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Artigo de reviso

Clulas Natural Killer e seu potencial


na imunoterapia contra o cncer
Natural Killer cells and its potential in cancer immunotherapy
Bianca Prates Bortoncello1
Felipe Borges Almeida2
Alessandra Peres3

RESUMO
As clulas Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imunolgico, mais especificamente da resposta inata,
sendo importantes no reconhecimento de clulas infectadas por patgenos intracelulares e de clulas tumorais. Sua funo efetora se d atravs da liberao de substncias que levam induo da morte por apoptose da clula alvo. Neste sentido, as clulas NK so alvo de estudos com o objetivo de utilizar tais clulas como
ferramentas no combate ao cncer atravs da imunoterapia. Vrios estudos tm trazido estratgias promissoras para atingir este objetivo, que vo desde a obteno das clulas NK por diferentes fontes e metodologias
at a potencializao do seu efeito quando associadas a outros tratamentos. Tais estudos apontam que as
clulas NK, juntamente com outras ferramentas e substncias, podem ser efetivas no combate ao cncer. O
objetivo da presente reviso apontar os principais aspectos da atualidade relacionados imunoterapia utilizando as clulas NK como ferramenta de combate tumoral.

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PALAVRAS-CHAVE
Imunidade inata Neoplasias - Terapia celular.

Biomdica formada pelo Centro Universitrio Metodista IPA.


Acadmico do Curso de Biomedicina da Fundao Universidade Federal de Cincias da Sade de Porto Alegre.
3
Docente do Centro Universitrio Metodista IPA.
1
2

Cincia em Movimento | Ano XV | N 30 | 2013/1

DOI: http://dx.doi.org/10.15602/1983-9480/cmbs.v15n30p17-25

Clulas Natural Killer e seu potencial na imunoterapia contra o cncer

ABSTRACT
The Natural Killer (NK) cells are components of the immune system, specifically of the innate response, and
are important in the recognition of cells infected by intracellular pathogens and tumor cells. Their effector
function occurs through the release of substances that lead to induction of apoptotic death of the target cell.
Thus, NK cells are the target of studies focusing on fighting cancer by immunotherapy. Several studies have
brought promising strategies to achieve this goal, ranging from the acquisition of NK cells by different sources
and methodologies to increase the effect when combined with other treatments. These studies indicate that
NK cells, along with other tools and substances can be effective in fighting cancer. The objective of this review
is to highlight the current major aspects related to immunotherapy using NK cells as a tool on the combat
against tumor development.
KEYWORDS
Innate immunity Neoplasm - Cellular therapy.

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DOI: http://dx.doi.org/10.15602/1983-9480/cmbs.v15n30p17-25

Clulas Natural Killer e seu potencial na imunoterapia contra o cncer

Introduo

de Antgeno Leucocitrio Humano (HLA). (GELLER;

O sistema imunolgico composto por diversos

MILLER, 2011; SUTLU; ALICI, 2009).

tipos de clulas, cada qual com diferentes funes e

As molculas de MHC so divididas em duas clas-

distribuies no corpo. dividido em dois grupos: a

ses: classe I e classe II. As clulas NK so capazes de

imunidade inata e a imunidade adquirida. As clulas

reconhecer clulas malignas ou clulas infectadas

que pertencem imunidade inata so os granulcitos,

por vrus pela sua expresso reduzida de molculas

os moncitos/macrfagos, as clulas dendrticas e as

de MHC classe I, referindo ao loss of self ou hip-

clulas Natural Killer (NK). J os linfcitos T e B fazem

tese do missing-self, tambm conhecida como

parte da imunidade adquirida. (GELLER; MILLER, 2011).

perda de expresso do prprio. Essa hiptese su-

As clulas NK foram primeiramente caracteriza-

gere que as clulas NK matam clulas que no ex-

das em 1975 como linfcitos grandes e granulados

pressam molculas de MHC de classe I na sua super-

presentes no sangue perifrico, cujo fentipo ca-

fcie. (GELLER; MILLER, 2011; SUTLU; ALICI, 2009).

