GENETICA Prof. y Lic.

Mariela
Marcuzzi
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ANOMALAS CROMOSOMICAS

En 1953, un mdico francs llamado Jrome Lejeune empez a trabajar en un proceso

descrito en 1866 por un mdico ingls llamado John Langdon Down. Los individuos
afectados por este proceso tenan un aspecto fsico caracterstico y eran retrasados
mentales. Lejeune sospech que este fenotipo tena algn vnculo gentico.
Lejeune comenz estudiando las huellas dactilares y las irnprontas palmares de los
nios afectados por este proceso, conocido como sndrome de Down, y las comparo con
las huellas de los nios no afectados. En el sndrome de Down se comprob que las
huellas de los nios tenan alteraciones con mucha frecuencia.
Como las huellas dactilares y las improntas palmares se haban tomado en fase muy
temprana del desarrollo, sirvieron de prueba para estudiar los fenmenos que ocurran al
comienzo de la embriognesis. Partiendo de estos estudios sobre las alteraciones de las
huellas en los nios afectados, Lejeune tuvo a conviccin de que unos cambios tan
considerables en el dibujo de las huellas, era probable que no se debieran a la accin de
uno o dos genes solamente. Pens ms bien en que habra muchos genes implicados;
quiz hasta todo un cromosoma poda jugar un papel en el sndrome de Down.
El siguiente paso era lgicamente examinar los cromosomas de los nios con sndrome
de Down pero Lejeune no dispona del equipo adecuado ni de las tcnicas necesarias
para hacer esto. En 1957 en colaboracin con un colega, comenz a cultivar clulas de
los nios con Sndrome de Down. Ljeune estudi los cromosomas de estas clulas con
un microscopio que habla sido desechado por un laboratorio de bacteriologa del hospital
donde trabajaba. As que reparo el instrumento colocando una lmina metlica de una
barra de chocolate en el engranaje para poder enfocar la imagen. El recuento que hizo.
de los cromosomas indicaba que las clulas de los pacientes del sndrome de Down
tenan. 47 cromosomas, mientras que los de los Individuos no afectados tenan 46
cromosomas. En 1959 Lejeune y sus colaboradores publicaron un breve artculo donde
informaban que el sndrome de Down se deba a la presencia de un cromosoma
suplementario. Este cromosoma se identific ms adelante como el cromosoma 21.
Este notable descubrimiento fue la primera alteracin cromosmica que se identificaba
en los cromosomas humanos y marc un hito decisivo en la gentica humana. El
descubrimiento sirvi para dejar claro que los procesos hereditarios podan asociarse a
cambios en el nmero de cromosomas, y no slo a mutaciones de un solo gen heredado
con carcter mendeliano.
VARIACIONES EN EL NUMERO DE CROMOSOMAS
Al nacer un nio, la ansiedad de los padres les lleva a hacer dos preguntas: es nio o
nia, y es un beb normal? En este contexto, el trmino Normal" significa sin defectos de
nacimiento. Las causas de estos defectos son, por supuesto, tanto genticas como
ambientales. Entre las causas genticas ya hemos estudiado procesos tales como la
anemia de clulas falciformes o el sndrome de Marfan, que se producen por mutaciones
de un solo gen. Otras causas genticas de las taras de nacimiento son los cambios en el
nmero de cromosomas o las alteraciones estructurales de los cromosomas. Esos
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cambios pueden afectar a toda la dotacin cromosmica, a cada cromosoma por
separado, o a alteraciones situadas dentro de un cromosoma. Recuerde que la dotacin
de 46 cromosomas que se encuentra en cada clula somtica se conoce como nmero
diploide, o 2n, de cromosomas. Del mismo modo, el conjunto de 23 cromosomas (que
forman el nmero n) es la dotacin haploide. En ambos casos, que son normales, se
habla de serie o estado euploide.
