La verdadera incidencia del Sndrome de Cushing(SC) es desconocida. Hay
una subestimacin en el registro de casos de Cushing iatrognica y hay que tener en cuenta la probable infravaloracin de los causados por secrecin ectpica de ACTH. Tomando en cuenta que la incidencia del carcinoma microcitico de pulmn (causante del 50% de los sndromes de ectpicos) es de 33.000 casos por milln de habitantes/ao, y que al menos el 1% de estos tumores producen ACTH, la incidencia de sndrome de secrecin ectpica de ACTH se podra estimar en 660 por milln de habitantes por ao. Sin embargo, la casustica conocida es inferior. La explicacin radica en la agresividad del tumor, que enmascara el cuadro clnico del SC. El SC es ms frecuente en mujeres que en hombres y se ha reportado una incidencia de 0,7 a 2,4 casos por milln de habitantes al ao; sin embargo, si se consideran poblaciones como diabticos y obesos en los cuales esta entidad es bastante comn (2% a 5%), la incidencia podra llegar a ser mucho mayor. La enfermedad de Cushing, que es provocada principalmente en mujeres entre 25 y 45 aos, quienes tienen 3 a 10 veces ms riesgo de desarrollar enfermedad de Cushing, y alrededor de 4 a 5 veces ms riesgo de desarrollar SC asociado a tumores adrenales, respecto a los hombres. En los ltimos aos, la frecuencia de SC por tumor ectpico se ha equiparado en ambos sexos. La edad de diagnstico del SC tambin vara con la etiologa. En los tumores microciticos de pulmn la edad corre paralela a la del tumor, con un aumento a partir de los 50 aos. En la edad infantil, la mitad de los casos de SC se debe a carcinoma suprarrenal, mientras que la sexta parte se debe a enfermedad suprarrenal benigna. En la mujer embarazada no es habitual encontrar sndrome de Cushing. La enfermedad de Cushing causa la gran mayora de los casos con SC, seguido del sndrome de secrecin ectpica de ACTH y SC por enfermedad suprarrenal unilateral, a partes iguales. El SC no dependiente de corticotropina ocurre en aproximadamente el 20% de los casos. La mayora se debe a adenomas (10%), carcinomas suprarrenales (8%. Diagnstico Los enfermos afectos de sndrome de Cushing producen cantidades excesivas de cortisol durante perodos prolongados, aunque no siempre continuos. Por esta razn, las determinaciones aisladas de ACTH y cortisol tienen escaso valor, ya que pueden estar dentro de lmites normales; la prdida de ritmo circadiano, constante en el sndrome de Cushing, es un fenmeno muy precoz, cuya objetivacin contribuye a realizar el diagnstico del mismo. Una vez descartada la causa exgena, el hipercorticismo endgeno se demuestra por el hallazgo de: a) un aumento de la excrecin de cortisol libre en orina, superior a 100 mg/24 h; b) un valor de cortisol plasmtico a las 8:00 a.m. igual o superior a 1,8-2 mg/dL (50-55 nmol/L) tras la administracin oral de 1 mg de dexametasona a las 23:00 h o, mejor, despus de la prueba de inhibicin dbil con 2 mg de dexametasona durante 2 das, y c) valores de cortisol en saliva a las 12:00 de la noche superiores a 1,6 ng/mL (4,4 nmol/L).
