REB 22(3): 117-129

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IMPORTANCIA DE LOS DOMINIOS DE INTERACCIN

PROTEICA EN LA FORMACIN DE COMPLEJOS
EN LOS SISTEMAS DE TRANSDUCCIN*
Alejandro Zentella Dehesa1 y Roco Alcntara Hernndez1
RESUMEN
A lo largo de la evolucin las clulas han desarrollado
sofisticados sistemas de comunicacin intercelular
que a travs de receptores especficos les permiten
responder a estmulos externos, locales o incluso muy
distantes. Al igual que muchos otros procesos celulares, los sistemas de transduccin requieren de la formacin de complejos multiproteicos. Se postula que
las isoformas de los diferentes componentes que se
asocian y el orden en que stos se incorporan al complejo contribuyen a definir el tipo de respuesta celular
generada. Las interacciones de los diferentes componentes dependen de regiones discretas de las protenas denominadas dominios de interaccin proteica, de
los cules se han identificados varias docenas. Estas
interacciones son altamente especficas y se rigen por
principios bioqumicos sencillos, como interacciones
entre residuos de aminocidos polares, hidrofbicos o
con carga. Inicialmente se propuso que los diferentes
componentes de estos complejos se encuentran dispersos en el citoplasma y que la formacin de complejos se basa en la difusin simple y un encuentro
azaroso. Sin embargo, una visin alterna propone la
existencia de complejos preformados. Igualmente se
propone que durante la aproximacin de los componentes stos influyen unos sobre otros incrementando
la probabilidad de formar complejos estables. En este
trabajo se revisan algunos de los conceptos ms relevantes de las interacciones de los dominios proteicos
ejemplificados en cuatro sistemas de transduccin.

ABSTRACT
Throughout evolution cells have involved sophisticated
intracellular communication systems that through
specific receptor allow them to respond to specific
external local or distant stimuli. Just as many other
cellular processes, transduction systems require the
formation of multiproteic complexes. It has been
postulated that the type and order in which the
isoforms of the different components are incorporated
into these complexes contribute to define the type of
cellular response. The interactions between the
different components depends on discrete regions of
the proteins known as domains of proteic interactions
from which several dozens have been identified.
These interactions are highly specific and follow simple biochemical principles, such as the interactions
between polar aminoacid residues, or those with
hydrophobic or charged residues. Initially it was
postulated that the different components of these
complexes were dispersed in the cytoplasm and that
complex formation was based on simple diffusion and
random collisions. Nevertheless, an alternative vision
postulates the existence of preformed complexes. It
has been also postulated that during their approach,
the two components influence each other in such a
way that they increase the probability of forming
stable complexes. In this review we present some of
the most relevant concepts of the interactions of the
proteic domains using four representative transduction
systems.

PALABRAS CLAVE: Regin conductora, protena andamio, protena adaptadora, dominios homlogos a Src
tipo 2 (SH2), dominios homlogos a Src tipo 3 (SH3).

KEY WORDS: Steering region, scaffold protein, adapter

protein, Src homology domain type 2 (SH2), Src
homology domain type 3 (SH3).

*Recibido: 15 de abril de 2003. Aceptado: 8 de julio de 2003.

1Departamento de Biologa Celular, Instituto de Fisiologa Celular, UNAM. Circuito Exterior s/n, Ciudad Universitaria,
Mxico, D. F., 04510. Tels.: 5622-5609 y 5622-5612. Correo E: azentell@ifc.unam.mx; ralcanta@ifc.unam.mx

118

INTRODUCCIN
La descripcin clsica de una va de
transduccin de seales intracelulares muestra una secuencia lineal
de eventos, en la que los diferentes
componentes: receptores, protenas
acopladoras, amplificadoras y efectoras se encuentran distantes entre
s activndose de manera sucesiva.
Todo esto termina en la activacin
de efectores que modifican el comportamiento celular, como ocurre
con factores de transcripcin que
modulan la expresin de genes especficos que producen respuestas
celulares especficas al estmulo
inicial.
Sin embargo, este concepto est
cambiando. Actualmente, se considera que la transduccin de seales
no ocurre de manera lineal, y que las
diferentes molculas que participan
no se reclutan individualmente. En
esta nueva visin se considera que
se requiere de la formacin de complejos multiproteicos para que se
puedan transmitir las seales. A estas agrupaciones o mdulos multiproteicos se les ha denominado
transducisomas, pudiendo requerirse de ms uno de estos transducisomas en diferentes etapas de un
mismo proceso de sealizacin. En
muchos casos, los elementos implicados en la sealizacin se encuentran anclados entre s por medio de
protenas que funcionan como adaptadoras o andamios (1). El estudio
de estos complejos multiproteicos
ha permitido comprender con mayor
claridad cmo ocurre la integracin
de distintas vas de comunicacin
intracelular, un concepto conocido
desde hace mucho tiempo como
interaccin cruzada (cross-talk).
Esta visin que contempla complejos proteicos preformados, permite
explicar la rapidez y especificidad
con la que se dan muchas respuestas celulares, algo que no resulta evi-