racterizado pelos marcadores de superfcie CD3- e

As clulas NK podem ser divididas em duas sub-

CD56 . Podem tambm ser localizadas no bao, no

-populaes: CD56 dim e CD56 bright. As clulas NK

fgado, nos linfonodos, na medula ssea, na cavida-

CD56dim so tambm CD16+, e sua populao pre-

de peritoneal e na placenta. Representando cerca de

dominante no sangue perifrico (~95%) e nos stios

10 a 15% dos linfcitos circulantes no sangue peri-

de inflamao, exibindo um alto nvel de citotoxici-

frico humano, as clulas NK podem seguir uma ati-

dade e com ampla expresso de receptores especfi-

vao por citocinas, sendo capazes de extravasar e

cos inibitrios de MHC classe I. J as clulas NK CD-

se infiltrar na maioria dos tecidos que contm clulas

56bright so CD16-, so predominantes nos linfonodos,

infectadas ou malignas. (GELLER; MILLER, 2011; SU-

produzem citocinas aps sua ativao, apresentam

TLU; ALICI, 2009).

pouca citotoxicidade e so consideradas como pre-

De incio, estas clulas foram consideradas exclusivamente como parte da imunidade inata, principal-

cursoras da fase terminal de diferenciao das clulas


NK CD56dim. (WALDHAUER; STEINLE, 2008).

mente devido baixa expresso de receptores ant-

As clulas NK expressam uma grande variedade

geno-especficos em sua superfcie. No entanto, uma

de receptores que as permitem detectar as clulas-

reviso atual demonstrou que as clulas NK possuem

-alvo, preservando assim as clulas normais. Nesse

um papel tambm na imunidade adaptativa quando

grupo variado de receptores, esto includos os re-

as mesmas apresentam um comportamento de me-

ceptores de inibio, ativao, adeso e de citocinas.

mria. (VIVIER et al, 2011). Tal memria pode ser

A integrao desses receptores e dos sinais recebidos

observada em infeces intracelulares combatidas

pelas clulas que determinam se uma clula NK se

pelas clulas NK, que adquirem receptores especfi-

tornar ativada ou no. (VIVIER et al, 2012).

cos contra o patgeno e permanecem em diferentes

H dois principais tipos de receptores inibitrios

rgos por vrios meses, sendo rapidamente reativa-

para as molculas de HLA de classe I: os killer imuno-

das quando expostas ao mesmo agente infeccioso.

globulin-like receptors (KIRs) e o CD94/NKG2A. Os

(SUN et al, 2009).

KIRs pertencem superfamlia de imunoglobulinas e

As clulas NK possuem a capacidade de lisar

so especficos para determinados grupos de aloti-

clulas infectadas por vrus e clulas que no

pos de HLA-A, HLA-B ou HLA-C. A famlia KIR com-

expressam as molculas do Complexo Principal de

preende molculas polimrficas que so expressas

Histocompatibilidade (MHC), induzindo a morte ce-

nas clulas NK. Cada KIR ligado a um subgrupo de

lular atravs da induo de apoptose. O MHC com-

alotipos de HLA classe I, e cada KIR apresenta dois ou

posto por protenas apresentadoras de antgenos

trs domnios de imunoglobulinas extracelulares,

essenciais para a discriminao das clulas normais,

conferindo assim especificidade para alotipos HLA-C

alteradas e no prprias, atravs da regulao da

ou HLA-A/B. (THIELENS et al, 2012).

atividade da clula NK via interaes com os recep-

H tambm outros tipos de receptores, entre eles

tores desta. Nos seres humanos, o MHC chamado

o NKG2D. Este receptor um homodimrico, lectina-

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-like tipo C de ativao expresso por linfcitos cito-

clula tumoral tem uma expresso reduzida ou au-

txicos e codificado pelo complexo de genes da c-

sente de ligantes inibitrios juntamente com expres-

lula NK. O NKG2D expresso por quase todas as

so suficiente de ligantes ativadores, h o reconhe-

clulas NK, por linfcitos T CD8 e . (WAL-

cimento de missing-self e o alvo destrudo. (d) A

DHAUER; STEINLE, 2008).

