ANALGSICOS, ANTIPIRTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS

1. Propiedades diferenciales
Se trata de un conjunto de frmacos analgsicos que, aun con matizaciones, presentan claras diferencias
(tabla No.1) en relacin con otro gran grupo de analgsicos, los opioides, que se estudiaron en clase. El
frmaco prototipo es el cido acetilsaliclico (AAS), aunque en la actualidad se dispone de numerosos
frmacos que, aunque pertenezcan a diferentes familias qumicas, se agrupan bajo el trmino AINES
(tabla No. 2).
Aunque la mayora de los componentes de este grupo comparten las tres acciones que lo definen
(analgsica, antipirtica y antiinflamatoria), su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser
diferente, es decir, un frmaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria o analgsica
que otro. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser ms o menos especfica, de ah
que su utilizacin clnica dependa tanto de su eficacia como de su toxicidad relativas. Por sus acciones
farmacolgicas caractersticas, con frecuencia se autoprescriben sin control mdico para aliviar dolores
moderados o para bajar la fiebre, bien como frmacos aislados o asociados, a veces sin base cientfica, a
muchos otros. Como comparten una capacidad elevada de provocar reacciones adversas de intensidad y
gravedad diversas, de las cuales no son conscientes generalmente los consumidores, su toxicidad aguda
y crnica reviste inters epidemiolgico y constituye un motivo de preocupacin.
Tabla No. 1 Principales caractersticas diferenciales entre los AINES y los
analgsicos opioides

2. Mecanismo general de accin

Los principales efectos teraputicos y muchas de las reacciones adversas de los AINES pueden explicarse
por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas que convierten el cido
araquidnico que se encuentra en las membranas celulares en endoperxidos cclicos inestables, los
cuales se transforman en prostaglandinas(PG) y tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan,
en grado diverso, en los mecanismos patgenos de la inflamacin, el dolor y la fiebre, por lo que la
inhibicin de su sntesis por los AINES sera responsable de su actividad teraputica, aunque, dada su

participacin en determinados procesos fisiolgicos, dicha inhibicin sera tambin responsable de

diversas reacciones adversas caractersticas de estos frmacos.
Tabla No. 2. Principales grupos de AINES

Es preciso destacar que los eicosanoides son slo una parte de los mediadores celulares involucrados en
la modulacin de una determinada funcin o proceso patolgico y que los AINES no inhiben el conjunto
de la cascada biosinttica que tiene su origen en el cido araquidnico (p. ej., no afectan la actividad
enzimtica de las lipoxigenasas que originan leucotrienos y HPETE, ni otras vas no enzimticas que dan
lugar a los isoprostanos). Se comprende as la limitacin que poseen estos frmacos en el control de
procesos caracterizados por la intervencin de numerosos mediadores.

Figura No. 1. Representacin esquemtica de la accin de los AINES,

glucocorticoides (GC) e inductores de la expresin sobre la COX-1 y COX-2

El descubrimiento de la existencia de, al menos, dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con
localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas perspectivas teraputicas mediante el diseo de
AINES que afecten selectivamente una u otra isoforma. La COX-1 tiene caractersticas de enzima
constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participacin de las PG y tromboxanos en el control de
funciones fisiolgicas. En cambio, la COX-2 tiene caractersticas de enzima inducible, en determinadas
clulas, bajo circunstancias patolgicas (p. ej., en macrfagos, monocitos, clulas endoteliales y
sinoviales en el curso de un proceso inflamatorio) por el concurso de diversas citocinas y mediadores de
la inflamacin (fig. No.1).
La estructura tridimensional de la COX-1 ovina es conocida y consta de tres diferentes dominios: un dominio del
tipo factor de crecimiento epidrmico, una unidad de fijacin a la membrana y un dominio cataltico, con dos sitios
adyacentes responsables de la actividad ciclooxigensica y peroxidsica. El sitio ciclooxigensico reside en una
cavidad que contiene en su centro un residuo aceptor de tirosina (Tir385), al final de un largo canal hidrfobo.
Tanto la cavidad como el canal estn recubiertos por residuos no polares, situndose en la entrada de la cavidad
un residuo de serina (Ser530). El AAS acetila irreversiblemente dicho residuo de serina, impidiendo el acceso del
cido araquidnico al dominio cataltico. Otros AINES interactan reversiblemente con diversos residuos en el
canal y crean impedimentos estricos en el acceso al sitio aceptor. Aunque la COX1 y la COX-2 son homlogas slo
en el 60 %, los residuos de aminocidos que tapizan la cavidad ciclooxigensica y el canal son casi idnticos, como
lo son las constantes K m y V mx de ambas isoformas para el metabolismo del cido araquidnico. La COX-1 se
encuentra preferentemente asociada al retculo endoplsmico, mientras la COX-2 se asocia en mayor medida a la
envoltura nuclear. Aunque an no se conoce la estructura de la COX-2, en la tabla No.3 se ofrece un resumen de
las propiedades fisicoqumicas y la distribucin tisular de ambas isoformas.
Las dos isoformas se expresan en circunstancias fisiolgicas, pero si existen diversos procesos inflamatorios, la
expresin de la COX-2 aumenta hasta 20 veces, mientras la expresin de la COX-1 no se afecta o lo hace en menor
grado (2-3 veces). La expresin de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interfern g,
factor de necrosis tumoral a, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en diversas clulas (monocitos,
macrfagos, clulas endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema
nervioso central, estmago, rin, pulmn y ciertos tejidos afectados por procesos neoplsicos). La expresin
preferente de la COX-2 en diversas situaciones patolgicas sugiere nuevas indicaciones teraputicas para sus
futuros inhibidores selectivos. Entre stas destacan el tratamiento de lesiones nerviosas, el dolor, el asma, el parto
prematuro, as como la teraputica coadyuvante de adenomas y carcinomas del intestino grueso.