Zentella Dehesa A y Alcntara Hernndez R

dente si se considera una secuencia Adicionalmente, algunas protenas

lineal de reclutamiento durante la se- con dominios SH2 tienen adems
alizacin.
dominios SH3 a travs de los cuales
se unen a otras protenas (2).
DOMINIOS SH2 Y SISTEMAS DE
La importancia de las interaccioTRANSDUCCIN
nes mediadas por los dominios SH2
El camino recorrido para llegar a se refleja en los numerosos estudios
esta nueva forma de visualizar las cristalogrficos orientados a comvas de transduccin ha sido largo y prender las bases bioqumicas que
abarca ms de dos dcadas. Puede median estas interacciones (2). El
decirse que un hallazgo significativo dominio SH2 reconoce tirosinas
ocurri en 1980, cuando el grupo de fosforiladas en un contexto definido
Joseph Schlessinger en la Universi- de 3 a 6 residuos de aminocidos
dad de Nueva York, indic por pri- adyacentes al carboxilo terminal de
mera vez que la unin del factor de la tirosina fosforilada en la protena.
crecimiento derivado de plaquetas Otras variantes de este tipo de do(PDGF) a su receptor con actividad minios, como el SH3 reconoce en las
intrnseca de cinasa de residuos de protenas especficamente segmentirosina, ocasiona su dimerizacin y tos ricos en prolina, en un contexto
transfosforilacin en residuos de Pro-X-X-Pro (2, 3). En la Tabla I se
tirosina en su extremo citoplsmico. muestran algunos ejemplos de proEsto dio lugar un poco ms adelan- tenas con dominios SH2 y SH3, as
te a que el grupo de Tony Pawson como el papel que tienen en la transdemostrara que la fosforilacin del duccin de seales (1, 2, 3).
receptor es lo que permite el recluOtras protenas tienen dominios
tamiento de protenas que recono- SH4 los cuales reconocen resicen a las tirosinas modificadas por duos de tirosina en la vecindad de
medio de dominios anlogos a los la membrana plasmtica. Las proque presenta la oncoprotena Src de tenas que portan dominios SH4
donde se derivaron su siglas SH (del se encuentran asociadas a la cara
ingls: Src homology domain). Es- citoplsmica de la membrana cetas interacciones en particular, que lular por medio de una miristoise dan por medio de los dominios de lacin en un residuo de glicina (4).
homologa tipo 2 (SH2) presentes en
La fosforilacin de residuos de
molculas acopladoras como Grb2 tirosina (P-Tyr) de muchos receptoinician la formacin de un complejo res es crucial para activar su va de
multiproteico transduccional que se sealizacin, ya que esta modificaforma alrededor del receptor de cin hace posible el reclutamiento
de diferentes protenas con domiPDGF una vez activado (1).
Durante la dcada siguiente, a mi- nios SH2 en respuesta al estmulo.
Podemos mencionar dos sistemas
tad de los aos 90s, Tony Pawson
e Hidesaburo Hanafusa, entre otros de transduccin en donde esta forinvestigadores, revelaron que mu- ma de interaccin proteica (P-Tyr/
chas de las protenas que participan dominio SH2) es clave. El primero
en la comunicacin intracelular pre- es el sistema de receptores para facsentan dominios SH2. Un anlisis tores de crecimiento con actividad
ms detallado de su funcin revel enzimtica de cinasa de residuos
que en todas las protenas analiza- de tirosina. El ejemplo prototipo es
das, los dominios SH2 sirven para el receptor beta del factor de creconectar una protena con otra (1). cimiento derivado de plaquetas

REB 22(3): 117-129 Dominios de interaccin proteica y transduccin

119

TABLA I
PROTENAS DEL COMPLEJO DE SEALIZACIN ACTIVO DEL RECEPTOR BETA PARA EL FACTOR
DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (R-PDGF)
PROTENA

DOMINIO

FUNCIN

Grb2

SH2/SH3

Adaptadora

Sos

PDZ/SH3

Promueve el intercambio de nucletidos

Ras

SH2

GTPasa

Gap

SH2/SH3

Activa GTPasas

SHP-2

SH2

Fosfatasa de residuos de Tyr

Src

SH2/SH3

Cinasa de residuos de Tyr

PLC

SH2

Fosfolipasa

PI-3K p85

SH2/SH3

Cinasa del anillo de inositol

MEK

N-terminal

Cinasa de residuos de Ser/Thr y Tyr

MAPK

D/FXPP

Cinasa de residuos de Ser/Thr

Se indican los dominios de interaccin proteica de cada protena y su funcin.

(R-PDGF). Este receptor se transfosforila en 9 residuos de tirosina a

los cuales se asocian especficamente protenas con dominios SH2.
Los residuos fosforilados Tyr579
y Tyr581 reclutan a Src, Tyr684 a
Grb2, Tyr740 y Tyr751 a la PI-3K,
Tyr771 a RasGAP, Tyr857 a PTPH-2,
Tyr1009 a SHP2 y Tyr101 a la
PLC (5) (Tabla I).
Por anlisis cristalogrfico se ha
definido que el plegamiento del dominio SH2 comprende dos -hlices entre las cuales se encuentra una
hoja- antiparalela. La conformacin
que presenta el dominio SH2 crea una
zona con carga positiva sobre una de
las caras de la hoja- a la cul se ancla el residuo de tirosina fosforilada,
y tambin una superficie plana sobre
los otros residuos de la secuencia
contexto hacia el extremo carboxilo
de la tirosina fosforilada (2).
Se han reportado ms de 100 variantes del dominio SH2 presentes
en una gran diversidad de enzimas
y protenas acopladoras (2, 3 y 4) y
que pequeos cambios en su secuencia (constituido por aproximadamente 100 aminocidos) pueden

alterar la especificidad de unin,

aun si los cambios de secuencia se
presentan fuera del sitio de reconocimiento. Por ejemplo, el dominio
SH2 de Src reconoce a la secuencia
pTyr-Glu-Glu-Ile. Si hay una mutacin de un residuo de treonina por
un triptofano dentro del dominio
SH2, pero fuera de la secuencia de
reconocimiento cambia la especificidad de la protena. Esto ocurre
porque el dominio SH2 mutado de
Src cambia la superficie de contacto y asemeja a la superficie de contacto del dominio SH2 pero ahora
de Grb2. Esto ocurre a pesar de que
la secuencia que es reconocida por
Grb2 es muy diferente (pTyr-XAsn) (2).
El segundo es el sistema de
receptores de clulas del sistema inmune (TCR). Este receptor es fosforilado en dos residuos de tirosina
de la regin denominada ITAM
(Immunoreceptor -Tyrosine-based
Activated Motif). Particularmente,
cada una de las cadenas CD3 (, o
) tienen un ITAM y cada cadena
tiene dos. Algunos de los elementos con dominios SH2 que se aso-

cian son cinasas de la familia Src

(Yes, Lck, Fyn) y ZAP-70. Adems,
tambin se unen protenas adaptadoras como LAT, SLP-76 y Vav,
que tambin tiene actividad de
intercambiadora de nucletidos (Tabla I) (4).
En ambos casos, la importancia
de la fosforilacin en varios sitios,
radica en la posibilidad de que un
mismo sistema cuente con distintos
patrones de fosforilacin, permitiendo que un mismo sistema receptor
pueda generar diferentes respuestas
celulares.
DIVERSIDAD DE DOMINIOS DE
INTERACCIN PROTEICA
La identificacin de los dominios de
interaccin proteica SH2 llev a la
bsqueda e identificacin de muchos otros dominios de interaccin
como los PTB, FHA, WD40, WW,
EVH1, PH, FYVE, PX, ENTH y
Tubby, slo por mencionar algunos.
Los dominios PTB reconocen elementos con una vuelta tipo beta o
-turn Asn-Pro-X-Tyr.
Otros dominios tales como FHA
y WD40 reconocen residuos fosfo-

