1.

Estrutura Molecular do Material Gentico

1. Estrutura Molecular do Material Gentico

Do ponto de vista gentico, todas as clulas de um indivduo so, teoricamente, iguais, possuindo,
23 pares de cromossomas (com excepo dos gmetas)
Aquando da mitose, ocorrem pequenas mutaes que, geralmente, no interferem com o
funcionamento celular. Se ocorrem alteraes funcionais da clula pode originar uma das duas situaes:

A clula no vivel e morre;

A clula adquire novas caractersticas, podendo dar origem a clulas tumorais e/ou
cancergenas.

1.1 Gene
Gene toda a sequncia de nucletidos que contm informao para dar origem a uma molcula de
RNA.

1.2 Nucletidos
H dois tipos major de nucletidos:

Desoxiribonucletidos, constitudos por um grupo fosfato, uma desoxirribose e uma base

azotada;

Ribonucletidos, constitudos por um grupo fosfato, uma ribose e uma base azotada.

Nota:
A diferena entre um desoxiribonucletido e um ribonucletido passa pela existncia de um grupo OH,
situada no carbono 2, do primeiro nucletido. O facto de o DNA possuir esse grupo, e o RNA no, traduzse na elevada estabilidade desta molcula face ao RNA. A molcula de DNA bastante mais estvel, podendo
conservar-se durante anos.
Segundo as diferentes bases azotadas (adenina, guanina, citosina, timina/uracilo), h quatro tipos de
nucletidos.
O grupo fosfato dos nucletidos, que se encontra ligado ao carbono 5 da ose, pode ter um, dois ou
trs fosfatos.

Figura 1. Esquema de um nucletido

Se a base azotada for a adenina, que funciona como moeda energtica, fica-se com:

Adenina + 1P = AMP

Adenina + 2P = ADP

Adenina + 3P = ATP

O mesmo se passa com as restantes bases azotadas:

Guanina GMP + 2P = GDP + P = GTP

Citosina CMP + 2P = CDP + P = CTP

Timina TMP + 2P = TDP + P = TTP

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Notas:
As ligaes entre o fosfato e o acar denominam-se ligaes fosfodister.
Dentro do DNA, os nucletidos encontram-se sob a forma de monofosfato. No entanto, para a introduo
de novos nucletidos na molcula de DNA necessrio que estejam na forma de trifosfato.
As bases azotadas dividem-se em dois grupos:

Pirimidinas (bases com um anel): Citocina e Timina/Uracilo

Purinas (bases com dois anis): Adenina e Guanina

Para alm do nmero de anis, as bases azotadas no so iguais entre si, possuindo diversas
diferenas:

Uracilo e Timina: a Timina um Uracilo metilado1

Timina e Citosina: A Citosina amina e no metilada2

Guanina e Adenina: A Guanina possui um grupo -NH2, que na adenina se situa num outro
local.

1.3 DNA
O DNA um polmero linear de nucletidos que se organizam em cadeia dupla.
A molcula de DNA cresce, com a interveno da enzima DNA polimerase, atravs da adio de
novos nucletidos. A ligao entre elas ocorre atravs do seu grupo fosfato que, se por um lado est ligado ao
carbono 5 do seu nucletido, por outro, liga-se ao carbono 3 do nucletido anterior. Deste modo a cadeia
cresce na direco 5  3.
Nota:
O terminal 5 acaba com um fosfato livre, enquanto que o terminal 3 termina com um grupo -OH.
A forma normal do DNA em cadeia dupla, em que a cadeia inicial emparelha com a cadeia
complementar, tendo orientaes opostas:
5  3
3 5
Entre as duas cadeias h ligao entre as bases azotadas (ligaes de Hidrognio):

Guanina

Adenina = Timina

Citosina

Mas porqu este emparelhamento? Porque este tem de estabelecer entre uma purina e uma
pirimidina, uma vez que a distncia entre as cadeias tem de ser constante.

As faltas de cido flico, para alem do leque de malformaes fetais, podem provocar cancro. Isto porque, quando h falta de cido
flico, ocorre um dfice de -CH3 que provoca erros no DNA celular.
2 A desaminao das Citosinas um processo natural de mutao que ocorre com a idade. Deste modo, as citosinas passam a Timinas
podendo levar formao de tumores.
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Figura 2. Quando se liga duas purinas ou duas pirimidinas, a distancia constante no mantida, originando
involues.
Para ser estvel, o DNA encontra-se na forma de dupla hlice, correspondendo deste modo
molcula bsica de DNA.

Figura 3. Dupla hlice do DNA

possvel separar as duas cadeia, sendo esse processo denominado desnaturao. Enquanto que no
nosso organismo efectuado por enzimas, laboratorialmente executado com aumento de temperatura.

1.4 Cromossoma
Um cromossoma uma molcula de DNA. Logo, numa clula somtica existem 46 molculas de
DNA.
Quando ocorre mitose, os cromossomas esto duplicados, ou seja, em vez de 46 cromossomas, h
92 cromossomas, havendo, por isso, cromatdeos irmos.
Os cromossomas organizam-se segundo determinados nveis:

Figura 4. Organizao dos cromossomas

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1. O DNA est enrolado sobre protenas denominadas de histonas (protenas positivas importantes na
regulao genica), adquirindo o nome de cromatina.
2. Consoante a importncia do gene, este pode esta mais ou menos acessvel, sendo denominado de
eucromatina e heterocromatina.
3. Cromatina empacotada.
4. Cromossoma.
Quando se estuda os cromossomas e estes so corados, apresentam riscas devido condensao do
cromossoma.
As bandas claras correspondem eucromatina e as bandas escuras so heterocromatina (DNA
condensado).
A heterocromatina divide-se em dois sub-tipos:

Facultativa: Zonas do DNA em que os genes correspondentes no so importantes para a

clula

Constitutiva: Zonas do DNA sem genes.