clula tumoral expressa nveis significantes de ligan-

Quando as clulas NK so expostas a citocinas,

tes inibitrios e ativadores, a clula NK reconhece os

elas apresentam aumento na sua proliferao, na sua

dois tipos de ligantes e o desfecho desta interao

citotoxicidade contra clulas-alvo e na regulao de

determinado pelo balano entre os sinais inibitrios

molculas de citotoxicidade e adeso. (GELLER; MIL-

e ativadores. (SUTLU; ALICI, 2009).

LER, 2011; SUTLU; ALICI, 2009). Considerando a im-

Foi verificado, em um estudo com durao de 11

portante funo que as clulas NK desempenham no

anos em seres humanos, que h uma correlao en-

organismo ao combater clulas neoplsicas, o obje-

tre a baixa frequncia de clulas NK com o aumento

tivo deste artigo de reviso elucidar o papel das

do risco de desenvolver cncer. Observou-se, tam-

clulas NK na imunoterapia contra o cncer e escla-

bm, que um infiltrado tumoral com presena de

recer seus mecanismos de ao neste tipo de tcnica.

clulas NK representa um prognstico positivo para


diferentes carcinomas. Porm, baixos nveis de clu-

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Clulas Natural Killer e o cncer

las NK em tumores esto relacionados sua inefici-

O crescimento tumoral um processo muito

ncia de migrar at o tecido maligno, o que pode ser

complexo, que envolve vrias interaes entre as c-

melhorado por ativao mediada por citocinas em

lulas tumorais e os tecidos adjacentes. Uma neopla-

imunoterapias. (WALDHAUER; STEINLE, 2008).

sia em desenvolvimento influencia e influenciada

A atividade antitumoral desenvolvida pelas clu-

pelo seu estroma, inicia a angiognese e interage

las NK em vrios tipos de tumores de notvel con-

com o sistema imunolgico e suas respostas inata e

servao, sugerindo que as clulas NK possam detec-

adquirida. Apesar desta interao com o sistema

tar modificaes comuns no metabolismo celular e/

imune, a infiltrao de linfcitos no stio de localiza-

ou na expresso de um gene que est compartilhado

o do tumor no de total eficincia, sendo que

ou induzido por muitos processos oncognicos. Tal

esta correlacionada com o tempo de sobrevida pro-

habilidade das clulas NK de atingir um mecanismo

longado nos pacientes com cncer. As clulas NK no

comum presente em clulas tumorais, enquanto

so encontradas em nmeros significativos em neo-

conserva a integridade de clulas saudveis, faz esta

plasmas avanados, indicando que essas clulas nor-

clula ser considerada como uma promissora ferra-

malmente no migram de forma eficiente para os

menta teraputica na imunoterapia do cncer. (VI-

tecidos malignos e que um baixo nmero de clulas

VIER et al, 2012).

NK pode ser o motivo pelo qual as clulas metastticas escapem dos mecanismos de controle do siste-

Potencial imunoteraputico das

ma imune. (LEVY et al, 2011).

clulas Natural Killer

O reconhecimento das clulas tumorais pela c-

A imunoterapia pode ser definida como a preven-

lula NK pode se dar por quatro maneiras diferentes.

o e/ou o tratamento de doenas atravs da indu-

(a) A clula tumoral no expressa nenhum ligante

o, aumento ou supresso da resposta imune con-

inibitrio, e por isso no pode ser morta pela clula

tra determinados patgenos ou clulas neoplsicas.