120

rilados en serina y treonina (3). Los

bromodominios de las acetiltransferasas de histonas, reconocen residuos de lisina ya sea metilados o
acetilados (2). Algunos dominios de
interaccin al igual que el SH3 reconocen regiones ricas en residuos
de prolina, estos son el WW y el
EVH1. Los dominios llamados PDZ
reconocen regiones en el extremo
carboxilo de las protenas. Adicionalmente, existen dominios proteicos
que se unen a fosfolpidos, estos se
conocen como dominios PH, FYVE,
PX, ENTH y Tubby (2).
A la fecha se han identificado al
menos, 50 dominios distintos de
interaccin proteica y 200 protenas
que tienen uno o ms de estos dominios. A las protenas que tienen varios dominios de interaccin se les
conoce como andamios o multicontactos ya que tienen la capacidad de
asociarse de manera simultnea con
varias protenas formando un complejo de sealizacin (1). En este
sentido, el panorama de la transduccin de seales mediada por la agrupacin de protenas se ha tornado
difcil de entender, ya que al parecer
existe la posibilidad de la formacin de grupos proteicos muy grandes con componentes variables.

Zentella Dehesa A y Alcntara Hernndez R

los diferentes dominios tienen para

mediar las interacciones proteicas
y para determinar la especificidad y
la estabilidad de estas interacciones
(7). El ensayo FRET (Fluorescence
Resonance Energy Transfer) que
pone en evidencia la proximidad de
dos protenas, ha permitido cuantificar las afinidades de interaccin
entre dos o ms protenas (8). Con
ayuda de la tcnica de microscopa
confocal tambin ha sido posible
observar la formacin in vivo de
complejos proteicos entre dos protenas marcadas con dos colorantes fluorescentes de diferente color
y mostrar su localizacin subcelular en respuesta a la estimulacin
de los receptores (6).
Si bien la presencia de dominios
de interaccin proteica son determinantes en la formacin de un dmero,
ste no es el nico requisito. La
interaccin entre dos protenas requiere adems condiciones fisicoqumicas particulares en el ambiente
celular, tales como una energa libre
y fuerza electrosttica favorables
que en conjunto resultan ser ms
eficientes en la formacin de un
complejo a que si se considerara un
proceso totalmente azaroso. Estas
condiciones permiten que la aproximacin entre ambas protenas
APROXIMACIONES EXPERIMEN- tengan constantes de velocidad suTALES AL ESTUDIO DE LA FOR- perior a 7 x 109 M-1s-1, la esperada
MACIN DE COMPLEJOS
tericamente, si el proceso slo deLas interacciones entre protenas pendiera de la difusin libre. Ya que
han sido estudiadas ya desde hace muchas constantes de velocidad a
muchos aos por medio de diferen- las que se dan diversas respuestas
tes tcnicas bioqumicas, molecu- celulares son mayores, es de supolares y celulares. Por ejemplo, la ner que las interacciones proteicas
coinmunoprecipitacin ha permi- se dan bajo condiciones en las que
tido demostrar que las interaccio- las colisiones no ocurren al azar.
nes protena-protena se establecen Adems, en la formacin de commuy rpidamente y en orden se- plejos proteicos es importante que
cuencial (6). Un ensayo funcional cada protena tenga una orientade las interacciones proteicas como cin y una conformacin definidas
el ensayo de doble hbrido ha per- que permita que ambas protenas
mitido corroborar la capacidad que interacten de forma ptima.

EL MODELO DE CONDUCCIN O
STEERING
Inicialmente, se sugiri que los componentes que integran los complejos
proteicos se encuentran dispersos
homogneamente en el citoplasma
de la clula y que la asociacin entre dos protenas, llmense 1 y 2,
es azarosa, de tal forma que puede
no formarse un complejo proteico
(Fig.1A). Por lo tanto para que se
lleve a cabo la interaccin entre la
protena 1 y la protena 2 son necesarias tanto su difusin libre, como
su rotacin libre. En este proceso
el ngulo de aproximacin de cada
protena tambin es determinante
para que se pueda dar dicha interaccin. Por ejemplo, si slo se
consideran dos de las tres dimensiones la probabilidad de que las
protenas 1 y 2 se encuentren con
la orientacin adecuada sera de
(1/360)*(1/360) = 7.7 * 10-6 (Fig.1B).
Con este ejemplo queda de manifiesto que la eficiencia de los sistemas de
transduccin basados nicamente en
la difusin libre y la libre rotacin de
las molculas sera muy ineficiente.
Esta paradoja ha llevado a proponer que existe un componente adicional. Esto, con base en la velocidad
que se necesita para la formacin de
muchos de estos complejos. Se ha
postulado que un proceso de difusin dirigida es el que incrementa la
probabilidad de que se establezca el
anclaje preciso entre ambas protenas (9). Se propone que este fenmeno ocurre cuando una de las
dos protenas ingresa al campo electrosttico de la otra. A este espacio
de influencia se le ha denominado regin de conduccin o steering
region. Una vez que una protena se
encuentra adentro de este espacio,
la probabilidad de interaccin entre
las dos protenas se incrementa. Esto
ocurre en parte si los ngulos de rotacin de cada protena son ms

REB 22(3): 117-129 Dominios de interaccin proteica y transduccin

protena 1

121
no se forma un complejo
proteico

protena 2

complejo proteico

1
1
p=
360 * 360
360

360
rotacin libre

complejo proteico

1
1
p >>
360 * 360

al entrar a la regin de
conduccin o steering hay
una rotacin controlada

la conformacin
de la protena 1
s permite unin

la conformacin
de la protena 2
s permite unin

la conformacin
de la protena 1
s permite unin

la conformacin
de la protena 2
no permite unin

la conformacin
de la protena 1
s permite unin

al entrar a la regin de conduccin

las protenas influyen sobre sus
conformaciones y se favorece que
ambas adquieran su conformacin

se forma un
complejo proteico

no se forma un
complejo proteico

se forma
complejo proteico

bajo conduccin
o steering

conformacin

conformacin

Figura 1. Importancia de la conduccin o steering en la formacin de complejos proteicos. La orientacin de los dominios
complementarios entre dos protenas 1 y 2 es determinante para la formacin de un complejo proteico (A, B y C). Slo uno de los
ngulos de rotacin de cada una de las protenas permite el alineamiento correcto entre las dos superficies de interaccin (B).
Bajo el modelo de conduccin, ambas protenas afectan mutuamente su orientacin incrementando significativamente la probabilidad
de un alineamiento correcto (C). Adicionalmente, slo ciertas conformaciones de ambas protenas pueden dar lugar a complejos
(E, D y F). Si consideramos que la protena 2 puede tener dos conformaciones alternas y , y que slo la conformacin puede
formar un complejo con la protena 1, no hay interaccin cuando la protena 2 tiene conformacin (D). Bajo el modelo de
conduccin se incrementa significativamente la probabilidad de adoptar las conformaciones correctas (F).

