants
rnaux. Lefficacit des mthodes dpuration extracorporelle sexprime volontiers
par le taux de rduction sanguin dun ou plusieurs soluts obtenu au cours dune
sance de dialyse [14]. Il sagit l dun indice de soustraction assimil celui dun
transfert de masse relatif de solut (masse soustraite par rapport la masse prsente
en dbut de sance) qui traduit mieux lpuration corporelle que celle obtenue par
mesure de clairance. De faon remarquable, lensemble des travaux comparatifs
objective un taux de rduction des diffrents soluts, nettement suprieur avec lhmodiafiltration comparativement lhmodialyse conventionnelle et celle haute
permabilit [15]. Cette diffrence defficacit est dautant plus marque que lon
sadresse des soluts de haut poids molculaires [16-18]. En pratique clinique, le
transfert de patients dhmodialyse conventionnelle en hmodiafiltration saccompagne dune rduction progressive des taux prdialytiques de 2-microglobuline.
Cette rduction sinstalle dans les premiers mois qui suivent le transfert et apparat
nettement plus marque pour les patients antrieurement traits par hmodialyse
basse permabilit [19].
Lpuration de lure et des substances de faible poids molculaires (cratinine,
acide urique) est modrment accrue par lhmodiafiltration haute efficacit.
Une augmentation de 10 12 % du Kt/V ure et/ou de la masse dure soustraite
est habituellement rapporte dans les tudes de quantification [20]. Cela confirme
la faible contribution de la convection pour les substances de faible poids molculaire alors que son intrt porte essentiellement sur les substances de haut poids
molculaire.
Lpuration des phosphates inorganiques (PO4i) est accrue de faon significative
en hmodiafiltration. La masse de phosphates soustraite atteint 30 35 mmol par
sance (900-1200 mg) en hmodiafiltration haute efficacit. Cette masse est dautant
plus importante que les taux prdialytiques sont levs. Dans des tudes contrles
randomises rcentes, la masse soustraite en HDF est de 20 30 % suprieure
celle obtenue en hmodialyse haute permabilit [21]. Cela nest pas suffisant pour
restaurer la balance phosphate hebdomadaire, mais permet nanmoins de damliorer le contrle de lhyperphosphatmie prdialytique, de rduire la quantit de
fixateurs digestifs des phosphates [22] et damener un plus grand nombre de patients
dialyss dans les cibles thrapeutiques [23, 24].
La bta2-microglobuline (2-M) est soustraite de faon plus efficace par les
mthodes convectives et notamment par lhmodiafiltration. Il sagit l dun fait
largement prouv. Les taux de rduction de 2-M normaliss pour lhmoconcentration sont habituellement compris entre 70 et 80 % en HDF contre 30 50 % en
hmodialyse haute permabilit [25]. En termes de transfert de masse, cela correspond habituellement la soustraction de 150 220 mg par sance dHDF haute efficacit contre 50 100 mg en hmodialyse haute permabilit [26, 27]. La clairance
de la 2-M est directement proportionnelle aux volumes substitus (ultrafiltration
et substitution). En HDF postdilutionnelle par exemple, la clairance optimale de la
2-M est atteinte pour des volumes dchange de 24 26 litres par sance [28]. Le
traitement prolong par HDF haute efficacit se traduit en clinique par une baisse
progressive des taux prdialytiques de 2-M qui se stabilisent entre 22 et 25 mg/l

LHMODIAFILTRATION EN-LIGNE : LA THRAPIE DE SUPPLANCE RNALE DU FUTUR

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[29]. Dans deux tudes de cohorte, il a t galement montr que le traitement au


