Thrapies cibles

LES MISSILES GUIDS PRSERVERONT

LES CELLULES SAINES
Des organes qui bncient de ces nouveaux
traitements sur mesure.
imagerie mdicale DR RODOLPHE GOMBERGH

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MEDICAMENTS
DU FUTUR
LES DEFIS POUR 2025
Par SABINE DE LA BROSSE

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LA RVOLUTION
THRAPEUTIQUE DU XXe SICLE A
SAUV DES MILLIONS DE VIES !
a grande aventure pharmaceutique a dbut
il y a un peu plus de cinquante ans. Au dbut
du XXe sicle, la fabrication des premiers mdicaments tait artisanale. Dans les officines,
considres alors comme des lieux pleins de
mystre, on fabriquait des produits qui se rvlaient efficaces et sans danger apparent. Les
pharmacies de lpoque privilgiaient les mlanges, comme, par exemple, le bicarbonate
associ au bismuth pour traiter lacidit digestive. Dans son livre Les
mdicaments du futur (d. Odile
Jacob), lacadmicien Pierre Joly* raconte comment
on prparait des sirops, des pommades dermatologiques ou des suppositoires dans des moules de mtal.
Les essais sur lanimal nexistaient pas vraiment ; on
appliquait directement les prparations lhomme.
Quant aux salles dopration, crit le Pr Pierre Joly,
les installations taient encore rustiques et on vous
endormait avec des vapeurs dther. Le rveil tait un
cauchemar ! Avec nauses et rejets de bile verte.
La premire grande tape fut la dcouverte des
sulfamides en 1937, un bond en avant gigantesque :
on parvenait enfin arrter le dveloppement
des bactries ! En 1938, autre tape : la mise au
point, par le Pr Ernst Boris Chain, de la pnicilline (dcouverte dix ans plus tt par
Fleming), un progrs extraordinaire !
Commence alors la grande priode des
antibiotiques, avec notamment la streptomycine, efficace contre un flau trs
rpandu lpoque : la tuberculose
(pratiquement disparue aujourdhui
dans nos pays industrialiss). Dans
les annes 50 arrive sur le march la
cortisone, hormone miracle qui
permet de trs nombreux malades
atteints darthrose ou dautres problmes articulaires dabandonner leur
canne et de marcher nouveau. Cest
la fin des faux remdes, tel le salicylate
(feuilles de saule que lon utilisait dj
dans lAntiquit).
Un autre grand pas est franchi dans les
annes 52-53 avec larrive des tranquillisants
et, notamment, des psychotropes : il y a peine
plus de cinquante ans, les hpitaux psychiatriques
taient encore des asiles o lon plaait les malades
mentaux, quelle que soit leur pathologie. Quand
jtais jeune interne, jallais Sainte-Anne, crit le
Pr Pierre Joly. Je me rappelle avoir approch une nuit
la salle de ces pauvres malades enferms comme dans

une prison. En entendant mes pas, ils ont pris peur

Ils criaient, ctait horrible ! Avec la commercialisation de ces nouveaux mdicaments, dcrits souvent
comme des camisoles chimiques , les patients peuvent aujourdhui rester chez eux et mener une vie
peu prs normale. Une rvolution thrapeutique ! De
nos jours o 1 Franais sur 6 souffre de troubles mentaux (de diffrents niveaux), ceux-ci ne sont plus vcus
comme une honte. On ose en parler !
A la fin des annes 50, on assiste au vritable essor
de lindustrie pharmaceutique : en France, 300 laboratoires sont crs. Plus tard, ces entreprises pionnires
sont remplaces par de vritables empires pharmaceutiques internationaux (ne pouvant fonctionner qu
lchelle mondiale pour amortir les dpenses de
la recherche). Si, la fin des an-

En 1912, fabrication
des premiers comprims
daspirine.

nes 70, on parvient raliser des prouesses

chirurgicales avec des greffes dorganes, on
reste confront un incontournable phnomne de rejet. Mais voil quen 1980, miracle ! La ciclosporine arrive sur le march,
permettant enfin de transplanter des millions de malades travers le monde.
Ds lanne 1996, formidable avance :
les chercheurs parviennent enfin sauver
des millions de vies sur la plante avec la mise
au point des trithrapies pour les personnes
infectes par le virus du sida.
En ce dbut de sicle, aprs la dcouverte du
gnome et la mise au point des biotechnologies, on
entre dans lre des traitements sur mesure, ce qui va
permettre de diminuer les effets secondaires des mdicaments tout en augmentant leur efficacit. Et, bientt, avec les nanotechnologies, on mettra au point des
micromdicaments qui pntreront dans lintimit des
cellules malades afin de les neutraliser. I
* Membre de lAcadmie de pharmacie et de lAcadmie
de mdecine.

