Salvestrol complejo

Terapia ortomolecular
FUNCIN
Introduccin
Los brotes jvenes de la vid Vitis vinifera son una rica fuente de monmeros y oligmeros de resveratrol, tambin presentes, pero a
concentraciones mucho menores, en el vino tinto. Estos estilbenoides (pues su estructura deriva del estilbeno) estn asociados entre otras
cosas a una mayor proteccin contra afecciones cardiovasculares, cncer, sndrome metablico, diabetes tipo 2 y afecciones
neurodegenerativas [1, 2]. Los efectos biolgicos de los monmeros y oligmeros de resveratrol (relacionados con las enzimas CYP1B1 y
SIRT1) dan pie a pensar que ayudan a combatir procesos degenerativos del envejecimiento y contribuyen a una vida larga y sana.
Funcin como salvestrol
Atendiendo a su actuacin, el resveratrol y estilbenoides relacionados se cuentan entre lo que se conoce como salvestroles. Se trata de
fitonutrientes presentes en alimentos comunes que tienen como caracterstica comn que en clulas tumorales se transforman a travs de la
enzima CYP1B1 (una enzima del citocromo P450) en compuestos citotxicos que llevan a la clula tumoral a apoptosis (muerte celular
programada) [3]. Como la enzima CYP1B1 nicamente est activa en clulas tumorales y no en las sanas, los salvestroles tienen una
actividad selectiva y no afectan a las clulas sanas [3, 4]. Bien es cierto que todas las clulas corporales poseen el gen para la CYP1B1, pero
probablemente este ltimo solo pasa a expresarse en clulas mutadas. El descubridor de la enzima CYP1B1, el farmaclogo britnico Dan
Burke, baraja la hiptesis de que la sobreexpresin del gen CYP1B1 en clulas tumorales constituya un mecanismo de proteccin natural y
antiqusimo del organismo. Como las clulas mutadas activan este gen, los salvestroles procedentes de la alimentacin pueden deshacerse
sin mayores consecuencias de clulas descarriladas antes de que puedan crecer y convertirse en tumores. Este mecanismo ayuda en parte a
aclarar por qu hay menos cncer que lo que cabra esperar ante la cantidad de clulas que mutan (varios cientos al da).
El resveratrol
El profesor Gerry Potter, colaborador de Burke, identific el resveratrol como el primer salvestrol (del latn salvare ms el -trol de
resveratrol). El resveratrol se ve activado por la CYP1B1 y convertido en piceatanol, un inhibidor de la tirosina quinasa e inductor de
apoptosis [5]. Tras esto, los investigadores descubrieron diversos otros salvestroles (con una estructura bsica estilbenoide) en hierbas, frutas
y hortalizas, en particular procedentes de cultivo ecolgico. Los salvestroles de las plantas estn constituidos por fitoalexinas, sustancias de
defensa que las protegen contra patgenos como hongos. El uso de fitosanitarios reduce la necesidad de que la planta produzca tales
sustancias. Adems, los salvestroles que tienen un sabor acerbo o amargo se han hecho desaparecer de las frutas y hortalizas a travs de aos
de seleccin y cra de variedades, o bien se retiran de los alimentos en procesos de refinado. El resultado es que se calcula que actualmente
las frutas y hortalizas contienen un 80 % menos de salvestroles que hace unos sesenta aos, por lo que cabe pensar que protegen menos
contra el cncer. El consumo de un suplemento con salvestroles protectores supone un importante complemento a la alimentacin, incluso
cuando esta incluye productos ecolgicos.
La restriccin calrica
Una buena resistencia contra estresores internos y externos est fuertemente correlacionada con la esperanza de vida [6, 7]. Segn la hiptesis
de la hormesis, hay factores en el organismo que pueden incrementar el tiempo de vida y que se activan con formas suaves de estrs, como
la restriccin calrica (reduccin de la ingesta energtica a aproximadamente un 60 % conservando una buena ingesta de nutrientes
esenciales) [6]. Ante tal situacin, el cuerpo optimiza los procesos de metabolismo y reparacin para poder sobrevivir mejor. La restriccin
calrica incrementa la vida en un 50 % o ms en todos los organismos en los que hasta ahora se ha probado (levaduras, gusanos, araas,
moscas, peces, mamferos) y en mamferos inhibe de forma significativa afecciones degenerativas asociadas al envejecimiento como cncer,
ateroesclerosis y diabetes tipo 2 [6-8].