NK pela falta de expresso de um ligante, tornando-

Existem diversos mtodos que podem ser usados

-a uma espcie de alvo invisvel para a clula NK, e

para atingir os objetivos da imunoterapia, que in-

no h o seu reconhecimento. (b) A clula tumoral

cluem a imunoterapia ativa (vacinao), imunotera-

expressa ligantes para receptores inibitrios, en-

pia passiva, uso de imunoglobulinas e anticorpos

quanto que h falta de ligantes para receptores ati-

monoclonais, imunoterapia especfica para alerge-

vadores, e com isso a clula NK reconhece os ligantes

nos e imunoterapia para o cncer. (SHAHANI et al,

inibitrios, porm no h induo de morte. (c) A

2012). Neste ltimo, uma ferramenta que tem sido

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amplamente estudada a infuso de clulas do sis-

fatores de crescimento. O produto resultante desta

tema imune de doadores saudveis para ajudar no

tcnica so clulas NK CD56+CD3- que podem ser

combate s clulas tumorais. (EL-JURDI et al, 2013).

rotineiramente geradas a partir de clulas CD34+ do

O papel das clulas NK no tratamento do

sangue de cordo umbilical com aproximadamente

cncer atravs da imunoterapia tem sido amplamen-

100% de pureza e expresso de NKG2A e KIR. (SPA-

te estudado nos ltimos anos. Muitos trabalhos tm

NHOLTZ et al, 2010). Outra possibilidade recente-

sido desenvolvidos a fim de elucidar os mecanismos

mente pesquisada a obteno de clulas NK com

pelos quais as clulas NK agem no combate ao cncer

origem em clulas tronco derivadas de placenta.

e sua importncia em outros tipos de imunoterapia,

Com o isolamento por criopreservao de doadores

como os estudos citados a seguir.

compatveis, as clulas NK derivadas de placenta

Pelo fato de poderem matar clulas transforma-

(pNK) foram expandidas em cultura e resultaram em

das, as clulas NK representam uma promissora fer-

clulas CD56+CD3-, exibindo um aumento acentua-

ramenta no tratamento do cncer. Sua funo ad-

do de sua atividade citoltica contra clulas tumo-

ministrada pelo equilbrio entre sinais de estimulao

rais, alm de expressar NKG2D, entre outros recep-

e inibio promovidos por receptores de superfcie.

tores. Essas clulas pNK apresentaram uma tima

Avanos na terapia com clulas NK exigem o aperfei-

capacidade antitumoral in vitro quando compara-

oamento de mtodos e tcnicas para se obter um

das com clulas NK de sangue perifrico, fazendo-se

nmero adequado de clulas efetoras, atravs de ati-

assim uma nova opo de imunoterapia efetiva.

vao adicional, modificaes genticas, entre ou-

(KANG et al, 2013).

tras tcnicas, e assim potencializar sua capacidade


antitumoral. (SHOOK; CAMPANA, 2011).

Aps a obteno das clulas NK, uma etapa

importante para garantir a eficcia do tratamento

Uma das alternativas no combate ao cncer atra-

a expanso destas clulas. Cho e colaboradores

vs do uso de clulas NK o tratamento utilizando

(2010) demonstraram que clulas NK expandidas fo-

populaes de clulas NK isoladas de doadores sau-

ram mais citotxicas do que as no expandidas con-

dveis. Estas clulas NK isoladas so ativadas e/ou

tra sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, neuro-

expandidas in vitro antes de serem infundidas no

blastoma e osteossarcoma. (CHO et al, 2010).

paciente com cncer. O objetivo deste tratamento

Um exemplo do tratamento com clulas NK

estimular a funo antitumoral das clulas NK dos

autlogas o estudo de Parkhurst e colaboradores

doadores no paciente. Uma parte das clulas NK do

(2011). As clulas NK autlogas foram ativadas in

doador no sero inibidas pelas molculas MHC de

vitro e transferidas para tratar o cncer de pacientes

classe I do paciente, assim como a expresso dos KIRs

com melanoma metasttico ou carcinoma de clulas

pelas clulas NK do doador no iro interagir com as

renais. Os pacientes receberam tambm quimiotera-

molculas de MHC de classe I do paciente, causando

pia de linfodepleo no-mieloablativa. A infuso

a eliminao de clulas tumorais. Diferentemente

das clulas NK apresentou altos nveis de atividade

das clulas tumorais, a maioria das clulas saudveis

ltica in vitro, porm pelo baixo nvel de expresso do

do paciente no ir ativar as clulas NK do doador,

receptor NKG2D, no foi observada uma melhora cl-

pois falta uma densidade de ligantes ativadores su-

nica entre os pacientes. (PARKHURST et al, 2011).