La inmensa mayora de los AINES actualmente disponibles inhiben de manera no selectiva la actividad
enzimtica de ambas isoformas (fig. No.1 y tabla No.3) o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-1,
aunque los mecanismos de la inhibicin sean algo diferentes. As, el AAS es un inhibidor irreversible de
ambas ciclooxigenasas, mediante la acetilacin covalente de un residuo de serina, en posicin 530 en la
COX-1 y en 516 en la COX-2, en el centro activo de la enzima. Como resultado, la COX-1 resulta
permanentemente inactivada, mientras que la COX-2, acetilada, y aunque pierda tambin su actividad
ciclooxigensica, es capaz de sintetizar 15-HETE, pero la prctica totalidad de los restantes AINES,
incluidos los salicilatos, inhiben la enzima de forma estereoespecfica, competitiva y reversible.
Excepciones singulares a la accin ms comn de inhibicin indistinta de ambas isoformas las
constituyen la nabumetona y el meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no
absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la COX-1 (tabla No. 3). La importancia teraputica que
representara disponer de un inhibidor selectivo de la COX-2 reside en el hecho de poder utilizarlo en el
tratamiento de procesos inflamatorios, sin ocasionar ninguna de las reacciones adversas (p. ej.,
gastrointestinales, renales o de la coagulacin) que caracterizan a los AINES clsicos.

Tabla No. 3. Comparcin de las CI50 (g/ml) para la inhibicin de COX-2

relativa a COX-1 de diversos AINES de uso clnico

Adems, las concentraciones de AINES alcanzadas en los tejidos son, en general, suficientemente
elevadas como para inhibir la enzima in vivo, aprecindose un claro descenso en la concentracin de
eicosanoides tisulares,plasmticos y urinarios tras la administracin de estos frmacos. Existen, sin
embargo, diferencias en la actividad de la ciclooxigenasa en los diversos tejidos, en su susceptibilidad a
la accin inhibidora de los distintos AINES o en la capacidad relativa de stos de inhibir la sntesis de la
COX en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migracin leucocitaria. Esto puede indicar que
otras acciones de los AINES, independientes de la inhibicin de la ciclooxigenasa, contribuyen a alguno
de sus efectos teraputicos. Si a ello se suman las diferencias en la selectividad a la inhibicin de COX-1 y
COX-2, as como sus peculiaridades farmacocinticas, que condicionan una diferente difusin tisular,
celular o subcelular, podemos empezar a entender la diversa potencia y espectro de accin
farmacolgica de estos frmacos.

3. Acciones farmacolgicas con inters teraputico

3. 1. Accin analgsica
La actividad antilgica de los AINES es de intensidad moderada o media, alcanzndose un techo
analgsico claramente inferior al de los analgsicos opioides, pero frente a stos presentan la ventaja de
no alterar el sensorio o la percepcin, lo cual redunda, en conjunto, en una utilizacin clnica menos
comprometida. Son tiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de diversa etiologa,
incluidas las formas moderadas de migraa. A dosis suficientemente elevadas son tambin eficaces en
dolores postoperatorios y postraumticos, ciertos clicos (p. ej., renales) y dolores de origen canceroso

en sus primeras etapas. Los AINES estn indicados especialmente en ciertos dolores caracterizados por
una participacin destacada de las prostaglandinas (p. ej., dismenorreas o situaciones, como metstasis
seas, que cursan con intensa actividad osteoclstica).
Clsicamente se ha aceptado que la accin analgsica de los AINES tiene lugar a nivel perifrico,
mediante la inhibicin de la sntesis de las PG producidas en respuesta a una agresin o lesin tisular,
impidiendo, por lo tanto, que los eicosanoides contribuyan, con su accin sensibilizadora sobre las
terminaciones nerviosas nociceptivas, a aumentar la accin estimulante del dolor de otros mediadores
all liberados (histamina, bradicinina, etc.). Sin embargo, no existe ninguna correlacin precisa entre la
actividad anticiclooxigenasa in vitro y el efecto analgsico en todos los modelos de dolor experimental o
clnico. El caso ms extremo es el del paracetamol, que siendo tan til como los dems AINES en ciertos
dolores moderados no es buen inhibidor de la sntesis de prostaglandinas en tejidos perifricos.
Adems, existe toda una serie de mediadores celulares no prostaglandnicos que tambin participan en
la estimulacin de los nociceptores perifricos, sobre los cuales apenas se est comenzando a develar el
efecto de los AINES. Por ltimo, aunque la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas a nivel perifrico
permanece como un importante mecanismo de su accin antilgica, existen datos que sugieren que
para algunos de ellos no debe descartarse un lugar de accin central.
En cuanto al dolor de la inflamacin, la propia actividad antiinflamatoria contribuye a disminuir la
cascada de produccin, liberacin y acceso de sustancias que pueden sensibilizar o activar directamente
las terminaciones sensitivas. Otro factor que debe considerarse como algognico en la inflamacin es la
infiltracin celular. En la medida en que los AINES controlen ambos procesos, se manifestar en mayor
grado su accin analgsica, pero en determinadas inflamaciones reumticas, el componente celular y los
procesos degenerativos rebasan las posibilidades de accin de los AINES como analgsicos y como
antiinflamatorios; de ah su limitacin en el tratamiento de dichos procesos, como se explica ms
adelante.
3.2. Accin antipirtica
La fiebre es una respuesta autnoma, neuroendocrina y conductal compleja y coordinada que se
desencadenen ante la existencia de una infeccin, lesin tisular, inflamacin, rechazo de tejidos,
tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situacin anmala y potencialmente
lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiolgicos para la defensa del organismo. Su
manifestacin cardinal es la elevacin de la temperatura corporal del orden de 1 a 4 C. Como
mecanismo de alerta y defensa cumple una funcin adaptativa fisiolgica y no debera ser siempre
objeto de tratamiento (p. ej., no se ha demostrado que la disminucin de la temperatura corporal hasta
niveles dentro del intervalo normal mejore la curacin de enfermedades infecciosas y muchos autores
sostienen que, siempre que sea compatible con la comodidad del enfermo, niveles inferiores a 39 C no
deberan ser tratados).
La participacin de las prostaglandinas como mediadores de la accin hipertrmica de los pirgenos se
apoya en varios datos: a) los AINES no bloquean la produccin de los pirgenos por parte de los
macrfagos ni su penetracin en el SNC; b) los AINES, en particular el AAS, son antipirticos muy
eficaces que contrarrestan la fiebre originada por pirgenos o cido araquidnico, pero no la provocada
por aplicacin directa de PGE 2 ; c) la administracin central o perifrica de algunas prostaglandinas,
como PGE 1 , PGE 2 y PGF 1a , produce fiebre, y d) la concentracin de prostaglandinas en el hipotlamo
aumenta tras la administracin de endotoxinas bacterianas. Demostrada la actividad hipertrmica de las
PGE aplicadas en la regin del rgano vascular de la lmina terminalis, as como su incremento durante