Las variaciones en el nmero de la serie haploide de cromosomas se conoce como
poliploida. Si una clula tiene tres series completas de cromosomas es una clula
triploide, si tiene cuatro series es tetraploide, y as sucesivamente. En la prxima seccin
estudiaremos los fenmenos que produce la poliploida.
Cuando el cambio de nmero de los cromosomas consiste en menos de una serie
diploide completa de cromosomas se dice que hay aneuploida. El nmero de
cromosomas que existen en la aneuploida no es mltiplo de la serie haploide. En el
hombre, las formas ms frecuentes de aneuploida consisten en el aumento o la prdida
de un solo cromosoma. La prdida de un cromosoma se conoce como monosoma (2n 1), y la adicin de un cromosoma ms a la serie diploide se denomina trisoma (2n + 1).
Desde que en 1959 se descubri la trisoma 21 como primer caso de aneuploida en el
ser humano, los estudios citogenticos han revelado que las alteraciones en el nmero de
cromosomas son bastante frecuentes en el hombre y son una causa importante de fallos
en la reproduccin. Actualmente se calcula que nada menos que 1 de cada 2
concepciones puede ser aneuploide y que el 70% de las muertes precoces del embrin y
de los abortos espontneos se deben a aneuploida. Alrededor de 1 por cada 170
nacidos vivos tiene, parcialmente al menos, aneuploida, y un 5 al 7 % de todas las
muertes en los primeros aos de la niez se debe a aneuploida.
Hasta ahora, los estudios realizados indican que los seres humanos tienen una tasa de
aneuploida que es hasta 10 veces mayor que la que tienen otros mamferos, incluidos los
primates. Si llega a confirmarse, esta diferencia puede representar una desventaja
considerable para la reproduccin de nuestra especie. El conocimiento de las causas de
la aneuploida en los seres humanos sigue siendo uno de los grandes problemas de la
gentica humana.
POLIPLOIDA
Las alteraciones en el nmero haploide de cromosomas pueden producirse de distinta
manera:
1 - por errores ocurridos durante la formacin de los gametos
2 - por fenmenos ocurridos durante la fecundacin, o
3 - durante los ciclos de divisin mittica que acompaan al desarrollo del embrin.
La poliploida puede aparecer por algunos mecanismos frecuentes, como la
endorreduplicacin. En la endorreduplicacin, no se produce la divisin del citoplasma
despus de la replicacin de los cromosomas. Este fenmeno puede ocurrir durante la
mitosis o en la meiosis. Recurdese que en el ovario y el testculo, las divisiones mitticas
preceden a la meiosis. Si durante uno de esos ciclos mitticos, los cromosomas se
replican y las cromtides hijas se dividen, pero no se escinde el citoplasma, el resultado
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ser una clula tetraploide que contiene cuatro copias de cada cromosoma. Si esa clula
se somete entonces a la meiosis de un modo normal, el resultado ser unos gametos que
contienen un nmero diploide de cromosomas en lugar del nmero haploide que
habitualmente tienen. La unin de un gameto desequilibrado genticamente con un
gameto haploide normal producir un cigoto triploide (Fig. 1.1).
La aparicin de un gameto diploide tambin puede deberse a errores de la meiosis. Si se
produce un error en la meiosis I, y no hay separacin de los cromosomas homlogos
pueden aparecer gametos diploides despus de la meiosis II. Otras veces, y ya en la
meioss II, si todos los cromosomas se desplazan hacia el mismo polo de la clula
despus de la separacin del centrmero, tambin aparecern gametos diploides.
Otro fenmeno que puede dar lugar a poliploida es la dispermia o fecundacin
simultnea de un vulo halploide por dos espermatozoides haploides. El resultado es un
cigoto que contiene tres series de cromosomas haploides, o sea, una triploida.

