ANGIOGENESIS

Inhibidores de la angiognesis

Puntos clave
Angiognesis es la formacin de vasos sanguneos nuevos. Los tumores necesitan
vasos sanguneos para crecer y diseminarse.

Los inhibidores de la angiognesis estn diseados para impedir que se formen

vasos sanguneos nuevos y, de esta forma, detener o hacer ms lento el crecimiento o la
diseminacin de tumores.

La Administracin de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (U.S. Food and Drug

Administration, FDA) ha aprobado varios inhibidores de la angiognesis para el tratamiento
del cncer.

Los inhibidores de la angiognesis pueden tener efectos secundarios diferentes a los

de otros tratamientos para el cncer. Adems, es posible que solo detengan o atrasen el
crecimiento del cncer y no lo erradiquen por completo.
1. Qu es angiognesis?
Angiognesis es la formacin de vasos sanguneos nuevos. Este proceso consiste en
la migracin, crecimiento y diferenciacin de clulas endoteliales, las cuales recubren
las paredes internas de los vasos sanguneos.
El proceso de angiognesis est controlado por seales qumicas en el cuerpo. Estas
seales pueden estimular tanto la reparacin de vasos sanguneos daados como la
formacin de vasos sanguneos nuevos. Otras seales qumicas, llamadas inhibidores
de la angiognesis, interfieren con la formacin de vasos sanguneos. Normalmente,
los efectos estimulantes e inhibidores de estas seales qumicas estn equilibrados,
de modo que los vasos sanguneos se forman solamente cuando y donde son
necesarios.
2. Por qu es importante la angiognesis cuando se trata de cncer?
La angiognesis desempea un papel importante en el crecimiento y la diseminacin
del cncer. Se necesita un suministro de sangre para que los tumores crezcan unos
milmetros ms en su tamao. Los tumores pueden hacer que se forme este
suministro de sangre al emitir seales qumicas que estimulan la angiognesis. Los
tumores tambin pueden estimular las clulas normales cercanas para que produzcan
molculas de sealizacin de angiognesis. Los nuevos vasos sanguneos resultantes
"alimentan" los tumores en crecimiento con oxgeno y con nutrientes, lo cual permite
que las clulas cancerosas invadan el tejido de su derredor, que se muevan en el
cuerpo y formen nuevas colonias de clulas cancerosas, llamadas metstasis.
Debido a que los tumores no pueden crecer ms all de un tamao determinado ni
diseminarse sin un suministro de sangre, los cientficos estn tratando de encontrar
formas de bloquear la angiognesis tumoral. Estn estudiando inhibidores naturales y

sintticos de la angiognesis, llamados tambin sustancias antiangiognicas, con la

idea de que estas molculas impidan o hagan que sea lento el crecimiento del cncer.
3. Cmo funcionan los inhibidores de la angiognesis?
La angiognesis requiere que se unan molculas de sealizacin, tal como el factor de
crecimiento endotelial vascular (vascular endotelial growth factor, VEGF), a receptores
en la superficie de clulas endoteliales normales. Cuando el (VEGF) y otros factores
de crecimiento endotelial se unen a sus receptores en las clulas endoteliales, se
inician seales dentro de estas clulas que promueven el crecimiento y la
supervivencia de vasos sanguneos nuevos.
Los inhibidores de la angiognesis interfieren con varios pasos en este proceso. Por
ejemplo,bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo monoclonal que reconoce y se une
especficamente al VEGF (1). Cuando el VEGF se une al frmaco bevacizumab, no
puede activar el receptor del VEGF. Otros inhibidores de la angiognesis, incluso
el sorafenib y el sunitinib, se unen a receptores en la superficie de clulas endoteliales
o a otras protenas en las vas de sealizacin descendentes y bloquean sus
actividades (2).
4. Est usndose en la actualidad algn inhibidor de la angiognesis para tratar el
cncer en seres humanos?
S. La Administracin de Alimentos y Drogas ha aprobado el uso del
frmaco bevacizumab(Avastin) solo para el tratamiento de glioblastoma que no ha
mejorado con otros tratamientos y para su uso junto con otros frmacos para el
tratamiento de cncer colorrectal metasttico, algunos cnceres de pulmn de clulas
no pequeas y cncer de clulas renales metasttico. Bevacizumab es el
primer inhibidor de la angiognesis que ha demostrado atrasar el crecimiento de
tumores y, lo que es an ms importante, alargar la vida de pacientes con algunos
tipos de cncer.
La FDA ha aprobado el uso de otros frmacos con actividad antiangiognica, tales
comosorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), pazopanib (Votrient)
y everolimus (Afinitor). Sorafenib fue aprobado para el tratamiento de carcinoma
hepatocelular y cncer de rin, sunitinib y everolimus tanto para cncer de rin
como para tumores neuroendocrinos y pazopanib para cncer de rin. Los
investigadores estn explorando el uso de inhibidores de la angiognesis para tratar
otros tipos de cncer (vea la pregunta 7). Adems, los inhibidores de la angiognesis
estn siendo usados para tratar algunas enfermedades que consisten en la formacin
de crecimiento anormal de vasos sanguneos en enfermedades no cancerosas, tal
como la degeneracin macular.
5. En qu se diferencian los inhibidores de la angiognesis de los frmacos
anticancerosos convencionales?