Les cuves dune usine

ultramoderne.
Les technologies actuelles
permettent de mettre
au point des vaccins
destins direntes
pathologies.

LA MISE
AU POINT DUN
MDICAMENT
UN MARATHON
O LA PRISE
DE RISQUE EST
PERMANENTE !

CHRISTIAN LAJOUX Prsident de lorganisation Professionnelle des entrePrises du mdicament (leem)

Paris Match. Combien dannes sont habituellement
ncessaires pour commercialiser un mdicament ?
Christian Lajoux. Il sagit dun processus long, complexe, coteux et risqu. Un vritable marathon,
puisquil faut en moyenne dix ans pour transformer
un principe actif en mdicament. Seule 1 molcule sur
100 arrive au stade dexprimentation chez lhomme
et 1 sur 10 000 devient un mdicament pouvant tre
commercialis. Le principe actif est soit chimique, cest-dire totalement labor en laboratoire, telle laspirine, soit issu de la biotechnologie, o lon part dun
lment vivant que lon extrait, purifie puis quon synthtise, comme les vaccins.

Comment se droulent les

tapes successives de ce long
parcours ?
Il existe diffrentes
phases. Au dbut, les travaux
seffectuent toujours en laboratoire. On y tudie le mode
daction dun produit (aujourdhui, de plus en plus sur
des modles informatiques).
Dans notre jargon, nous appelons cette phase celle de la
preuve du concept. Ensuite,

on passe lanimal (gnralement le rat ou le porc)

pour effectuer des essais de toxicologie. Deux ans environ sont ncessaires pour terminer les tudes de ces
deux premires tapes. Si on a la chance davoir obtenu des rsultats positifs, on peut alors mettre en route
des essais chez lhomme, avec trois phases dtudes
cliniques. A partir de l, tous les travaux vont seffectuer sous ltroit contrle dun comit dthique, qui
assure la protection de la personne, et dun comit
scientifique, compos dexperts de la pathologie
concerne.

La balance
bnficerisque, cest le
vritable
rapport entre
lefficacit
et la tolrance
du produit

Sur combien de patients sont

raliss les premiers essais ?
Pour ces premires tudes cliniques chez lhomme, o lon va observer comment le mdicament se
comporte dans lorganisme, on est
oblig de commencer avec trs peu
de patients. Les volontaires, qui doivent tre en bonne sant, sont rmunrs.

Si les rsultats se rvlent

satisfaisants, quelle sera la phase
suivante ?
Cette fois,les essais destins dterminer la bonne dose administrer
sont raliss chez des volontaires ma-

lades (mais pas plus de quelques dizaines).

Cette tape est importante, car elle va permettre dtablir le vritable rapport entre
lefficacit et la tolrance du produit. Ce
quon appelle la balance bnficerisque.

Aprs les premiers essais o lon a pu

tablir la balance bnfice-risque, on
passe donc une chelle beaucoup plus
importante

Ce sont les
mdecins
et les
pharmaciens
qui doivent
rapporter
les effets
secondaires
anormaux

Oui, puisque, ce stade, il sagit

dtudes internationales portant sur des
milliers de malades, et qui vont durer trois,
quatre, cinq ans selon le type de produit.
A cette tape, le cot des essais est
norme ! Les traitements sont souvent initis en milieu hospitalier, avec un suivi en
ambulatoire (les patients peuvent rentrer
chez eux). Quand on a enfin obtenu, aprs
toutes ces annes, un dossier complet, positif,
dtaill (toujours sous le contrle des comits) et
protg par des brevets, on le prsente aux agences
dvaluation (lAfssaps en France, la FDA aux EtatsUnis). Ces autorits dcident alors si oui ou non on
pourra commercialiser le nouveau mdicament. Peu
de gens ralisent quel point ces tudes sont onreuses : entre 800 millions et 1 milliard deuros ! Do
limportance capitale de la coopration des entreprises
prives avec les chercheurs et les mdecins hospitaliers. Sans elle, on ne peut pas imaginer un monde du
mdicament. Pour les tudes chez lhomme, par exemple, les laboratoires travaillent troitement avec les
grands patrons dquipes de pointe. Cette collaboration est la base des progrs thrapeutiques, car cest
le secteur priv qui finance. Sans son apport, on resterait au niveau des tudes du concept.