Triploida

En los seres humanos, la forma ms frecuente de poliploida es la triploida, que se

observa en un 15 a 18 % de los abortos espontneos. Se conocen tres series distintas de
cromosomas trlploides: 69,XXY, 69,XXX y 69,XYY. Un 75 % aproximadamente de todos
los casos de triploida tienen dos series de cromosomas paternos. La falta de formacin
de gametos masculinos no ocurre tan frecuentemente y, probablemente, la mayora de los
cigotos triploides surgen como consecuencia d la dispermia. Aunque las alteraciones
bioqumicas que normalmente acompaan a la fecundacin impiden esas fecundaciones,
este sistema no est exento de fallos. Ahora bien, hay otros mecanismos que suelen
interrumpir el embarazo a travs del aborto espontneo.

Feto con
malformaciones
severas:
defectos cardacos,
labio leporino, paladar
hendido, defectos del
esqueleto y otros.

Fig. 1-1 . Triploida

.

Casi el 1% de todas las concepciones diagnosticadas son triploides, pero ms del

99% de las mismas mueren antes de nacer, y slo 1 de cada 10000 nacidos vivos es
un ser humano triploide. La supervivencia de los seres triploides es limitada y la
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mayor parte de los que son alumbrados fallecen en el primer mes de vida. Los recin
nacidos triploides tienen muchas malformaciones, como una cabeza grande, fusin
de los dedos de las manos y los pies (sindactilia), y malformaciones de la boca, los
ojos y los genitales. La elevada tasa de muertes de estos embriones y la escasa o
nula supervivencia ms all del nacimiento indican que la triploida es incompatible
con la vida y debe ser considerada como un proceso mortal.

Ttraploida

La tetraploida se observa en un 5 % aproximadamente de todos los abortos

espontneos y slo en raras ocasiones se observan nacidos vivos. La dotacin de
cromosomas sexuales en todos los embriones tetraploides es, o bien XXXX, o bien
XXYY. La tetraploida puede aparecer en la primera divisin mittica que sigue a la
fecundacin. En ese caso, la replicacin y la separacin de los cromosomas no va
seguida de divisin del citoplasma (citocinesis). As, por medio de la
endorreduplicacin se produce una clula tetraploide. En lo sucesivo, los ciclos de
mitosis normales darn lugar a un embrin tetraploide. Si como pasa a veces, la tetraploida ocurre despus de la primera divisin mittica, coexistirn en el embrin dos
lneas celulares distintas, a saber: una lnea diploide normal y otra lnea de clulas
tetraploides. Estos individuos mosaico sobreviven algo ms que los de poliploida
completa, pero sigue siendo un proceso que amenaza la vida.
En resumen, en los seres humanos, la poliploida se produce como mnimo por dos
mecanismos distintos, pero es inevitablemente mortal. Es interesante reparar en que la
poliploida no supone mutaciones especficas de genes sino solamente cambios en el
nmero de copias. Se desconoce hasta qu punto esta alteracin cuantitativa del nmero
de genes esta relacionada con la mortalidad existente a lo largo del desarrollo.

ANEUPLOIDIA
Como antes se seal, Ia aneuploida consiste en Ia adicin o la deleccin de un
determinado cromosoma a la serie diploide normal de 46 cromosomas. La aneuploida
puede deberse a varios mecanismos, el ms importante de los cuales es la no
disyuncin, un proceso en el que los cromosomas no se separan correctamente en la
anafase. Aunque esto puede suceder en la meiosis o en la mitosis, la no disyuncin
durante la meiosis es la causa principal de aneuploida en los seres humanos. Hay dos
divisiones celulares en la meiosis, y la falta de disyuncin puede ocurrir en la primera o en
la segunda divisin, siendo distintas sus consecuencias genticas (Fig. 1.2).

Fig. 1.2 No disyuncin en la

primera divisin meitica (a la
izquierda) y en la segunda (a4
la derecha)

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La no-disyuncin en la meiosis I produce unos gametos que contienen los miembros

paterno y materno de una pareja de cromosomas y otros gametos que no tienen ninguno
de esos miembros. Si la no-disyuncin tiene lugar en la meiosis II, el resultado son unos
gametos con dos copias del cromosoma paterno y materno, y otros gametos que no
tienen ninguna copia paterna ni materna. Los gametos que carecen de un cromosoma
producirn un cigoto monosmico y los que contienen una copia extra de un cromosoma
darn lugar a un cigoto trismico.
En conjunto, los individuos aneuploides tienen rasgos fenotpicos singulares y
caractersticos. Quienes tienen una determinada forma de aneuploida tienen tendencia a
parecerse entre s mucho mas que a sus propios hermanos y hermanas. Los efectos de la
aneuploida sobre el fenotipo varan desde unos sntomas somticos sin importancia
hasta deterioros devastadores y mortales de los principales sistemas orgnicos
corporales. Entre los supervivientes, los efectos fenotpicos consisten con frecuencia en
deterioro de la conducta y retraso mental. En la prxima seccin nos ocuparemos de
algunos rasgos importantes de los fenotipos aneuploides autosmicos. Y despus
estudiaremos los efectos de la aneuploida de los cromosomas sexuales sobre el fenotipo.