long cours par thrapies convectives (hmofiltration et hmodiafiltration) rduisait
de prs de 50 % les risques de dvelopper une amylose-2-M [30, 31].
Le facteur D du complment, un mdiateur pro-inflammatoire de haut poids
molculaire, est effectivement pure par lHDF [32, 33]. Leffet bnfique de cette
proprit reste dmontrer en clinique.
La leptine (16 kDa) est une toxine urmique lie lalbumine qui saccumule
dans linsuffisance rnale chronique et est implique dans lanorexie et la dnutrition
[34]. Seule la fraction libre de la leptine est accessible lpuration extracorporelle.
Les sances dHDF permettent de rduire de faon significative les taux de leptine
et de saccompagner au long cours dune baisse des taux circulants de leptine chez
les patients traits par HDF haute efficacit [35-37]. Aucune tude ce jour na
cependant montr que cette rduction des taux de leptine tait en mesure damliorer
ltat nutritionnel des patients en HDF.
Les taux circulants de cytokines pro-inflammatoires sont rduits chez les patients
traits par HDF en-ligne [38]. Cela relve dun double phnomne, dune part
prvention de leur formation, dautre part puration possible avec les mthodes
forte composante convective. Cette capacit fait intervenir deux phnomnes : un
premier li la filtration proprement dite dpendant du coefficient de tamisage et
du volume dchange ; un second li ladsorption membranaire dpendant de la
nature de la membrane et de sa ractivit biochimique. Cela a t particulirement
bien tudi dans des linsuffisance rnale aigu associe ou induite par un sepsis
svre [39]. Dans linsuffisance rnale chronique cette proprit est intressante
mais les donnes actuellement disponibles sont insuffisantes pour porter un jugement. Dans une tude de cohorte de patients dialyss il a t montr que lutilisation de rapports de cytokines pro/anti-inflammatoires (IL-6/IL-10 et IL-6+IL-4/
IL-10+IL-X) avait une forte valeur prdictive sur la mortalit. Laugmentation de
ces rapports rduisait le risque relatif de dcs tandis qu loppos leur baisse majorait le risque de dcs. De faon intressante mais non significative les patients en
HDF prsentaient des rapports cytokiniques favorables et relativement protecteurs.
Malheureusement, la taille de lchantillon ntait pas suffisante pour atteindre le
seuil de significativit [40].
Les produits drivs de loxydation avance des glucides et des protines (AGEs
et AOPPs) sont largement impliqus dans la survenue des complications notamment
cardiovasculaires des insuffisants rnaux dialyss au long cours [41]. Les taux
circulants dAGEs sont rduits chez les patients diabtiques et non diabtiques
insuffisants rnaux traits par HDF haute efficacit [42]. Cet effet bnfique rsulte
dun double effet qui associe une puration plus importante par convection et une
production rduite du fait dune amlioration du profil dhmocompatibilit. LHDF
saccompagne en pratique clinique dune rduction des marqueurs du stress oxydatif
et de ceux de linflammation et conserve aux monocytes et macrophages leur capacit
fonctionnelle [43].
Lhomocystine est un facteur de risque vasculaire identifi dans linsuffisance
rnale. Les taux circulants dhomocystine sont rduits de faon significative par
les mthodes dpuration forte composante convective [44]. Dans la mesure o
les caractristiques biologiques de lhomocystine rendent difficile son puration,
y compris par les mthodes convectives, il est probable que lHDF limine des
inhibiteurs de son mtabolisme.

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B. CANAUD ET COLL.