Une fois le mdicament commercialis, comment

seffectue la pharmacovigilance chez des millions de
consommateurs ?
L, ce sont les mdecins et les pharmaciens qui
doivent rapporter les effets secondaires anormaux
un centre de pharmacovigilance ou bien lAfssaps.
Les patients eux-mmes ont aussi la possibilit de
sadresser ces organismes. Et ce systme de vigilance
ne sarrte jamais.

Dans quels cas un mdicament est-il retir de la

vente ?
Il y a plusieurs raisons. 1. Il peut arriver un moment
o le rapport bnfice-risque dun produit nest plus
comparable celui dun nouveau mdicament qui prsente moins deffets secondaires.2.Aprs de nombreuses
annes dutilisation surviennent parfois chez certaines
personnes des effets secondaires insouponns, nayant
pas t dtects chez les milliers de sujets dtude et de
consommateurs prcdents. Cest la loi du nombre, mais
cest rare ! De toute faon, il faut bien raliser quil
nexiste aucun mdicament sans effets secondaires.Ainsi,
laspirine, merveilleux antalgique, prsente cependant
des risques, notamment hmorragiques. Chaque anne,
on ne retire que 1 ou 2 produits sur 10 000. Il suffit de
quelques heures aux pharmaciens, prvenus par lAfssaps, pour arrter leur dlivrance.

Avec cette
pharmacovigilance,
comment expliquer
lescalade dramatique
du Mediator ?

Ce cas est exceptionnel ! Ce mdicament, dvelopp dans

les annes 70, nest pas
rvlateur de la faon
dont on contrle actuellement les effets secondaires chez les
consommateurs. Depuis la mise en place de
lAfssaps en 1993, le systme de vigilance na
pas cess dvoluer,
avec, en 2004, la cration dun plan de gestion des risques, o tous les nouveaux mdicaments sont soumis une surveillance
spcifique. Ensuite, quelle est la part entre les dysfonctionnements humains et ceux du systme ? On
peut comparer ce drame celui dun accident davion,
o, aprs la catastrophe, il faut faire le point pour savoir sil est survenu cause dun problme technique
ou bien dune erreur humaine. Ces informations sont
donnes par la fameuse bote noire. Avec le Mediator, nous navons pas de bote noire. Ce mdicament,
peut-tre, naurait-il jamais d tre commercialis ?
Le rapport bnfice-risque a-t-il t mal valu ? Aujourdhui, il nobtiendrait sans doute pas son autorisation de mise sur le march.
Pour lavenir, quels sont les axes de recherche les plus
porteurs despoir ?
Actuellement, les quipes de recherche concentrent leurs efforts dans diffrents domaines. 1. Les maladies infectieuses pour lesquelles on est en panne de
nouveaux antibiotiques et de vaccins. 2. Les pathologies dgnratives dues au vieillissement, dont lAlzheimer. 3. Le cancer. Durant ces dix dernires annes,
on a obtenu des progrs sans prcdent dans les traitements des cancers, des maladies cardio-vasculaires
et quelques maladies rares (certaines myopathies).
Grce aux avances de la recherche et une meilleure
hygine des comportements, la dure de vie saccrot
dun trimestre par an depuis quinze ans ! Avec les nouvelles molcules actuellement ltude, on peut esprer amliorer encore ce score, tout en maintenant
les futurs seniors en bonne sant physique et mentale.

Les dangers
dInternet
le Web na pas de frontires : il existe des sites
trangers qui proposent dacheter divers produits
pharmaceutiques. le risque est de se procurer
un mdicament falsi, nayant pas le principe actif,
le bon dosage et comportant mme certaines
substances dangereuses.

CANCERS
LES ESPOIRS QUI DEVIENDRONT
DES RALITS
Pr Gilles Vassal,
cancrologue, pdiatre
et pharmacologue,
directeur de la recherche
clinique lInstitut
de cancrologie
Gustave-Roussy de
Villejuif.

Des tumeurs cancreuses

dceles dans un sein par
un examen dIRM en 3D du
Dr Rodolphe Gombergh.