Monosoma

La falta de disyuncin en la meiosis durante la formacin de los gametos debera tener

como resultado el mismo nmero de embriones monosmicos y trismicos. Sin embargo,
las monosomas autosmicas son de rara observacin entre los abortos espontneos y
los nacidos vivos. La explicacin de esto es, probablemente, que la mayora de los
embriones monosmicos autosmicos se pierden muy precozmente, incluso antes de
diagnosticarse el embarazo.

Trisoma

La mayora de las trisomas autosmicas son procesos mortales, pero a diferencia de

la monosoma, la existencia de un cromosoma suplementario favorece la aparicin de
diversos grados de desarrollo. La trisoma autosmica se encuentra aproximadamente
en un 50 % de todos los casos de anomalas cromosmicas que se observan en los
casos de muerte fetal. Los hallazgos indican adems que los autosomas influyen de forma
distinta en la trisoma (Fig. 1.3). Por ejemplo, las trisomas de los cromosomas 1, 3, 12. y
19 se observan raras veces en los abortos espontneos, mientras que la trisoma de!
cromosoma 16 da cuenta de casi la tercera parte de todos los casos. En total, se
encuentran cromosomas acrocntricos (13-15,21 y 22) en el 40% de todos los abortos
espontneos.

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Fig. 1.3 : Espectro amplio de aberraciones cromosmicas en fetos humanos

Los motivos de esta distinta implicacin de unos cromosomas con respecto a otros estn
en las diversas tasas de no-disyuncin o en la tasa de muertes fetales que se producen
antes de que se diagnostique el embarazo, o en varios factores combinados. Slo unas
pocas trisomas autosmicas dan lugar a nacidos vivos (trisoma 8, 13 y 18). La trisoma
21 es la nica trisoma autosmica que permite sobrevivir hasta la edad adulta.
TRISOMlA 13 (SINDROME DE PATAU) (47,+13). El proceso de la trisoma 13 se
descubri en 1960 al efectuar el anlisis citogentico de un nio que tena
malformaciones macroscpicas. El cariotipo indic la existencia de 47 cromosomas, y se
vio que el cromosoma suplementario era el nmero 13 (47, +13). Slo hay un caso de
trisoma 13 por cada 15000 nacidos vivos, y se trata de un proceso mortal; la mitad de
todos los afectados muere en el primer mes, y la supervivencia media es de 6 meses. El
fenotipo de la trisoma 13 comprende: fisura labiopalatina (Fig. 1.4), defectos oculares,
polidactilia (dedos supernumerarios en manos o pies), y pies con un arco plantar mnimo y
grandes talones salientes. Adems suele haber graves malformaciones de rganos
internos, como del cerebro y el sistema nervioso central, y defectos cardacos congnitos.
La alteracin de tantos sistemas y rganos corporales indica que las alteraciones del
desarrollo se inician en las primeras fases de la embriognesis, quiz desde la sexta
semana de la vida intrauterina. Se sabe que la edad de los padres es un factor
relacionado con la trisoma 13, siendo en general mas alta (alrededor de los 32 aos de
media) que el promedio de edad de los padres con hijos normales. La relacin entre la
edad de los padres y la aneuploida se expondr seguidamente.

Fig. 1.4: Trisoma 13: lactante mostrando fisura labiopalatina y ojos pequeos. A la derecha se
observan las manos con polidactilia.

TRISOMIA 18 (SINDROME DE EDWARDS) (47,+18). En 1960, John Edwards et al.

describieron el primer caso de trisoma 18 (47, +18). Los lactantes que sufren este
proceso son pequeos al nacer, crecen muy lentamente, y son retrasados mentales. Por
razones todava desconocidas, el 80 % de todos los nacidos con trisoma 18 son mujeres.
Tambin son caractersticos los puos cerrados, con el segundo y quinto dedos
superpuestos al tercero y al cuarto, y unos pies de arco-plantar muy escaso y talones
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salientes (Fig. 1.5).Casi siempre hay malformaciones cardacas, y la muerte suele
achacarse a insuficiencia cardaca o a neumona. La frecuencia de la trisoma 18 es de 1
caso por 11000 nacidos vivos, y la supervivencia media es de 2 a 4 meses. Lo mismo
que en la trisoma 21, la edad avanzada de la madre es un factor que predispone a la
trisoma 18.