Los inhibidores de la angiognesis son sustancias especiales para combatir el cncer

porque tienden a inhibir el crecimiento de vasos sanguneos en vez de clulas
tumorales. En algunos cnceres, los inhibidores de la angiognesis son ms eficaces
cuando se combinan con otras terapias, especialmente con quimioterapia. Se ha
planteado la hiptesis de que estos frmacos ayudan a normalizar los vasos
sanguneos que irrigan el tumor, al facilitar la administracin de otras sustancias
anticancerosas; no obstante, esta posibilidad est todava en investigacin.
La terapia con inhibidores de la angiognesis no necesariamente destruye los
tumores, sino ms bien puede evitar que crezcan. Por lo tanto, este tipo de terapia
puede necesitar que se administre por mucho tiempo.
6. Tienen los inhibidores de la angiognesis efectos secundarios?
Inicialmente, se crey que los inhibidores de la angiognesis tendran efectos
secundarios leves; sin embargo, algunos estudios ms recientes han mostrado la
posibilidad de complicaciones que reflejan la importancia de la angiognesis en
muchos procesos normales del cuerpo tales como la curacin de heridas, la funcin
cardaca y renal, la formacin del feto y la reproduccin. Algunos efectos secundarios
del tratamiento con inhibidores de la angiognesis pueden incluir problemas de
sangrado, cogulos en las arterias (que pueden resultar en derrames cerebrales o
ataques cardacos), hipertensin arterial y protena en la orina (35). La
perforacin gastrointestinal y la formacin de fstulas parecen ser tambin efectos
secundarios poco comunes de algunos inhibidores de la angiognesis. Algunos
estudios con animales han mostrado la posibilidad de defectos congnitos, aunque no
hay evidencia clnica de dichos efectos en seres humanos.
Es probable que an se desconozcan algunas posibles complicaciones de la terapia
con inhibidores de la angiognesis. A medida que ms pacientes sean tratados con
estas sustancias, los mdicos aprendern ms sobre los posibles efectos secundarios
poco comunes.
7. Cul es la investigacin actual sobre los inhibidores de la angiognesis?
Adems de los inhibidores de la angiognesis que ya han sido aprobados por la FDA,
se estn probando actualmente otros inhibidores que apuntan al VEGF o a otras vas
de la angiognesis en estudios clnicos (estudios de investigacin con pacientes). Si
se comprueba que estos inhibidores de la angiognesis son tanto seguros como
efectivos en el tratamiento del cncer en seres humanos, es posible que sean
aprobados por la FDA y se pongan a disposicin para uso amplio.
Adems, estudios clnicos en fase I y II estn probando la posibilidad de combinar la
terapia con inhibidores de la angiognesis con otros tratamientos que se apuntan a los
vasos sanguneos, como son las sustancias disruptivas de vasos tumorales, las cuales
daan los vasos sanguneos existentes de tumores (6).

La lista a continuacin incluye los cnceres que estn siendo investigados en estudios
clnicos activos de tratamiento en fase III con inhibidores de angiognesis. Los
estudios clnicos se pueden encontrar en la lista de estudios clnicos del Instituto
Nacional del Cncer disponible en ingls. Para obtener ms informacin sobre cmo
buscar la lista, consulte Help Using the NCI Clinical Trials Search Form.
Tipos de cncer en estudios clnicos activos de tratamiento en fase III con
inhibidores de angiognesis:

Terapias dirigidas contra el cncer

Puntos clave
Las terapias dirigidas contra el cncer son frmacos u otras sustancias que bloquean
el crecimiento y la diseminacin del cncer al interferir con molculas especficas implicadas
en el crecimiento y avance de tumores.

Debido a que los cientficos denominan estas molculas especficas blancos

moleculares, las terapias que interfieren con ellas se llaman algunas veces frmacos
molecularmente dirigidos, terapias molecularmente dirigidas, o incluso se usan otros
nombres semejantes.

Las terapias dirigidas contra el cncer, aprobadas para usarse en ciertos cnceres,
son los frmacos que interfieren con la transduccin de seales de crecimiento celular o de
formacin de vasos sanguneos de tumores; promueven la muerte especfica de clulas
cancerosas; estimulan el sistema inmunitario para que destruya clulas cancerosas
especficas; y entregan sustancias txicas a las clulas cancerosas.
1. Qu son las terapias dirigidas contra el cncer?
Las terapias dirigidas contra el cncer son frmacos u otras sustancias que bloquean
el crecimiento y la diseminacin del cncer al interferir con molculas especficas
implicadas en el crecimiento y el avance de tumores. Debido a que los cientficos, por
lo general, denominan a dichas molculas blancos moleculares, las terapias dirigidas
contra el cncer, a veces, se llaman frmacos molecularmente dirigidos, terapias
molecularmente dirigidas, o se usan otros nombres semejantes. Al enfocarse en
cambios moleculares y celulares especficos al cncer, es posible que las terapias
dirigidas contra el cncer sean ms efectivas que otros tratamientos, como
la quimioterapia y la radioterapia, y menos dainas para las clulas normales.
Muchas de las terapias dirigidas han sido aprobadas por la Administracin de
Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration, FDA)
para el tratamiento de tipos especficos de cncer (lea los detalles en las preguntas 4 y
5). Otras se investigan enestudios clnicos (estudios de investigacin con personas) y
muchas ms estn en pruebas preclnicas (estudios de investigacin con animales).
Las terapias dirigidas contra el cncer se estudian para ser administradas solas, en
combinacin con otras terapias dirigidas y en combinacin con otros tratamientos de
cncer, tal como la quimioterapia.