Les toxines lies lalbumine sont faiblement limines par les mthodes de
dialyse haute efficacit y compris par les mthodes convectives et lHDF [45]. Cela
tient la pharmacocintique particulire de ces substances et leur faible concentration libre srique [46]. Cest pour cette raison quont t dveloppes des membranes
haute permabilit saccompagnant dune perte dalbumine. Ces membranes sont
principalement utilises au Japon et sont destines accrotre la masse soustraite de
toxines lies lalbumine [47]. Le 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionique
acide (CMPF), toxine inhibitrice de lrythropose, a t plus particulirement
tudie. LHDF ralise avec des membranes saccompagnant dune perte dalbumine entrane une rduction significative de ce compos toxique [48]. Lpuration
du CMPF intervient probablement dans la correction de certaines formes danmies
rnales rsistantes au traitement par ESA, telle que cela a t rapport dans certains
travaux [49]. La confirmation de cet effet bnfique devrait tre confirm dans le
cadre dune tude prospective et contrle. Le paracrsol et le paracrsyl sulfate
sont des toxines urmiques lies lalbumine plus particulirement impliques
dans les mcanismes dendothliotoxicit et dathrosclrose acclre des patients
insuffisants rnaux. Lpuration de ces toxines par les mthodes haute permabilit
incluant lHDF est limite comme le montre des travaux rcents et ne permet pas de
rduire de faon significative leurs taux circulants [50, 51]. Une modification des
schmas thrapeutiques comportant un allongement du temps et de la frquence des
sances de dialyse est probablement ncessaire pour accrotre lpuration et rduire
significativement les taux circulants de ces substances.
La correction de lanmie est facilite en hmodiafiltration. Plusieurs tudes
ont en effet montr que les taux dhmoglobines augmentaient et la consommation
dagent stimulant lrythropose (ASE) baissaient de prs de 30 % en HDF [52-54].
Il sagit l deffets combins faisant intervenir une rduction du profil inflammatoire,
une limination accrue dinhibiteurs de lrythropose, dune meilleure utilisation
du fer et galement dune amlioration de ltat nutritionnel [55, 56].
Les taux de ferritine sabaissent chez les patients traits par HDF [57]. Cela traduit
une meilleure disponibilit du fer utilise dans lrythropose et facilite la correction
de lanmie chez les patients dialyss tout en rduisant les doses dASE ncessaires.
La gestion du fer apparat facilite en HDF. Ce phnomne nest pour linstant pas
clairement lucid mais pourrait traduire une rduction du profil micro-inflammatoire
des patients dialyss comportant en outre une rduction des taux dhepcidine mais
il ne sagit l que dune pure spculation.
Le profil des lipoprotines athrognes (VLDL, Lpa) samliore chez les patients
traits par des mthodes comportant une composante convective accrue. Cela a t
rapport dans une tude prospective contrle [58]. Le bnfice de cette proprit
reste dmontrer en clinique.
Les taux de peptides natriurtiques sont rduits par les sances dhmodiafiltration. Une tude contrle rcente chez 31 patients insuffisants rnaux traits par
hmodiafiltration haute efficacit montre que les taux de rduction par sance sont
de 39 %, 59 % et 36 % pour le BNP, NT-proBNP et le proBNP. Cette rduction des
taux circulants est indpendante du volume dultrafiltration et reflte une capacit
spcifique dpuration par HDF [59]. Ds prsent cette proprit est intressante
dans la mesure o les taux circulants de ces peptides natriurtiques sont inversement
corrls au diamtre auriculaire et lindice de masse ventriculaire. Lintrt de cette
proprit reste dmontrer au long cours dans une tude plus large.

LHMODIAFILTRATION EN-LIGNE : LA THRAPIE DE SUPPLANCE RNALE DU FUTUR

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BNFICES CLINIQUES DE LHMODIAFILTRATION


La morbidit des patients dialyss se juge habituellement sur trois critres : la
frquence et les causes dhospitalisation, la tolrance des sances de dialyse et
lapparition de pathologie nouvelle qui serait induite par la technique. Il sagit l
de trois critres cliniques relativement grossiers mais nanmoins utiles pour juger
lapport dune nouvelle thrapie rnale. Les tudes qui ont compar lhmodialyse
conventionnelle basse permabilit ou haute permabilit lhmodiafiltration sont
rares et habituellement non contrles. Les tudes allemandes prospectives randomises de Wizemann et de Schiffl nont pas retrouv de diffrences significatives
sur lincidence des hospitalisations [60, 61]. De mme, ltude italienne de cohorte
rapporte par Locatelli et coll., portant sur plus de 6 000 patients dont plus de 1 000
en HF et HDF, na pas retrouv non plus de diffrence significative sur la morbidit,
bien que celle-ci soit rduite de prs de 10 % [62]. Des tudes rcentes de cohorte
nobjectivent pas non plus de diffrences. Notons que dans tous les cas lincidence
des hospitalisations est soit quivalente soit lgrement plus faible (UK Thalande)
mais en aucun cas, plus frquente chez les patients traits par HDF. Cela confirme,
si besoin tait, la non infriorit de lHDF par rapport aux mthodes conventionnelles mais ne permet pas malheureusement daffirmer sa supriorit ce stade.
Cela est dautant plus difficile que les hospitalisations (frquence et dure) sont
extrmement variables et reflte des pratiques spcifiques de pays bien identifies
dans DOPPS [63].
La tolrance des sances dHDF est juge en premier lieu sur la stabilit hmodynamique (pisodes dhypotension artrielle symptomatiques plus ou moins
svres) contrle tensionnel quivalent, et en second lieu sur les symptmes qui
apparaissent au cours ou au dcours immdiat des sances de dialyse (malaises,
nauses, vomissements, crampes, pertes de connaissance, cphales, manifestations cardiaques et/ou vasculaires). Plusieurs tudes prospectives contrles ont
confirm la nette supriorit de lHDF en matire de tolrance hmodynamique.
Cela est marqu par une rduction nette de lincidence perdialytique des pisodes
dhypotensions symptomatiques mais aussi des cphales, des crampes et de la
fatigabilit postdialytique [64]. Une tude thalandaise rcente prospective sur 22
patients transfrs dHD haute permabilit en HDF haute efficacit a montr que
lincidence des hypotensions, cphales, crampes et autres malaises tait rduite de
prs de 50 % en moins de 6 mois et se maintenait au-del de 3 ans [65]. La dernire
tude italienne multicentrique randomise a confirm que les mthodes convectives
(hmofiltration et hmodiafiltration haute efficacit) permettaient de rduire de prs
de 18,4 51 % de lincidence des hypotensions symptomatiques dans une population
non slectionne sans modifications des conditions de traitement [66]. Cet effet
bnfique est obtenu au prix dune augmentation minime de la pression systolique
prdialytiques dans cette tude. Leffet bnfique des mthodes convectives sur la
prvention des hypotensions semble relever principalement de la perte thermique
(dialyse isothermique) comme cela a t montr dans plusieurs tudes comparant
lultrafiltration isole [67] ou lHDF lhmodialyse conventionnelle en situation
de balance thermique contrle [68, 69].
Lincidence de lamylose-2-M des vieux dialyss est significativement rduite
chez les patients traits par mthodes convectives. Deux grandes tudes de cohorte,