SIRT1
En levaduras, gusanos y moscas, la restriccin calrica proporciona una prolongacin de la vida por induccin de la enzima Sir2 (reguladora
de informacin silenciada 2). En mamferos se han observado siete equivalentes a la Sir2 (las sirtuinas SIRT1-7) que se han relacionado con
la ralentizacin del proceso de envejecimiento y la prolongacin de la vida [8]. De estas sirtuinas de los mamferos, la mejor estudiada es la
SIRT1. La SIRT1 es una deacetilasa dependiente de NAD (dinucletido de nicotinamida y adenina) en el ncleo celular que se ve
fuertemente inducida por restriccin calrica y que es responsable en un alto grado de los efectos para la salud de la restriccin calrica en
mamferos [5, 7-9]. Un descubrimiento interesante es que tambin diversos polifenoles de la alimentacin incrementan de forma significativa
la actividad de la SIRT1. Los inductores ms potentes son el resveratrol y estilbenoides relacionados (como el piceatanol y la epsilonviniferina) [1, 10, 17]. Aumentan la actividad de la SIRT1 en un factor de ocho o ms, con lo que se alcanzan efectos positivos similares a
los de la restriccin calrica [10, 11]. En los ltimos aos se han realizado muchas investigaciones sobre los efectos de la activacin de la
SIRT1 por restriccin calrica o suplementacin con resveratrol y otros inductores.
INDICACIONES
Metabolismo de la glucosa
La SIRT1 es un importante regulador del metabolismo energtico: el metabolismo de la glucosa, los cidos grasos y el colesterol se ve
modulado por los efectos de la SIRT1 en reguladores conocidos de enzimas metablicas como el PPAR-gamma (receptor gamma activado
por el proliferador de peroxisomas) y el PGC-1alfa (coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas)
[9,12]. La activacin de la SIRT1 es una prometedora estrategia para la prevencin y el tratamiento del sndrome metablico y la diabetes
tipo 2 [13]. En estudios preclnicos se ha constatado que la sensibilidad a la insulina en tejido graso, msculo esqueltico e hgado mejora

de forma significativa por induccin de la SIRT1 [8, 9, 12, 13]. La activacin de la SIRT1 en clulas beta del pncreas permite una mejor
expresin y respuesta de la insulina ante subidas del nivel de azcar en sangre, incrementa la produccin de ATP en las clulas beta y
protege estas ltimas contra daos y apoptosis por estrs oxidativo [9, 12, 14].
Ms energa
El resveratrol y estilbenoides relacionados con l como las viniferinas y el piceatanol inducen a travs de la SIRT1 (al igual que en la
restriccin calrica) genes que se corresponden con biognesis mitocondrial (formacin de ms y/o mayores mitocondrias), con lo que
proporcionan un aumento de la produccin celular de ATP [9, 12]. Las mitocondrias funcionan de forma ms eficiente, consumen en
proporcin menos oxgeno y producen menos radicales libres. Por as decir, las clulas se rejuvenecen. Una buena produccin energtica en
la clula tiene una gran importancia. La reduccin de la capacidad aerbica y la fosforilacin oxidativa mitocondrial est asociada a afecciones
degenerativas relacionadas con el envejecimiento y a una vida ms corta [12]. En animales de laboratorio se ha constatado que la activacin
de la SIRT1 (por restriccin calrica) proporciona una mayor vitalidad y un incremento significativo de la actividad corporal [9, 15]. En un
estudio humano, la induccin de SIRT1 (por una restriccin calrica de un 25 %) proporcion una mayor generacin de mitocondrias en
tejido muscular esqueltico de hombres sanos con sobrepeso. Disminuyeron significativamente marcadores de estrs oxidativo [16].
Buen estado pese a una dieta poco sana
El resveratrol a altas dosis (200 o 400 mg/kg/da, nivel de plasma 10-120 ng/ml) protege significativamente a ratones contra obesidad y
resistencia a la insulina a consecuencia de una dieta rica en grasas [12]. En el estudio, los animales apenas aumentaron de peso y generaron
menos tejido graso por un metabolismo basal superior (sin incremento en el consumo de oxgeno). La suplementacin con resveratrol
increment la cantidad y las dimensiones de mitocondrias de las fibras musculares y mejor la proporcin entre fibras musculares oxidativas
y no oxidativas, con lo que aument fuertemente la capacidad de aguante de los animales. Mejoraron adems la fuerza y la coordinacin
musculares; las pruebas realizadas apuntan a una mejora de la funcin neuromuscular por el resveratrol. Los animales tambin eran ms
capaces de mantener bien la temperatura corporal en un entorno fro mediante el aumento del metabolismo energtico (una actividad
mitocondrial) en el tejido adiposo pardo (ver cuadro). Se administr a animales con tendencia a la diabetes una dieta rica en grasas ms
resveratrol (400 mg/kg/da) o placebo. La suplementacin con resveratrol mejor la tolerancia a la glucosa y redujo el nivel de glucosa en
ayunas [12]. Estos resultados parecen indicar que el resveratrol posee efectos antidiabticos.
