Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

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Revue gnrale

Cancers de prostate : quelles techniques de radiothrapie pour quelles

tumeurs ? Enjeux thiques et mthodologiques
Prostate cancer: What treatment techniques for which tumors? Ethical and
methodological issues
R. de Crevoisier a,,b,c , J. Castelli a,b,c , S. Gurif d , P. Pommier e , G. Crhange f , B. Chauvet g ,
J.L. Lagrange h
a
Dpartement de radiothrapie, centre rgional de lutte contre le cancer Eugne-Marquis, avenue Bataille-Flandres-Dunkerque, 35042 Rennes cedex,
France
b
Laboratoire traitement du signal et de limage, universit de Rennes 1, campus de Beaulieu, btiment 22, 35042 Rennes cedex, France
c
Inserm U 642, 35042 Rennes cedex, France
d
Dpartement de radiothrapie, CHU de Poitiers, 350, avenue Jacques-Coeur, 86000 Poitiers, France
e
Dpartement de radiothrapie, centre rgional de lutte contre le cancer Lon-Brard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon cedex 08, France
f
Dpartement de radiothrapie, centre Georges-Francois-Leclerc, 1, rue Professeur-Marion, BP 77980, 21079 Dijon cedex, France
g
Dpartement de radiothrapie, institut Sainte-Catherine, 250, chemin de Baigne-Pieds, 84918 Avignon cedex 9, France
h
Dpartement de radiothrapie, hpital Henri-Mondor, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France

i n f o

a r t i c l e

Mots cls :
Prostate
Radiothrapie

r s u m
Lidentication de la technique optimale dirradiation prostatique repose principalement sur des donnes
mthodologiques correspondant des tudes dosimtriques et cliniques, bien que les tudes de phase III
comparant diffrentes techniques soient cependant quasi inexistantes. La faisabilit des techniques innovantes dpend aussi des ressources humaines et techniques des services de radiothrapie, du cot des
traitements la fois du point de vue de la socit, du patient et du thrapeute, et nalement du choix du
patient inform objectivement. Lhistoire naturelle trs lente du cancer de prostate conduit considrer
un critre de jugement principal de rcidive biochimique discutable. Un suivi important est ncessaire
pour valuer la toxicit urinaire, potentiellement de survenue trs tardive. La radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit (RCMI) guide par limage est recommande en cas de haute dose
dans la prostate (76 Gy et plus), dirradiation des aires ganglionnaires ou dirradiation hypofractionne.
Pour les tumeurs de bas risque, la stratgie thrapeutique vise prioritairement prserver la qualit de
vie et minimiser les cots. La radiothrapie strotaxique proposant un hypofractionnement extrme
montre des rsultats prometteurs avec un recul limit. Elle est en cours dvaluation dans des essais de
phase III. Lirradiation focale est un stade de faisabilit. Pour les tumeurs de risque intermdiaire et de
haut risque, lobjectif est daugmenter le taux de contrle locorgional en limitant la toxicit. La RCMI
guide par limage permet pour ces tumeurs ainsi, soit une stratgie descalade de dose bien valide
pour les tumeurs de risque intermdiaire, soit un hypofractionnement modr, qui nest cependant pas
encore un standard thrapeutique. Ces techniques conjugues permettent aussi lirradiation de larges
volumes ganglionnaires dose leve ou un complment dirradiation dans la tumeur intra-prostatique,
ventuellement dans le cadre dune irradiation avec boost intgr, dont la faisabilit est dmontre.
2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

a b s t r a c t
Keywords:
Prostate
Radiotherapy

The identication of the optimal radiation technique in prostate cancer is based on the results of dosimetric and clinical studies, although there are almost no randomized studies comparing different radiation
techniques. The feasibility of the techniques depends also on the technical and human resources of the
radiation department, on the cost of the treatment from the points of view of the society, the patient and
the radiation oncologist, and nally on the choice of the patient. The slow evolution of prostate cancer

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : r.de-crevoisier@rennes.unicancer.fr (R. de Crevoisier).
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.07.154
1278-3218/ 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO).

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R. de Crevoisier et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

leads to consider the biochemical failure as the main judgment criteria in the majority of the studies. A proper urinary radio-induced toxicity evaluation implies a long follow-up. Intensity-modulated radiotherapy
(IMRT) combined with image-guided radiotherapy (IGRT) is recommended in case of high dose ( 76 Gy)
to the prostate, pelvic lymph nodes irradiation and hypofractionation schedules. For low-risk tumors, the
aim of the treatment is to preserve quality of life, while limiting costs. Stereotactic body radiotherapy
shows promising results, although the follow-up is still limited and phase III trials are ongoing. Focal
radiation techniques are in the step of feasibility. For intermediate and high-risk tumors, the objective
of the treatment is to increase the locoregional control, while limiting the toxicity. IMRT combined with
IGRT leads to either a well-validated dose escalation strategy for intermediate risk tumors, or to a strategy
of moderate hypofractionated schedules, which cannot be yet considered as a standard treatment. These
combined radiation techniques allow nally large lymph node target volume irradiation and dose escalation potentially in the dominant intraprostatic lesion. The feasibility of simultaneous integrated boost
approaches is demonstrated.
2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Socit franaise de radiothrapie
oncologique (SFRO).