82

B. CANAUD ET COLL.

une italienne et lautre japonaise, rapportent une rduction de prs de 50 % de lincidence des canaux carpiens utilise dans ce cas comme marqueur de lamylose-2-M
chez les patients traits par mthodes convectives. Cela est rapprocher dtudes
rtrospectives en hmodialyse utilisant des membranes synthtique de haute permabilit et un dialysat faiblement ou non contamin qui ont retrouves une rduction et
mme une disparition de cette complication invalidante chez les vieux dialyss [70].
Un bnfice clinique particulirement intressant de lHDF a t retrouv chez
les enfants insuffisants rnaux. Le traitement de supplance demeure un dfi majeur
dans cette population notamment par les troubles de croissance quil comporte.
LHDF quotidienne apporte pour la premire fois une thrapie capable de corriger et
normaliser la vitesse de croissance chez les enfants urmiques [71]. Cet effet bnfique rsulte dune amlioration nette de lpuration de diverses toxines urmiques
de haut poids molculaire, dune amlioration significative de ltat nutritionnel avec
suppression de toute restriction dittique, dune correction de lacidose et dune
correction de lanmie avec rduction des doses dASE [72, 73].
Un effet assez curieux de lHDF a t rapport rcemment chez des patients
urmiques asiatiques. Lutilisation de lHDF haute efficacit saccompagne en
quelques mois dune modification apprciable et mesurable de la couleur cutane.
Bien que ce phnomne nait pas reu dexplication prcise ce jour, il est corrl
avec la dose convective de dialyse et lpuration substances de haut poids molculaires dont la 2-microglobuline [74].
La mortalit globale et la mortalit dorigine cardiovasculaire apparaissent
significativement rduites en HDF comparativement celles observes en hmodialyse conventionnelle. Cet argument fort en faveur de lHDF est suggr par de
nombreuses tudes cliniques mais malheureusement non prouv de faon formelle
par des tudes randomises [75]. Il est intressant de remarquer que les rsultats sont
toujours trs contrasts ds lors que lon compare les donnes observationnelles de
cohorte celles de donnes prospectives interventionnelles. Dans la majorit des cas,
les tudes de cohorte retrouvent une supriorit de lHDF par rapport lhmodialyse alors que les rares tudes prospectives randomises demeurent neutres au plan
de la mortalit. Soulignons nanmoins que dans les tudes randomises cites, la
mortalit annuelle tait infrieure 10 % avec des priodes de comparaison courtes
et des effectifs insuffisants pour donner la puissance suffisante ces tudes leur
permettant de conclure de faon dfinitive. Ce constat sapplique en fait la grande
majorit des tudes randomises ralises chez linsuffisant rnal chronique dialys
qui ont comport la prise de statines, dinhibiteurs denzyme de conversion, dagents
stimulants lrythropose (ASE) ou qui ont corrig lanmie [76-78]. Il en est de
mme des tudes spcifiquement ddies aux conditions proprement dites de dialyse.
Les tudes de cohortes objectivent dans la plupart des cas un gain significatif de
survie avec les membranes synthtiques haute permabilit [79, 80]. loppos,
les tudes prospectives randomises comparant limpact de la permabilit des
membranes que ce soit lHEMO Study aux tats-Unis ou la MPO Study en Europe
nont pas confirm dans la population gnrale des patients dialyss la supriorit
des membranes haute permabilit [81]. En revanche, les tudes post hoc ou de
sous populations (diabtiques ou hypoalbuminiques) retrouvent la supriorit des
membranes haute permabilit [82]. Dans ce contexte, il est intressant de noter que
les taux circulants prdialytiques de 2-M ainsi que la dure dexposition au type
de membranes apparaissent dterminants dans la survie des patients dialyss [83].