Fig. 1.5: trisoma 18. Se observa implantacin baja de las orejas y uno o ms dedos en flexin. Micrognatia.

TRISOMIA 21 (SlNDROME DE DOWN ) (47, +21). Los rasgos fenotpicos de la trisoma

21 fueron descritos por primera vez por John Langdon Down en 1866. Down llam a este
proceso mongolismo por los pliegues cutneos especiales conocidos como pliegues de
epicanto, que se observan en el ngulo del ojo (Fig. 1.6). Ms adelante, para eliminar las
implicaciones racistas inherentes al trmino, Lionel Penrose y otros cambiaron su nombre
por el de sndrome de Down.
El sndrome de Down es uno de los defectos cromosmicos mas comunes en los seres
humanos y su frecuencia es de un 0.5 % aproximadamente de todas las concepciones y
de 1 por cada 900 nacidos vivos. En EE.UU. es la primera causa de retraso mental y
malformaciones cardacas en los nios. Las personas afectadas tienen un crneo ancho y ms
aplanado por detrs de lo normal. Los prpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al
de muchos asiticos y el iris presenta marcas conocidas como manchas de Brushfield. La
lengua puede ser saburral y sobresalir de la boca, haciendo que sta permanezca algo
abierta. (Fig. 1.7)
Fig. 1.6 :
Cariotipo de una
nia con
Sndrome de
Down (Trisoma
del par 21)

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Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del desarrollo mental, y un .40
% aproximadamente de todos los individuos afectados tienen malformaciones cardacas
congnitas. Adems, los nios con sndrome de Down son propensos a las infecciones
respiratorias y a enfermar de leucemia con una frecuencia 15 veces mayor que la
poblacin normal. En el ltimo decenio, los progresos en la asistencia mdica han logrado
que aumente espectacularmente la supervivencia, as que muchos de estos pacientes
llegan a la edad adulta, aunque pocos alcanzan los 50 aos de edad. A pesar de estas
desventajas, muchos individuos con sndrome de Down llevan una vida fructfera y
productiva y pueden servirnos de inspiracin a todos nosotros.

Fig. 1.7: Fotografas de nios con Sndrome de Down. En A y B se observan hendiduras palpebrales
oblicuas, epicanto, protrusin de la lengua. En C mano ancha con pliegue transversal nico o pliegue
simiesco.

RIESGOS DE LAS TRISOMIAS AUTOSOMICAS.

Las causas de las trisomas autosmicas, como el sndrome de Down, se desconocen
pero se han invocado una serie de factores genticos y ambientales, como las
radiaciones, infecciones virales, los niveles hormonales y una predisposicin gentica.
Hasta la fecha, el nico factor que est claramente relacionado con la aneuploida
autosmica es la edad avanzada de la madre. En efecto, hace ya 25 aos que se
estableci una relacin entre la edad de la madre y el Sndrome de Down, antes de que
se descubriera el sustrato cromosmico de este proceso. El riesgo de engendrar nios
con trisoma 21 es bajo cuando las madres son jvenes, pero aumenta rpidamente
pasados los 35 aos. A los 20 aos de edad, la posibilidad de tener un descendiente con
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el sndrome de Down es del 0.05 %; a la edad de 35 aos ese riesgo se ha elevado
al 0.9 %, y a los 45 aos es del 3 % de todos los nacidos con trisoma 21 (fig.1.8). Se ha
comprobado la influencia de la edad materna sobre otras aneuploidas, y es muy llamativa
la relacin entre una edad avanzada de la madre y la trisoma autosmica (fig.1.9).
Tambin se ha sostenido que la edad del padre es un factor que influye en la trisoma,
pero las pruebas de esto son poco slidas, y esta relacin no est demostrada de un
modo tajante.

Fig. 1.8: Relacin entre la edad de la madre y la incidencia del Sndrome de Down.