ficientes na superfcie celular para se ligar nas clulas


NK do doador. (VIVIER et al, 2012).

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Estudos apontam a relevncia do receptor

NKG2D para a ao antitumoral das clulas NK. Um

H tambm outras alternativas para a obteno

deles, realizado em camundongos e utilizando linha-

de clulas NK para seu uso no tratamento do cncer.

gens humanas de mieloma e clulas NK provenientes

Uma delas sua obteno atravs de clulas tronco

tanto de pacientes quanto de indivduos saudveis,

e clulas progenitoras vindas de clulas do sangue

afirma que o receptor tem um papel central na des-

de cordo umbilical. Estas clulas so tratadas e

truio de clulas tumorais pelas clulas NK expan-

expandidas in vitro com o uso de diferentes subs-

didas, tanto alognicas quanto autlogas. (GARG et

tncias, entre elas citocinas como as interleucinas e

al, 2012). Outro estudo realizado com clulas de meCincia em Movimento | Ano XV | N 30 | 2013/1

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duloblastoma in vitro revela que, quando o receptor

a citotoxicidade destas clulas foi administrado nos

NKG2D est bloqueado, o tumor torna-se mais resis-

pacientes um anticorpo que se liga de forma simul-

tente ao das clulas NK. (FERNNDEZ et al, 2013).

tnea ao receptor CD30 (fator de necrose tumoral) e

Para os tratamentos imunoterpicos, anticorpos

ao CD16A das clulas NK. (REINERS et al, 2013). No

tm sido amplamente utilizados no combate ao cn-

segundo estudo, um anticorpo foi construdo atravs

cer, tanto como frmacos, visando primeiramente o

da fuso das interleucinas IL-2 e IL-12 em uma pro-

paciente e as clulas tumorais, ou como ferramentas

tena. Assim, o anticorpo foi usado para potencializar

para melhorar a ao das clulas NK no combate s

a ativao das clulas NK e combater as clulas tu-

clulas cancergenas.

morais do linfoma de Hodgkin. (JAHN et al, 2012).

O Icon, anticorpo constitudo pelo fator VII e a

A expresso de molculas de HLA de classe I pelas

poro Fc da IgG1 humana, tem sido usado como

clulas tumorais tem um papel importante na sua

agente imunoterpico contra as clulas cancergenas

suscetibilidade ao ltica das clulas NK, que so

e mostrado eficcia neste tipo de tratamento. Tam-

capazes de reconhecer falhas ou anomalias nesta

bm ficou evidenciado que pode induzir as clulas

molcula. Clulas de melanoma primrio so alta-

NK de modelos animais e ativar o sistema comple-

mente suscetveis lise por clulas NK autlogas ati-

mento para matar as clulas tumorais in vitro. Com

vadas quando sua expresso de HLA de classe I est

isso, os pesquisadores concluram que as clulas NK

anormal, o que acontece na metade dos casos neste

so cruciais para o tratamento do cncer com o uso

tipo de tumor. (CARREGA et al, 2009). Este aspecto

do Icon e seus resultados sugerem que, quando h

particularmente importante na imunoterapia, pois

um baixo nvel ou baixa atividade as clulas NK, h

alguns quimioterpicos ajudam a reduzir a expresso

um indicativo de que o tratamento com anticorpos

de HLA de classe I nas clulas tumorais, aumentando

pode ter uma baixa eficcia. (HU; LI, 2010). Outro

a eficcia da ao antitumoral das clulas NK, como

exemplo de anticorpo utilizado como frmaco o

o caso do agente quimioterpico Bortezomib, es-

Trastuzumab, um anticorpo monoclonal utilizado no

tudado por Cho e colaboradores em 2011. Este es-

tratamento de alguns tipo de cncer de mama, em

tudo demonstrou que a incompatibilidade entre o

especial os que tm superexpresso de receptor de

KIR do doador e do paciente est associada a uma

fator de crescimento epidermal humano 2 (HER2).