Avec les thrapies cibles,

des cancers vcus comme des
maladies chroniques

En 2025: des traitements

dimmunothrapie, des vaccins thrapeutiques, des nanomdicaments

Parvenir vaincre la maladie cancreuse est un

des plus grands dfis des annes venir. La prolifration anarchique de cellules malignes devenues totalement incontrlables par le systme immunitaire natteint pas seulement les adultes mais aussi les enfants.
Cette maladie est lun des flaux les plus redouts de
notre poque ! Mais grce aux travaux des chercheurs
dans le monde, leur collaboration pour conduire des
tudes internationales sur diffrents continents, lindustrie pharmaceutique a dj pu franchir une tape
en mettant au point une nouvelle classe de mdicaments, dite de thrapie cible . Ces produits visent
prcisment les anomalies spcifiques de la cellule
cancreuse sans lser
les tissus sains, et
avec des effets secondaires moins svres
et diffrents de ceux
de la chimiothrapie.
Comment agissent donc ces traitements cibls qui
constituent une si
grande
avance ?
Pour le Pr Gilles Vassal, leurs effets sont
simples comprendre: En cas de leucmie, par exemple,
limatinib inhibe la
protine anormale
lorigine de ce cancer du sang. Un immense progrs
car, auparavant, il fallait envisager une greffe de
moelle osseuse. Maintenant, les patients reoivent un
traitement quotidien sous forme de comprims. Dans
les cas de cancers du sein porteurs de HER2, le trastuzumab est dirig, tel un missile, contre un rcepteur
spcifique (sorte de porte dentre situe la surface
de la cellule maligne) et va empcher toute intrusion.
Enfin, les mdicaments anti-angiogniques agissent
en dtruisant les vaisseaux qui nourrissent la tumeur,
laquelle, affame, se ncrose. Dsormais, grce ces
thrapies cibles, de nombreux patients, lorsquils ne
peuvent pas gurir, voient leur tumeur sarrter de
crotre et parviennent alors vivre leur cancer comme
une maladie chronique.

Dans le domaine, en plein essor, des thrapies cibles, les scientifiques recherchent actuellement, pour
chaque tumeur, dautres anomalies atteindre spcifiquement. Une tude internationale sur le cancer du
poumon est dj prometteuse, annonce le Pr Gilles Vassal. Mais le mdicament utilis, le crizotinib, ne concerne
quune forme particulire comportant une anomalie du
gne ALK (seulement 4 % des tumeurs pulmonaires).
Ltude est dsormais en phase 3 avec des rsultats remarquables! Autre axe de recherche: limmunothrapie, qui consiste stimuler le systme de dfense immunitaire pour dtruire les cellules cancreuses. Jusqu
prsent, les essais staient rvls dcevants, mais en ce
qui concerne le mlanome (dangereux cancer de la
peau qui mtastase), lespoir est devenu une ralit.
Avec lipilimumab, prcise le Pr Gilles Vassal, on est
parvenu obtenir des rsultats trs significatifs: ce mdicament devrait tre commercialis cette anne. Avec
la dernire approche anti-angiognique, o lon cherche
atteindre les vaisseaux que la tumeur dveloppe ellemme pour se nourrir, de nouveaux traitements continuent tre mis au point linstar du cancer du rein, et
de nombreuses tudes sont en cours pour dautres cancers. Les vaccins thrapeutiques, autre voie de recherche, sont destins duquer le systme immunitaire
afin quil reconnaisse les cellules cancreuses comme
des agents trangers et les combatte. Actuellement,
prcise le Pr Gilles Vassal, ces vaccins font lobjet dune
multitude de travaux qui cibleront particulirement les
cancers du poumon et de la prostate.

Bientt des
nano-anticancreux
aujourdhui, si certains mdicaments cibls visent
directement lanomalie molculaire des cellules
cancreuses, dautres, pourtant trs ecaces, nont
pas cette facult et aectent toujours les tissus sains
environnants. Pour que ces derniers puissent atteindre
trs prcisment leur cible, plusieurs quipes de
chercheurs travaillent actuellement la mise au point
de nanomdicaments (lire lencadr n 9), destins
les diriger vers les cellules malignes ou pntrer dans
les tumeurs pour les ncroser sous laction dultrasons
ou de rayonnements.

Avec la nouvelle technique par scanner

de ltude de la perfusion vasculaire, les direntes
phases o la tumeur cre ses propres
vaisseaux nourriciers pour pouvoir se dvelopper.

MALADIES CARDIAQUES
NOUVEAUX MDICAMENTS,
TLMDECINE,
CELLULES SOUCHES
Pr Jean-Nol Fabiani,
chef de service de chirurgie
cardio-vasculaire de
lhpital europen GeorgesPompidou, auteur de
Ces histoires insolites
qui ont fait la mdecine
(d. Plon).

Scanner en 3D du
Dr Rodolphe Gombergh :
plaques dathrome
calcies en
coronarographie virtuelle.
Ci-dessous, plaque
dathrome calcie dans
une coronaire.

i aujourdhui le taux de mortalit d aux maladies cardiaques a baiss de 30%, cest grce, depuis les annes 50, la prvention et aux
immenses progrs pharmaceutiques et chirurgicaux. Malheureusement,lensemble de ces pathologies, qui touchent plusieurs millions de personnes
dans notre pays (147 000 morts par an), demeure un
flau.On dplore,par exemple,80000 infarctus annuels!
Les affections les plus frquentes, prcise le Pr JeanNol Fabiani, sont la maladie des coronaires, les troubles du rythme cardiaque (surtout les fibrillations
atriales) et linsuffisance cardiaque, redoutable car responsable de nombreux dcs brutaux.