Habitualmente es necesario realizar dos de las tres pruebas de cribado y
solicitar 2-3 determinaciones de cortisol en orina y saliva. El diagnstico se confirma si al menos existen dos resultados inequvocamente anormales. Si los resultados de estas pruebas son normales se puede descartar el sndrome de Cushing, a menos que sea muy leve o cclico. El cortisol libre en orina superior a tres veces el lmite superior del rango normal se considera un resultado positivo irrefutable, mientras que valores inferiores hacen incierto el diagnstico y requieren la realizacin de otras pruebas. La determinacin de cortisol en orina mediante cromatografa lquida y/o espectrometra de masas incrementa significativamente la especificidad de esta prueba. La prueba de inhibicin con 1 mg de dexametasona y, en mucho menor grado, la de inhibicin dbil puede dar resultados falsamente positivos, sobre todo en grandes obesos, alcohlicos, depresivos y pacientes tratados con frmacos que aceleran el metabolismo de la dexametasona. La determinacin de cortisol salival a medianoche es una prueba muy fiable, que demuestra la prdida de ritmo circadiano. Tiene adems la ventaja de no requerir ingreso hospitalario y permite realizar varias determinaciones en diferentes das. En los pacientes con depresin grave, en los que las pruebas mencionadas pueden sugerir hipercorticismo, el diagnstico diferencial puede hacerse mediante la administracin de CRH tras dexametasona (se produce inhibicin de la secrecin de cortisol a diferencia de lo que ocurre en pacientes con sndrome de Cushing) o, con menor frecuencia, mediante una hipoglucemia insulnica, en la que estos pacientes presentan una elevacin normal del cortisol, frente a la ausencia de respuesta observada en el hipercorticismo por sndrome de Cushing. En los casos poco frecuentes de resistencia a los glucocorticoides el ritmo circadiano es normal, aunque con valores altos, y la respuesta de cortisol a la hipoglucemia insulnica, tambin. La administracin de dexametasona normaliza, generalmente en dosis ms elevadas que las habituales, los valores de ACTH, cortisol y andrgenos. Diagnstico etiolgico Una vez confirmado el diagnstico de hipercorticismo hay que establecer su causa. Es preciso distinguir las formas de hipercorticismo dependiente (hipofisario o ectpico) y no dependiente (tumores o hiperplasias primarias micro- o macronodulares suprarrenales) de ACTH. En esta etapa diagnstica deben efectuarse dos tipos de pruebas: unas que, a travs del examen del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal, ayudan a establecer el origen de la hiperproduccin de cortisol y otras que sirven para localizar la lesin. La determinacin de ACTH (preferiblemente en 2-3 das diferentes) por un mtodo sensible y especfico (IRMA), junto con la de cortisol plasmtico, proporciona informacin muy til. En los sndromes de Cushing por tumores suprarrenales productores de cortisol, y en las hiperplasias micro- o macronodulares primarias, las concentraciones de ACTH son indetectables o muy bajas (inferiores a 5 pg/mL [1,1 pmol/L]). En cuanto a la diferenciacin de la secrecin ectpica de ACTH de la de los adenomas hipofisarios, las concentraciones de ACTH pueden ser normales o elevadas en ambos casos (en general superiores a 15-20 pg/mL o 3,3-4,4 pmol/L), pero suelen ser ms altas en la produccin ectpica. Los tumores productores de ACTH ectpica
pueden secretar fragmentos de ACTH o big ACTH biolgicamente activos
que no son detectados por IRMA pero s por RIA. Por esta razn, las determinaciones de ACTH por IRMA en los sndromes de produccin ectpica pueden proporcionar valores engaosamente bajos. La prueba de estimulacin con CRH puede ser til en la evaluacin etiolgica del sndrome de Cushing y est especialmente indicada en casos en los que las concentraciones de ACTH son menos concluyentes (5-20 pg/mL). Tambin puede resultar til la prueba de inhibicin con dosis elevadas de dexametasona sola o combinada con CRH. En pacientes con sndrome de Cushing por ACTH ectpica de causa oculta en los que el hipercorticismo puede preceder en muchos meses, e incluso en aos, al diagnstico de la neoplasia, a veces es muy difcil su diferenciacin de una enfermedad de Cushing, ya que las pruebas de laboratorio pueden dar resultados no concluyentes.
Hernn E. Sorto, Giselle Girn, Ninoska Melndez, Vctor Alcides,
SNDROME DE CUSHING: Principios bsicos Cushings Syndrome. Disponible en: http://www.bvs.hn/RFCM/pdf/2011/pdf/RFCMVol8-12011-7.pdf FARRERAS-ROZMAN. Medicina Interna. Ediciones Elsevier. Barcelona, 2008. HARRISON. Principios de Medicina Interna. Editorial Mc Graw-Hill, 2008.