LHMODIAFILTRATION EN-LIGNE : LA THRAPIE DE SUPPLANCE RNALE DU FUTUR

83

Le seuil critique des taux de 2-M prdialytique se situe 27 mg/l dans lHEMO
Study. Laugmentation des taux de 2-M saccompagne dune augmentation rgulire de la mortalit atteignant 60 % pour des valeurs de 50 mg/l. Le risque relatif
de dcs est ainsi estim 11 % pour toute augmentation de 10 mg/l de 2-M. Il
apparat de faon nette quun dlai dexposition de plus 3 ans est ncessaire pour
faire merger une diffrence deffets entre les deux types de membranes. Bien quil
ny ait pas dexplications claires ces discordances, de nombreuses hypothses sont
voques. La premire hypothse suggre que les comorbidits et lanciennet de
la pathologie rnale masquent le rle bnfique du type de membrane utilise. La
seconde hypothse suggre que toutes les interventions thrapeutiques incluant le
choix de la permabilit des membranes surviennent trop tardivement un stade o
les lsions sont irrversibles [84].
Lhmodiafiltration et les mthodes convectives sont confrontes aux mmes
difficults mthodologiques que celles voques et valuant le rle de la permabilit
des membranes. Les donnes scientifiques actuelles ne permettent pas daffirmer
que lhmodiafiltration est suprieure lhmodialyse haute permabilit en termes
de survie. Une mta-analyse rcente comparant le rle des mthodes convectives
celles diffusives na pas permis de conclure la supriorit de lhmodiafiltration
[85]. Soulignons, que cette mta-analyse a t fortement critique du fait dune
insuffisance deffectif et de faiblesses mthodologiques qui en rduisent nettement
lintrt [86-88].
Plusieurs tudes rcentes ont explor le rle de lhmodiafiltration sur la mortalit
et sur des critres intermdiaires. Le niveau de preuves scientifique varie en fonction
du type dtudes. Les onze principales tudes cliniques comparant lhmodiafiltration lhmodialyse conventionnelle basse ou haute permabilit ont t rapportes
dans le Tableau I.
Quatre tudes interventionnelles sont de type randomises. Trois tudes nont pas
mis en vidence de diffrence entre lhmodiafiltration et lhmodialyse en terme
de survie [61, 66, 89]. La quatrime tude a retrouv une trs nette supriorit de
lhmofiltration avec une rduction de mortalit de prs de 30 % 3 ans [90]. Soulignons que les tudes dans lesquelles aucune diffrence de mortalit nest retrouve
sont en fait ralises chez des patients dialyss ayant une mortalit relativement
faible de 10 % annuel.
Sept tudes de type cohorte observationnelle ont t rapportes ce jour. Dans
la majorit de ces tudes lhmodiafiltration est associe une rduction nette de
mortalit annuelle comprise entre 35 et 45 %. Les deux tudes les plus importantes
en nombre de patients sont celles de Canaud et coll. rapportant les rsultats de
ltude DOPPS dans sa branche europenne [91] et celle de Jirka et coll. rapportant
les rsultats de la base de donnes EUCLID du groupe Fresenius [92]. Ces tudes
regroupant prs de 800 patients traits par hmodiafiltration en Europe, rapportent
une rduction de mortalit ajuste pour lge, la dose de dialyse et diffrentes comorbidits comprise entre 35 et 36 %. De faon originale ces tudes ont soulign le rle
majeur de la dose de dialyse convective reprsente par le volume de substitution
dans la rduction de la mortalit de ces patients. Il est ainsi montr que de larges
volumes dchanges (15 25 litres par sance) sont ncessaires pour rduire de
faon significative la mortalit des patients traits par HDF. Ltude de Panichi et
coll. comparant lhmodialyse lhmodiafiltration faible volume (poche 5 litres)
celle haut volume (en-ligne de 15 25 litres par sance) conduite sur une priode