melhora no resultado da imunoterapia contra leuce-

Atravs do uso deste frmaco, possvel ativar e/ou

mia mieloide aps transplante de clulas tronco he-

proliferar linfcitos do tipo lymphokine-activated kil-

matopoiticas. (CHO et al, 2011).

ler (LAK), que so clulas capazes de destruir diversos

A combinao de imunoterapia de clulas NK

tipos de clulas tumorais, e com isso inibir o cresci-

com outros tipos de tratamentos contra o cncer po-

mento de clulas neoplsicas deste tipo de cncer.

de direcionar uma resposta adaptativa aprimorada e

(NAKAGAWA et al, 2012).

promover uma maior durabilidade de imunidade an-

Os anticorpos so utilizados tambm como fer-

titumoral. A terapia celular com clulas NK pode ser

ramentas especficas para aprimorar a funo das

combinada com imunoterapias passiva ou ativa, as-

clulas NK no combate s clulas tumorais. Nas pes-

sim como quimioterapia, radioterapia e terapias bio-

quisas de Reiners e colegas (2013) e Jahn e colegas

lgicas. (SALAGIANNI et al, 2012).

(2012), os anticorpos foram utilizados desta forma

A fim de verificar a eficcia do tratamento e

para combater o linfoma de Hodgkin. No primeiro

acompanhar a migrao das clulas NK para o stio

estudo, verificou-se que as clulas NK perifricas dos

de localizao do tumor, este tipo de imunoterapia

pacientes com linfoma de Hodgkin possuam uma

pode ser controlada e monitorada atravs de exames

funo reduzida, provavelmente causada pela ex-

diagnsticos de imagem utilizando radioistopos.

presso diminuda de NKG2D detectada em sua su-

Os principais exames utilizados so tomografia de

perfcie. Neste mesmo estudo foi utilizada a IL-2 co-

emisso de psitrons (PET), tomografia computado-

mo estimuladora, e foi observada a capacidade de

rizada de emisso de fton nico (SPECT), ressonn-

retomada da funo das clulas NK. Para recuperar

cia magntica, entre outros. Muitos pesquisadores e

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estudiosos da rea questionam a habilidade das c-

potencializar o efeito destas clulas mostram que o

lulas NK de migrarem para o stio do tumor, o que

papel das mesmas est muito alm de seu uso direto

vem a ser comprovado pelos testes de imagem j

e isolado como agente antitumoral.

citados. (JHA et al, 2010).

No entanto, sabe-se que ainda so necessrios


mais estudos para entender completamente o com-

Concluso

portamento destas clulas, bem como quais as mo-

A imunoterapia com clulas NK tem sido demons-

lculas ou substncias que podem ser usadas para

trada como uma alternativa muito interessante para

auxiliar o aprimoramento de sua resposta contra o

o combate a diferentes tipos de tumores. Estudos

cncer. Sabe-se que as citocinas so importantes

recentes tm procurado elucidar seu papel na ativi-

auxiliares neste combate, porm sua toxicidade

dade antitumoral e buscado desenvolver novas me-

ainda precisa ser melhor esclarecida. De maneira ge-

todologias para aquisio destas clulas para este

ral, o uso das clulas NK na imunoterapia parece ter

fim. Alm disso, as informaes relatadas sobre sua

diversos benefcios e mecanismos que ainda necessi-

interao com outros tratamentos que possam vir a

tam ser melhor elucidados.

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