122

controlados (Fig.1C). La reorientacin que las protenas 1 y 2 adquieren durante su aproximacin se

explica con base en la distribucin
espacial particular, tanto de las cargas positivas como negativas de ambas protenas. Este proceso de
reorientacin dirigida, resulta determinante para que exista una adecuada asociacin entre los dominios que
deben unirse. De tal manera que este
proceso de orientacin culmina con
la formacin de un complejo proteico especfico y estable (Figs. 1B y
1C). Se considera que la regin de
conduccin incrementa el nmero de
ngulos y orientaciones posibles en
las que las protenas 1 y 2 pueden
aproximarse para formar un complejo estable (Fig. 1F). Adems, las
protenas que se encuentran en solucin en el citoplasma de la clula,
por ejemplo, pueden adquirir ms de
una conformacin y slo una de ellas
es la que se considera la ms favorable para que se realice dicha unin
(Figs. 1D, E y F). Desde este punto
de vista, las protenas 1 y 2 podran
dar lugar a un complejo proteico
slo si las conformaciones de las dos
protenas fueran las adecuadas
(Fig.1D). De no ser as, la probabilidad de formar un complejo vuelve a
ser muy limitada (Fig.1E). En este
sentido, tambin se ha postulado que
la conduccin o steering puede favorecer simultneamente la adquisicin de la conformacin adecuada
que permita la formacin del complejo (Fig.1F). En la asociacin de
las protenas bacterianas TEM1-lactamasa (TEM1) y su inhibidor
BLIP (Beta Lactamase Inhibitor
Protein) se ha observado una atraccin mayor a distancias grandes slo
si la orientacin de ambas protenas
es la correcta (9).
El modelo de conduccin o
steering permite explicar el reclutamiento secuencial de diferen-

Zentella Dehesa A y Alcntara Hernndez R

tes componentes, si se considera

que una vez formado el complejo
proteico, ste es ahora ms eficiente en el reclutamiento de un
tercer componente, y as sucesivamente. Se ha propuesto que una
vez formados los contactos protena-protena el complejo se estabiliza tanto por las protenas de
andamiaje como por el establecimiento de mltiples interacciones
entre los miembros del complejo.
La disociacin de los elementos
que forman el complejo marca el
trmino de la sealizacin y por lo
tanto, tambin debe ser un proceso regulado. A pesar de que an no
hay suficiente evidencia bioqumica, se postula qu cambios en el
estado de fosforilacin de las protenas mediados por fosfatasas o
bien, la fosforilacin de las protenas
en posiciones inhibitorias, sean los
eventos que desencadenen los cambios de conformacin y/o del ambiente electrosttico que desestabiliza
al complejo. El resultado sera que
pequeos cambios en uno de los
componentes del complejo alteran
las fuerzas que lo estabilizan, de tal
manera que una rotacin pequea
de una protena con respecto de la
otra hace que salgan de sus campos electrostticos de influencia
permitiendo su disociacin (9).
Los resultados experimentales en
este campo indican que para que se
establezca una asociacin proteica es indispensable: 1) el rearreglo
estructural de las superficies de
interaccin con el fin de eliminar
cualquier impedimento estrico que
desfavorezca la unin, 2) que las
cargas positivas y/o negativas de
ambas protenas se localicen en la
superficie, 3) que exista una distancia muy pequea entre ellas, de 5 a
20 y 4) una orientacin correcta
de los dominios de interaccin proteica de las protenas que interactan.

Se ha demostrado con ensayos

bioqumicos y de biologa celular y
molecular que los complejos proteicos formados para la transduccin de seales tienen un recambio
rpido. Por tanto, el modelo de conduccin o steering permite explicar el dinamismo de estos complejos
proteicos en los sistemas de transduccin, explicando la velocidad a
la que se forman, se recambian y se
desensamblan.
EJEMPLOS DE COMPLEJOS MULTIPROTEICOS EN SISTEMAS DE
SEALIZACIN
A continuacin se presentan algunos ejemplos representativos de los
diferentes complejos multiproteicos
que se pueden formar dependiendo
del tipo de familia de receptores activados.
El estudio de un gran nmero de
receptores de membrana en eucariontes ha llevado a agruparlos en
grandes familias: receptores de 7
dominios transmembranales (como
los receptores adrenrgicos), receptores con dominios intracelulares de cinasas de residuos de
tirosina (como los receptores de
insulina y de factores de crecimiento), receptores con dominios intracelulares de cinasas de residuos de
serina y/o treonina (como el receptor del factor transformate beta),
receptores con dominios de muerte (como el del factor de necrosis
tumoral alfa), receptores restringidos al sistema inmune (como el
receptor de las clulas T o TCR),
entre otros. Al analizar los componentes de los complejos que se forman al activar a estas diferentes
familias de receptores se ha encontrado que hay grupos de protenas
particulares para cada una. Este
descubrimiento permite explicar
cmo la sealizacin de diferentes
familias de receptores es un proceso