Las pruebas de que la edad avanzada de la madre expone a la descendencia a padecer

aneuploida parten de los estudios sobre el origen paterno o materno de los fenmenos de
la no-disyuncin, los cuales se corroboran mediante la tincin de las bandas
cromosmicas de los nios afectados y de ambos padres, y mediante los estudios que
utilizan la tcnica del ADN recombinante. En ocasiones, se observan cromosomas que
muestran variaciones de escasa importancia que se evidencian por unas bandas muy
destacadas. Examinando esos cromosomas v sus bandas en los nios con trisoma y
en sus padres, es frecuente que pueda averiguarse el origen paterno o materno de la
no-disyuncin. En el caso de la trisoma 21, el fenmeno de la no-disyuncin es de
origen materno en un 94 % aproximadamente de los casos y en el restante 6 % la nodisyuncin es de origen paterno. En otras trisomas autosmicas estudiadas, la contribucin del padre es de alrededor del 7%. En todas las trisomas, la inmensa
mayora de los fenmenos de no-disyuncin de origen materno ocurren en la meiosis
I.

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Fig.1.9: Relacin entre la

edad de la madre y la
incidencia de trisomas
autosmicas

La falta de disyuncin aumenta claramente en las mujeres que llegan al final del
perodo de la reproduccin, pero los mecanismos que controlan este aumento siguen
siendo oscuros. Un factor puede ser la duracin de la meiosis femenina. En las
mujeres todos los ovocitos primarios se forman al comienzo del desarrollo, y todos
entran en la primera profase meitica antes de que nazca la mujer. La meiosis I no
finaliza hasta que se produce la ovulacin, de tal modo que los vulos producidos a los
40anos de edad han estado en la meiosis I durante ms de 40 aos. Durante este
perodo, puede haber errores metablicos o agentes ambientales que lesionen a la clula
y que originen la aneuploida. Sin embargo, no se sabe todava si la edad del vulo tiene
relacin directa con la mayor frecuencia de la no-disyuncin.
Otro factor que se ha propuesto para explicar la mayor incidencia de hijos aneuploides
en las madres de edad avanzada est relacionado con la interaccin entre el embrin que
va a implantarse en el tero y el ambiente que rodea a ste. Segn esta idea, la
interaccin embrin-tero da lugar normalmente al aborto espontneo de los embriones
cromosmicamente anormales, proceso que ha sido llamado seleccin materna.
Conforme aumenta la edad de la mujer, este proceso pierde eficacia, y permite que se
implanten y se desarrollen embriones que son cromosmicamente anormales. Esta
segunda teora que trata de explicar la relacin entre la edad avanzada de la madre y la
descendencia aneuploide se denomina seleccin materna relajada. .