La suplementacin con resveratrol (5,2 o 22,4 mg/kg/da) a ratones con una dieta altamente calrica result en una salud significativamente
mejor y en un mayor tiempo de vida [17]. El resveratrol inhibi 144 de 153 cambios fisiolgicos desfavorables de la dieta alta en caloras y
redujo el riesgo de muerte por la dieta poco sana en un 31 %. Los ratones estaban igual de sanos, a pesar de estar demasiado gordos, que los
del grupo de control a los que se daba una dieta normal y que no tenan sobrepeso. Los efectos positivos del resveratrol estaban ausentes en
ratones sin el gen SIRT1, lo que constituye una prueba de que la induccin de SIRT1 es responsable de los efectos observados del
resveratrol en la salud [17].
Reduccin de masa grasa
La SIRT1 es importante para el metabolismo de las grasas. Una mayor actividad de la SIRT1 inhibe la formacin y favorece la degradacin
de tejido adiposo blanco por inhibicin de PPAR-gamma y genes que estimulan el almacenamiento de grasa [8, 18, 19]. En mujeres
delgadas se ha constatado que la expresin de SIRT1 en tejido graso subcutneo es ms del doble que la de mujeres con obesidad. Un
ayuno de seis das duplica la expresin de SIRT1 en el tejido graso, y es posible que tambin la suplementacin con resveratrol incremente
la actividad de la SIRT1 en tal tejido [20]. Los adipocitos contribuyen, por la produccin de mediadores inflamatorios, a inflamaciones
crnicas de bajo grado en el organismo. Esto acelera el proceso de envejecimiento y favorece diversas afecciones relacionadas con este, como
enfermedades cardiovasculares, sndrome metablico, diabetes tipo 2, cncer, demencia y depresin. La reduccin de la masa grasa superflua
por induccin de SIRT1 va asociada a un aumento de la esperanza de vida [19, 21]. El resveratrol inhibe de forma significativa in vitro la
formacin de citocinas favorecedoras de la infamacin en tejido graso por inhibicin de la activacin del FN-kB, con lo que reduce
patologas relacionadas con este tejido [21]. Adems, al activar la SIRT1, el resveratrol proporciona un aumento de la liberacin de
adiponectina por parte del tejido graso, con lo que se incrementa la sensibilidad a la insulina en el hgado y el tejido muscular [22].
Ralentizacin del envejecimiento
El envejecimiento es en parte la consecuencia de la prdida acumulativa de clulas en tejidos y rganos. El incremento de la expresin de
SIRT1 en tejidos, inducida por restriccin calrica o suplementacin con resveratrol, mejora la supervivencia a largo plazo de clulas
(algunas de ellas insustituibles) por mejora del metabolismo y de procesos de defensa y reparacin y por inhibicin de la apoptosis [7, 8,
23, 24]. En estudios con animales, la suplementacin con resveratrol (100 o 400 mg/kg) en ratones con edad avanzada fren signos del
envejecimiento (con reduccin de la albuminuria, la inflamacin, la formacin de cataratas y la apoptosis de endotelio vascular) y llev a una
mejora de la elasticidad de la aorta, a una mejor motricidad y a la conservacin de la densidad mineral sea [24].
Neuroproteccin
La activacin de la SIRT1 mejora el metabolismo energtico en el cerebro, protege las neuronas contra apoptosis inducida por estrs y se
cree que podra ayudar a combatir enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad [2, 8, 11, 30]. En modelos animales de la ELA
(esclerosis lateral amiotrfica), la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson, la induccin de SIRT1 (por restriccin calrica o
administracin de resveratrol) produjo una reduccin significativa de la patologa neurodegenerativa [8, 11, 25].
Cardioproteccin
Una sobreexpresin de baja a moderada de SIRT1 (con un factor de 2,5 a 7,5) en animales de laboratorio inhibe significativamente cambios
degenerativos relacionados con la edad en el corazn (hipertrofia, fibrosis, aumento de apoptosis) e incrementa la proteccin contra estrs
oxidativo y apoptosis celular [23]. Sin embargo, una actividad excesiva de la SIRT1 es desfavorable para el tejido cardiaco e induce
miocardiopata. La relacin inversa entre el consumo de vino tinto y la mortalidad por afecciones cardiovasculares (la paradoja francesa) se
atribuye en parte al resveratrol y estilbenoides relacionados que hay en el vino tinto [1, 2]. El resveratrol y sustancias similares protegen el
corazn y los vasos sanguneos en parte porque inhiben daos por isquemia-reperfusin, favorecen la vasodilatacin, protegen el endotelio
vascular, inhiben la oxidacin de las LDL y la agregacin plaquetaria y combaten la ateroesclerosis [2].