1. Introduction
Le cancer de la prostate reprsente historiquement la premire
localisation tumorale faire lobjet des principales innovations techniques de la radiothrapie, telles que successivement
lutilisation des techniques conformationnelles tridimensionnelles,
la radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit
(RCMI) et la radiothrapie guide par limage. Les techniques
dirradiation strotaxiques, guides ou non par imagerie mtabolique (IRM ou tomographie par mission de positons [TEP] la
choline), sont actuellement en cours dvaluation. Ces innovations
techniques, permettant une irradiation trs conformationnelle
dans une cible tumorale mieux dnie lors de la planication
et bien localise au moment du traitement, ont conduit modier les stratgies thrapeutiques en fonction du type de cancer
dans une approche de traitement plus personnalise, soit dans le
sens de lintensication pour augmenter le contrle de la maladie, soit dans la dsescalade pour augmenter la qualit de vie
des patients et diminuer les cots des traitements. Par rapport
une approche standard, ces innovations techniques ont ainsi montr la faisabilit dune irradiation conjuguant une modication
des volumes cibles, du fractionnement et de la dose totale. Il est
ainsi faisable daugmenter le volume cible, par exemple en irradiant les aires ganglionnaires iliaques primitives, ou de le diminuer
fortement la tumeur intra-prostatique dans la perspective dun
traitement focal. Ces techniques rendent galement possible les
irradiations hypofractionnes modres (2,5 Gy 4 Gy par fraction) ou extrmes (6 10 Gy par fraction), ou bien descalade de
dose au-del de 76 Gy, ou encore des traitements avec boost intgr (simultaneous integrated boost). Les critres gnraux justiant
de lutilisation de techniques spciques de radiothrapie prostatique seront tout dabord identis dans larticle. Les critres de
jugement concernant les tudes visant tester les stratgies thrapeutiques seront ensuite analyss. Les techniques standard ou
les stratgies de recherche propres aux diffrents stades du cancer
prostatique seront nalement prsentes et discutes (Tableau 1).
La place de la curiethrapie sera peu dveloppe dans larticle.

2. Critres gnraux justiant lutilisation de nouvelles

techniques dirradiation prostatique
Si la faisabilit des techniques sophistiques dirradiation est
le plus souvent tablie, leur utilisation dans une pratique clinique
de routine ne doit pas tre exclusivement justie par une simple
performance technologique ou un gain nancier pour lquipe soignante, mais surtout, bien sr, par des arguments objectifs mthodologiques et thiques. Dans le cadre de lutilisation de la RCMI,

mais gnralisable toutes les innovations techniques, Wilfried de

Neve et al. ont bien individualis cette suite darguments [1].
2.1. Critres mthodologiques
La premire justication du choix dune technique spcique
de radiothrapie est mthodologique. Ce niveau mthodologique,
vident, correspond dabord chronologiquement aux tudes dosimtriques et ensuite aux essais thrapeutiques. Bases sur lanalyse
des histogrammes dose-volume, les tudes dosimtriques quantient et comparent le gain dosimtrique effectuer la technique
innovante par rapport la technique de rfrence. Pour prdire
un bnce clinique, ces tudes convertissent ensuite le gain
dosimtrique en gain clinique en utilisant des modles radiobiologiques prdictifs. Dans le cas de lirradiation prostatique, la
relation doseeffet est bien tablie en termes de contrle local (en
labsence dhormonothrapie) [25], mais elle est plus complexe
pour les diffrents types de toxicit pelvienne [69]. Si le risque de
toxicit anorectale correspondant une symptomatologie de rectorragies et dincontinence est ainsi bien prdit par les mthodes
classiques de Normal Tissue Complication Probability (NTCP) ou
plus rcemment de machine learning , la prdiction du risque de
toxicit urinaire et de dysfonction rectile est beaucoup plus difcile, limitant donc fortement lintrt des tudes dosimtriques
pour ces critres de jugement. Les modications du fractionnement
impliquent quant elles, une utilisation valide du rapport /. Ce
rapport / est lui aussi souvent cependant mal identi, tant pour
le cancer prostatique [10], que pour les diffrents types de toxicit,
sauf pour celle rectale pour laquelle ce rapport est de lordre de
3 5 Gy. Les consquences mthodologiques sont que pour trois
tudes randomises rcentes visant ainsi montrer lquivalence
ou la supriorit de lhypofractionnement, les hypothses radiobiologiques dquivalence ou de diminution de toxicit ou bien de
diminution du risque de rcidive biologique utilises pour dnir le
schma des tudes nont pas t conrmes cliniquement [1113].
2.2. Rsultats des tudes
Lutilisation dune modalit thrapeutique se justie idalement
par les rsultats dun ou plusieurs essais de phase III. Si les tudes
randomises sont nombreuses pour tester le bnce de lescalade
de dose ou de lhypofractionnement dans les cancers de prostate,
ces tudes nexistent cependant pas pour montrer la supriorit de
la RCMI ou de la radiothrapie guide par limage, ou bien dune
machine spcique par rapport un acclrateur standard, dose
totale et fractionnement comparable. Les analyses dosimtriques
et un nombre important dtudes portant sur un nombre lev de
patients analyss prospectivement permettent nanmoins le plus

Tableau 1
Indications thrapeutiques pour les cancers de la prostate et choix des techniques en fonction du groupe pronostique.
Hormonothrapie

Volume cible / Dose totale / Fractions

Techniques recommandes

Techniques possibles ou
acceptables

Techniques dconseilles

Techniques en cours
dvaluation

Faible risque

Non

Prostate / 74 Gy / 37 fractions (jusqu

80 Gy / 40 factionsa )

RCMI (faisceaux xes ou

arcthrapie) avec guidage
par limage prostatique
quotidienne
Tomotherapy
Curiethrapie (iode 125)

Radiothrapie
tridimensionnelle sans
guidage par limage
quotidienne 74 Gy

Radiothrapie
strotaxique avec
hypofractionnement
extrme (6 10 Gy)
Radiothrapie focale

Risque
intermdiaire

Dure courte (4 6
mois) en labsence
descalade de dose ou
pour les tumeurs les
plus agressives de ce
groupe

Dure de 2 3 ans

RCMI (faisceaux xes ou

arcthrapie) avec guidage
par limage prostatique
quotidienne
Tomotherapy
Boost prostatique par
curiethrapie (iode 125 ou
haut dbit)
RCMI (faisceaux xes ou
arcthrapie) avec guidage
par limage prostatique
quotidienne
Tomotherapy
Boost prostatique par
curiethrapie (iode 125 ou
haut dbit)

Radiothrapie
tridimensionnelle sans
guidage par limage
quotidienne si 74 Gy avec
hormonothrapie
Techniques avec boost
intgr