2. Cmo funcionan las terapias dirigidas?

Las terapias dirigidas contra el cncer interfieren de diversas formas con la divisin
(proliferacin) y diseminacin de las clulas cancerosas. Muchas de estas terapias se
concentran en protenas asociadas con las vas de sealizacin celular, las cuales
forman un sistema complejo de comunicacin que rige las actividades y funciones
bsicas de la clula, como la divisin celular, el movimiento de las clulas, la reaccin
de las clulas a estmulos externos especficos y hasta la muerte celular. Al bloquear
las seales que comunican a las clulas cancerosas que crezcan y se dividan sin
control, las terapias dirigidas contra el cncer pueden ayudar a detener el avance de
esta enfermedad e inducir la muerte de esas clulas por medio de un proceso que se
llama apoptosis. Otras terapias dirigidas pueden causar la muerte de clulas
cancerosas directamente al inducir especficamente la apoptosis o, en forma indirecta,
al estimular al sistema inmunitario para que reconozca y destruya clulas cancerosas
o al depositar directamente en ellas sustancias txicas.
La formulacin de las terapias dirigidas, por lo tanto, requiere la identificacin de
buenos blancos, es decir, blancos que se sabe tienen una funcin clave en el
crecimiento y la supervivencia de las clulas de cncer. (Por esta razn, se dice con
frecuencia que las terapias dirigidas son el producto del diseo racional de
frmacos).
Por ejemplo, la mayora de los casos de leucemia mieloide crnica (LMC) son
causados por la formacin de un gen llamado BCR-ABL. Este gen se forma cuando
trozos de los cromosomas 9 y 22 se desprenden e intercambian posicin. Uno de los
cromosomas alterados que resulta por dicho intercambio contiene parte del gen ABL
del cromosoma 9 fusionada con parte del gen BCR del cromosoma 22. La protena
que normalmente es producida por el gen ABL (Abl) es una molcula de sealizacin
que tiene una funcin importante en el control de la proliferacin celular y, por lo
general, debe interactuar con otras molculas de sealizacin para estar activa. Sin
embargo, la seal Abl siempre est activa en la protena (Bcr-Abl), la cual es producida
por el gen de fusin BCR-ABL. Esta actividad estimula la proliferacin continua de las
clulas de la leucemia mieloide crnica. Por eso, la protena (Bcr-Abl) es un buen
blanco molecular.
3. Cmo se disean las terapias dirigidas?
Una vez que se identifica el blanco, se debe disear la terapia. La mayora de las
terapias dirigidas pueden ser frmacos de molcula pequea o anticuerpos
monoclonales. Tpicamente, los frmacos de molcula pequea pueden difundirse en
las clulas y pueden actuar sobre los blancos que se encuentran dentro de las clulas.
La mayora de los anticuerpos monoclonales no pueden penetrar la membrana
plasmtica de la clula por lo que se dirigen a blancos que estn en el exterior o en la
superficie de las clulas.
Los candidatos para frmacos de molculas pequeas se identifican de ordinario en
estudios de seleccin de frmacos; es decir, pruebas de laboratorio que examinan los

efectos de miles de compuestos de prueba sobre blancos especficos, tal como el BcrAbl. Luego, los mejores candidatos son modificados qumicamente para que
produzcan numerosas versiones estrechamente relacionadas y, finalmente, son
probados para identificar los frmacos ms efectivos y especficos.
Por otro lado, los anticuerpos monoclonales son preparados primero mediante la
inmunizacin de animales (tpicamente ratones) con molculas blanco purificadas. Los
animales inmunizados producirn muchos tipos diversos de anticuerpos contra dichos
blancos. Luego, las clulas del bazo, cada una de las cuales produce slo un tipo de
anticuerpo, son extradas del animal inmunizado y se fusionan con las clulas
de mieloma. La clonacin de estas clulas fusionadas genera cultivos de clulas que
producen grandes cantidades de un slo tipo de anticuerpo llamado anticuerpo
monoclonal. Dichos anticuerpos son probados para identificar los que reaccionan
mejor con el blanco.
Antes de ser usados en seres humanos, los anticuerpos monoclonales son
humanizados al remplazar lo ms posible la porcin no humana de la molcula con
porciones humanas. Esto se logra por medio de ingeniera gentica. Este proceso de
humanizacin es necesario para evitar que el sistema inmunitario humano identifique
al anticuerpo monoclonal como forastero y lo destruya antes de que pueda
interactuar con su molcula blanco y la haga inactiva.
4. Cul fue el primer blanco de terapia dirigida contra el cncer?
El primer blanco molecular de terapia dirigida contra el cncer fue el receptor celular
del estrgeno, la hormona sexual femenina, que muchos cnceres de seno necesitan
para crecer. Cuando el estrgeno se une al receptor de estrgeno dentro de las
clulas, el complejo hormona-receptor resultante activa la expresin de genes
especficos, como son los genes implicados en el crecimiento y proliferacin celular. La
investigacin ha indicado que es un mtodo efectivo de tratamiento cuando se
interfiere con la capacidad del estrgeno para estimular el crecimiento de las clulas
cancerosas de seno que tienen dichos receptores (clulas de cncer de seno con
receptores positivos de esta hormona).
Varios frmacos que interfieren con la unin del estrgeno a los receptores de
estrgeno han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de cncer de seno
positivo de receptores de estrgeno. Los frmacos llamados moduladores selectivos
de receptores de estrgeno, como eltamoxifeno y el toremifeno (Fareston), se unen a
los receptores de estrgeno e impiden as que el estrgeno se una a esos receptores.
Otro frmaco, fulvestrant (Faslodex), se une a los receptores de estrgeno y estimula
su destruccin, lo cual reduce as las concentraciones de dichos receptores dentro de
las clulas.
Otra clase de frmacos dirigidos que interfieren con la capacidad del estrgeno para
estimular el crecimiento de cnceres de seno positivo de receptores de estrgeno se
llaman inhibidores de aromatasa. La enzima aromatasa es necesaria para la
produccin de estrgeno en el cuerpo. El bloqueo de la actividad de la aromatasa