1.5 Sistema de Coordenadas

O centrmero a zona de ligao de cromatdeos irmos, servindo tambm de ligao ao fuso
acromtico.
Os cromossomas possuem dois braos: um pequeno (p) e um grande (q)
Quanto ao tamanho dos braos os cromossomas podem ser classificados:

Metacntricos p=q

Submetacntricos p<q

Acrocntricos p=0 (cromossomas 13, 14, 15, 21 e 22)

Deste modo, os cromossomas possuem uma nomenclatura baseada no seu nmero e no brao onde
se situa o gene:
16 . p . 11. 2
16

Cromossoma

Brao

Regio

Banda

Sub-banda

1.6 Plano Gentico

O plano gentico encontra-se organizado por tamanho (Cromossoma 1 o maior e o 21 o menor).
Os cromossomas 1 a 22 so autossmicos, enquanto que os cromossomas X e Y so cromossomas
sexuais pois so responsveis pelas caractersticas sexuais3.

3 O cromossoma Y o nico de dimorfismo sexual. Todos os seres so, por defeito, mulheres, sendo necessria a presena de factores
de transcrio existentes no cromossoma Y para que surjam as caractersticas sexuais masculinas.

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Figura 5. Mapa gentico

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2. Gentica Molecular

2. Gentica Molecular
2.1 Replicao do DNA
A replicao do DNA corresponde sntese de novas cadeias de DNA.
Este processo semi-conservativo, pois as cadeias de DNA que servem de molde para a replicao,
so mantidas como constituinte das novas duplas cadeias.
tambm bi-direccional, sendo que a DNA polimerase a enzima que alonga as cadeias de DNA
na direco 5  3.

Figura 5. Replicao do DNA

A replicao varia consoante a cadeia a ser replicada. Uma replicada continuamente, enquanto que
a outra replicada descontinuamente. Mas a que se deve esta diferena? A cadeia nova de DNA surge de 5
 3, o que significa que a cadeia molde que tenha a direco 5  3 (da esquerda para a direita, de acordo
com a Figura 5) ir ter um crescimento continuo. J a cadeia de baixo, 3  5 (da esquerda para a direita, do
acordo com a Figura 5) ir ter um crescimento descontinuo, pois a origem da replicao, que nunca s uma,
surge no meio da cadeia, o que torna impossvel o crescimento de uma das cadeias de modo continuo. O
crescimento das cadeias encontra-se resumido no quadro seguinte:
Cadeia
Continua

Colocao de um primer
Alongamento da cadeia

Cadeia
Descontinua

Enzimas
envolvidas

Diversos primers
Alongamento das mini-cadeias
Degradao dos primers de RNA
Substituio dos mesmos por DNA
Ligao dos fragmento de Okazaki, ou seja, dos fragmentos da cadeia
Helicase (desenrola e desfaz as ligaes de hidrognio)
Topoisomerase (revela a dupla hlice, facilitando a quebra de pontes de hidrognio e
cortando as cadeias de DNA)
Exonuclease (degrada o extremo do cido nucleico)
RNA primase (forma os primers)
DNA polimerase (alonga o DNA)
Ligase (liga os fragmento de Okasaki)

2.2 Expresso Gnica

A expresso gnica corresponde transferncia de informao do DNA em protena
As protenas existentes numa determinada clula definem qual o seu tipo
Este processo constitudo por trs fases: Transcrio, Processamento do RNA e Traduo.
transcrio
DNA transcripto

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processamento
primrio

traduo
mRNA

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protena

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2.2.1 Transcrio (ncleo)

A RNA polimerase o enzima envolvida e tem trs sub-tipos:
1. RNA polimerase que d origem a RNA ribossmico (rRNA)
2. RNA polimerase que d origem a RNA mensageiro (mRNA)
3. RNA polimerase que d origem a RNA transferncia (tRNA) e outras pequenas
molculas de RNA, como as que esto envolvidas no processo de splicing
A RNA polimerase polimeriza a cadeia at ao final do local de transcrio, em que o produto final
uma cadeia simples de DNA
necessrio existir sequncias reguladoras que determinem o incio, o final da transcrio, entre
outras.
Enhances

Sequncias reguladoras

(200-300bp)

TATAAT

90.000bp

O promotor uma sequncia de nucletidos (50bp) existente antes da regio de transcrio. O

TATAbox um promotor tpico, rico em adeninas e timinas.
Os Enhances so locais onde tambm se ligam factores de transcrio permitindo um aumento da
transcrio do gene.
J os factores de transcrio, ao reconhecerem as sequncias reguladoras e ao ligarem-se s mesmas,
recrutam a RNA polimerase.
2.2.2 Processamento (ncleo)
Esta etapa consiste na transformao do transcripto primrio da polimerase 2 em mRNA.
Divide-se em trs aces diferentes:
a) Adio do 5cap (adio e 7-metil-guanosina ao terminal 5 do RNA)
b) Adio da cadeia de poli A (adio de 100-200 adeninas no terminal 3)4
c) Splicing (que a remoo dos intres e unio dos exes)
O splicing executado pelo spliceossoma (composto por SuRNA, que reconhece a TATAbox, e
U1,U2, U3, U4, U5 e U6) que conhece a fronteira intro-exo.

Figura 6. Splicing
O splicing alternativo um processo que corresponde remoo de determinados exes, para alm
dos intres, levando formao de diferentes protenas:
4

Com excepo se as protenas a serem formadas forem histonas

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2. Gentica Molecular

Protena A exo1-exo2-exo3-exo4
Protena B exo1-exo3-exo4
Protena C exo2-exo-3-exo45
Exemplo de um caso de splicing alternativo: gene da tropomiosina(?) constitudo por 9 exes e presente
nas clulas musculares. Para cada tipo de clula produz uma protena diferente.
2.2.3 Traduo (citoplasma)
Corresponde leitura do mRNA pelo ribososma
Cada sequncia de trs bases designa-se por codo, havendo quatro bases diferentes, possvel obter
64 codes diferentes (ver figura 7. Cdigo Gentico).
H aminocidos que so codificados por mais que um codo.
H trs codes STOP: UAA, UAG, e UGA
Num codo, as duas primeiras bases so mais especficas de um determinado aminocido:
CGx=arginina e CUx=leucina.