Risque lev

Prostate / 74 80 Gy / 37 40 fractionsb
Vsicules sminales / 46 50 Gy/ 23
25 fractions (schma squentiel)
Dose plus leve en cas de boost intgr
Avec ou sans les aires ganglionnaires
pelviennes / 46 50 Gy/ 23 25
fractions (schma squentiel) ou dose
plus leve en cas de boost intgrc
Prostate / 74 80 Gy / 37 40 fractions
Vsicules sminales / 46 50 Gy/ 23
25 fractions (schma squentiel) ou
dose plus leve en cas de boost intgr
Avec ou sans les aires ganglionnaires
pelviennes / 46 50 Gy/ 23 25
fractions (schma squentiel) ou dose
plus leve en cas de boost intgrc

RCMI sans guidage par

limage
Radiothrapie
tridimensionnelle et
balistique 3 faisceaux ou
4 faisceaux obliques
Doses infrieures 70 Gy
RCMI sans guidage par
limage
Radiothrapie
tridimensionnelle et
balistiques 3 faisceaux ou
4 faisceaux obliques
Doses infrieures 74 Gy

Radiothrapie
tridimensionnelle sans
guidage par limage
quotidienne 74 Gy avec
hormonothrapie
Techniques avec boost
intgr

RCMI sans guidage par

limage
Radiothrapie
tridimensionnelle et
balistique 3 faisceaux ou
4 faisceaux obliques
Doses infrieures 74 Gy

Hypofractionnement
modr (2,5 4 Gy), y
compris dans les volumes
ganglionnaires
Escalade de dose dans la
tumeur prostatique (lsion
dominante)

Hypofractionnement
modr (2,5 4 Gy)
Escalade de dose dans la
tumeur prostatique (lsion
dominante)

R. de Crevoisier et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

Groupe
pronostique

RCMI : radiothrapie conformationnelle avec modulation dintensit.

a
La haute dose est possible pour les tumeurs de pronostic favorable, mais ne peut tre considre comme une recommandation.
b
Dose leve en labsence dhormonothrapie.
c
Lirradiation (avec modulation dintensit) des aires ganglionnaires pelviennes peut tre propose pour les tumeurs de risque intermdiaire agressives et encore plus clairement pour les tumeurs de haut risque (elle est non
indique pour les tumeurs de bas risque).

371

372

R. de Crevoisier et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

souvent de conclure la supriorit dune technique sur une autre.

Compte tenu de ces rsultats, il est ainsi aujourdhui thiquement
trs difcile de randomiser une irradiation prostatique avec ou sans
modulation dintensit et guidage par limage.

2.3. Ressources disponibles

Outre les arguments mdico-scientiques, lutilisation dune
technique dirradiation particulire dpend galement des ressources humaines et techniques du service de radiothrapie
concern. Les techniques innovantes, par dnition complexes,
impliquent dabord une formation spcique et transversale des
diffrents personnels, oncologues radiothrapeutes, physiciens,
manipulateurs et ingnieurs biomdicaux. Les recommandations
de bonnes pratiques doivent tre scrupuleusement suivies et de
nouvelles procdures doivent tre dnies. Une valuation rigoureuse et rgulire de ces procdures et des rsultats thrapeutiques,
ainsi quun contrle de qualit doivent tre effectus, de facon
dtecter puis corriger trs prcocement les dysfonctionnements.
Lengouement et la prcipitation vers de nouvelles techniques
dirradiation exposent en effet des risques de toxicit [14].
En fonction du niveau de preuve du bnce de la technique
innovante, si lexpertise technique est insufsante, il peut tre prfrable dadresser le patient un autre centre, comme par exemple
en cas descalade de dose dans un large volume, ou bien de traitement de rattrapage de rcidive locale ou ganglionnaire. Pour des
tumeurs de risque intermdiaire, la haute dose peut tre remplace
par une hormonothrapie courte.

2.4. Cots des techniques

Lutilisation des techniques innovantes dpend aussi denjeux
nanciers, tant au niveau de la socit, du patient, que de lquipe
soignante. Il a ainsi t estim que le surcot de la RCMI prostatique par rapport aux techniques tridimensionnelles standard,
aux tats-Unis, tait de $10 986 par patient, soit $282 millions
lchelle de la nation [15]. En France, laugmentation de la frquence
de lIGRT dun contrle hebdomadaire un contrle journalier
augmente le cot de 679 euros en cas dimagerie type de tomographie conique (cone beam CT, CBCT) et de 187 euros en cas de
ralisation de deux images orthogonales pour dtecter les marqueurs intra-prostatiques [16]. Dans ce contexte, lutilisation des
techniques de protonthrapie avec modulation dintensit est trs
discutable compte tenu de son cot. La dcision de rembourser
ces cots va donc dpendre du bnce clinique correspondant
linnovation technique, justiant bien sr la ralisation dtudes
mdico-conomiques et de la capacit et du choix de la socit
supporter ces dpenses de sant. Ct patient, la prise en charge
nest par ailleurs pas universellement de 100 % dans le monde
entier. La dcision du choix de la technique dirradiation peut aussi
dpendre de lintrt nancier des praticiens prenant en charge
le patient (remboursement des actes), et probablement aussi de
la pression des constructeurs des appareils de traitement. Il a
ainsi t montr dans un article rcent du New England Journal
of Medicine suivi de lettres lditeur et de rponse de lauteur
aux lettres, que les urologues orientaient davantage leurs patients
vers la RCMI quand ils taient propritaires de ltablissement de
soins assurant la radiothrapie [1720]. Cet exemple est gnralisable lensemble des thrapeutes prenant en charge les cancers
de la prostate, dans un contexte de remboursement amricain
cependant trs diffrent de celui qui existe en France. Outre les
connaissances et lexprience, lhonntet et labsence de conits
dintrt doivent donc dabord guider le praticien dans ses choix
thrapeutiques.