reduce las concentraciones de estrgeno e inhibe el crecimiento de cnceres que

necesitan estrgeno para crecer. Por lo general, los inhibidores de aromatasa se
administran a mujeres que han llegado a la menopausia ya que los ovarios de las
mujeres premenopusicas pueden producir suficiente aromatasa para neutralizar la
inhibicin. La FDA ha aprobado tres inhibidores de aromatasa para el tratamiento del
cncer de seno positivo de receptores de
estrgeno: anastrozol (Arimidex), exemestano (Aromasin) y letrozol (Femara).
5. Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
Se han formulado terapias dirigidas contra el cncer que interfieren con una variedad
de otros procesos celulares. Ms abajo se incluye la lista de los frmacos que se
dirigen a estos procesos y que fueron aprobados por la FDA.
Algunas terapias dirigidas bloquean enzimas especficas y receptores de factores de
crecimiento que participan en la proliferacin de las clulas cancerosas. Algunas
veces, estos frmacos se llaman inhibidores de las seales de transduccin.
o

El mesilato de imatinib (Gleevec) fue aprobado para el tratamiento del tumor

de estroma gastrointestinal (un tipo raro de cncer del aparato gastrointestinal), de
ciertos tipos de leucemia, de dermatofibrosarcoma protuberans, de trastornos
mielodisplsicos y mieloploriferativos, y tratamiento de mastocitosis sistmica. El
frmaco se apunta a varios miembros de un grupo de protenas llamadas enzimas
tirosinas cinasas que participan en la transduccin de seales. Dichas enzimas son
hiperactivas en algunos cnceres y causan crecimiento sin control. ste es un
frmaco de molcula pequea, lo que significa que puede atravesar la membrana
celular y llegar a su objetivo en el interior de la clula.

El dasatinib (Sprycel) fue aprobado para tratar a algunos pacientes con

leucemia mieloide crnica o con leucemia linfoblstica aguda. El frmaco es de
molcula pequea e inhibe varias enzimas tirosinas cinasas.

El nilotinib (Tasigna) fue aprobado para tratar a algunos pacientes con

leucemia mieloide crnica. Es otro frmaco de molcula pequea que inhibe las
tirosinas cinasas.

El bosutinib (Bosulif) fue aprobado tambin para tratar algunos pacientes

con leucemia mielgena crnica. El frmaco es de molcula pequea e inhibe las
tirosinas cinasas.

El trastuzumab (Herceptina) fue aprobado para el tratamiento de ciertos

tipos de cncer de seno as como algunos tipos de adenocarcinoma gstrico o
gastroesofgico de la unin. La terapia es un anticuerpo monoclonal que se une
al receptor 2 del factor de crecimiento epidrmico humano (HER-2), el cual es un
receptor con actividad de tirosina cinasa que se expresa en altas concentraciones en
algunos tipos de cncer de seno y tambin en otros tipos de cncer. El mecanismo de
accin del trastuzumab no se comprende en su totalidad, pero una posibilidad
probable es que impida que el HER-2 enve seales que promuevan crecimiento. Es
posible que el trastuzumab tenga tambin otros efectos, como inducir el sistema

inmunitario para que combata a las clulas que expresen altas concentraciones de
HER-2.
o

El pertuzumab (Perjeta) fue aprobado para usarse en combinacin con

trastuzumab y docetaxel para tratar el cncer metasttico de seno que expresa HER2 y que no ha sido tratado con quimioterapia o con una terapia dirigida al HER-2. El
pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une al HER-2 en una regin distinta
del trastuzumab. Esta regin permite al HER-2 que interacte con otros receptores,
tales como el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR), para enviar
seales que promuevan crecimiento. El frmaco probablemente impide que el HER-2
enve seales de crecimiento e induce el sistema inmunitario para que ataque las
clulas que expresan HER-2.