el choque febril pirognico y la accin bloqueante de la sntesis de PG por los AINES, resulta lgico
proponer que su accin antitrmica sea consecuencia de su efecto inhibidor central de la sntesis de PG.
3.3. Accin antiinflamatoria
La inflamacin es una de las respuestas fisiopatolgicas fundamentales con las que el organismo se
defiende frente a agresiones producidas por gran variedad de estmulos (infecciones, lesiones de diversa
ndole, procesos isqumicos, interacciones antgeno-anticuerpo, etc.) aunque, en ocasiones, su
exageracin y persistencia no parezca que sirve a tal propsito. La respuesta inflamatoria puede
dividirse, al menos, en tres fases en las que intervienen mecanismos diferentes: a) fase aguda, cuyos
signos distintivos son la vasodilatacin local y el aumento de la permeabilidad capilar; b) fase subaguda,
en la que se produce una infiltracin leucocitaria y de clulas fagocticas, y c) fase crnica, en la cual
existen signos de degeneracin y fibrosis en los tejidos afectados. El nmero de clulas tisulares (clulas
endoteliales, mastocitos y macrfagos) y sanguneas (leucocitos y plaquetas), y de mediadores qumicos
(factor C5a del complemento, factor activador de plaquetas, eicosanoides, citocinas, factores de
crecimiento, histamina y bradicinina) que intervienen en los procesos inflamatorios es muy amplio y
variable, siendo asimismo diferente su participacin en cada proceso. Aunque en muchas ocasiones la
inflamacin es autolimitada por el curso temporal del proceso que la desencaden, en otras,
especialmente frente a agresiones autoinmunes, la vasodilatacin, la quimiotaxis y la liberacin de
mediadores generan procesos en cascada que facilitan su cronificacin.
La capacidad de los AINES para reducir la inflamacin es variable (en general son ms eficaces frente a
inflamaciones agudas que crnicas), dependiendo del tipo de proceso inflamatorio, participacin
relativa de algunos eicosanoides en l y tambin de la posibilidad de que acten, adems, por
mecanismos de accin independientes de la inhibicin de las ciclooxigenasas. Al inhibir la sntesisde PG y
tromboxanos, los AINES reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, as como la
actividad vasodilatadora y quimiotctica (v. tabla 20-2), interfiriendo de esta forma en uno de los
mecanismos iniciales de la inflamacin.
La visin ms actual de la inflamacin se basa en la nocin de que las molculas de adhesin del
endotelio y los leucocitos operan secuencialmente para enfrentarse a la lesin o infeccin. Los
leucocitos se adhieren dbilmente a los vasos por medio de la selectina L. En aquellossitios donde el
endotelio se encuentra activado, la adhesin se refuerza por medio de interacciones entre las selectinas
L y P o entre la selectina E y los carbohidratos de las membranas leucocitarias. Esta adhesin se refuerza
lteriormente por la adhesin de ICAM-1-integrinas b 2 , paso crtico en la migracin de los leucocitos a
travs de las uniones entre las clulas endoteliales. Estas interacciones celulares conducen tambin a la
formacin de mediadores de la inflamacin, como los eicosanoidesque pueden potenciar o deprimir la
respuesta inflamatoria.
Aunque nuestro conocimiento de la accin de los AINES sobre estas molculas de adhesin es an muy
precario, la mayora reduce la capacidad de los leucocitos polimorfonucleares de adherirse al endotelio
y algunos AINES experimentales inhiben el aumento de la expresin de determinadas molculas de
adhesin celular (p. ej., selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) en clulas endoteliales estimuladas. Por ltimo, el
reclutamiento, activacin y funcin de las clulas de la inflamacin no slo depende de las molculas de
adhesin anteriormente mencionadas, sino dela participacin concertada de diversos mediadores
solubles con capacidad quimiotctica (p. ej., factor C5a del complemento, factor activador de plaquetas
y leucotrieno B 4 ), activadora (p. ej., factor de necrosis tumoral e IL-1) o moduladora (p. ej., la ejercida
por la adenosina sobre los neutrfilos activados mediante receptores A 2 ).