Figura 7. Cdigo Gentico

O RNA de transferncia, ou tRNA, a molcula que reconhece os codes, por complementaridade,
com os seus anticodes, e transporta os aminocidos. Esta molcula constituda por aproximadamente 6070bp com vrias regies complementares, tendo forma de trevo. O aminocido encontra-se na extremidade
3.
O ribossoma (que se desloca no sentido 5  3) constitudo por duas sub-unidades
(RNA+protena), que se encontram isoladas no citoplasma, ligando-se apenas quando activas:

Sub-unidade pequena (uma molcula de RNA de 18s e 33 protenas)

Sub-unidade grande (duas molculas de RNA de 5s e 28s e 50 protenas)

No interior do ribossoma h trs locais importantes:

Local A: Reconhecimento do codo onde o tRNA carregado entra

Local P: Ligao peptdica

Local E: onde a cadeia so do ribossoma

Sendo que o exo 1da protena A igual ao exo 1 da protena B,o exo 2 da protena A igual ao exo 3 da protena C, os exes 3 e 4
da protena A so iguais aos exes 3 e 4 da protena B e da protena C.

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2. Gentica Molecular

A traduo tem trs fases:

1. Iniciao: a sub-unidade pequena recrutada pelos factores de iniciao, trazendo j o
aminocido de metionina (AUG o codo de iniciao) e scaneia a molcula procura
desse mesmo codo. Formam-se ento dois complexos: o complexo de pr-iniciao, que
corresponde Sub-unidade pequena mais tRNA, e o complexo de iniciao, que
constitudo pelo codo de pr-iniciao mais o codo de iniciao AUG.
2. Alongamento, em que o tRNA recruta os aminocidos seguintes com gasto de GTP na
ligao
3. Terminao: Quando aparece um codo STOP, ocorrendo depois a hidrlise da ligao
tRNA-protena, pela aco do RF1 (factor de libertao 1)

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3. Ciclo Celular

3. Ciclo Celular
3.1 Objectivo da Diviso celular
O grande objectivo da diviso celular a segregao dos cromossomas de igual forma.

3.2 Fases Anteriores ao Ciclo Celular

Existem quatro fases anteriores ao ciclo celular, comuns tanto mitose como meiose: fase G0, fase
G1, fase S e fase G2.
Fase G0
Corresponde fase em que a clula acabou de nascer ou est estvel
Fase G1
Nesta fase, ocorre a sntese de diversos componentes celulares, levando a um aumento do tamanho
da clula
Fase S
nesta fase que se d a replicao do material gentico (ver captulo 2)
No final desta fase, a quantidade de DNA na clula 4x: 46 cromossomas (ou seja, 23 cromossomas
duplos) x 2 = 96 cromossomas irmos ligados pelo centrmero (por questes de nomenclatura designam-se
por 46 pares de cromossomas)
Uma aco de extrema importncia ocorre nesta fase: os check points, que so pontos em que a
clula verifica o seu contedo. Se estiver tudo bem, a diviso celular avana; se houver algum erro, a clula
entra em apoptose.
Fase G2
a fase pr-mittica ou pr-meitica, caracterizada pela sntese de RNA e protenas.

3.3 Mitose
A mitose uma diviso somtica, em que a clula se divide em duas clula-filhas.

Profase

Condensao do DNA
Desaparecimento da membrana nuclear e dos nuclolos
Incio do fuso acromtico, que tem origem nos microtbulos, cujos filamentos Se ligam aos
centrossomas.

Metafase

Mximo de Condensao dos cromossomas

Perodo mais propcio para se efectuar um estudo citognico
Organizao dos cromossomas na placa equatorial
Os microtbulos encontram-se j ligados ao centrmero, um de cada lado

Anafase

Diviso dos centrmeros e consequente migrao dos cromatdeos irmos para plos
opostos

Telofase

Descondensao da cromatina
Formao dos dois ncleos
Se houver cromossomas perdidos forma-se um microncleo, que destrudo mais tarde

Citocinese

Diviso do citoplasma

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3. Ciclo Celular

Figura 8. Mitose

3.4 Meiose
O seu objectivo produzir gmetas.
A meiose um processo evolutivo da mitose, sendo necessrio a existncia de duas fases. A
variabilidade gentica vem do crossing-over e da fecundao.
O saldo deste processo de 4 espermatozides do homem e um ocito com um segundo corpo
polar na mulher.

Profase I

D-se a sinapse: ligao e emparelhamento de um cromatdeo de um dos cromossomas

homlogos com um cromatdeo de outro. Quando no h correspondncia faz-se um
loop
A sinapse permite o crossing-over: troca de informao entre os cromossomas homlogos
Estes dois processos permitem uma maior variabilidade
Nota: Os gmetas femininos encontram-se parados nesta fase, o processo retomado
mensalmente, aps a menarca

Metafase I

Formao do fuso acromtico

Posicionamento dos cromossomas homlogos na placa equatorial

Anafase I

Migrao dos cromossomas homlogos para plos opostos

Telofase I

Formao dos ncleos

Citocinese

Homens: Diviso do citoplasma equitativamente

Mulheres: Diviso desigual do citoplasma (um pr-ocito e um corpo polar)

Profase II
Metafase II

Mensalmente as mulheres param nesta fase, seguindo o seu desenvolvimento apenas se

houver fecundao

Anafase II
Telofase II

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3. Ciclo Celular

Citocinese

Homens: Diviso do citoplasma equitativamente

Mulheres: Diviso desigual do citoplasma (um ocito e 2 corpo polar)

Figura 9. Meiose
Mosaico
um indivduo que, por defeito, teve origem em diferentes linhas celulares:
1. Aps quatro divises, uma das clulas teve uma mutao, que pode ter graves
consequncias dependendo do stio para onde vai migrar
2. Por fecundao do vulo e do 2 corpo polar. Como no se separam, assumem que j se
encontram divididos. Aqui h problema se o ocito e o 2 corpo polar forem fecundados
por espermatozides de caritipo sexual diferente, podendo dar origem a hermafroditismo.

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4. Mutao Gnica

4. Mutao Gnica
4.1 Mutao
Uma mutao uma alterao permanente no sequncia de DNA. No momento em que surge
possvel ser corrigida
Por questes de nomenclatura divide-se em:

Cromossmica (grandes alteraes)

Gnica (pequenas alteraes)

Classifica-se em:

Somtica (quando afecta clulas que no entram na fecundao)

Germinal (quando afecta os gmetas)

Quanto sua origem, classifica-se em:

Espontnea (surge de um modo natural e importante em termos evolutivos)

Induzida (causada por agentes externos)

Sempre que h desvios no emparelhamento A=T e G=C, a clula detecta esse desvio como sendo
uma mutao.