El lapatinib (Tykerb) fue aprobado por la FDA para el tratamiento de ciertos

tipos de cncer de seno avanzado o metasttico. El frmaco de molcula pequea
inhibe varias tirosinas cinasas, incluso la actividad de la tirosina cinasa del HER-2. El
tratamiento con lapatinib impide que las seales del HER-2 activen el crecimiento
celular.

El gefitinib (Iressa) fue aprobado para el tratamiento de pacientes con

cncer avanzado de pulmn de clulas no pequeas. El uso de este frmaco de
molcula pequea es restringido para pacientes quienes, de acuerdo al mdico que
administra el tratamiento, se estn beneficiando, o se hayan beneficiado previamente,
del tratamiento con gefitinib. Dicho frmaco inhibe la actividad de tirosina cinasa del
receptor del factor de crecimiento epidrmico, el cual es producido en exceso por
varios tipos de clulas cancerosas.

El erlotinib (Tarceva) fue aprobado para el tratamiento del cncer

metasttico de pulmn de clulas no pequeas y del cncer de pncreas no
resecable por ciruga o que haya metastatizado. Este frmaco de molcula pequea
inhibe la actividad de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidrmico.

El cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado para

el tratamiento de pacientes con carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello
o con cncer colorrectal. Dicho frmaco se une a la porcin externa del receptor del
factor de crecimiento epidrmico y, de este modo, impide que el receptor sea activado
por seales de crecimiento, lo cual puede inhibir la transduccin de seales y generar
efectos contra la proliferacin.

El panitumumab (Vectibix) fue aprobado para tratar a algunos pacientes con

cncer metasttico de colon. Este anticuerpo monoclonal se une al receptor del factor
de crecimiento epidrmico e impide que emita seales de crecimiento.

El temsirolimus (Torisel) fue aprobado para tratar a pacientes con carcinoma

avanzado de clulas renales. Este frmaco de molcula pequea es un inhibidor
especfico de una serina-treonina cinasa llamada mTOR, la cual se activa en las
clulas de tumores y estimula el crecimiento y proliferacin de estas.

El everolimus (Afinitor) fue aprobado para tratar a pacientes con cncer

avanzado derin cuya enfermedad ha progresado despus del tratamiento con otras
terapias, a pacientes con astrocitoma subependimario de clulas gigantes quienes
tienen tambinesclerosis tuberosa y no pueden tener ciruga, a algunos pacientes con

cncer avanzado de seno o a pacientes con tumores pancreticos neuroendcrinos

que no pueden resecarse por ciruga, que son avanzados localmente o que han
metastatizado. Este frmaco de molcula pequea se une a una protena llamada
inmunofilina FKBP-12 y forma un complejo que a su vez se une a la cinasa mTOR y la
inhibe.
o

El vandetanib (Caprelsa) fue aprobado para tratar a pacientes con cncer

metasttico medular de tiroides que no sean candidatos para recibir ciruga. Dicho
frmaco de molcula pequea se une a varias enzimas tirosinas cinasas, como al
receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR), al receptor de varios
receptores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y al RET,
con el fin de bloquear la actividad que promueve crecimiento.

El vemurafenib (Zelboraf) fue aprobado para tratar a algunos pacientes con

melanoma que no se puede operar o melanoma metasttico. Este frmaco de
molcula pequea bloquea la actividad de una forma mutante activada en forma
permanente de la serina-treonina cinasa BRAF (conocida como BRAF V600E).

El crizotinib (Xalkori) fue aprobado para tratar ciertos pacientes con cncer
de pulmn avanzado localmente o metastatizado de clulas no pequeas. Este
frmaco de molcula pequea inhibe la actividad de la tirosina cinasa de una protena
de fusin llamada EML4-ALK, lo cual resulta en un menor crecimiento de clulas
tumorales, menor migracin y menor tendencia invasora de las clulas.
Otras terapias dirigidas modifican la funcin de protenas que regulan la expresin
gnica y otras funciones celulares.

El vorinostat (Zolinza) fue aprobado para el tratamiento del linfoma cutneo

de clulas Tque ha persistido, avanzado o regresado durante el tratamiento con otras
medicinas o despus de este. Dicho frmaco de molcula pequea inhibe la actividad
de un grupo de enzimas que se llaman histonas deacetilasas (HDACs), las cuales
extraen grupos pequeos de compuestos qumicos, llamados grupos acetilo, de
muchas protenas diversas, como las protenas que regulan la expresin de los
genes. Al alterar la acetilacin de estas protenas, los inhibidores de la histona
deacetilasa pueden inducir la diferenciacin celular de tumores, el cese del ciclo
celular y la apoptosis.

La romidepsina (Istodax) fue aprobada para el tratamiento de linfoma

cutneo de clulas T en pacientes que antes recibieron, al menos, una terapia
sistmica. Este frmaco de molcula pequea inhibe una clase de histonas
deacetilasas e induce la apoptosis celular de tumores.