2.5. Choix du patient

Lutilisation des techniques de radiothrapie dpend nalement
du choix du patient, qui doit tre inform objectivement la fois
de la justication, du bnce, des effets secondaires et ventuellement du cot des traitements. Cette information, qui sadresse
des patients souvent gs (70 ans et plus), nest pas simple du fait
de la complexit des techniques.
3. Analyse des critres de jugement utiliss dans les essais
thrapeutiques en radiothrapie prostatique
Le cancer prostatique localis prsente au moins deux particularits ayant des implications thiques et mthodologiques
importantes sur le plan thrapeutique en gnral, et dans le choix
de techniques particulires.
3.1. Rcidive biochimique
Du fait de son histoire naturelle trs lente, le critre de jugement principal de la grande majorit des tudes visant amliorer
le contrle de la maladie est dabord un marqueur non clinique,
la rcidive biochimique (augmentation de la concentration srique
dantigne spcique de la prostate [PSA] au-dessus de la valeur du
nadir + 2 ng/mL), le plus souvent 5 ans. Par rapport lvnement
de rcidive clinique ou radiologique (locale ou mtastatique)
quelle prcde, ce critre de jugement a une sensibilit de 0,67 et
une spcicit de 0,84 [21]. Le risque de dcder dautres causes que
le cancer de prostate est par ailleurs lev dans cette population le
plus souvent g, justiant aussi une valuation mticuleuse griatrique de lesprance de vie pour dcider dun traitement vise
curative, en particulier pour les tumeurs les moins agressives. La
rcidive clinique (ou radiologique), ou bien le dcs, qui ont un vritable impact sur le devenir des patients, sont donc le plus souvent
nalement des critres de jugement secondaires dans les essais
thrapeutiques. Leurs analyses, impliquant un recul important, ne
peut se faire que dans le cadre dtudes itratives ractualises
effectues secondairement. Mme dans ce cas, les conclusions des
tudes sont souvent frustrantes puisque les effectifs des essais thrapeutiques calculs sur une hypothse statistique de diffrence
en termes de rcidive biologique sont nalement insufsants pour
conclure sur le plan clinique. La survenue relativement tardive des
rcidives biologiques et leur faible nombre relatif, y compris pour
les tumeurs de haut risque ayant un traitement standard par
irradiation et hormones, peut aussi conduire rpter au-del de
5 ans les analyses pour observer sufsamment dvnements par
rapport aux hypothses statistiques des essais thrapeutiques. Ce
fut le cas par exemple de ltude du Groupe dtudes des tumeurs
urognitales (Gtug) 12 testant le bnce dune chimiothrapie
noadjuvante 4 ans pour les tumeurs de haut risque, o il a fallu
nalement attendre 8 ans pour atteindre un taux de rcidive biochimique de lordre de 50 % (aprs traitement standard), alors que
le taux 5 ans tait infrieur 30 % [22]. Un bnce sur la rcidive
biochimique 5 ans [4], puis conrm 10 ans [23] nimplique,
aussi, pas forcment un bnce sur la survie globale, mme avec
10 ans de recul et dans une cohorte trs large (exemple des 843
patients de ltude MRCRT01 testant le bnce dune augmentation de dose en cas dhormonothrapie courte). Un critre de
jugement principal solide dni par une rcidive clinique dans
les tudes intressant les cancers de prostate localiss impliquerait donc des cohortes trs importantes (compte tenu du faible
nombre dvnements et des bnces attendus par les stratgies
exprimentales) avec un suivi long, suprieur 10 ans. De tels schmas ne sont probablement pas ralistes du fait des capacits de
recrutement national. Deux tudes randomises de radiothrapie

R. de Crevoisier et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

du Gtug nont pu atteindre le recrutement attendu (essai du Gtug

14 testant le bnce dune hormonothrapie courte associe une
dose leve, et essai du Gtug 17 testant une irradiation adjuvante
ou diffre aprs prostatectomie radicale). Une autre consquence
de la lenteur dvolution du cancer de prostate (et quelques fois
des difcults de recrutement dans les tudes) dans les essais
thrapeutiques est que les standards thrapeutiques peuvent se
modier dans le temps, en dehors de la question pose par ltude.
Lindication de lhormonothrapie dans les tumeurs de haut risque
est venue par exemple affaiblir les conclusions de lessai du Gtug
01 testant la place de lirradiation pelvienne, et celles de lessai du
Gtug 06 testant le bnce dune escalade de dose en labsence
dhormonothrapie [5,24].
Lanalyse des effets secondaires est particulirement cruciale
dans le contexte de nouvelles techniques intgrant une escalade
de dose ou un hypofractionnement, pour ces tumeurs dvolution
lente. Il est noter que si plus de 80 % des vnements de toxicit
rectale surviennent dans les 3 ans aprs la radiothrapie, la cintique de toxicit urinaire est linaire sans survenue de plateau,
impliquant donc une valuation galement tardive au minimum
5 ans aprs le traitement, et avec un recul identique en cas de
comparaison de techniques [6].
3.2. Diversit des options thrapeutiques
La deuxime spcicit du cancer de prostate par rapport aux
indications thrapeutiques et donc lidentication de la technique
optimale dirradiation tient la diversit des options thrapeutiques standard pour un mme stade thrapeutique. Ces options
comprennent classiquement la prostatectomie radicale, les techniques de radiothrapie externe et de curiethrapie (iode 125 et
haut dbit de dose), et en seconde ligne les techniques thermoablatives. Dans ce contexte, en labsence de rsultats dtudes
randomises, linformation du patient est cruciale pour le guider
dans son choix.
4. La technique standard de rfrence associe radiothrapie
conformationnelle avec modulation dintensit et guidage
par limage en cas de haute dose dans la prostate (76 Gy et
plus)
La frquence importante du cancer localis de la prostate, la relation dose-effet bien tablie tant en termes de contrle local (en
labsence dhormonothrapie) que de toxicit rectale [24] et la
conguration anatomique pelvienne comprenant deux organes
risque principaux (la vessie et le rectum) accols la prostate ont
justi dabord dans les annes 1990 le dveloppement des techniques conformationnelles. Celles-ci, visant pargner au mieux
le rectum et la vessie, ont conduit, dune part, une diminution
claire de la toxicit rectale dose standard (de lordre de 70 Gy)
par rapport aux techniques non conformationnelles [25] et, dautre
part, aux tudes descalade de dose (de lordre de 78 80 Gy),
dans un objectif daugmentation du taux de contrle local [24].
Si ces dernires tudes ont montr un bnce clair sur la diminution du risque de rcidive biochimique, voire mtastatique, elles
ont galement malheureusement montr une augmentation de la
toxicit rectale et/ou vsicale. La concavit de certaines rgions du
volume cible telles que la partie postrieure de la prostate et des
vsicules sminales et la forme en H des aires ganglionnaires
ont alors conduit au dveloppement des techniques de RCMI dans
les annes 2000. Par rapport aux techniques conformationnelles
standards, la RCMI permet de diminuer signicativement les doses
la vessie et au rectum, assez modrment en cas dirradiation
prostatique et des vsicules sminales seulement et plus fortement
en cas dirradiation des aires ganglionnaires pelviennes [26,27]. Le