Todos estos complejos mecanismos cobran especial importancia en las inflamaciones de carcter
crnico y entre ellas en la artritis reumatoidea, clsicamente tratada con AINES en sus fases iniciales y
moderadas. La articulacin afectada por la artritis reumatoidea representa una respuesta autoinmune
localizada en la que confluyen todos los elementos propios de dicha respuesta: activacin de linfocitos T
y B, liberacin de numerosas linfocinas (IL-2, IFN-g, factor de necrosis tumoral, etc.), formacin y
depsito de inmunocomplejos, intensa proliferacin de clulas endoteliales y sinoviales, y acumulacin
de polimorfonucleares (neutrfilos).
Se comprende que, en todo este conjunto de clulas y mediadores celulares de la inflamacin, el papel
de las prostaglandinas sea muy limitado. Sin embargo, es posible que en las primeras fases de estos
procesos y en determinados casos contribuyan de un modo ms relevante, de forma que la inhibicin de
su sntesis por los AINES reduzca parte de la compleja sintomatologa articular. De lo expuesto se
desprende la imposibilidad de controlar todos los mecanismos patgenos del proceso inflamatorio de la
artritis reumatoidea mediante la inhibicin de las ciclooxigenasas con AINE. Su accin analgsica y
antiinflamatoria parcial contribuye a mejorar sintomticamente las lesiones de evolucin moderada,
pero en absoluto es capaz de controlar el curso progresivo que evoluciona con cierta agresividad.
3.4. Accin antiagregante plaquetaria
Es una accin que no comparten en la misma medida todos los AINES, aunque sea consecuencia de su
efecto inhibidor de la COX-1. Reviste especial inters teraputico en el caso del AAS debido,
probablemente, al hecho de que su efecto inhibidor de la ciclooxigenasa es irreversible.
Esta inhibicin, que en la mayora de las clulas del organismo se solventa con la sntesis de nuevas
molculas de COX, cobra un especial protagonismo, teraputico o indeseable, en las plaquetas. stas
son incapaces de sintetizar nuevas protenas y una vez acetilada su COX, en el paso por la circulacin
portal previamente a la desacetilacin heptica del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la
plaqueta (8-11 das). Como consecuencia de esta accin se produce un marcado descenso de los niveles
de TXA 2 plaquetario (responsable de parte de los mecanismos que provocan la agregacin plaquetaria).
Esta accin, que es utilizada teraputicamente en la prevencin a largo plazo de accidentes
tromboemblicos coronarios y cerebrales puede, asimismo, devenir en reaccin adversa facilitando la
aparicin de hemorragias,especialmente en tratamientos o situaciones concurrentes que afecten la
coagulacin sangunea.
3.5. Accin uricosrica
La accin uricosrica es consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del
tbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el transporte de
cidos orgnicos que sloes apreciable con algunos AINES (p. ej., dosis elevadas de salicilato,
fenilbutazona y sulfinpirazona). Esto no limita la utilidad de otros AINE en el tratamiento del ataque
agudo de gota, en el cual, a dosis altas, son tiles en virtud de su accin analgsica y antiinflamatoria.

CLASIFICACIONES TERAPUTICAS

DERIVADOS DEL CIDO SALICLICO

Los salicilatos se encuentran entre las primeras sustancias que se les reconoci como
analgsicos
Leroux en 1827: aisl salicina
Piria en 1838 prepar cido saliclico
Gerhardt en 1853 prepar cido acetil saliclico
Hoffmann en 1899 descubri sus propiedades farmacolgicas
Introducido en medicina por Dresser, que lo llam aspirina (a de acetil y spirin, un viejo nombre
del cido saliclico o cido spirico.
Los salicilatos tienen accin antipirticos en pacientes febriles (eliminando el calor del cuerpo)
La acciones analgsicas y antipirticas ocurren en el hipotlamo
Se ha estudiado la aspirina por ser un agente antitrombtico
Los salicilatos se absorben a nivel del estmago y del intestino delgado, depende del pH del
medio
Al administrar la aspirina con un buffer (en pequeas cantidades) ayuda a la dispersin de los
salicilatos en pequeas partculas
Su actividad se debe al anin salicilato (contenido de cido saliclico).
Los efectos adversos de la aspirina, particularmente la irritacin gstrica parece estar asociada a
la funcin carboxlica. Reduciendo la acidez de la funcin carboxlica (p. ej. una amida),
mantiene la funcin analgsica pero no la antiinflamatoria.
La posicin orto en el OH fenlico ejerce la accin, debido a que forma puentes de hidrgeno
entre el OH fenlico y el oxgeno del grupo carboxlico. Las posiciones meta y para no forman
puentes de hidrgeno, por tal razn son inactivos.
Sustituciones ya sea en los grupos carboxlicos o en el hidroxilo fenlico afecta potencia y
toxicidad.
tomos de halgeno como sustitutos en el anillo aumenta potencia y toxicidad.
Sustituciones de anillos aromticos en la posicin 5 del cido saliclico aumenta actividad
antiinflamatoria, por ejemplo, diflunisal.

Los alquil y aril steres del cido saliclico son usados externamente por ser irritantes, tienen
poco valor como analgsicos.

Salicilato de sodio

Se prepara por la reaccin del cido saliclico y el bicarbonato de sodio.

Propiedades: polvo blanco, microcristalino inodoro o ligero olor caracterstico. Tiene un sabor
dulce y salino. Es soluble en agua (1:1), alcohol (1:10), glicerina (1:4).
En solucin en presencia de bicarbonato de Na, la sal se oscurece al estar en reposo. (Se
disminuye con bisulfito de Na).
Las soluciones deben ser neutras o ligeramente bsicas para evitar la precipitacin del cido
saliclico libre
Usualmente se administra con bicarbonato de sodio para aliviar la irritacin gstrica, o es
administrado en tabletas de cubierta entrica.