4.2 Mutao Gnica

H dois tipos de Mutao Gnica:
a) Substituio em que h troca de uma base por outra
Soluo: Substituio da base errada ou fixao da mutao, podendo haver alterao da
informao

Figura 10. Substituio

b) Quebras simples ou duplas
Soluo: Unio dos dois segmentos por meio de enzimas, podendo haver deleco de um
dos segmentos.
As nossas clulas possuem enzimas que rapidamente corrigem estes erros. O problema s mais
grave se a mutao se der imediatamente antes da replicao, havendo fixao da mutao.
4.2.1 Erros de Replicao

Mutao Espontnea

Ocorre cerca de um em cada 105 bases, mas a maioria corrigido, ficando somente cerca
de um em cada 109 bases.

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4. Mutao Gnica

Esta mutao ocorre devido a um mau emparelhamento por parte da DNA polimerase e as
correces so feitas por um gene que lhe pertence.

Figura 11. Erros de Replicao

4.2.2 Depurinao

Mutao Espontnea

Processo pelo qual h sada de purinas

Quebra de ligao entre a desoxiribose e a base G ou A, ocorrendo por um mecanismo de

hidrlise pela gua

corrigido na maioria dos casos

Ocorrem cerca de 3x10-9 depurinaes por minuto

A consequncia, temporria ou permanente, a deleco

Figura 12. Depurinao

4.2.3 Mudanas Tautomricas

Mutao Espontnea

Deve-se existncia de ismeros dos nucletidos que diferem nas posies dos tomos e
das ligaes entre eles

Esta diferena deixa os seus e- mais expostos e susceptveis a sarem da sua nuvem e
entrarem na orbital de outra, aumentando ou diminuindo o nmero de possveis pontes de
hidrognio

Quando se d a replicao, a base tautomrica volta ao normal emparelhando

correctamente com a sua base complementar, havendo fixao da mutao.

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4. Mutao Gnica

Figura 13. Mudanas Tautomricas

4.2.4 Desaminao

Mutao Espontnea

Perda do grupo amina das Citocinas

Citocina desaminada = Uracilo

Citocina metilada = Timina

Figura 14. Desaminao

4.2.5 Anlogos de Bases

Mutao induzida por agentes qumicos

Molculas semelhantes aos nucletidos que so incorporados na replicao

Podem ser mutagnicos ou letais

Podem ter origem em drogas teraputicas ou experimentais

As mudanas tautomricas nestas molculas so extremamente frequentes

Figura 15. Anlogos de Bases

4.2.6 Agentes Alquilantes

Mutao induzida

Agentes que modificam as bases, mas no so incorporados no DNA

Adiciona grupos alquil s bases

Exemplo: Etil-metanossulfito (EMS); adiciona um grupo metil

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4. Mutao Gnica

Figura 16. Agentes Alquilantes

4.2.7 Agentes Desaminantes

Mutao induzida

Agentes que modificam as bases, mas no so incorporados no DNA

Retiram o grupo amina Citocina e Adenina

Exemplo: cido Nitroso

Figura 17. Agentes Desaminantes

4.2.8 Agentes de Depurinao

Mutao induzida

Agentes que modificam as bases, mas no so incorporados no DNA

Removem a base deixando o esqueleto intacto

Promovem deleces

Exemplo: Aflotoxina

Figura 18. Agentes de Depurinao

4.2.9 Agentes Intercalantes

Mutao induzida

Agentes que modificam as bases, mas no so incorporadas no DNA

Semelhantes a pares de bases que se introduzem no DNA

Provocam deleces ou inseres

Exemplo: Acridina, Proflavina

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4. Mutao Gnica

Figura 19. Agentes Intercalantes

4.2.10 Radiao Ultravioleta

Mutao induzida

Agente fsico

Provoca a formao de dmeros de pirimidinas (principalmente Timinas)

Origina paragem de transcrio e de replicao

Pode provocar substituio de bases

Fotoreactivao para voltar ao normal

Figura 20. Radiao Ultravioleta6

4.2.11 Radiao Ionizante

Mutao induzida

Agente fsico

Raios X

Quebras em cadeia simples

Alterao de bases

Raios

Quebras em cadeias simples e dupla

Partculas

Quebras em cadeia simples e dupla

4.3 Tipos de mutao

As mutaes podem ser agrupadas em duas classes:
I. Mutao Pontual (Substituio, Deleco, Inserco)
II. Rearranjos de sequncia de DNA (Inverso, Translocao, Fuso de genes)7
Nota:
As consequncias das mutaes dependem do local onde ocorre:
- Se ocorrer no promotor do gene, pode no haver sntese proteica.
- Em homozigotia letal.
- Se ocorre na juno intro-exo pode no haver diferenciao desta zona aquando do splicing, sendo o exo
removido do gene ou o intro includo.
4.3.1 Substituio Sinnima
H substituio de uma base por outra que codifica o mesmo aminocido. Apenas traz problemas se
o novo codo existir em menor quantidade no nosso organismo, dificultando a sntese proteica.

6 Os raios UV excitam os electres das duas timinas adjacentes formando ligaes entre si. Como consequncia d-se a apoptose. Na
doena Xeroderma, este mecanismo de correco no funciona.
7 Captulo 6. Mutaes Cromossmicas

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4. Mutao Gnica

Figura 21. Substituio Sinnima

4.3.2 Substituio No Sinnima
H substituio de uma base por outra que no codifica o mesmo aminocido. Pode ser de dois
tipos:
4.3.2.1 Missence: a substituio origina um aminocido diferente
4.3.2.2 Nonsence:

A substituio origina um codo STOP, levando formao de protenas truncadas

Se esse codo STOP for colocado no codo 2, no h protena

Se o codo STOP for colocado imediatamente antes do verdadeiro codo STOP, no h

problema

Se o codo STOP for colocado a meio, as protenas so mais pequenas, sendo inibidoras e
txicas.

4.3.3 Insero/Deleco
Ocorre a insero ou deleco de uma ou mais bases, alterando todos os aminocidos da protena. A
situao com menos impacto corresponde quela em que h insero/deleco de um tripleto completo. Leva
a uma mutao frameshift.