La bexarotena (Targretin) fue aprobada para el tratamiento de algunos

pacientes con linfoma cutneo de clulas T. Este frmaco pertenece a la clase de
compuestos qumicos llamados retinoides, los cuales estn relacionados
qumicamente con la vitamina A. La bexarotena se une selectivamente a receptores
retinoides X y los activa. Una vez que estn activadas, estas protenas nucleares
actan junto con los receptores del cido retinoico para regular la expresin de los
genes que controlan el crecimiento, diferenciacin, supervivencia y muerte celular.

La alitretinoina (Panretin) fue aprobada para el tratamiento de lesiones

cutneas en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el sida. Este retinoide
se une tanto a los receptores de cido retinoico como a los receptores de retinoide X.

La tretinoina (Vesanoid) fue aprobada para inducir la remisin en algunos

pacientes conleucemia promieloctica aguda. Este retinoide se une a los receptores
de cido retinoico y los activa.
Algunas terapias dirigidas inducen las clulas cancerosas a que sufran apoptosis
(muerte celular).

El bortezomib (Velcade) fue aprobado para tratar a algunos pacientes

con mieloma mltiple. Dicho frmaco fue aprobado tambin para el tratamiento de
ciertos pacientes conlinfoma de clulas de manto. El bortezomib causa la muerte de
las clulas cancerosas al interferir en la accin de una estructura celular grande que
se llama proteasoma, el cual controla la degradacin de muchas protenas que
regulan la proliferacin celular. Los frmacos que bloquean este proceso se llaman
inhibidores del proteasoma. Los inhibidores afectan las clulas normales tambin,
pero a un grado menor.

El carfilzomib (Kyprolis) fue aprobado para tratar a algunos pacientes con

mieloma mltiple cuya enfermedad ha avanzado despus del tratamiento con
bortezomib. El carfilzomib es otro inhibidor del proteasoma.

El pralatrexato (Folotyn) fue aprobado para el tratamiento de algunos

pacientes con linfoma perifrico de clulas T. El pralatrexato es un antifolato, el cual
es una clase de molcula que interfiere con la sntesis de ADN. Otros antifolatos,
como el metotrexato, no se consideran terapias dirigidas porque interfieren en la
sntesis de ADN de todas las clulas que se dividen. Sin embargo, parece que el
pralatrexato se acumula en las clulas que expresan RFC-1, una protena que puede
ser expresada en exceso por algunas clulas cancerosas.
Otras terapias dirigidas impiden el crecimiento de vasos sanguneos hacia los tumores
(angiognesis). Para crecer ms all de un tamao determinado, los tumores
necesitan un suministro de sangre para obtener el oxgeno y nutrientes necesarios
para seguir creciendo. Es posible que los tratamientos que interfieren con la
angiognesis bloqueen el crecimiento del tumor.

El bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado

para el tratamiento del glioblastoma. Dicho frmaco fue aprobado tambin para tratar
a ciertos pacientes con cncer de pulmn de clulas no pequeas, con cncer
metasttico colorrectal, o con cncer metasttico de rin. El bevacizumab se une al
factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV). Esto impide que el FCEV interacte
con receptores en las clulas endoteliales, lo cual bloquea un paso necesario para
que se inicie el crecimiento de los vasos sanguneos nuevos.

El ziv-aflibercept (Zaltrap) es una protena recombinante de fusin que fue

aprobado para el tratamiento de algunos pacientes con cncer colorrectal
metasttico. El ziv-aflibercept est formado de partes de dos receptores de VEGF

fusionados a una parte de una protena inmunitaria. Al unirse al VEGF, el zivaflibercept le impide que interacte con los receptores en las clulas endoteliales, por
lo cual se bloquea el crecimiento y la formacin de vasos sanguneos nuevos.
o

El sorafenib (Nexavar) es un inhibidor de molcula pequea de tirosinas

cinasas que fue aprobado para el tratamiento de carcinoma avanzado de clulas
renales y para ciertos casos de carcinoma hepatocelular. Una de las cinasas inhibidas
por el sorafenib est asociada con la va de sealizacin que se inicia cuando el
factor de crecimiento endotelial vascular se une a sus receptores. Como resultado, se
detiene la formacin de nuevos vasos sanguneos. El sorafenib bloquea tambin una
enzima que participa en el crecimiento y en la divisin celular.

El sunitinib (Sutent) es otro frmaco de molcula pequea que inhibe la

tirosina cinasa; fue aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma
metasttico de clulas renales o con tumor del estroma gastrointestinal que no
reaccionan al imatinib. El sunitinib bloquea las cinasas que participan en la
sealizacin del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibiendo as la
angiognesis y la proliferacin celular.

El pazopanib (Votrient) fue aprobado para el tratamiento de pacientes con

carcinoma avanzado de clulas renales y sarcoma avanzado de tejidos blandos. El
pazopanib es un frmaco de molcula pequea que inhibe varias tirosinas cinasas,
incluso los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, el receptor c-KIT y
el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

El regorafenib (Stivarga) fue aprobado para el tratamiento de algunos

pacientes con cncer metasttico colorrectal. El regorafenib es un frmaco de
molcula pequea que inhibe varias tirosinas cinasas que estn implicadas en la
angiognesis y en el crecimiento de clulas tumorales, incluso receptores de VEGF, el
receptor de la angiopoyetina-1 (TIE2), el receptor del factor de crecimiento derivado
de plaquetas, el RET, el receptor c-KIT y el RAF.
Algunas terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a destruir clulas cancerosas.