373

bnce clinique de la RCMI par rapport aux techniques conformationnelles a t dmontr dans de trs nombreuses tudes, pour
certaines avec un recul important (plus de 5 ans) et portant sur un
nombre trs important de patients (plus de 1000) [28,29].
Ces tudes sinscrivent cependant quasi toutes dans un contexte
descalade de dose, et une comparaison rigoureuse exhaustive
aurait aussi impliqu une comparaison des deux techniques
dose standard . Il nexiste par ailleurs pas dtudes randomises
ayant compar les deux modalits techniques dirradiation, mme
haute dose. Au total, lanalyse de la littrature montre que la RCMI
dlivrant une dose escalade conduit une toxicit sensiblement
identique aux techniques dirradiation conformationnelle dlivrant
une dose standard [29,30]. En cas de haute dose dans la prostate,
par rapport aux techniques conformationnelles, la RCMI divise par
deux la fois la toxicit aigu et la toxicit tardive, rectales et vsicales, correspondant nalement un risque de toxicit comparable
celui observ en cas de dose standard de lordre de 70 Gy sans
RCMI [28,31,32]. Limpact de la RCMI sur le plan de la dysfonction
rectile est quant lui mal valu.
Les techniques rcentes darcthrapie avec modulation
dintensit (ou volumetric modulated arctherapy) conjuguent
une rotation vitesse variable du bras de lacclrateur et du
collimateur, un dplacement vitesse variable des lames du collimateur et une variation du dbit de dose [33]. Les comparaisons
de larcthrapie volumtrique module aux techniques de RCMI
faisceaux statiques (cinq neuf faisceaux) montrent, en cas
dirradiation prostatique (comme pour toutes les localisations
tumorales), une diminution du nombre dunits moniteurs de 5 %
70 %, une rduction du temps de traitement environ 3 min et
une quivalence ou une amlioration minime de la distribution
de dose dans lpargne des organes risque [34]. Plus le nombre
de faisceaux statiques augmente (jusqu 24), moins cette amlioration est importante. La diminution de la dure de la sance
dirradiation, outre son intrt sur le plan conomique, pourrait
aussi diminuer limpact du mouvement prostatique intra-fraction
(aprs recalage prostatique par limage), et donc de ce fait peut tre
amliorer le contrle local. noter cependant que la dure totale
de la sance ne comprend pas exclusivement la dure dirradiation
mais aussi le positionnement du patient et lventuelle procdure
de guidage par limage associe. Les techniques darcthrapie
volumtrique module imposant un nombre lev de paramtres
contrler impliquent aussi un contrle de qualit particulirement
complexe. Par ailleurs, les techniques darcthrapie volumtrique
module et de tomothrapie conduisent des rsultats dosimtriques hautement conformationnels peu diffrents, avec une
dure de traitement plus courte avec larcthrapie volumtrique
module [35,36].
Ces donnes de la littrature font conclure la recommandation
dutilisation de la RCMI en cas dirradiation prostatique, en particulier en cas de haute dose (76 Gy et plus) ou dirradiation des aires
ganglionnaires ou dirradiation hypofractionne (Tableau 1).
La radiothrapie guide par limage, en localisant la prostate
sous lacclrateur, permet de corriger son positionnement au
moment de la sance dirradiation en dplacant ventuellement
la table de lacclrateur en fonction du dcalage prostatique. La
dtection de la prostate est soit indirecte laide de marqueurs
intra-prostatiques ou de radio-metteurs, soit directe laide principalement actuellement dune tomographie conique de base (kV)
ou haute (MV) nergie [3739] depuis les annes 2005, plus rarement en utilisant des ultrasons, et encore plus exceptionnellement
avec un scanographe sur rails (initialement utilis alors que les
tomographies coniques ntaient pas disponibles). Par rapport la
tomographie conique, les marqueurs permettent un recalage plus
prcis, rapide et moins irradiant [40]. Ils sont cependant invasifs
et non informatifs sur la morphologie des organes risque [41,42].
Trois justications sont en faveur de la radiothrapie guide par