Figura 22. Frameshift

4.3.4 Mutao Pontual em Regies Reguladoras
Pode ser por substituio, insero ou deleco, pondo em risco o processo de sntese proteica.
4.3.4 Mutao Pontual na Juno exo/intro
Pode levar ao aumento ou diminuio do mesmo

4.4 Natureza da Mutao

Dominante

Heterozigticos (Aa) e Homozigticos (AA)

Ganho de funo (efeito de dosagem genica ou aumento da actividade enzimtica)
Aquisio de uma nova funo
Protena mutada com efeito txico

Recessivo

Homozigticos (aa)
Perda de funo

Dominante

Heterozigticos

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4. Mutao Gnica

Negativo

Ocorre em protenas multimricas

4.5 Reparao do DNA

Nota:
A clula no corrige mutaes mas sim leses no DNA. Consoante o tipo de erro, a clula activa um dos
vrios mecanismos de reparao de DNA.
4.5.1 Reparao por exciso de base (BER)
1. Local apurnico ou apurimidico
2. Remoo desse nucletido por uma endonuclease ou uma fosfodiesterase
3. Colocao de um novo nucletido (DNApolimerase)
4. Ligao dos dois segmentos de DNA (DNAligase)
4.5.2 Reparao por exciso de nucletidos (NER)
1. Reconhecimento de um mau emparelhamento
2. Remoo da leso com uma margem de erro por aco de endonucleases
3. Reposio da cadeia excisada
4.5.3 Reparao de erros de emparelhamento (MMR)
(normalmente associados s fases de meiose/mitose)
1. Reconhecimento de um mau emparelhamento
2. Remoo da cadeia recm sintetizada por uma endonuclease
3. Sntese da nova cadeia de DNA (DNApolimerase)
4.5.4 Reparao de quebras da cadeia de DNA
Quebra em cadeia simples
1. Fcil de reparar
2. Reparao por BER
Quebra em cadeia dupla ( problemtica se houver muitas pontas soltas e a reparao por
recombinao)
1. Recombinao homloga: a clula tenta reconhecer as pontas correctas por comparao ao
cromossoma homlogo
2. Ligao de terminais: unio das extremidades, podendo provocar novas mutaes

4.6 Doenas Humanas Associadas a Dfice de Reparao de DNA

4.6.1 Xeroderma Pigmentosa

Mutaes em genes de NER

Existem 7 genes e basta um no funcionar

Hereditariedade Autossmica Recessiva

Sensibilidade aos UVs, com morte prematura

4.6.2 HNPCC Cancro Hereditrio do Clon Sem Polipose

Mutao em genes MMR

Vrios genes

Hereditariedade Autossmica Dominante

H uma maior probabilidade de desenvolver cancro do clon

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4. Mutao Gnica

4.6.3 Sndrome de Bloom

Mutao em genes de reparao de quebras de DNA

A DNAligase no funciona muito bem

Hereditariedade Autossmica Recessiva

Aumento da susceptibilidade para leucemias e linfomas

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5. Tipos de Hereditariedade

5. Tipos de Hereditariedade
5.1 Heredograma

Representao esquemtica de um conjunto de indivduos com ligaes de parentesco

entre si
Permite:
Diagnstico pr-sintomtico
Preveno (aconselhamento gentico)
Diagnstico mais correcto
Prognstico mais preciso
Determinao do tipo de hereditariedade

Nota:
Propositus (homem), proposita (mulher) ou probando indivduo em estudo, a partir do qual se elabora o
heredograma

5.2. Normas para a Elaborao de um Heredograma

Cada gerao ao mesmo nvel

Indivduos ordenados por data de nascimento

Pai esquerda e Me direita

A cada gerao atribui-se um nmero romano

A cada indivduo atribui-se um algarismo

5.2.1 Smbolos

Figura 23. Smbolos dos heredogramas

5.2.2 Determinao do Caracter

Monognico ou Mendeliano: Se devido a um nico gene

Polignico: Se devido a vrios genes

Multifactorial: Interaco entre vrios grupos e factores ambientais

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5. Tipos de Hereditariedade

5.3 Conceitos

Locus (loci): Regio do cromossoma

Alelo: Forma alternativa do gene (mutao ou polimorfismo)

Dominante: A expresso ocorre na presena de uma cpia
Recessivo: A expresso ocorre na presena de duas cpias

Gentipo: Combinao de alelos de um determinado locus

Homozigotia: dois alelos iguais
Heterozigotia: dois alelos diferentes
Hemizigotia: cromossoma X no homem

Fentipo: Expresso de determinado gentipo

Princpio de Mendel: Segregao independente de Alelos

5.4 Tipos de Hereditariedade

5.4.1 Hereditariedade Autossmica Dominante

Genes em cromossomas autossmicos

Doente: AA ou Aa

Saudvel: aa

Exemplos: Distrofia miotnica; Hipercolestrolmia familiar; Polipose clica familiar;

Sndrome de Marfan

Critrios:
- Os dois sexos so afectados de igual forma
- Indivduos do sexo masculino e feminino transmitem a doena quer a filhos quer
a filhas
- No h saltos de gerao
- Filhos doentes tm pelo menos um progenitor doente
- Pais saudveis tm filhos saudveis

5.4.2 Hereditariedade Autossmica Recessiva

Genes em cromossomas autossmicos

Doente: aa

Saudvel: AA ou Aa

Exemplos: Albinismo; Drepanocitose: Fenilcetonria; Fibrose qustica; Talassmia

Critrios:
- Os dois sexos so afectados de igual forma
- Indivduos do sexo masculino e feminino transmitem a doena quer a filhos quer
a filhas
- Pode saltar geraes
- A taxa de consanguinidade dos pais de crianas afectadas habitualmente mais
elevada que na populao em geral
- Ambos os pais doentes tm os filhos sempre doentes

5.4.3 Hereditariedade Ligada ao X Recessiva

Genes localizados no cromossoma X

Doente: Xa Xa ou Xa Y

Saudvel: XA XA ou XA Y

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5. Tipos de Hereditariedade

Exemplos Daltonismo; Deficincia de G6PD; Distrofia muscular de Duchene; Hemofilia

AeB

Critrios:
- Homens mais afectados que as mulheres
- A transmisso aos filhos homens feita pela mulher portadora
- Pode saltar geraes de homens
- Filhas de mes doentes so todas doentes
- Filhas de pais doentes so, pelo menos, portadoras
- No h transmisso Pai-Filho (homem) pois o pai transmite o Y