REB 22(3): 117-129 Dominios de interaccin proteica y transduccin

123

SHP-2

PLC

p85

PI-3K p110

Gap

Raf-1

Ras

Sos

Src

Grb2

R-PDGF

caracterizada que parte de este re- componentes en clulas no estimuceptor de membrana. En este siste- ladas, lo que apoya esta idea. Sin
ma la unin de Grb2 al receptor se embargo, en levaduras se ha identida por un dominio SH2, mientras ficado a STE5 como una protena de
que la unin de Grb2 a Sos se da andamiaje que mantiene asociapor un dominio SH3 (Tabla I), por das, formando un complejo, a las
lo que en ausencia de fosforilacin cinasas homlogas de Raf, MEK y
del residuo que es reconocido por MAPK (10).
RECEPTOR PARA EL FACTOR Grb2, no se pueden formar compleDe esta forma, la unin del PDGF
DE CRECIMIENTO DERIVADO DE jos. En este caso, parecera que los a su receptor da lugar a diferentes
PLAQUETAS (PDGF) DE LA FA- componentes de la va mitognica respuestas que adems parecen ser
MILIA DE RECEPTORES CON (Grb2, Sos y Raf) tendran que ser independientes unas de otras (1, 5)
ACTIVIDAD INTRNSECA DE CI- reclutados por difusin libre del ci- (Fig. 2). Una vez que Grb2 se une al
NASA DE RESIDUOS DE TIROSINA toplasma. Hasta ahora, en clulas receptor sta sirve como protena
El estudio del mecanismo de trans- de mamfero no se ha reportado adaptadora para reclutar a la proteduccin del receptor del el factor de la coinmunoprecipitacin de estos na Sos, que a su vez activa a Ras.
crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) arroj las primeras evidenR-PDGF
cias de la formacin de complejos
multiproteicos durante los procesos
de transduccin (1). Los receptores
de PDGF son representativos de la
familia de receptores para factores
proteicos que presentan un dominio
intracelular con actividad de cinasa
Membrana plasmtica
de residuos de tirosina, cuya activacin por ligando implica su dimerizacin y transfosforilacin. La
Proliferacin
fosforilacin ocurre en varios residuos de tirosina, y sirve como una
seal para enlazar a una variedad de
MEK
efectores y molculas acopladoras
MAPK
tales como la PLC- (fosfolipasa C
PI 3,4,5-P3
gamma) y Grb2 respectivamente
(Fig. 2). La unin de estas diferentes
PI 4,5-P2
protenas al receptor lleva a la actiFactores de
transcripcin
vacin de diferentes respuestas celulares. As, por ejemplo, la PLC-
Transporte de
IP3
glucosa
y la PI-3K generan segundos men2+
sajeros, como el Ca y fosfoinostiPIP2
Expresin de
DAG
Regulacin del
genes
dos ligados a la activacin de cinasas
citoesqueleto
Ca2+
como a algunos miembros de la famiTrfico de
PKC
lia PKC. Por otro lado, la fosfatasa
protenas
SHP-2 regula el estado de fosforilaproliferacin
cin del receptor apagando la seal Figura 2. Complejo de sealizacin del R-PDGF beta. La unin del factor de crecide activacin. Finalmente, al recep- miento derivado de plaquetas (PDGF) a su receptor especfico Tipo (R-PDGF)
tor activado tambin se une la pro- induce tanto la dimerizacin como la transfosforilacin de 9 residuos de tirosina de la
tena acopladora Grb2. Esta unin regin citoplsmica, lo que permite la asociacin directa al R-PDGF de por lo menos
en particular est asociada a la pro- 10 protenas citoslicas distintas que regulan distintas respuestas celulares o la actividad del receptor. Los dominios SH2 y SH3 de estas protenas juegan un papel muy
liferacin celular, la respuesta mejor importante en la formacin del complejo.
R-PDGF

independiente de otros, sin embargo, no resuelve cmo es que diferentes receptores dentro de una
misma familia producen diferentes
respuestas celulares, aun cuando
los componentes activados son muy
similares o incluso son idnticos.

Zentella Dehesa A y Alcntara Hernndez R

124

A partir de la activacin de Ras se

inicia una cascada de fosforilaciones por las cinasas Raf, MEK y
la MAPK (ERK1/2), que fosforila
finalmente factores de transcripcin
que modulan la expresin de genes
reguladores del ciclo celular (Fig. 2).
Sin embargo, no hay que olvidar
que el encendido de una u otra va
tambin depende de la expresin
de los diferentes componentes en
un tipo celular especfico.
La cristalografa del dominio SH2
de protenas como Grb2 y Src, por
ejemplo, ha proporcionado informacin valiosa sobre las caractersticas
que regulan la interaccin proteica.
En el caso particular de Grb2, se
ha observado que el plegamiento
(folding) de su dominio SH2 usa
un residuo de triptofano para reconocer eficazmente al residuo de
fosfotirosina en el contexto pTyr-XAsn (2). El dominio SH2 tambin
puede unirse a este mismo sitio en

su forma no fosforilada, pero con

menor afinidad ya que ambos dominios tienen energa de unin suficiente para el reconocimiento de los
residuos adyacentes, de tal manera
que se obtiene un grado de unin especfica, pero probablemente la reaccin sea rpidamente revertida.
Al analizar la cintica de asociacin de protenas con uno o dos dominios SH2 se ha encontrado un
efecto cooperativo, esto quiere decir que la presencia de dos de estos
dominios hace ms eficiente el reconocimiento. As, protenas con
dos dominios SH2 como la PLC, la
fosfatasa SHP-2, la subunidad cataltica de la PI-3K o el regulador
RasGAP se unen ms eficientemente
a sus blancos, que protenas con un
solo dominio, como sucede en Grb2
o Src (2, 3 y 4). En la Tabla I se muestran las protenas que forman parte
del sistema del R-PDGF y sus dominios de interaccin.

RECEPTOR 2-ADRENRGICO
DE LA FAMILIA DE RECEPTORES
DE SIETE DOMINIOS TRANSMEMBRANALES ACOPLADOS A PROTENAS G
De manera general, los sistemas de
transduccin de hormonas adrenrgicas se componen por receptores de
siete dominios transmembranales,
acoplados a protenas G heterotrimricas que activan enzimas efectoras
como la PLC, que producen segundos mensajeros. Al complejo formado por el ligando, el receptor y la
protena G se le bautiz inicialmente como un sistema de tres componentes (11). Estudios ms recientes
muestran que el receptor, adems de
asociarse bsicamente a estos elementos durante la sealizacin,
puede interactuar con otras protenas para formar un complejo de
transduccin que incluye cinasas,
fosfatasas, adaptadoras y protenas
de andamiaje, entre otras (Tabla II).

TABLA II
PROTENAS DEL COMPLEJO DE SEALIZACIN ACTIVO DEL RECEPTOR 2-ADRENRGICO (2-AR)
PROTENA

DOMINIO

FUNCIN

2-AR

PDZ, D(N)PXXY

Receptor acoplado a protenas G

Dmero

PH, WD40

Anclaje a la membrana y moduladores

de protenas efectoras

PLC

PDZ

Fosfolipasa

AKAP

PDZ, N-terminal

Andamio

PKC

C1 y C2

Cinasa de residuos de Ser/Thr

PKA

DD (contiene un surco hidrofbico)

Cinasa de residuos de Ser/Thr

GRK2

PH, RGS

Cinasa de residuos de Ser/Thr

PP2A

HEAT

Fosfatasa de residuos de Ser/Thr

PP2B

Regin hidrofbica

Fosfatasa de residuos de Ser/Thr

Clatrina

LLDLE

Protena estructural de vesculas

Arrestina

Lmina 1, -hlice y lmina

del C-terminal. Regiones ricas en prolina

Adaptadora

AP-2

No se conoce

Adaptadora

Se indican las protenas que pueden reclutarse al receptor, ya sea de forma constitutiva o en respuesta al estmulo. Se muestran los
dominios de interaccin proteica de cada protena y su funcin.