374

R. de Crevoisier et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

limage prostatique, quelles que soient ses modalits. La prostate

prsente dabord un mouvement prostatique intra-pelvien signicatif dans les axes antropostrieur (jusqu 2 cm) et infrieur
(jusqu 15 mm) du fait principalement des variations du volume
rectal [43], donc potentiellement suprieur aux marges standard
francaises (Gtug) qui sont de 1 cm (et de 0,5 cm dans le sens postrieur). Linsufsance de ces marges (en labsence de guidage par
limage) expose alors la prostate un risque de sous-dosage et
donc le patient un risque de rcidive. Par ailleurs, toujours en
labsence de guidage par limage, il existe une corrlation entre le
diamtre rectal (et donc la position de la prostate) et le risque de
rcidive biochimique ou de rcidive locale (conrme histologiquement) [44,45]. Enn, les donnes cliniques rcentes provenant
dtudes non randomises montrent que lIGRT associe la RCMI
diminue la toxicit [46,47]. La comparaison de 186 patients ayant
recu une dose prostatique de 86,4 Gy par RCMI avec recalage par
marqueurs chaque sance, avec une autre srie de 190 patients
ayant recu une RCMI la mme dose mais sans guidage par limage,
a montr que celui-ci diminuait signicativement la toxicit urinaire 3 ans et augmentait la probabilit de survie sans rcidive
biochimique des patients atteints dune tumeur de haut risque [47].
Une autre tude ayant port sur 503 patients a compar une irradiation par technique conformationnelle standard de 76 Gy, et une
RCMI guide par limage dans un volume cible prvisionnel (PTV)
rduit de 78 Gy [46]. Les risques de toxicit digestive et urinaire
2 ans taient signicativement diminus par lassociation modulation dintensit et de guidage par limage. Lutilisation par ailleurs
de la Tomotherapy pour irradier de larges volumes ganglionnaires
haute dose montre des taux de toxicit digestive et urinaire peu
levs [48].
La radiothrapie guide par limage prostatique devrait conduire
une diminution prudente du volume cible prvisionnel pour diminuer la toxicit. Une tude comprenant seulement 25 patients a
rapport quen diminuant les marges de 10 mm 3 mm autour de
la prostate, la toxicit aigu tait signicativement diminue [49].
Dans lexprience de Dijon, avec un suivi mdian de 38 mois, la
rduction des marges de 10 mm 5 mm grce au guidage aprs
limage ne rduisait cependant pas la toxicit [50]. En pratique, des
marges minimales de 5 mm doivent tre conserves autour de la
prostate en cas de radiothrapie guide par limage, du fait dune
triple incertitude rsiduelle : dlination, mouvement prostatique
pendant les fractions et recalage prostatique.
Ces donnes de la littrature font conclure la recommandation dutilisation dun guidage par limage journalier associ la
modulation dintensit, avec une rduction possible des marges du
volume cible prvisionnel de lordre de 5 mm, en cas dirradiation
prostatique haute dose (Tableau 1).

5. Cancers prostatiques de pronostic favorable : standards

thrapeutiques et stratgies techniques pour prserver la
qualit de vie et diminuer le cot des traitements
Le dosage assez systmatique du PSA a conduit une augmentation importante du nombre de diagnostics de cancer prostatique de
pronostic favorable (T1-T2a et score de Gleason de 6 et concentration srique de PSA de moins de 10 ng/mL) et donc potentiellement
leur surtraitement. Survenant chez des patients ayant plus de
10 ans desprance de vie, ces tumeurs de bas risque sont classiquement traites par prostatectomie radicale (le plus souvent par
laparoscopie et assiste par robot), irradiation externe, ou implantation de grains diode 125. La dose totale standard de radiothrapie
externe est de lordre de 74 Gy. La relation dose-effet tant probable
pour les tumeurs de bas risque les plus agressives (pourcentage
lev de biopsies positives), une haute dose peut tre aussi propose par RCMI guide par limage pour de jeunes patients. Les

ultrasons (HIFU) ou la cryothrapie sont des traitement alternatifs

quand les traitements de rfrence ne sont pas ralisables [51], avec
cependant pour ces deux modalits un niveau de preuve defcacit
plus faible et une absence de prise en charge par lassurance maladie. Le risque de rcidive biochimique pour ces tumeurs est faible
(de lordre de 10 %) et de dcs par cancer proche de zro (moins
de1 %). Lenjeu de la prise en charge de ces tumeurs se situe donc
dabord dans la prservation de la qualit de vie et la minimisation du cot des traitements. Les tumeurs les moins agressives de
ce groupe (maximum de trois biopsies positives, longueur de cancer de moins de 50 % de la biopsie ou de moins de 3 mm) peuvent
dailleurs bncier dune surveillance active (par toucher rectal,
dosage du PSA et biopsie prostatique), conduisant nalement au
traitement de lordre de 30 % de ces patients 5 ans aprs le diagnostic [51].

5.1. Rduction du nombre de sances de radiothrapie

La premire stratgie technique pour ces tumeurs vise rduire
quatre ou cinq le nombre total de sances pour diminuer
linconfort des patients d aux 30 40 dplacements standard
pendant les sept huit semaines dirradiation et minimiser les cots
en rapport avec ces derniers. Ce nombre trs rduit de sances correspond un hypofractionnement extrme (le plus souvent cinq
sances de 7,5 Gy) rendu possible par les techniques de radiothrapie strotaxique, principalement avec le CyberKnife . En effet, du
fait de la possibilit de localiser la prostate pratiquement en temps
rel (toutes les 10 secondes actuellement si ncessaire), la marge
correspondant au volume cible prvisionnel peut tre rduite
3 5 mm seulement autour de la prostate, diminuant ainsi fortement le volume des organes risque irradi. Les fortes doses
par sance correspondent thoriquement par ailleurs une dose
quivalente suprieure 80 Gy dans la tumeur prostatique. Les
rsultats dtudes de phase III sont de plus en plus nombreux,
avec un nombre de dossiers de patients analyss prospectivement
pouvant tre suprieur 1000 [52,53]. Si la grande majorit des
tudes ont un recul modr, celui-ci peut atteindre 5 ou 6 ans dans
certaines tudes [54,55]. Un effet rebond du PSA est observ chez
15 40 % des patients, 9 18 mois aprs lirradiation. Le risque de
rcidive biochimique est trs faible et la toxicit tardive est globalement modre, avec une qualit de vie prserve [55]. Certaines
tudes ont cependant not une toxicit urinaire avec une symptomatologie obstructive (4 % de rtentions) et irritative survenant
principalement 12 18 mois aprs le traitement, potentiellement
suprieure la toxicit urinaire observe aprs une RCMI standard [56]. Le cot de la radiothrapie strotaxique pourrait par
ailleurs tre galement infrieur celui dune RCMI standard [56].
Pour prciser la place de la radiothrapie strotaxique, une tude
ambitieuse internationale de phase III (PACE) est en cours, visant
inclure 1036 patients. Son objectif est de comparer lapproche strotaxique, soit la prostatectomie radicale, soit une irradiation
classique. Les techniques strotaxiques se positionnent aussi favorablement en alternative la curiethrapie, avec lavantage dtre
moins invasives (ncessitant quand mme la pose de repres duciels). Dans ce contexte technique comptitif , certaines quipes
ont propos de nutiliser quune seule sance de curiethrapie de
haut dbit de dose (19 20 Gy) avec des rsultats encourageants,
tant sur le plan carcinologique que fonctionnel, mais avec un recul
encore insufsant (moins de 2 ans) [57,58]. Au total, en ce qui
concerne les techniques strotaxiques, si un recul plus important
est globalement ncessaire pour valuer correctement la toxicit
urinaire et quil faut idalement attendre les rsultats de ltude
de phase III, les rsultats de ces techniques strotaxiques sont
trs prometteurs et pourraient conduire une modication des
standards thrapeutiques dans un avenir proche.