Salicilato de metilo

Analgsico y antirreumtico para uso externo, en pomadas, ungentos, lociones, aplicaciones,

linimentos, en tratamiento de neuralgias, dolores reumticos, reumatismo poliarticular agudo,
dolores musculares a dosis de 4 g por da. Se usa como agente aromatizante.

Advertencia:
No debe ingerirse por ser txico: han ocurrido accidentes fatales con nios, por su olor
agradable. La dosis letal es de 10 mL en nios y 30 mL en adultos.
Salicilamida

Ortohidroxibenzamida.
Sinonimias: Salamida
Propiedades: Es un polvo blanco cristalino, casi incoloro. Ligeramente soluble en agua (1:500),
soluble en agua caliente, alcohol (1:15) y propilenglicol y ligeramente soluble en cloroformo y
ter. Libremente soluble en soluciones de lcalis.
En solucin alcalina con carbonato de sodio o trietanolamina se descompone, resultando un
precipitado de color amarillo o rojo.
Tiene un efecto analgsico moderadamente ms rpido y profundo que el de la aspirina. Su
metabolismo es diferente al de los otros compuestos saliclicos y no particularmente til en
aquellos casos en los que hay sensibilidad a los mismos. Puede inhibir la accin de otras drogas
en el hgado: se inactiva rpidamente.

Acido acetil saliclico

Sinonimias: Aspirina, cido acetoxi-2-benzoico. A.S.A.

Es estable al aire seco, pero en presencia de humedad, lentamente se hidroliza en cido actico
y cido saliclico
El nombre aspirina inicialmente fue un nombre registrado o de marca de la casa Bayer, pero
actualmente se ha adoptado como nombre genrico para el cido acetil saliclico.

Preparacin: el tomo de H del grupo OH en el cido saliclico ha sido reemplazado por el grupo acetilo:
Reaccin del cido saliclico con anhdrido actico:

Propiedades fsicas:
Cristales blancos o como un polvo blanco, cristalino.
Ligeramente soluble en agua (1:300) y soluble en alcohol (1:5), cloroformo (1:17) y ter (1:15).
Se disuelve fcilmente en glicerina.
La solubilidad en agua puede aumentarse usando acetatos o citratos de metales alcalinos,
aunque se dice que stos la descomponen lentamente.
El cido saliclico cristaliza cuando una solucin acuosa de aspirina e NaOH es hervida y luego
acidificada.
Propiedades:
La aspirina en s es lo suficientemente cida para producir efervescencia con los carbonatos y en
presencia de ioduros causa la liberacin lenta del yodo.
En presencia de OH y carbonatos alcalinos, se descompone aunque si forma sales con metales
alcalinos y alcalinotrreos.
La aspirina no se hidroliza en contacto con los fluidos digestivos dbilmente cidos del
estmago, pero al pasar por el intestino es sometida a cierta hidrlisis. La mayora es absorbida
inalterada.
La irritacin gstrica ha sido atribuida por Garret a la formacin de cido saliclico a la natural
acidez de la aspirina o a la adhesin de la aspirina como una forma superior para la
administracin oral.
Danvenport concluy que la aspirina causa una alteracin en la permeabilidad de las clulas de
la mucosa, permitiendo una difusin inversa del cido estomacal que daa los capilares.
La aspirina en medio acuoso se hidroliza casi completamente en menos de una semana.
Soluciones preparadas con alcohol o glicerina no se descomponen tan rpidamente.
Los citratos retardan la hidrlisis slo ligeramente.
La sacarosa tiende a inhibir la hidrlisis.

En suspensiones acuosas ha indicado que el sorbitol produce un efecto estabilizador

pronunciado.

Accin fisiolgica
Tiene tres efectos principales: analgsico, antipirtico y antiinflamatorio.
Es el prototipo de los analgsicos antipirticos, es el analgsico suave indicado en el tratamiento
de cefaleas, neuralgias, mialgia y otros dolores. Acta sobre los centros termorreguladores del
hipotlamo ejerciendo un efecto antipirtico en pacientes febriles, pero no sobre la
temperatura normal del organismo.
Modifica las dos ciclooxigenasas (1 y 2), logrando accin irreversible de la actividad de estas
enzimas, lo cual es una accin peculiar de la aspirina.
Reacciones adversas:
Irritante del tracto gastrointestinal, que se manifiesta como nuseas, dispepsia, vmitos,
hemorragia gastrointestinal, anemia ferropnica.
A dosis usuales, afecta la coagulacin, ya que inhibe la agregacin plaquetaria, por lo que est
contraindicada en pacientes que sufren disturbios hemorrgicos, pero por la misma razn se usa
como preventivo contra infartos del miocardio.
Reacciones alrgicas, manifestadas en urticaria y asma.
Provoca salicilismo con uso prolongado y en dosis elevadas.

3,5 Pirazolidinedionas:
Antipirina:

o
Aminopirina:

Actividad analgsica y antipirtica

Ms potente, pero ms lenta su accin

Las dos actividad analgsica, antipirtica y antireumtica

Desventaja: causan agranulocitosis
Fenilbutazona: propiedades analgsicas y antipirticas como la antipirina, adems de
propiedades antiinflamatorias.
Inhibe la sntesis de prostaglandinas a nivel de la COX.
Actividad antiinflamatoria, analgsica y uricosrica.
Oxifenbutazona: como la anterior con menos irritacin gastrointestinal

Relacin estructura actividad:

La funcin dicarbonil en posiciones 3 y 5 aumenta la acidez del hidrgeno en la posicin 4.