El rituximab (Rituxan) es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado para

tratar ciertos tipos de linfoma no Hodgkin de clulas B. Este frmaco reconoce una
molcula llamada CD20 que se encuentra en las clulas B. Cuando el rituximab se
une a dichas clulas, provoca una reaccin inmunitaria que resulta en su destruccin.
Es posible que el rituximab induzca tambin la apoptosis.

El alemtuzumab (Campath) fue aprobado para tratar a pacientes

con leucemia linfoctica crnica de clulas B. Es un anticuerpo monoclonal dirigido
contra la CD52, una protena que se encuentra en la superficie de las clulas B y T
normales y cancerosas, y en muchas otras clulas del sistema inmunitario. La unin
del alemtuzumab a la CD52 provoca una reaccin inmunitaria que destruye las
clulas.

El ofatumumab (Arzerra) fue aprobado para el tratamiento de algunos

pacientes con leucemia linfoctica crnica (LLC) que no reacciona al tratamiento

con fludarabina y alemtuzumab. Este anticuerpo monoclonal es dirigido contra el

antgeno de superficie celular CD20 de clulas B.
o

El ipilimumab (Yervoy) fue aprobado para tratar a pacientes con melanoma

no resecable o metasttico. Dicho anticuerpo monoclonal es dirigido contra el
antgeno 4 asociado con linfocitos T citotxicos (CTLA-4), el cual es amplificado en la
superficie de clulas T que son activadas como parte de un punto de control para
impedir una reaccin inmunitaria descontrolada. Al inhibir el CTLA-4, el ipilimumab
estimula el sistema inmunitario para que ataque a las clulas del melanoma.
Otra clase de terapias dirigidas son los anticuerpos monoclonales que entregan
molculas txicas especficamente a clulas cancerosas.

El tositumomab y tositumomab con I 131 (Bexxar) fue aprobado para tratar

ciertos tipos de linfoma no Hodgkin de clulas B. La terapia es una mezcla de
anticuerpos monoclonales que reconocen la molcula CD20. Algunos de los
anticuerpos en la mezcla estn ligados a una sustancia radiactiva que se llama I 131.
El compuesto de tositumomab y I 131 entrega energa radiactiva especficamente a
las clulas B que expresan la CD20, reduciendo as el dao colateral a las clulas
normales del tipo que se ve con radioterapia tradicional. Adems, la unin de
tositumomab a las clulas B que expresan la CD20 causa que el sistema inmunitario
destruya dichas clulas.

El ibritumomab tiuxetn (Zevalin) fue aprobado para tratar a ciertos

pacientes con linfoma no Hodgkin de clulas B. Ese frmaco es un anticuerpo
monoclonal dirigido contra la CD20, la cual est ligada a una molcula que se puede
unir a radioistopos, como el indio-111 o itrio-90. Las formas radiomarcadas de
Zevalin administran altas dosis de radiacin a las clulas que expresan la CD20.

La diftitoxina denileucina (Ontak) fue aprobada para el tratamiento de

algunos pacientes con linfoma cutneo de clulas T. La diftitoxina denileucina consiste
en secuencias de protena interleucina 2 (IL-2) fusionadas con la toxina de la difteria.
El frmaco se une a los receptores de IL-2 de la superficie de las clulas, la cual se
encuentra en algunas clulas inmunitarias y en algunas clulas cancerosas y dirige la
accin citotxica de la toxina de la difteria a estas clulas.

El brentuximab vedotin (Adcetris) fue aprobado para el tratamiento del

linfoma sistmico de clulas grandes anaplsicas y el linfoma de Hodgkin que no ha
respondido a quimioterapia anterior o a trasplante autlogo de clulas madre. Esta
sustancia consiste en un anticuerpo monoclonal dirigido contra una molcula llamada
CD30, la cual se encuentra en algunas clulas de linfoma, que se une a un frmaco
llamado monometil auristatina E (MMAE). La parte anticuerpo de la sustancia se une
a las clulas del tumor que expresan CD30 y que lo internalizan. Una vez dentro de la
clula, la MMAE es liberada en donde induce que se detenga el ciclo celular y que se
produzca la apoptosis.
Las vacunas contra el cncer y la terapia gnica, por lo general, se consideran
terapias dirigidas debido a que interfieren en el crecimiento de clulas cancerosas
especficas. Informacin sobre dichos tratamientos aparece en las siguientes hojas

informativas del NCI, las cuales estn disponibles en Internet o al llamar al Servicio de
Informacin sobre el Cncer del NCI al 18004226237 (18004CANCER).
o

Terapias biolgicas del cncer incluye informacin sobre los anticuerpos

monoclonales y vacunas contra el cncer.

Vacunas contra el cncer contiene informacin sobre las vacunas para la

prevencin y el tratamiento del cncer.

Gene Therapy for Cancer (Terapia gnica del cncer) trata, en ingls, acerca
de la investigacin con material gentico para el diseo de terapias contra el cncer, e
incluye riesgos, beneficios y cuestiones ticas.