R. de Crevoisier et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

5.2. Utilisation de traitements focaux

La deuxime stratgie technique propose aux tumeurs de
pronostic favorable correspond aux traitements focaux, se positionnant la fois en alternative aux traitements locaux standard et
la surveillance active. Lobjectif de ces traitements focaux est de
rduire la toxicit par rapport aux traitements locaux classiques,
en particulier en pargnant les bandelettes vasculo-nerveuses, le
sphincter urtral ou lurtre, pour des tumeurs trs slectionnes
sur des donnes de biopsies prostatiques et dIRM, et dans la perspective dun ventuel traitement de rattrapage ultrieur efcace et
peu toxique. Ce traitement peut tre focal si le volume cible
comprend lhmi-glande prostatique, ou ultrafocal sil correspond
la tumeur dtectable, si lon considre que lIRM et les donnes
des biopsies sont ables dans la dnition de ce volume [59,60].
Si cette approche est bien comprhensible en alternative un
traitement local, elle est plus discutable pour les patients relevant dune surveillance active, puisque deux tiers dentre eux ne
devraient nalement pas tre traits. Les urologues ont fortement
investi cette approche en utilisant en particulier les ultrasons ou la
photothrapie dynamique. Les expriences en radiothrapie sont
beaucoup plus limites. Cosset et al. ont rapport la faisabilit de
cette stratgie chez 21 patients hautement slectionns par IRM
et deux sries de 20 biopsies (atteinte unilatrale, moins de 50 %
denvahissement de la longueur des biopsies, moins de 25 % de
biopsies positives) traits par une technique de curiethrapie [61].
Avec seulement un tiers du volume prostatique trait, en comparaison avec une srie historique de patients ayant recu une irradiation
classique, lIPSS (International Prostate Score Symptom) 6 mois
tait diminu, et la remonte du score valuant la fonction rectile
IIEF5 (International Index of Erectile Function) tait plus rapide.
Les expriences de traitement focal par radiothrapie externe sont
quasi inexistantes. Une tude de phase II randomise intressant
des cancers de faible risque traits par irradiation conformationnelle avec modulation dintensit guide par limage une dose
totale de 76,6 Gy en 41 sances a compar une irradiation de la
glande en totalit une irradiation de la zone priphrique postrieure avec pargne urtrale [62]. De facon surprenante, avec
seulement 16 patients inclus, le risque de rcidive biochimique tait
plus lev dans le cas de la radiothrapie avec pargne urtrale.
Au total, sil existe une justication thorique lirradiation
focale pour les tumeurs de bas risque en alternative aux traitements locaux standards, les donnes de la littrature sont quasi
inexistantes pour conclure.
6. Cancers prostatiques de risque intermdiaire et de haut
risque : standards thrapeutiques et stratgies techniques
pour augmenter le taux de contrle locorgional et
diminuer la toxicit
Les tumeurs de risque intermdiaire sont celles pour laquelle
lescalade de dose (+8 10 Gy) a montr un gain plus signicatif
en termes de rcidive biochimique, voire de survenue de mtastase pour ltude du MD Anderson Cancer Centre avec 10 ans de
recul, en labsence dhormonothrapie [25]. Le traitement standard est donc pour ces tumeurs une haute dose dlivre par
irradiation conformationnelle avec modulation dintensit guide
par limage pour limiter la toxicit. Dans lobjectif dencore augmenter le contrle local, ltude du Gtug P05 teste actuellement le
bnce dun boost prostatique par curiethrapie (par iode 125 ou
haut dbit de dose) par rapport une irradiation externe exclusive.
Par ailleurs, pour augmenter le taux de contrle local (ou au moins
obtenir une quivalence) sans augmentation de la toxicit, une stratgie dhypofractionnement modr (2,5 4 Gy par fraction) dans la
prostate, sans irradiation des aires ganglionnaires, a aussi t largement teste et les rsultats ont t rapports rcemment dans