Des mdicaments qui

ont sauv des millions de vie
selon le Pr Jean-nol fabiani, au cours de ces dernires dcennies,
des mdicaments dune importance majeure ont transform le pronostic de
millions de malades travers le monde. on peut ainsi citer quelques tapes
parmi celles nombreuses ayant comport un intrt capital.
dans les annes 50, aprs larrive des premiers diurtiques pour lutter
contre lhypertension (traitement qui senrichira en 1975 avec les btabloquants),
la commercialisation des anti-vitamine K a permis de traiter avec ecacit
les brillations atriales (trouble du rythme cardiaque).
dans les annes 80, on a assist une vritable rvolution avec la mise au point
de la ciclosporine, drogue antirejet qui a autoris les transplantations cardiaques.
en 2009, la commercialisation de livabradine dans le traitement des insusances
cardiaques a apport des amliorations considrables.

Au niveau de la recherche
Certains travaux sont trs prometteurs ; dautres,
dj bien avancs. Prenons lexemple de la formation
dune thrombose:les anticoagulants actuels,tels les antivitamine K, obligent les patients effectuer en permanence des dosages de la coagulation et ont linconvnient
daugmenter les risques hmorragiques, en particulier
les accidents vasculaires crbraux (AVC). Dans les
mois qui viennent, annonce le Pr Jean-Nol Fabiani, de
nouveaux anticoagulants, plus faciles utiliser car ne
ncessitant pas de contrles sanguins aussi rapprochs,
vont tre tests chez les malades. En cas de succs, on
espre pouvoir les mettre sur le march dans les deux
ou trois prochaines annes.
Autre axe de recherche: un nouveau traitement
pour certains troubles du rythme cardiaque, comme
larythmie.Jusqu prsent,on a administr aux malades
de lamiodarone,qui rtablit un rythme rgulier du cur.
Mais ce mdicament a linconvnient dentraner souvent une hyperthyrodie. De ce fait, on ne peut le pres-

crire vie, alors que les patients en ont un besoin permanent et de faon dfinitive. La recherche soriente
vers des produits de la mme famille, moins toxiques
pour la thyrode.Mais la mise au point de nouvelles molcules actives doit faire lobjet dtudes longues et coteuses, de faon sassurer quelles ne prsentent aucun
effet secondaire grave. Cela explique les dlais importants entre la dcouverte dun nouveau mdicament et
sa mise sur le march.
Pour mieux surveiller laction des mdicaments
afin de les adapter au cas par cas, lavenir est probablement la tlmdecine. Il sagit, poursuit le Pr
Jean-Nol Fabiani, dintroduire une puce lectronique
miniaturise (de la taille dun grain de riz) au contact

dune artre, qui donnera ainsi en permanence le dbit

cardiaque et la tension artrielle par un signal communiquant avec un tlphone portable (plac dans la
poche du malade). Ce signal sera ensuite envoy par
Wi-Fi lordinateur du mdecin qui pourra valuer
lefficacit du traitement. Nous tudions actuellement
cette technique chez lanimal (des moutons) dans notre
laboratoire de recherche, lhpital Georges-Pompidou. Aux Etats-Unis, une compagnie prive a pris de
lavance: elle est dj passe des tudes chez lhomme,
qui semblent trs intressantes. Seul problme : si le
patient a un accident cardiaque 2 heures du matin,
qui se trouvera devant lordinateur ? Il va falloir mettre au point un systme particulier de surveillance.

Les espoirs des cellules souches

et de la thrapie gnique
Pour rgnrer le tissu cardiaque dfaillant, explique le Pr Philippe mnasch*, le
procd consiste cultiver des cellules souches en laboratoire (lire lencadr n 6) pour
les transformer en cellules du cur. celles-ci seront ensuite introduites dans le muscle
cardiaque. comme nos premiers essais avec des cellules souches adultes staient rvls dcevants, nous avons cette fois mis en route une tude avec des cellules souches
embryonnaires sur 6 patients. nous ne sommes pas les seuls : de nombreuses quipes
dans le monde travaillent actuellement sur cette approche. autre piste de recherche :
pour les troubles du rythme, la thrapie gnique consiste introduire un gne pour
remplacer celui, dcient, qui intervient dans les contractions du cur.
* Chirurgien cardiaque lhpital europen Georges-Pompidou.