REB 22(3): 117-129 Dominios de interaccin proteica y transduccin

En este sistema de transduccin podemos ejemplificar: a) la existencia

constitutiva de complejos y b) las
diferentes afinidades de interaccin
entre los diferentes componentes.
En contra de la idea de que los
complejos multiproteicos se forman
slo una vez que el receptor ha sido
activado, en este sistema se ha demostrado que existen complejos
preformados. El receptor y la protena G pueden formar un complejo
an en ausencia del ligando. En este
modelo de preacoplado, el receptor
tiene una conformacin inactiva
con la cual se une exclusivamente a
la protena G (12). El receptor 2adrenrgico, el prototipo de esta familia, adems de interactuar con la
protena G se encuentra asociado de
forma constitutiva con enzimas, tales
como las isoformas clsicas de la
PKC y la PP2A, y tambin con protenas como la arrestina, que participa en el mecanismo que da lugar a la
prdida de respuesta del receptor
(desensibilizacin). Igualmente, se
asocia con la gravina, una AKAP
(A-Kinase Anchoring Protein) que
recluta a las protenas antes mencionadas (12) (Fig. 3A). Se ha postulado
que estos complejos preformados
juegan un papel importante en la sealizacin, permitiendo un efecto
bioqumico rpido y especfico al
mantener cerca del receptor a los
elementos que regulan su estado de
fosforilacin, elementos que se encuentran ro abajo de su activacin
por el ligando. Se piensa que la presencia de estas enzimas, en el complejo, hace posible que cuando son
requeridas durante el proceso de
transduccin sea innecesario que difundan desde un sitio distante. En
presencia del ligando, aumentan los
componentes del complejo. Por una
parte, se reclutan ms de las protenas que ya estaban asociadas en los
complejos constitutivos. Por otra, se
reclutan nuevos componentes, tales

125

como la cinasa GRK2 y Src, las fosfatasas PP2B y PP1, la adaptadora

AP-2 y la clatrina, protena estructural de las vesculas de internalizacin del receptor (13).
En la formacin de complejos,
las afinidades de la interaccin entre cada uno de los componentes
son importantes para definir el orden en el que stos se agregan y

tambin para determinar la estabilidad de los complejos formados. Por

ejemplo, los complejos formados
entre el regulador de la protena G
(RGS4), el dmero de la protena
G y la subunidad (tanto con GDP
unido como con GTP) y la PLC se
han caracterizado con gran detalle.
Midiendo la transferencia de energa entre las protenas marcadas con

A. Receptor no ocupado por el ligando

Membrana plasmtica

AC

Gravina
Arrestina

PKC

PKA

PP2B

B. Receptor ocupado por el ligando

Adrenalina

Membrana plasmtica

AC

ATP

Gravina
Arrestina
PKC

GRK2

PKA

AMPc + Pi

Claratina
PP2B

AP-2

Figura 3. Complejo de sealizacin del receptor

2-adrenrgico. A) En general,
en ausencia del ligando el receptor y la protena G heterotrimrica pueden existir
como complejo. En este modelo el receptor preacoplado a la enzima efectora (AC)
tiene una conformacin inactiva. El receptor 2-adrenrgico adems, forma parte
de un complejo preformado con otras protenas (gravina, PKC, PKA, PP2B y la
arrestina). B) Cuando el receptor 2-adrenrgico es activado por su ligando, ocurre
un cambio conformacional que le permite asociarse con la protena Gs que activa
a la adenilato ciclasa (AC) para generar AMPc. Otras protenas se integran al complejo (PP2A; GRK2; que participan en el equilibrio de su estado de fosforilacin y
la clatrina y AP-2, que participan en el proceso de internalizacin del receptor).

126

fluorforos, se han calculado experimentalmente las energas de contacto

entre dichos componentes (14). Los
resultados obtenidos indican que la
asociacin entre la protena reguladora RGS4 y las subunidades y
es muy fuerte, con una Kd menor
a 1 nM. Si in vivo estas condiciones
prevalecen, explicaran cmo es que
la protena reguladora RGS4 se encuentra unida a las subunidades de
la protena G, an en ausencia de ligando. Por otra parte, la protena
reguladora tambin puede interaccionar con la PLC, pero esta interaccin es 10 veces menos afn que
la interaccin entre RGS4 y las
subunidades y . Esto implica
que este complejo RGS4-PLC tiene una vida media ms corta, sugiriendo que se trata de complejos
transitorios. Estas evidencias fisicoqumicas de interacciones in vitro
ofrecen un sustento para explicar
porqu algunos complejos son ms
estables y prevalecen ms tiempo,
mientras que otros tienen una vida
media corta. Es probable que haya
otros componentes, como los cambios
conformacionales de las protenas,
que contribuyen a la estabilizacin
de los complejos o bien que existan
mltiples contactos entre varios de
los elementos que forman el complejo. Se ha postulado que el cambio
en el estado de fosforilacin de los
diferentes componentes es la seal
que da origen a dichos cambios conformacionales.

Zentella Dehesa A y Alcntara Hernndez R

la sobrevivencia o la regulacin de la
funcin de las clulas T, respuestas
enfocadas principalmente hacia la
proteccin del organismo contra
agentes infecciosos (4).
El TCR est formado por las subunidades y a las que se unen
adems los complejos CD3/CD3
y CD3/ CD3, as como dos cadenas . Al complejo del TCR activo
tambin se aaden otras protenas.
Las primeras en asociarse son las
cinasas Lck y Fyn que lo fosforilan,
posteriormente, se une la cinasa
ZAP-70 que fosforila a LAT y a
SLP-76, ambas protenas adaptadoras. La fosforilacin de LAT crea
sitios de reconocimiento para protenas con dominios SH2, como la
PLC1 y para las protenas adaptadoras Grb2, Grap y Gads. Por su
parte, SLP-76 sirve de plataforma
para la PLC, para Vav un intercambiador de nucletidos, para el adaptador Nik y para la cinasa Itk (4).
Se ha propuesto que los sistemas
de receptores con muchos componentes, como el TCR y otros caractersticos de clulas del sistema
inmune, reflejan un alto grado de regulacin y de selectividad para su
activacin. La unin del antgeno al
TCR promueve el ensamblaje de
todas estas distintas subunidades y
cadenas en una combinacin y secuencia particular para cada antgeno reconocido por el TCR. A
pesar de la multitud de elementos
que participan, el ensamblaje depende en gran medida de slo nueve
RECEPTOR DE LAS CLULAS T residuos de aminocidos altamente
(TCR) DE LA FAMILIA DE RECEP- conservados en las hlices transTORES DEL SISTEMA INMUNE
membranales de las cadenas , ,
El receptor de las clulas T (TCR) CD3, CD3, CD3 y . Mientras
es miembro de la familia de recep- que dos residuos bsicos presentes
tores con una de las composiciones en la cadena interaccionan elecms complejas por el nmero de trostticamente con dos residuos
protenas que se requieren para for- cidos del dmero CD3/CD3, el
mar un complejo de sealizacin ac- otro residuo bsico de la cadena
tivo. La unin del antgeno al TCR lo hace con residuos cidos de las
promueve ya sea, la diferenciacin, cadenas . Algo similar ocurre entre