375

plusieurs tudes randomises [1113]. Ces tudes ne seront pas

dtailles car elles ont dj fait lobjet de mises au point rcentes
dans le journal [10,63]. Au total, le bnce ou lquivalence de ces
traitements modrment hypofractionns nest pas encore totalement dmontr pour quils deviennent un standard thrapeutique,
mais ceux-ci, ventuellement considrs comme des traitements
alternatifs dans les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doivent tre effectus par irradiation
conformationnelle avec modulation dintensit guide par limage
pour limiter le volume des organes risque irradis haute dose
par sance (version du NCCN de 2014).
Une hormonothrapie courte associe une irradiation dose
dirradiation standard est une autre alternative pour les tumeurs
de risque intermdiaire, cette hormonothrapie augmentant la
probabilit de survie globale [64,65]. Faut-il conjuguer la haute
dose et une hormonothrapie courte ? Ltude MRCRT01 comparant une dose de 64 Gy en 32 sances et une dose de 74 Gy en
37 sances, dans tous les cas avec une hormonothrapie courte
noadjuvante de trois six mois, a t rcemment ractualise
avec un suivi mdian de 10 ans [23]. Elle montre un bnce en
faveur de lhormonothrapie, mais exclusivement de survie sans
rcidive biochimique, ce qui justie de ce fait lutilisation de techniques appropries pour ne pas augmenter la toxicit. Les rsultats
de ltude du Gtug 14 sont en attente, testant pour les tumeurs
de risque intermdiaire, le bnce dune hormonothrapie courte
(4 mois) ajoute une escalade de dose (80 Gy). Il est possible que
les tumeurs les plus agressives du groupe intermdiaire puissent
bncier la fois de la haute dose et dune hormonothrapie
courte.
Lenjeu pour les tumeurs localement volues (de stade T3-T4)
et haut risque mtastatique (score de Gleason de 8 ou plus et
concentration srique de PSA de 20 ng/mL ou plus) est la fois
daugmenter le taux de contrle locorgional et dradiquer les
probables micromtastases prsentes au moment du diagnostic,
avec donc une double stratgie possible dintensication du traitement locorgional et du traitement systmique. Pour les tumeurs
de haut risque relevant dune hormonothrapie standard prolonge, le bnce de la haute dose (80 Gy) a ainsi t test dans ltude
du Gtug 18 (rsultats en attente). Le bnce de lirradiation ganglionnaire est controvers, avec deux tudes ngatives, mais qui
prsentent cependant diffrents biais [24,66]. Une irradiation plus
optimise des aires ganglionnaires pourrait tre avec modulation
dintensit et guidage par limage dans un volume cible ganglionnaire largi aux aires iliaques primitives et la partie basse des
aires ganglionnaires lomboaortiques (limite suprieure L2-L3, du
fait de la frquence de ce site de rcidive [67]) et recevant une dose
plus leve. Cette stratgie pourrait ainsi amliorer le contrle de
la maladie [68], probablement sans augmenter de facon majeure la
toxicit par rapport un volume cible plus limit.
Les problmatiques multiples daugmentation de dose et
dhypofractionnement dans des volumes variables pour augmenter le contrle local a ouvert le champ de la radiothrapie avec
boost intgr. Les techniques avec boost intgr sont ralisables par
la combinaison de la RCMI et du guidage par limage, et des donnes dIRM permettant ventuellement la segmentation tumorale
intra-prostatique (lsion dominante) au moment de la planication. Cette dernire tape est particulirement complexe car elle
implique un recalage prostatique scanographique sur IRM prcis (idalement par marqueurs, avec un risque dartfacts). De
nombreux schmas de boost intgr ont ainsi t tests dans des
essais thrapeutiques de phases I et II, comportant un nombre de
patients assez limit (Tableau 2). Certains traitements sont acclrs et le volume cible comprend parfois les aires ganglionnaires
ou la lsion dominante [6974]. Bases sur les donnes radiobiologiques, les doses quivalentes dans les diffrents volumes cibles
sont le plus souvent thoriquement augmentes (plus de 80 Gy

376

R. de Crevoisier et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 369378

Tableau 2
Schmas dirradiation des cancers de la prostate avec boost intgr.
tude

Nombre de
patients

Nombre de
fractions

talement
(semaines)

Volume cible

Dose totale
(Gy)

Dose par
fraction
(Gy)

Dose quivalente
2 Gy/fraction
/ = 1,5

Dose quivalente
2 Gy/fraction
/ = 3

Geier et al. [75]

40

35

70

70

70

Dolezel et al. [32]

52

42

8,4

Di Muzio et al. [69]

60

28

5,6

Vsicules sminales
basses
Prostate
Prostate
Vsicules sminales
Aires ganglionnaires
pelviennes
Vsicules sminales
hautes
Vsicules sminales
basses
Prostate
Prostate
Aires ganglionnaires
pelviennes
Aires ganglionnaires
pelviennes
Prostate
Prostate
Lsion dominante
Prostate et vsicules
sminales
Lsion dominante
Prostate
Lsion dominante

76
82
73,8
51,8

2,17
2
1,76
1,85

79,7
82
68,7
49,6

78,6
82
70,3
50,2

61,6

2,2

65,1

64,1

65,5

2,3

71,9

70

74,2
70
50,4

2,7
2,5
1,8

88,0
80
47,5

83,8
77
48,4

45

1,8

42,4

43,2

67,5
76
82
72

2,7
2
2,16
1,8

88,7
78
85,7
67,8

82,3
78
84,6
69,1

80
76
80

2
2
2,1

80
76
82,2

80
76
81,6

McCammon et al. [70]

30

28

5,6

Lim et al. [71]

66

25

230

38

7,6

Ippolito et al. [73]

40

40

Pinkawa et al. [74]

46

38

7,6

Fonteyne et al. [72]

dans la tumeur). Au total, si la faisabilit des ces traitements est

bien tablie, la prudence par rapport aux calculs dquivalence de
dose bass sur la radiobiologie, le recul faible et labsence dtude
randomise ne permettent pas encore de conclure totalement
une quivalence ou une supriorit de ces schmas par rapport
un fractionnement standard.

7. Conclusion
La technique optimale de radiothrapie prostatique comprend
la combinaison de la modulation dintensit et du guidage par
limage, de facon dlivrer une dose hautement conformationnelle
dans un volume cible bien localis. Elle permet ainsi de dlivrer
une haute dose dans des volumes cibles complexes, sans augmentation de la toxicit et peut de ce fait tre recommande. Sa mise
en uvre implique nanmoins un plateau technique performant
et un personnel sufsant et form. Les stratgies trs sduisantes
dhypofractionnements extrmes ou modrs, ou bien descalade
de dose bien cible par technique strotaxique, impliquent aussi
une technologie trs complexe. Toutes ces techniques doivent
tre nalement values mticuleusement, tant en termes de
ralisation pratique par des contrles de qualit rigoureux, que
cliniquement dans un rapport cot-efcacit. Les avances de la
radiothrapie sinscrivent aussi dans un cadre global comptitif de
progrs techniques, qui concernent aussi bien sr la chirurgie. Si
les modalits thrapeutiques sont en pratique potentiellement trs
diffrentes, la morbidit de ces traitements samenuise, pour une
efcacit souvent assez comparable. Dans ce contexte dun ventail
thrapeutique la fois complexe et trs large, linformation claire du patient et lobjectivit de loncologue radiothrapeute sont
cruciales dans la mise en uvre dun traitement qui se veut le plus
personnalis possible.

Dclaration dintrts
Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article.

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