Disminuyendo o eliminando la acidez elimina la actividad antiinflamatoria
Un grupo alquilo en la posicin 4 aumenta actividad antiinflamatoria
Al sustituir un grupo 2-feniltioetil en posicin 4 aumenta actividad uricosrica
Los derivados ms activos son aquellos que tienen como sustituyentes en los dos tomos de N,
un grupo fenilo, lo cual es esencial para la actividad antiinflamatoria y analgsica
Un grupo p-hidroxi contribuye a la actividad antiinflamatoria (oxifenbutazona)

Dipirona (metamizol): analgsico, antipirtico y antirreumtico

Dos metabolitos activos:
4-metilaninoantipirina y 4-aminoantipirina.

Fenilbutazona: utilizado para el dolor agudo causado por gota, artritis reumatoidea, artritis
psoritica, espondilitis reumatoidea y dolor de hombro.

Oxifenbutazona: metabolito de la fenilbutazona, la misma efectividad e indicaciones, efectos

adversos y contraindicaciones. Menos irritacin gstrica.
O

O
N

CH3

Phenylbutazone

CH3

HO

Oxyphenbutazone

Acidos arilalcanoicos
Estructura qumica general
R O

ARC COH
H
R= H, CH3 o grupo alquilo
AR = aril o heteroaril
Tambin comparte con los grupos anteriores la propiedad de inhibir la biosntesis de
prostaglandinas bloqueando el cido araquidnico en el sistema COX.
Relacin estructura actividad

Todos los agentes poseen un centro de acidez, un funcin enlica, una funcin hidroxmica
cida, una sulfonamida o un anillo tetrazol. La relacin de este centro cido con la funcin
cida del cido araquidnico es obvia.
El centro de acidez se localiza a un atomo de carbono adyacente a una superficie plana (anillo
aromtico o heteroaromtico). Distancia crucial.
La sustitucin de un grupo metilo en el carbono que separa el centro cido del anillo aromtico,
tiende a aumentar la actividad antiinflamatoria (quiralidad). Grupos + grandes la disminuyen.
Una segunda rea lipoflica que generalmente es no coplanar con el anillo aromtico aumenta la
actividad (un anillo aromtico adicional, grupos alquilos unidos al centro aromtico)
Acidos aril y heteroarilacticos
DICLOFENACO SDICO
O
CH2COH

Cl

NH
Cl

{2-[2,6-diclorofenil)amino]benceno cido actico, sal sdica}

Es un polvo cristalino, dbilmente amarillo-blancuzco, inoloro, un poco higroscpico, levemente soluble
en agua. Sintetizado a partir de N-fenil-2,6-dicloroanilina. Est disponible en ms de 120 pases del
mundo y tal vez es el AINES ms utilizado en el mundo.
Posee caractersticas estructurales de cidos arilalcanoicos y de los cidos antranlicos.
La funcin de los dos o-cloros es forzar al anillo fenilanilino a que se salga del plano de la porcin cida
fenilactica, lo que permite que se una al sitio activo del COX.
Posee propiedad antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas.

Como antiinflamatorio es dos veces ms potente que la indometacina y 450 veces ms potente que la
aspirina. Como analgsico es seis veces ms potente que la indometacina y 40 veces ms potente que la
aspirina. Como antipirtico es dos veces ms potente que la indometacina y 350 veces ms potente que
la aspirina.
Es el nico de los AINES que posee tres posibles mecanismos de accin: (1) inhibicin del cido
araquidnico en el sistema de la ciclooxigenasa, disminuyendo la produccin de prostaglandinas y
tromboxanos; (2) inhibicin de la ruta de la lipooxigenasa, disminuyendo la produccin de leucotrienos,
particularmente el que produce la inflamacin; e (3) inhibicin de la liberacin de cido araquidnico y
la estimulacin de su reutilizacin, resultando en la reduccin de la disponibilidad de cido
araquidnico.
Indicado para el tratamiento de artritis reumatoidea, osteoartritis y espondilitis anquilosante.
Entre los efectos adversos estn trastornos gastrointestinales, hemorragia y ulceracin o perforacin de
la pared intestinal, erupciones cutneas, reacciones alrgicas.
El diclofenaco potsico (Cataflam) acta ms rpidamente y est indicado para dolor agudo y
dismenorrea primaria.

INDOMETACINA:
[1-(p-clorobenzoil) 5 metoxi-2metil indol-3 cido actico]. Polvo cristalino amarillento que es soluble en
etanol y acetona, prcticamente insoluble en agua. Inestable en solucin alcalina y luz solar.
Derivado metilado del indol.
Tiene propiedades antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas. Es uno de los AINES ms potentes que
se utilizan. Como antipirtico es ms potente que la aspirina y que el acetaminofn. Resultados
evidentes en pacientes con artritis reumatoidea y otros tipos, incluso gota aguda, espondilitis y
osteoartritis.
Inhible la ciclooxigenasa formadora de prostaglandinas.
Efectos adversos: complicaciones gastrointestinales, anemia, pancreatitis, cefalea frontal, mareos,
vrtigo, vahdos, psicosis, alucinaciones, suicidio, reacciones hematopoyticas, erupciones, pruritos.
til como antipirtico cuando la fiebre ha sido refractaria a otros agentes.
No se recomienda su uso en nios.
Se recomienda slo para aquellos pacientes que no toleran el cido acetil saliclico.
Debido a que suprime la actividad uterina por inhibicin de la biosintesis de prostaglandinas se utiliza
para prevenir la labor de parto prematura.