un residuo bsico de la cadena y

dos residuos cidos del dmero
CD3/CD3 (15). EL reducido nmero de residuos que participan en
la formacin de estos complejos
muestra una vez ms la importancia
de pequeos dominios en las interacciones protena-protena.
RECEPTOR DEL FACTOR DE NE)
CROSIS TUMORAL ALFA (TNF-
DE LA FAMILIA DE RECEPTORES
CON DOMINIOS DE MUERTE
El factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-) es una citocina con funcin pleiotrpica, que induce respuestas biolgicas como la muerte
celular por apoptosis, la proliferacin o la diferenciacin, adems de
ser un mediador clave en la activacin de la respuesta del proceso inflamatorio (16).
Se han identificado dos receptores para el TNF- denominados
receptor tipo I (TNFRI) y receptor
tipo II (TNFRII), de los cuales el
ms estudiado es el tipo II. El TNFRI
es una protena con un solo pase
transmembranal que en respuesta al
ligando forma un trmero. Inicialmente, a travs de sus dominios citoplsmicos, el trmero activo recluta diferentes protenas adaptadoras
(17). Esta interaccin ocurre a travs de tres dominios de interaccin
proteica denominados dominios de
muerte (DD) que se localizan en el
extremo intracelular de cada una
de las subunidades que forman al
receptor. La primera protena adaptadora que se asocia al receptor es
TRADD (TNF-Receptor Associated Death Domain). Esta protena
tiene dominios efectores de muerte
(DED) con los que puede asociarse a las siguientes protenas adaptadoras: TRAF (TNF-Receptor
Associated Factor) y FADD (FasAssociated Death Domain). A stas se unen de manera secuencial
zimgenos de caspasas y/o cinasas

REB 22(3): 117-129 Dominios de interaccin proteica y transduccin

de residuos de serina y treonina. Al

dominio DD del TNFRI tambin
puede unirse la protena adaptadora
denominada FAN (Fas Associated
Neutral sphingomyelinase), que
media la activacin de la esfingomielinasa neutra en la membrana
plasmtica.
Al parecer, la diversidad en las
respuestas celulares al TNF- est
mediada en gran parte por el tipo de
protena adaptadora que se asocia
al receptor, as como por el tipo de
efectores que se integran al complejo de sealizacin. Por ejemplo, slo
de la protena TRAF existen seis
isoformas de las cuales tres son ubicuas (las isoformas 2, 3 y 6) y tres
tienen un patrn de expresin restringido a rganos como el bazo,
testculos o el pulmn (las isoformas
1, 4 y 5) (18). Esto sugiere que la
expresin de cada isoforma de
TRAF tiene una regulacin especfica. Adems, las distintas isoformas
de TRAF tienen la capacidad de
asociarse directamente a una gran
variedad de receptores relacionados
con la familia definida por el TNFRI,
tales como CD40, R-IL-15, R-IL-17,
entre otros. Tambin interactan con
cinasas efectoras o amplificadoras
como IRAK, NIK, RIP, PKC y
Src; e incluso con protenas adaptadoras y reguladoras como TRIP,
A20, TRADD, filamina o la nucleoporina (18).
La amplia gama de posibles
interacciones proteicas y la expresin diferencial de las molculas que
forman los complejos transduccionales del TNFRI pueden explicar, al
menos en parte, porqu en ninguna
clula primaria el TNF- induce
apoptosis, pero s lo hace en diferentes tipos de clulas transformadas. De la misma manera, permite
entender cmo esta citocina puede
evocar diferentes respuestas en un
slo tipo celular, como ocurre en las
clulas endoteliales. Mientras que en

cultivos primarios de clulas endoteliales de microvasculatura induce

proliferacin, en las clulas endoteliales del cordn umbilical humano
induce un fenotipo activado caracterstico de la reaccin inflamatoria.
La va apopttica que activa el
TNFRI es la mejor caracterizada en
cuanto a la formacin de un complejo de sealizacin. En respuesta al
ligando se forma un complejo multiproteico denominado disco de
muerte o DISC. En este complejo
participan las protenas TNFRITRADD-FADD y la procaspasa 8 y
la estabilidad del complejo depende
de los dominios DD y DED de dichas protenas. Algunos estudios de
unin de estos dominios han revelado que la interaccin DD-DD como
la que sucede entre el TNFRI y
FADD es de carcter electrosttico,
mientras que la interaccin DEDDED entre FADD y la procaspasa 8
es de carcter hidrofbico (17). Por
otra parte, la va de sobrevivencia y
proliferacin requiere del TNFRI y
de su asociacin con TRADDFADD y NIK o RIP.
El estudio cristalogrfico de dos
de estos elementos en el sistema del
receptor Toll en Drosophyla melanogaster ha permitido visualizar con
detalle las interacciones proteicas
entre TRAF y NIK. Al analizar la
formacin de complejos dimricos
entre los dominios DD de la protena adaptadora Tube (anloga a
TRAF) y la cinasa Pelle (anloga a
NIK) se ha revelado que la asociacin DD-DD involucra una mezcla
de varios tipos de interacciones qumicas, algunas electrostticas, otras
hidrofbicas y otras ms de naturaleza polar (19). Se ha propuesto que
pueden existir variantes de los dominios DD que presentan dos de las
tres interacciones qumicas identificadas en este sistema.
La estructura cristalina revela que
el dmero Tube-DD-DD-Pelle adop-