Las sirtuinas, clave de los efectos favorables de la restriccin calrica
Las sirtuinas (tambin denominadas protena reguladora de informacin silenciada o protena Sir) son enzimas que estn implicadas en la
lectura del ADN cerca de los telmeros de este. Tienen un papel muy importante en la regulacin de procesos del envejecimiento,
transcripcin, apoptosis y resistencia frente al estrs. La activacin de las sirtuinas es tambin un importante mecanismo en los efectos
saludables de la restriccin calrica. Esta ltima afina el organismo para poder hacer un uso ptimo del alimento disponible. Los
mecanismos as inducidos dan lugar a una proteccin de clulas y tejidos. Gran cantidad de parmetros fisiolgicos, como el nivel de

colesterol, la tolerancia a la glucosa y la tensin arterial, se ven favorablemente influidos.

La SIRT1 y el cncer
La restriccin calrica reduce las probabilidades de cncer, en parte por activacin de la SIRT1 [26]. El aumento de la expresin de SIRT1
(sin restriccin calrica) en un modelo animal de cncer de colon inhibi significativamente la formacin y el crecimiento de tumores,
estimulados por el factor de transcripcin beta-catenina, y redujo las probabilidades de muerte por cncer de colon. La SIRT1 inhibe la
beta-catenina a la hora de fomentar la transcripcin y la divisin celular, adems de desplazar la forma oncognica de la beta-catenina del
ncleo celular al citoplasma [26]. Se ha relacionado una actividad alterada de la beta-catenina con la aparicin de diversas formas de cncer,
como melanoma, cncer de colon, de prstata, de mama, de hgado, de endometrio y de ovario [26].
DOSIS
Suplementacin
El resveratrol y otros inductores de SIRT1 ofrecen la posibilidad de aprovechar una serie de ventajas de la restriccin calrica (un mejor
balance energtico, proteccin contra enfermedades del envejecimiento) sin la necesidad de reducir realmente la ingesta calrica. Sin embargo
todava hay gran cantidad de interrogantes en torno a la suplementacin con resveratrol. De hecho, los estudios sobre esta sustancia son
principalmente trabajos in vitro y con animales en los que generalmente se han usado altas dosis. Los investigadores han constatado una
baja disponibilidad biolgica del resveratrol tras la toma oral. Pese a ello, la suplementacin con resveratrol en estudios con animales arroja
resultados significativos, incluso con dosis inferiores. Existe la firme sospecha de que adems del resveratrol tambin varios de sus
metabolitos (como el piceatanol) tengan actividad biolgica en el organismo [2]. Adems, la combinacin de diversos estilbenoides
relacionados con el resveratrol puede tener un efecto sinrgico, como ocurrira con el resveratrol, las viniferinas y el piceatanol en el vino
tinto [1]. Los suplementos con resveratrol han adquirido una gran popularidad, lo que se debe en gran parte a los espectaculares efectos
antienvejecimiento percibidos. Con la esperanza de producir efectos similares en seres humanos, a menudo se preconizan dosis muy altas.
Una dosis diaria de resveratrol de 22,4 mg/kg, que protege significativamente a los animales de laboratorio contra los efectos patolgicos de
una dieta altamente calrica, se ve incorrectamente trasladada de forma directa (a escala 1:1) a la dosis para seres humanos, con lo que 22
mg/kg suponen una megadosis de resveratrol de 1500 a 2000 mg al da [17]. Sin embargo, hay que tener en cuenta factores como las
diferencias de superficie corporal entre el ratn y el ser humano, junto con otros parmetros. Si se atiende a esto, la dosis de 22,4 mg/kg en
ratones se correspondera con una dosis diaria para humanos de 1,82 mg/kg (para una persona de 75 kg una dosis diaria de 137 mg) [29].
Teniendo en cuenta la baja disponibilidad biolgica del resveratrol y el efecto sinrgico de la presencia de otros estilbenoides, es probable
que la dosis eficaz de resveratrol sea incluso considerablemente inferior cuando el resveratrol se tome en un complejo natural de estilbenoides
relacionados.