Nota:
Em virtude da lionizao (acto de incapacitarem um dos seus cromossomas X, para no expressarem duas
vezes a mesma informao), por vezes as portadoras (mulheres) manifestam alguns sinais da doena. A
hemofilia e a displasia ectodrmica so alguns exemplos.
5.4.4 Hereditariedade Ligada ao X Dominante

Genes localizados no cromossoma X

Doente: XA XA, XA Xa ou XA Y

Saudvel: Xa Xa ou Xa Y

Exemplos: Amielogenese imperfeita; Raquitismo vitamina-resistente; Sndrome de Rett

Critrios:
- As mulheres so mais afectadas que os homens
- Um pai doente transmite a doena a todas as filhas e todos os filhos so normais
- No salta geraes
- No h transmisso pai-filho porque o pai transmite o Y
5.4.5 Hereditariedade Ligada ao Y

Genes localizados no cromossoma Y

No existe actualmente nenhuma doena definitivamente ligada ao Y

Critrios:
- S os homens portadores da mutao exprimem e transmitem o gene, que se
manifesta sempre
- Todos os filhos homens recebem o alelo do pai

5.4.6 Hereditariedade Mitocondrial

Genes localizados no DNA mitocondrial8

Exemplos: doenas degenerativas no crebro e msculo estriado esqueltico cardaco como

a Encefalopatia Mitocondrial Familiar e Neuropatia ptica de Leber
DNA circular com vrias cpias por mitocndria e vrias mitocndrias por clula:
- Homoplaisa: cpias de DNA todas iguais (normal ou mutado)
- Heteroplasia: cpias de DNA misturadas (normal e mutado)

Por diviso de mitocndrias com heteroplasmia podem surgir:

- Linhas celulares com homolasmia (normais)
- Linhas celulares com homoplasmia (mutadas)
- Linhas celulares com heteroplasmia (iguais original)

Critrios:
- Doena transmitida sempre por via materna

As mes transmitem a totalidade das mitocndrias aos filhos

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5. Tipos de Hereditariedade

- Todos os filhos de uma me doente so doentes

- Pode haver heterogeneidade nos indivduos afectados (expressividade varivel
entre irmos devida heteroplasmia)

5.5 Dificuldades na Identificao das Condies Mendelianos

5.5.1 Mutaes Letais

Gentipos letais in tero ou que no permitem que o individuo cresa e se reproduza,

nunca se detecta um heredograma

Exemplos: Incontinentia pigmenti tipo II (Letal para mulheres XAXA e homens XAY),
Sndrome de Rett (letal para homens)

5.5.2 Mutaes de novo

A mutao no est presente no progenitor e aparece no descendente (dominante)

A mutao de novo pode ocorrer na gametognese (nos progenitores) no incio da

embriognese (individuo)

Para se manifestar tem de ocorrer em condies dominantes ou ento ligadas ao X

recessiva (e manifesta-se nos homens)
Exemplos: Acondroplasia e Neurofibromatose tipo II

5.5.3 Mosaicismo Gonadal

Indivduo formado por mais que uma linha celular

H duas hipteses:

Pessoa saudvel com mutao nas gnadas, tm filhos doentes

Pessoa mutada com gnadas saudveis, com filhos saudveis

diferente das quimeras, que tm origem em duas fecundaes que originam um

indivduo.

5.5.4 Polialelismo

Existncia de diferentes alelos com fentipos diferentes

Se ocorrer uma mutao no gene, no se sabe ao certo qual a consequncia

Exemplo: Hipercolestrolmia familiar

5.5.5 Heterogeneidade Genica

Existncia de fentipos clinicamente idnticos provocados pela expresso de mutao em

diferentes genes

Exemplos: Fenilcetonria (nveis elevados de fenilalanina); Cancro Colo-rectal Sem

Polipose sndrome de Lynch; Surdez

Nos casos de hereditariedade genica para caracteres recessivos podem surgir filhos
saudveis de progenitores doentes, demonstrando a existncia de vrios genes
(Complementao)

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5. Tipos de Hereditariedade

Figura 24. Heterogeneidade Gnica

5.5.6 Pleiomorfismo

A mutao de um s gene tem reflexo na expresso de vrios fenmenos em diferentes

rgos

O indivduo pode ter todas ou s uma manifestao

Exemplo: gene da protena do tecido conjuntivo com consequncias a nvel

ocular,cardiovascular e esqueltico

5.5.7 Penetrncia Incompleta (em doenas catalogados como incompletas)

a frequncia de expresso de um alelo numa populao, dada pela proporo de

indivduos portadores do alelo que manifestam a doena

Penetrao Completa: Quando o alelo se manifesta em 100% dos portadores

Penetrao Incompleta: apenas uma parte dos portadores do alelo expressam a doena

A penetrncia pode ser influenciada pela presena de outros genes ou por factores
ambientais

Exemplo: Fenilcetonria

5.5.8 Expressividade Varivel

Refere-se intensidade (severidade) com que um gene expresso, podendo variar nos
indivduos de uma mesma famlia

Pode-se no detectar a doena no progenitor, por ter uma baixa expressividade, mas no
descendente ser elevada (severidade da doena)

Pode dever-se a:
Interaco genica (efeito de genes modificadores)
Heterogeneidade allica (diferentes mutaes num gene podem mesmo originar
diferentes patologias)
Factores ambientais

5.5.9 Epistasia

Interaco dos produtos de diferentes alelos de diferentes loci para a expresso de um

determinado fentipo

5.5.10 Influncia do sexo

A expresso dependente do sexo

Pode-se exprimir como dominante um sexo e recessivo no outro (calvcie)

Pode no se exprimir num sexo, embora seja transmitido pelos dois sexos
(desenvolvimento mamrio na mulher e da barba no homem)

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5. Tipos de Hereditariedade

5.5 Hereditariedade Polignica

No mendeliana

O fentipo resulta do efeito parcial e aditivo de mltiplos genes de forma independente do

meio ambiente

Exemplos: cor dos olhos, cor da pele, altura, impresses digitais

5.6 Hereditariedade Multifactorial

Caracteres ou doenas que resultam do efeito aditivo dos produtos de vrios genes e da sua
interaco com o ambiente