127

ta una estructura tridimensional en

forma de haz helicoidal (helical bundle) con seis hlices arregladas de
manera antiparalela, en una especie
de sandwich, en donde una cara est
formada por las hlices 1, 4 y 6 y la
otra por las hlices 2, 3 y 5. Cuatro
de los cinco residuos de aminocidos conservados (LWLF) del dominio DD de Pelle forman un ncleo
hidrofbico relevante para la interaccin. La estructura permite tener
interfaces plsticas o mviles que
hacen posible el contacto entre las
hlices de los dominios de muerte.
La topologa de los dominios DD es
similar a la de los dominios DED
(19).
Todo esto muestra nuevamente
que la unin y estabilizacin de complejos multiproteicos dependen de
pequeos dominios y de las caractersticas bioqumicas que rigen sus
interacciones.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
La complejidad en las redes de sealizacin en los organismos superiores depende de un gran nmero
de interconexiones proteicas. Estas
interacciones protena-protena estn mediadas por dominios de
interaccin proteica, de los cules se
han descrito varias docenas. Estos
dominios se encuentran como mdulos dentro de la secuencia primaria
de una gran variedad de protenas.
En ocasiones, las protenas pueden
presentar diferentes dominios de
interaccin proteica con funcionamiento independiente, permitiendo
su interaccin simultnea con dos o
ms protenas. La manera en la que
estos dominios interaccionan entre
s, se rige por parmetros tales como:
1) la concentracin de cada protena, la cual depende tanto de la vida
media como de su control gentico, 2) la afinidad de la interaccin,
que puede ser constante o afectada
por cambios postrasduccionales,

128

3) la estabilizacin de la unin por

las distintas conformaciones adquiridas, ya sea por fosforilacion o por
asociacin con otras protenas, 4) la
existencia de una regin conductora
(steering region) cuyo principio
se basa en la densidad de carga y
en superficies hidrofbicas o polares, 5) la localizacin subcelular
que depende de modificaciones
como la miristoilacin o la acetilacin y 6) la agregacin, ya sea directa
o indirecta con los receptores. Estos
puntos en conjunto permiten explicar la gran diversidad en las funciones biolgicas que una sola protena
puede desempear en una clula bajo
un contexto biolgico definido.
Se postula que los sistemas de
sealizacin han evolucionado junto
con los mdulos de interaccin proteica. Una vez establecido el sistema
de etiquetado bioqumico de protenas por fosforilacin de residuos
de tirosina, serina o treonina, surgieron los dominios de interaccin
proteica controlados por estos cambios. El anlisis de secuencias muestra que los dominios SH2 son
probablemente un grupo ancestral
de este tipo de dominios. La naturaleza modular de los dominios proteicos ha permitido que dominios de
interaccin como SH2 se integren a
protenas con una gran variedad de
funciones. La diversidad de protenas con dominios SH2 ejemplifica
cmo los dominios de interaccin
proteica contribuyen a la formacin
de nuevas vas y complejas redes de
sealizacin.
Nuevas herramientas han permitido analizar estas interacciones tanto in vitro como in vivo. El ensayo
de FRET, la coinmunoprecipitacin,
y la tcnica de microscopa confocal
han permitido evidenciar y visualizar
la formacin de complejos proteicos
funcionalmente relevantes, y conocer la dinmica y la especificidad de
estas asociaciones. El desarrollo de

Zentella Dehesa A y Alcntara Hernndez R

la biologa molecular ha permitido

generar deleciones y mutaciones
puntuales especficas definiendo
con gran detalle las regiones de
interaccin entre dos protenas. Adicionalmente, ha permitido aplicar
los ensayos de doble hbrido y de
despliegue de fagos a gran escala,
generando bibliotecas de dominios
proteicos.
Estas tcnicas junto con la cristalografa, la resonancia magntica y la
espectrometra de masas han hecho
posible entender con gran detalle la
naturaleza bioqumica de las interacciones entre algunos de los dominios de interaccin.
Finalmente, el surgimiento de la
genmica, de la protemica y de su
relacin con la bioinformtica promete ampliar, mucho ms all de
lo esperado, la identificacin de dominios de interaccin en todas las
protenas codificadas por un genoma.
Los estudios preliminares de protemica en levaduras y nemtodos
estn preparando el camino para su
aplicacin en humanos. Si bien la
identificacin de todos los dominios
de interaccin proteica y de las bases bioqumicas que modulan sus
interacciones no responder todas
las preguntas relevantes de los sistemas de transduccin, s permitir
conocer al menos todos los circuitos
de sealizacin que pueda formar
un tipo celular bajo una condicin
fisiolgica definida.

EVH1;Edominio homlogo a VASP

(fosfoprotena estimulada por vasodilatador/inductor (vasodilator inducer stimulated phospho protein).
FHA;Edominio asociado a cabeza
bfida (Forkhead-associated).
FYVE;Edominio rico en cistenas
que se une a 2 iones Zn2+, su nombre deriva de la primera letra de las
cuatro protenas en las cules se
identifica Fab1p, YOTB, Vac1p y
EEA1 (early endosomal antigen 1)
(small zinc finger-like domains;
(Fab1p, YOTB, Vac1p y EEA1)
domains).
HEAT;Edominio que se encuentra
en protenas como Huntigtina, factor
de elongacin, subunidad A de la
cinasa de lpidos TOR (HuntingtinElongation-A subunit-TOR).
PDZ;Edominio de densidad postsinptica /discogrande/201 (postsynaptic-density-95/Disck-large/
201).
PH;Edominio homlogo a pleckstrina (Pleckstrin domain).
PTB;Edominio de unin a una tirosina fosforilada (phosphotyrosinebinding domain).
RGS;Edominios homlogos a las
protenas reguladoras de la sealizacin de protena G. (RGS) (Regulatory protens of G protein Signalling domains).
SH1-4;Eregiones homlogas a la
oncoprotena Src en los dominios 1,
2, 3 y 4 (Src-homology 1, 3, 4
domains).
Tubby;Edominio rechoncho (tubby
GLOSARIO
domain).
C1;Edominio de unin del activador WD40;Edominio de 7 repeticiones
(activator-binding C1 domain).
de hoja-beta (seven blanded beta
C2;Edominio de unin a calcio propeller WD40 repeat domain).
WW;Edominio con 2 residuos de
(Ca2+-binding C2 domain).
DD;Edominio de muerte (death triptofano conservados (WW
domain).
domain).
DD*;Edominio de dimerizacin y
reclutamiento
(Dimerization/ AGRADECIMIENTOS
A Rosario Villaseor por su coDocking domain).
DED;Edominio efector de muerte laboracin en la elaboracin del
manuscrito.
(death effector domain).

REB 22(3): 117-129 Dominios de interaccin proteica y transduccin

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