SULINDAC
{(Z) 5-fluoro-2 metil-1-[(4-metilsulfinil) fenilmetiln]-1H-indn-3-cido actico}
Cristales amarillos, soluble en lcalis pero insolub le en soluciones cidas.
Relacionado con la indomentacina. La mayor parte de su actividad farmacolgica reside en su
metabolito sulfurado (es una prodroga).
Parece inhibir efectivamente ocho veces ms el sistema de la ciclooxigenasa, en comparacin con la
aspirina.
Esto puede explicar la menor toxicidad gastrointestinal en comparacin con la indomentacina (la
mucosa no est expuesta a la droga activa). Como antiinflamatorio y antipirtico su potencia es la mitad
en comparacin con la indometacina, pero es equipolente como analgsico.
Se recomienda para el tratamiento prolongado de artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis
anquilosante y gota aguda.
Debe utilizarse con precaucin en pacientes con problemas renales.
Generalmente se recomienda administrar con las comidas. Los efectos adversos mayormente
reportados estn asociados con irritacin gastrointestinal (aunque leves).
Esta contraindicado administrarlo con aspirina porque sta reduce significativamente los niveles del
metabolito sulfurado.

Acidos aril y heteroarilpropinicos

IBUPROFEN
[2-(p-isobutilfenil)cido propinico]
Es un slido incoloro, cristalino, muy poco soluble en agua, pero soluble en la mayora de los solventes
orgnicos.
La introduccin de un grupo metilo en la porcin del cido alcanoico de los derivados del cido
actico aumenta la accin antiinflamatoria y reduce los efectos gastrointestinales. El poseer un centro
quiral influye la actividad de estos agentes.
Fue el primer AINES que se introdujo desde la indometacina y aceptado inmediatamente
teraputicamente. Se comercializa la mezcla racmica, a pesar que la actividad biolgica reside casi
exclusivamente en el ismero (S) (+).
Como antiinflamatorio e inhibidor de las prostaglandinas es ms potente que la aspirina pero menos
que la indometacina.
Se ha indicado para el tratamiento de artritis reumatoidea y osteoartritis cuando hay dolor leve a
moderado, para reduccin de fiebre y tratamiento de dismenorrea.
Produce irritacin gstrica moderada.

NAPROXENO
[(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)cido propinico].
Polvo cristalino blanco, con sabor amargo. Soluble en agua a pH alcalino.
Como inhibidor de la sntesis de prostaglandinas es 12 veces ms potente que la aspirina, 10 veces ms
potente que la fenilbutazona, 3-4 veces ms potente que el ibuprofen, pero 300 veces menos potente
que la indometacina.

El orden de actividad ulcerognica es sulindac < naproxeno < aspirina, indometacina.

Indicado para el tratamiento de artritis reumatoidea, osteoartritis, artritis juvenil, espondilitis
anquilosante, tendinitis, bursitis, gota aguda, dismenorrea primaria y para el alivio de dolor suave a
moderado.

ACIDOS N-ARILANTRANLICOS (Fenamatos)

Estos resultaron de la aplicacin de la qumica medicinal clsica, diseo de frmacos en forma
bioisostrica, siendo estos derivados nitrogenados isostricos del cido saliclico. En 1960 la casa ParkeDavis report el desarrollo de las series N-sustituidos de los cidos antranlicos, dndoles el nombre de
cidos fenmicos. El hecho de no tener muchas ventajas sobre los salicilatos con relacin a las
propiedades antiinflamatorias y analgsicas disminuy el inters por ellos.
El cido mefenmico fue introducido en Estados Unidos en 1967.
Los cidos fenmicos comparten propiedades farmacolgicas de los AINES al inhibir la sntesis de las
prostaglandinas.

ACIDO MEFENMICO
COOH

NH

CH3
CH3

[N-(2,3-xilil) cido antranlico].

Slido cristalino, blanco, sabor amargo, insoluble en agua. Se oscurece a la exposicin a la luz.
Es el nico derivado del cido fenmico que produce analgesia en forma central y perifrica.

Indicado para tratamientos cortos para aliviar la dismenorrea.

OXICAMS
Clase de cidos enlicos que poseen propiedades antiinflamtorias y analgsicas. Estos agentes distintos
estructuralmente resultaron por los estudios extensos del grupo Pfizer por un esfuerzo de producir
agentes antiinflamatorios potentes, bien tolerados, que no fueran cidos carboxlicos.

PIROXICAM

[4-hidroxi-2 metil-N-2-piridin il-2H, 1,2 benzotiazina-3-carboxamida 1,1 dixido]

Slido cristalino blanco, poco soluble en agua.
Como antiinflamatorio es 200 veces ms potente que la aspirina, equipolente con la indomentacina,
ms potente que la fenilbutazona o naproxeno. Menos potente que la indometacina y equipolente con
la aspirina y ms potente que fenoprofeno, ibuprofeno, naproxeno y fenilbutazona, cuando se le ensay
como analgsico.
Inhibe la migracin de clulas polimorfonucleares en los sitios de inflamacin e inhibe enzimas
lisosomales a partir de estas clulas. Inhibe la agregacin plaquetaria. Inhibidor del cido araquidnico

y de la ciclooxigenasa, siendo equipolente con la indometacina y ms potente que el ibuprofn,

fenilbutazona y la aspirina en la inhibicin de la biosntesis de las prostaglandinas.
Indicado en el tratamiento prolongado de artritis reumatoidea, osteoartritis.
Posee una vida media en plasma de 38 horas, lo que hace posible administrar una sola dosis al da.
Puede producir erosiones gstricas, altera la funcin plaquetaria y puede producir broncoconstriccin en
pacientes hipersensibles a la aspirina.