A combinao de factores ambientais e genticos determina a susceptibilidade de cada

indivduo para desenvolver a doena ou caracter

Hereditabilidade: percentagem do efeito fenotpico devido componente gentica numa

condio multifactorial

Exemplos: cancro, Diabetes Mellitus, Hipertenso arterial, Obesidade

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6. Mutaes Cromossmicas

6. Mutaes Cromossmicas
6.1 Citogentica
A citogentica corresponde ao estudo do caritipo. Para se visualizar o caritipo necessrio:

Adicionar o tecido e estimular a mitose

Incubar 2 a 3 dias

Parar as clulas em metafase (por inibio do fuso mittico ou por inibio da

despolimerizao do fuso, deixando os cromossomas alinhados na placa equatorial)

Transferir as clulas, centrifug-las e fix-las

Transferir as clulas para uma lmina e fix-las

Fotografar os cromossomas

Montar

Representa-se o caritipo pelo nmero total de cromossomas, seguido do sexo e das possveis
anomalias

46, XX

47, XY + 21

6.2 Coloraes
6.2.1 Bandas G

Colorao com Giemsa aps hidrlise das protenas

Bandas Claras: Ricas em GC

Bandas Escuras: Ricas em AT

6.2.2 Bandas R

Colorao com Giemsa aps desnaturao trmica

6.2.3 Bandas Q

Colorao com marcador fluorescente

Bandas Escuras: Ricas em GC (heterocromatina)

Bandas Brilhantes: Ricas em AT (eucromatina)

6.2.4 Bandas C

Colorao da regio contromrica

6.2.5 Bandas NOR

Colorao das regies organizadoras nucleolares
6.2.6 FISH

Colorao de zonas especficas nos cromossomas

6.3 Alteraes Numricas

6.3.1 Euploidia

Caritipo normal

Espcie humana 46 cromossomas (46XX ou 46XY)

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6. Mutaes Cromossmicas

6.3.2 Poliploidia

Alteraes no nmero de cromossomas que envolve o total do nmero haplide

incompatvel com a vida humana

Deve-se a:
Dupla fecundao (3n)
Ausncia de reduo meitica do espermatozide/vulo (3n ou 4n)
Duplicao cromossmica sem meiose

6.3.3 Aneuploidia

Alterao do nmero de cromossomas, ou seja, ganho ou perda de cromossomas de um

nmero diferente do nmero diplide.

Tipos de Aneuploidia:

Nulossomia: perda de duas cpias dos cromossomas, invivel

Monossomia: perda de uma cpia de um par de cromossomas, invivel excepto de for no

cromossoma X

Trissomia: ganho de um cromossoma de um dos pares

Ocorre por dois mecanismos:

Atraso na migrao meiotica

No

disjuno9

meiotica

Metade dos gmetas no ter cromossomas levando a monossomia

Meiose I: 2 clulas afectadas de 4
Meiose II: 1 clula afectada de 4
Os cromossomas no se separam
Meiose I: 2 gmetas monossmicos e 2 trissmicos
Meiose II: 2 gmetas normais, 1 trissmico e 1 monossmico

6 Tambm pode ocorrer na mitose resultando em: 1. Clulas inviveis, 2. S a clula trissmica vivel, 3. S a clula monossmica
vivel, ou 4. So as duas clulas viveis: mosaico

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6. Mutaes Cromossmicas

Figura 25. Aneuploidia

As aneuploidias mais frequentes so:
Somticas

Trissomia do 21 ou Sndrome de Down

Trissomia do 18 ou Sndrome de Edwards
Trissomia do 13 ou Sndrome de Patan

Sexuais

Monossomia X ou Sndrome de Turner (45, X)

Trissomia XXY ou Sndrome de Kleinefelter (47, XXY)
Trissomia XXX

6.4 Alteraes Estruturais

O problema destas quebras reside na sua localizao e na altura do ciclo em que ocorrem.
6.4.1 Quebras simples no cromatdeo
Leva deleco da poro quebrada do cromatdeo.
6.4.2 Quebras simples nos cromatdeos
Como h duas pontas que se quebraram, esta situao poder ter diversas solues. Entre elas, pode
se dar a perda das pores quebradas, ou a unio incorrecta das pores, ou ainda a unio das duas pores
que contm o centrmero, levando formao de um cromossoma dicntrico.

Figura 26. Cromossoma dicntrico

Quando houver mitose, a ligao entre a e b vai impedir a diviso, pois haver um centrmero a ser
puxado para um plo da nova clula e outro centrmero a ser puxado para o plo oposto, havendo uma
ponta entre as duas novas clulas filhas.

Figura 27. Diviso de um cromossoma dicntrico

Para solucionar este problema vai haver uma quebra (aleatria) do cromossoma dicntrico, podendo
ocorrer num local com ou sem genes, levando a perda dos mesmos ou deleco/duplicao da informao
das clulas filhas.
6.4.3 Quebras Duplas no Mesmo Cromossoma
Soluo

Unio correcta

EH com deleco do F-G

EFGH (inverso do FG com ou sem deleco do H*)

Ocorre problemas se afectar as clulas germinais:

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6. Mutaes Cromossmicas

Figura 27. Inverso paracntrica

Aquando do crossing-over, se este ocorrer na zona de inverso, h perda/ganho de informao.
Para que o crossing-over ocorra necessrio haver um correcto emparelhamento dos genes,
sujeitando um dos cromossomas a um loop (ver figura 28).

Figura 28. Crossing-over num cromossoma com inverso paracntrica

Leva formao de um gmeta dicntrico (A) e de um gmeta acntrico (B)
Mas a inverso poder ser tambm pericntrica, ou seja, envolver o centrmero:

Figura 29. Inverso Pericntrica

Leva formao de dois gmetas com duplicao e perda de informao. No entanto menos desastroso que
a inverso paracntrica.
6.4.4 Quebras Duplas em Cromossomas Diferentes
Se no houver quebra de genes, ocorre uma translocao simples

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6. Mutaes Cromossmicas

H trs tipos de segregao:

Segregao Adjacente
I

Os centrmeros alongam-se e migram para plos opostos. Ambas as clulas vo

ter um cromossoma normal e um cromossoma translocado.

Segregao Alternada

Os centrmeros homlogos migram para plos opostos. Uma clula leva dois
cromossomas normais e outra leva dois cromossomas translocados.