84

B. CANAUD ET COLL.

TABLEAU I. RSULTATS
CEUX DHD.
AUTEUR, ANNE DE

DES PRINCIPALES TUDES COMPARANT LA SURVIE DES PATIENTS EN

HDF

TYPE DTUDE

2-M

SURVIE

Wizemann V et al, 2000 HDF vs LFHD

tude randomise
contrle

Bosch JP et al, 2006

HDF vs LFHD vs
HFHD

tude cohorte
rtrospective

45 %

Canaud B et al, 2006

HDF+/- vs LFHD vs
HFHD

tude cohorte
rtrospective

35 %

Jirka et al, 2006

HDF vs LFHD vs
HFHD

tude cohorte
rtrospective

36 %

Schiffl H et al, 2007

HDF vs HFHD
+ UPD

tude randomise
contrle

Vinhas J et al, 2007

HDF vs HFHD

tude cohorte
prospective

50 %

Panichi V et al, 2008

HDF+/- vs LFHD

tude cohorte
prospective

15 %

Santoro A et al, 2008

HF vs HFHD

tude randomise
contrle

18 %

Tiranathanagul K, 2009 HDF vs HFHD

tude cohorte
prospective

Vilar E et al, 2009

HDF vs HFHD

tude cohorte
rtrospective

34 %

Locatelli F et al, 2010

HDF vs HD vs LFHD

tude randomise
contrle

PARUTION

HDF VS COMPARATEUR

HDF : hmodiafiltration ; LFHD : hmodialyse basse permabilit ; HFHD : hmodialyse haute


permabilit.

de 36 mois retrouve galement un bnfice net de lhmodiafiltration et un gain


de survie fonction du volume dchange [93]. Ltude de Bosch et coll. conduite
aux tats-unis est galement intressante [94]. Elle analyse la survie dun groupe
de patients traits squentiellement par diverses mthodes dhmodialyse de basse
permabilit haute permabilit et lhmodiafiltration. Lhmodiafiltration joue
sur les proprits de rtrofiltration et associe dans ces cas deux filtres en srie. Chez
les patients traits de faon prdominante par HDF une rduction significative de
mortalit est observe. Ltude prospective contrle de Vinhas et coll. conduite au
Portugal aprs transfert dun groupe de 130 patients hmodialyss en hmodiafiltration haute efficacit retrouve galement une rduction de mortalit de prs de
50 % aprs un peu moins de 18 mois [95]. Soulignons que dans ces deux dernires
tudes la rduction de mortalit porte principalement sur les causes cardiovasculaires

LHMODIAFILTRATION EN-LIGNE : LA THRAPIE DE SUPPLANCE RNALE DU FUTUR

85

qui sont rduites de prs de 50 %. Ltude de Thiranathanagul et coll. a compar le


devenir de 22 patients insuffisants rnaux en hmodialyse haute permabilit aprs
transfert en hmodiafiltration en-ligne haute efficacit pendant 36 mois [96]. Dans
ce travail, la survie des patients nest pas affecte par ce changement de modalit
thrapeutique alors que la tolrance des sances (cphales, crampes, malaises)
est nettement amliore et la symptomatologie perdialytique est rduite de prs de
50 % aprs 6 mois et se poursuit jusqu 3 ans [96]. De faon intressante les taux de
2-M prdialytiques sont rduits dans la phase dhmodiafiltration et se stabilisent
aux alentours de 24 mg/l. Ltude de Villar et coll. est galement trs intressante
[97]. Il sagit dune tude extrmement pragmatique portant sur une large cohorte
de patients (plus de 800 patients) traits dans le mme centre pendant plus de 10 ans
selon diffrentes modalits dhmodialyse conventionnelle haute permabilit
incluant lhmodiafiltration. Lorsque les patients sont classs en fonction du temps
dexposition ces diffrentes mthodes, il apparat que dans le groupe de patients
ayant pass plus de 50 % de leur temps de traitement en hmodiafiltration, le risque
relatif de dcs toutes causes est rduit de prs de 60 % 10 ans [97].