6. Cul ser el impacto de las terapias dirigidas en el tratamiento del cncer?

Las terapias dirigidas contra el cncer ofrecen a los mdicos una mejor forma de
adaptar el tratamiento del cncer, especialmente cuando un blanco est presente en
algunos pero no en todos los tumores de tipo determinado, como en el caso del HER2. Eventualmente, los tratamientos pueden individualizarse con base en el conjunto
nico de blancos moleculares producidos por el tumor del paciente. Las terapias
dirigidas contra el cncer ofrecen tambin la promesa de distinguir con ms precisin
las clulas cancerosas de las clulas normales. De este modo se daan menos clulas
normales, se reducen los efectos secundarios y se mejora la calidad de vida.
Sin embargo, las terapias dirigidas muestran ciertas limitaciones. La limitacin principal
es la posibilidad de que las clulas se hagan resistentes a estas terapias. Por ejemplo,
algunos pacientes que se han hecho resistentes al imatinib presentan una mutacin
del gen BCR-ABL que cambia la configuracin de la protena, de tal modo que el
frmaco ya no se une tan bien. En la mayora de los casos, no hay disponible otra
terapia dirigida que pueda vencer dicha resistencia. Es por esto que las terapias
dirigidas pueden funcionar mejor en combinacin, ya sea con otras terapias dirigidas o
con tratamientos ms tradicionales.
7. En dnde puedo encontrar informacin sobre estudios clnicos de terapias
dirigidas?
La lista a continuacin presenta frmacos aprobados por la FDA que se estn
estudiando en estudios clnicos activos de terapias dirigidas. Si usted est leyendo
esta hoja informativa en el sitio web del NCI, los nombres de los frmacos enlazan
hacia resultados de bsquedas, en ingls, de estudios clnicos en la base de datos del
NCI. As mismo, es posible realizar una bsqueda en esta base de datos en el sitio
web del NCI. Para informacin acerca de cmo hacer bsquedas en la base de datos,
vea la gua en ingls, Help Using the NCI Clinical Trials Search Form. La base de
datos comprende todos los estudios clnicos financiados por el NCI y muchos otros
estudios conducidos por investigadores en hospitales y centros mdicos en Estados
Unidos y en otros pases del mundo.
Terapias dirigidas contra el cncer que se estudian actualmente en estudios
clnicos:

Alemtuzumab (Campath)
Alitretinoina (Panretin)
Anastrozol (Arimidex)
Bevacizumab (Avastin)
Bexarotena (Targretin)
Bortezomib (Velcade)
Bosutinib (Bosulif)
Brentuximab vedotin (Adcetris)
Carfilzomib (Kyprolis)
Cetuximab (Erbitux)
Crizotinib (Xalkori)
Dasatinib (Sprycel)
Diftitoxina denileucina (Ontak)
Ditosilato de lapatinib (Tykerb)
Erlotinib, hidrocloruro de (Tarceva)
Everolimus (Afinitor)
Exemestano (Aromasin)
Fulvestrant (Faslodex)
Gefitinib (Iressa)
Hidrocloruro de pazopanib (Votrient)
Ibritumomab tiuxetano (Zevalin)
Ipilimumab (Yervoy)
Letrozol (Femara)
Malato de sunitinib (Sutent)
Mesilato de imatinib (Gleevec)
Nilotinib (Tasigna)
Ofatumumab (Arzerra)
Panitumumab (Vectibix)
Pertuzumab (Perjeta)
Pralatrexato (Folotyn)
Regorafenib (Stivarga)
Rituximab (Rituxan)
Romidepsina (Istodax)
Tamoxifeno
Temsirolimus (Torisel)
Toremifeno (Fareston)
Tosilato de sorafenib (Nexavar)
Tositumomab y 131I-tositumomab (Bexxar)
Trastuzumab (Herceptin)
Tretinoina (Vesanoid)
Vandetanib (Caprelsa)
Vemurafenib (Zelboraf)
Vorinostat (Zolinza)
Ziv-aflibercept (Zaltrap)
8. Qu recursos hay para obtener ms informacin?

El Laboratorio de Blancos Moleculares (Molecular Targets Laboratory, MTL), que forma

parte del Centro de Investigacin Oncolgica (CCR) del Instituto Nacional del Cncer,
trabaja para identificar y evaluar blancos moleculares con potencial de ser candidatos
para la formulacin de frmacos. El objetivo inicial del MTL es facilitar el
descubrimiento de compuestos qumicos que puedan servir como sondas biolgicas
para genmica funcional, para protemica y para investigacin de validacin de
blancos moleculares, as como pistas o candidatos para la formulacin de frmacos.
El Consorcio de Biologa Qumica (Chemical Biology Consortium, CBC) del NCI
facilitar el descubrimiento y formulacin de sustancias nuevas para tratar el cncer.
Dicho consorcio es parte del Programa de Teraputica Experimental (Experimental
Therapeutics Program) del NCI, el cual es un proyecto de colaboracin entre el Centro
de Investigacin Oncolgica y la Divisin de Tratamiento y Diagnstico del Cncer
(Division of Cancer Treatment and Diagnosis) del NCI.

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