Analgsicos antipirticos: Acetaminofn y anlogos relacionados

Son agentes que poseen acciones analgsicas y antipirticas pero sin propiedades antiinflamatorias
clnicamente significativas. El acetaminofn acta inhibiendo la sntesis de prostaglandinas, mediadores
celulares responsables de la aparicin del dolor. Tiene adems efectos antipirticos. A pesar de que el
acetaminofn ha sido ampliamente utilizado, el mecanismo de accin no ha sido completamente
elucidado. Puede ser que el acetaminofn inhiba los impulsos dolorosos ejerciendo un efecto depresor
sobre receptores perifricos. El efecto antipirtico resulta por la inhibicin de la accin de los pirgenos
endgenos liberados sobre los centros hipotalmicos termoreguladores. El hecho que el acetaminofn
es un antipirtico-analgsico efectivo pero no antiinflamatorio puede deberse a su mayor inhibicin de
la biosntesis de prostaglandinas va inhibicin de la isoforma COX-3 en el sistema nervioso central que
en la periferia.
Estudios recientes en perros han revelado una pequea variante de la COX-1 que es sensible a la
inhibicin por el acetaminofn. Esta nueva variante del sistema de la ciclooxigenasa ha sido nombrada
COX-3, y se tiene la hiptesis que la inhibicin de COX-3 puede representar el mecanismo primario del
sistema nervioso central por el cual el acetaminofn y la fenacetina ejercen sus efectos analgsicos y
antipirticos.
La acetanilida fue introducida en teraputica en 1886 con el nombre de antifebrina como un agente
antipirtico y analgsico pero se encontr que era muy txico produciendo metahemoglobinemia e
ictericia, sobre todo a altas dosis.

La fenacetina fue introducida el siguiente ao y se us hasta 1960 ya que se hubo reportes de que
causaba nefrotoxicidad. Su duracin de accin es ms larga que la del acetaminofn, ya que es
metabolizado a acetaminofn en el organismo, pero como antipirtico es ms dbil.

En 1893 fue introducido en teraputica el acetaminofn, pero no fue popular por ms de 50 aos, hasta
que se observ que es un metabolito tando de la acetanilida y la fenacetina (figura No.2) Siendo el
nico agente de este grupo que se utiliza ampliamente. Su actividad analgsica es comparada a la de la
aspirina, pero carece de accin antiinflamatoria. Sus ventajas sobre la aspirina como analgsico es que
las personas que son hipersensibles a los salicilatos, generalmente responden bien al acetaminofn.

Figura No.2. Metabolismo de la acetanilida, acetaminofn y fenacetina

Relacin estructura actividad:

Los aminofenoles son menos txicos que el correspondiente derivado anilnico (la anilina presenta
accin antipirtica, pero es txica), a pesar de que el p-amino fenol es muy txico para usos
teraputicos. Con el p-aminofenol se determin que la posicin para es importante.
La eterificacin de la funcin fenlica con grupos metil o propil produce derivados con ms efectos
adversos que el derivado etlico.
Sustituyentes en el tomo de nitrgeno que reducen basicidad, reducen la actividad, a menos que el
sustituyente sea metablicamente lbil (acetil), la acetanilida.
Los derivados amdicos de cidos aromticos son menos activos o inactivos. La salicilanilida se utiliza
como fungicida.
ACETAMINOFN
Compuesto dbilmente cido (pKa = 9.51) y sintetizado por acetilacin del p-aminofenol. Se une
debilmente a las protenas del plasma (18-25%). El acetaminofn est indicado para uso como un
antipirtico y analgsico, particularmente en aquellos individuos que desarrollan alergia o
hipersensibilidad a la aspirina. No tiene accin antiinflamatoria, pero produce analgesia en una variedad
de desrdenes artrticos y musculo esquelticos. Se encuentra en diferentes formulaciones, incluyendo
supositorios, tabletas, cpsulas, grnulos y soluciones. La dosis usual es de 325 a 650 mg cada cuatro a
seis horas. Dosis mayores de 2.6 g/da no se recomiendan en terapias largas por la potencial
hepatotoxicidad que pueda presentarse. Estable en soluciones acuosas.
Metabolismo y toxicidad:
Tal como puede observarse en la Figura No. 2 tanto la acetanilida como la fenacetina son metabolizados
a acetaminofn. Los dos se hidrolizan dando derivados anilnicos que producen directamente, o por su
conversin a derivados hidroxilaminicos, metahemoglobinemia y anemia hemoltica por lo que fueron
retirados del mercado.
El acetaminofn es metabolizado principalmente por reacciones de conjugacin, el conjugado O-sulfato
en nios (con cido sulfrico) y el O-glucurnido en adultos (con cido glucurnico). Un metabolito
menor pero significante se produce del actaminofn y la fenacetina que es el N-hidroxiamida que se
convierte en un metabolito hepatotxico reactivo, una acetimiodoquinona, que produce nefro y
hepatotoxicidad, asociada tanto con el acetaminofn como la fenacetina. Esta quinona se metaboliza
por conjugacin con el glutatin heptico.

Ward C , Sair M Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2010;10:6-11

The Author [2009]. Published by Oxford University Press on behalf of the British Journal of Anaesthesia. All rights reserved. For Permissions,
please email: journals.permissions@oxfordjournal.org

El ingerir altas dosis de acetaminofn o sobredosis, causan deplecin del glutatin heptico,
permitiendo que la quinona reactiva interacte con grupos funcionales nucleofilicos, principalmente
grupos -SH, en las proteinas hepticas, resultando en la fomacin de ligandos covalentes que producen
necrosis heptica. La sobredosis de acetaminofn puede producir necrosis heptica, necrosis tubular
renal y coma hipoglucmico.

Bibliografa
Lemke, Thomas L. & Williams, David A. (Eds.). (2008). Foye's principles of Medicinal Chemistry (6a.
ed.). Filadelfia, EE.UU.: Lippincott Williams & Wilkins.
Block, John H. & Beale, John M., Jr. (Eds.). (2004). Wilson and Gisvold's textbool of organic medicinal
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