Segregao Adjacente
II

Os cromossomas homlogos vo para o mesmo plo. Ambas as clulas levam um

cromossoma normal e um cromossoma homlogo.

Por norma leva formao de clulas inviveis, a no ser que a parte translocada seja pequena.
O grande problema das translocao recprocas a duplicao ou deleco de partes de um
cromossoma
6.4.5 Quebras Centromricas
So importantes nos cromossomas acrocntricos (brao pequeno muito menor que o brao grande)
Tambm denominadas de translocaes robertsianas. A mais frequente t 14:21
No se perde informao porque o brao mais pequeno corresponde a cpias de genes de rRNA.

Figura 30. Translocao Robertsiana 14:21

Figura 31 Segregao Adjacente I

Figura 32. Segregao Alternada

Figura 33. Segregao Adjacente II

Aps fecundao de um

vulo normal:

Trissomia 14 (Invivel)

Monossomia 21 (Invivel)

Trissomia 21

Normal

Monossomia 14 (invivel)

Normal Portador

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7. Oncogentica

7. Oncogentica
7.1 Neoplasia

Massa de tecido que cresce sem coordenao em relao ao tecido normal que a envolve

7.1.1 Neoplasias Beningnas

Bem definidas

Bem localizadas

Crescimento lento

Expanso localizada a partir da zona central do tumor

Perigosas quando cimprimem os tecidos circundantes

7.1.2 Neoplasias Malignas

Sem margens bem definidas

Invadem tecidos adjacentes

Capazes de crescimento rpido

Capacidade de metastizar10

7.2 Desenvolvimento Tumoral

O corpo humano tem aproximadamente 30 trilies de clulas, na sua maioria em constante
renovao
Surgem neoplasias devido:

Maior capacidade de proliferao11

Alteraes a nvel da estabilidade do genoma.

Uma clula tumoral desenvolve-se quando so afectados genes que controlam o ciclo celular, a
diferenciao, a reparao de DNA, a apoptose, etc.
Este genes podem ser afectados por:

Factores epigenticos: Metilao do DNA, Transio heterocromatina/eucromatina

Factores Genticos: Mutao pontual, Deleco, Amplificao, Translocao

7.3 Genes Responsveis pelo Desenvolvimento Tumoral

7.3.1 Proto-Oncogenes

Estimulam a proliferao

Mutaes de ganho de funo

Quantitativo (sobre-expresso do gene)

Amplificao genica
Translocao
Hipometilao

Qualitativo (protena alterada)

Mutao Pontual

A clula perde a capacidade de adeso ao tumor primrio, viaja at outra zona do organismo e readquire a capacidade de adeso num
outro local
11 Por falha do funcionamento de checkpoints, pois estes so promovidos por uma srie de protenas, que, quando mutadas, levam a que
este sistema de controlo fique afectado, promovendo a proliferao de clulas mutadas.
10

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7. Oncogentica

Translocao protena quimrica

Exemplos:

Receptores de membranas: quando ligados sua molcula activam cascatas enzimticas

intracelulares por transferncia de grupos fosfato

Factores de transcrio: regulam os nveis de expresso dos genes

Protenas reguladoras da apoptose: molculas que regulam negativamente a morte celular

programada
Mensageiros de transduo do sinal: molculas que participam em vias de transduo do
sinal, conduzindo o sinal recebido nos receptores at ao ncleo de clula.

Telomerases12: enzimas que regulam o tamanho dos cromossomas, impedindo o seu

encurtamento

7.3.2 Genes Supressores de Tumor

Inibem a proliferao celular

Mutaes de perda de funo

Quantitativo (sub-expresso do gene)

Deleco
Substituio
Metilao do promotor

Qualitativo (protena no funcional)

Mutao pontual
Alterao cromossmica

Exemplos:

p53: encontra-se nos checkpoints do ciclo celular, em G1, para encontrar falhas/danos, no
DNA

BRCA1 e BRCA2: codificam protenas que participam na reparao de quebras de DNA

provocadas por exposio a radiao ionizante, logo mutaes nestes genes aumentam o
risco de cancro da mama

7.3.3 Genes de Reparao

Protenas que corrigem as alteraes genticas, mantendo a taxa de mutao celular em

nveis mnimos
Se inactivados, a probabilidade de ocorrncia de mutaes noutros genes elevada

7.4 Identificao de uma Mutao

Preveno

Diagnstico
Prognstico

Tratamento

Previso de resposta terapia

Identificao de novos alvos teraputicos

Farmacogentica

Os telmeros, parte final do cromossoma, vo sendo sucessivamente encurtados em cada ciclo da diviso celular.
A telomerase, ao ligar-se s clulas, confere-lhes imortalidade.

12

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8. Aplicaes na Sade

8. Aplicaes na Sade
8.1 Testes de Diagnstico
O seu objectivo consiste no diagnstico precoce de determinadas anomalias
Exemplos:

Fenilcetenria (teste do pezinho)

Fentipo (s aps n dias pois o Recm Nascido tem sempre nveis elevados)
Gentipo (pode-se fazer logo mas muito caro)
Se for diagnosticado recomenda-se uma dieta sem fenilalanina at aos 18 anos

Doena de Huntington
Doena do foro neurolgico
Sem tratamento nem cura
S se pode fazer o teste aps 18 anos e com pedido do prprio, pois se a doena
diagnosticada dada uma sentena de morte

Como diagnosticar precocemente?

Atravs da Fecundao Artificial (durante as fases de pr-concepo e pr-natal13), Ecografias (at ao
nascimento) e Testes (desde o nascimento)

8.2 Terapia Gentica

Aps a identificao de um ou mais alelos mutados, arranja-se uma cpia do gene, cpia essa
inserida no gene mutado que se vai alterar para normal

8.3 Farmacogentica
A resposta a determinados frmacos varivel de indivduo para indivduo

8.4 Gentica Forense

Identificao de vestgios biolgicos

Testes de paternidade/maternidade

8.5 Clonagem
8.6 Organismos Geneticamente Modificados

13

Exemplos: milho, soja, algodo, batata

Atravs de biopsias ao Lquido Amnitico, Sangue fetal do cordo umbilical, Placenta (vilosidades do crion), Feto (elevado risco)

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9. Anexo: Tabelas do Cdigo Gentico

9. Anexo: Tabela do Cdigo Gentico

Figura 34. Tabela do Cdigo Gentico

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