INTERROGATIONS PERSISTANTES PLACE DANS LE FUTUR


DE LA MTHODE
Les risques inhrents lhmodiafiltration en-ligne sont en fait ceux lis ladministration massive et intraveineuse de liquide de substitution reposant sur la
capacit de strilisation froid par ultrafiltration [98]. Cette mthode a t maintenant largement prouve dans le monde o plusieurs milliers de mtres cubes
de liquide strile et apyrogne ont t infuss des milliers de patients sans effets
secondaires notables. Dans la mesure o les procdures dhygines, de maintenance
et de contrles sont respectes la fiabilit de la mthode est dune sret absolue.
Laudit microbiologique ralis dans le cadre de ltude CONSTRAST a parfaitement confirm que lexcellence des rsultats microbiologiques pouvaient tre
tendus lensemble des centres participants cette tude et respectant un protocole
commun [99].
Le cot de la production en-ligne du liquide de substitution na pas t valu
de faon prcise si ce nest dans des tudes limites et locales. Une analyse pharmaco-conomique devrait tre ralis afin de rassurer les dtracteurs des mthodes
de production en-ligne massive des solutions de substitution. Si lon accepte que
la production deau ultrapure et que lutilisation de moniteurs gnrateurs de
dialyse dlivrant un dialysat strile apyrogne par ultrafiltration sont des conditions
techniques prrequises basiques de lhmodialyse contemporaine haute permabilit et haute efficacit, dans ce cas le surcot est essentiellement reprsent par
les contrles microbiologiques deau, de dialysat et dinfusat exigs par les textes
rglementaires encadrant la pratique de lhmodiafiltration en-ligne dans les centres
de dialyse. Dans nos units ce surcot a t chiffr entre 5 et 7 euros par sance
dhmodiafiltration si lon inclut lensemble des charges lies lamortissement
du matriel spcifique, aux diffrentes cultures microbiologiques et au dosage des
endotoxines par LAL. Lapport bnfique de lhmodiafiltration tendant rduire la
frquence et la dure des hospitalisations, la survenue dvnements cardiovascu-

86

B. CANAUD ET COLL.

laires, la consommation dagent stimulant lrythropose ou mme celle de fixateurs


digestifs du phosphore nest jamais prise en compte dans ces calculs.
Les tudes prospectives randomises comparant lhmodialyse conventionnelle ou
haute permabilit lhmodiafiltration font naturellement dfaut dans de dbat [100,
101]. Ces tudes devraient prouver de faon irrfutable la supriorit des mthodes
convectives et en particulier celle de lHDF par rapport aux mthodes conventionnelles. Cette lacune devrait tre prochainement comble. Quatre tudes randomises
comparant lHDF des mthodes dhmodialyse conventionnelles avec membrane
basse permabilit ou haute permabilit se droulent en Europe (Hollande, France,
Turquie, Espagne Catalogne). Les rsultats de ces tudes devraient tre rapports
dans un dlai de deux quatre ans.

CONCLUSION
Lhmodiafiltration avec production en-ligne du liquide de substitution est
lheure actuelle la modalit la plus innovante et la plus efficace au sein des thrapies
de supplance rnale [102]. LHDF a des proprits trs intressantes qui allient une
grande efficacit sur lpuration des toxines urmiques en particulier de haut poids
molculaire, un profil optimal dhmocompatibilit, une excellente tolrance hmodynamique. Elle apporte galement une solution conomiquement viable aux besoins
de large volume de substitution requis par ces mthodes. Elle offre de plus une plate
forme permettant denvisager ds prsent lautomatisation des procdures damorage et de rinage ainsi que lutilisation du liquide de substitution dans le cadre de
dispositifs rtrocontrles sue la variation volmique. Les tudes observationnelles
de cohorte suggrent que la dose convective est importante dans lamlioration de
la survie des patients dialyss et que lhmodiafiltration haute efficacit permet de
rduire de prs de 35 % la mortalit. La srie dtudes prospectives randomises
actuellement en cours apportera probablement une rponse scientifiquement plus
valide dici 2 4 ans. Dans la mesure o lensemble des tudes confirme labsolue
scurit et la supriorit de lefficacit de lHDF, pourquoi ne pas en faire bnficier
ds prsent lensemble des patients dialyss ?

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