ANEUPLOIDA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

La incidencia de la aneuploida en los cromosomas sexuales, tanto en las muertes

prenatales como en los recin nacidos, es ms elevada que la de los autosomas. A
diferencia del caso de los autosomas, donde la monosoma es siempre mortal, la
monosoma de! cromosoma X da origen a un proceso viable. La monosoma del
cromosoma Y (45,Y), en cambio, es siempre mortal. En conjunto, la incidencia de las
anomalas de los cromosomas sexuales en los nacidos vivos es de 1 por 400 en los varones y de 1 por 650 en las mujeres.
SINDROME DE TURNER (45, X). La monosoma del cromosoma X (45, X) fue descrita
como un trastorno cromosmico en 1959, pero los caracteres citogenticos slo fueron el
ltimo toque que se dio a una labor detectivesca mucho mayor dentro de la gentica. En
1954, Paul Polani, que trabajaba en las causas de las cardiopatas congnitas, estudi a
tres mujeres que padecan una anomala de la aorta que habitualmente slo se observa
en varones. Polani advirti que las tres mujeres tenan tambin los rasgos fenotpicos
descritos por vez primera por Turner en 1938: estatura baja, pliegues cutneos
suplementarios en el cuello, y un desarrollo sexual rudimentario. Examinando las clulas
obtenidas por raspado de la mucosa de los carrillos, Polani descubri que, al igual que los
varones, estas mujeres carecan de cromatina sexual o corpsculo de Barr. Al ver esto,
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sospech que estas personas con sndrome de Turner podan estar afectadas por los
rasgos ligados a X con la misma frecuencia que afectaban a los varones. Entonces reuni
a un numeroso grupo de mujeres que carecan de ovarios desarrollados, incluidas las del
sndrome de Turner, y las estudi en busca de daltonismo, un rasgo que est ligado al
sexo. Cuatro de las 25 mujeres estudiadas eran daltnicas, un resultado que era mucho
mayor de lo esperado en una poblacin de mujeres y parecido a lo esperado en los
varones. En un artculo publicado en 1956, Polani sugera que las mujeres con sndrome
de Turner podan tener un solo cromosoma X y ser, efectivamente, hemicgotas para los
rasgos del cromosoma X. Despus de un cuidadoso estudio citogentico, Polani y Charles
Ford publicaron un informe en 1959 confirmando que las mujeres de Turner eran
efectivamente 45,X. El descubrimiento de la base cromosmica del sndrome de Turner
es un ejemplo de uno de los hechos que ms caracterizan a la investigacin cientfica;
trabajar en un campo, en este caso, las cardiopatas congnitas, es frecuente que
produzca hallazgos en otro campo distinto.
Las mujeres con sndrome de Turner son bajas, de trax ancho, con mamas poco
desarrolladas y tienen unos ovarios rudimentarios (Fig. 1.10). Al nacer destaca la
hinchazn blanda de manos y pies, si bien esto desaparece durante la lactancia.

Fig. 1.10: mujeres con sndrome de Turner

Como describi Polani, estas personas tienen tambin un estrechamiento o coartacin

de la aorta. No existe un retraso mental franco asociado a este sndrome, aunque hay
pruebas de que el sndrome de Turner se asocia a una capacidad disminuida para
interpretar las relaciones espaciales.
Este trastorno cromosmico se observa con una frecuencia de una mujer por cada 10
000 nacimientos y, aunque las recin nacidas afectadas no tienen problemas que pongan
su vida en peligro, del 95 al 99 % de todos los embriones 45,X mueren antes de nacer. Se
calcula que el 1% de todas las concepciones son mujeres 45,X. Otro hecho notable de
este sndrome es que en el 75 % de todos los casos; el fenmeno de la no-disyuncin
se ha originado en el padre.
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Las consecuencias sobre el fenotipo del cromosoma X nico de las pacientes con
sndrome de Turner se comprueba en los gemelos idnticos, uno de los cuales es 46,XX
y el otro 45,X. Esta situacin surge aparentemente despus de la fecundacin y la
formacin de gemelos por medio de la no-disyuncin mittica. Estos gemelos (Fig.
1.11) se consideraban idnticos en base a los grupos sanguneos y a la tincin de las
bandas cromosmicas. Ambos muestran diferencias considerables en cuanto a la talla, el
desarrollo sexual, la prdida de audicin, el desarrollo dentario y la ejecucin de pruebas
que miden numricamente el manejo y la percepcin del espacio. Aunque algunos
factores ambientales pueden favorecer estas diferencias, es evidente el principal papel
que desempea el segundo cromosoma X en el desarrollo de una mujer normal. Las
observaciones realizadas en las personas con sndrome de Turner indican que el
segundo cromosoma X es necesario para el desarrollo del ovario, para el crecimiento
normal, y para el desarrollo del sistema nervioso, La ausencia completa de un cromosoma
X, acompaada o no de un cromosoma Y es siempre mortal, lo que subraya el papel del
cromosoma X como elemento esencial del cariotipo.

Fig. 1.11 : Gemelas monocigticas. La

nia gemela de la izquierda tiene
Sndrome de Turner, 45,X. La nia de
la derecha tiene una dotacin 46,XX.

SINDROME DE KLINEFELTER (47, XXY). El fenotipo del sndrome de Klinefelter fue

descrito por vez primera en 1912, y la dotacin cromosmica XXY fue publicada en 1939
por Patricia Jacobs y John Strong. La frecuencia del sndrome de Klinefelter es
aproximadamente de 1 por cada 1000 varones en el momento de nacer. Los rasgos
fenotpicos de este sndrome no aparecen hasta la pubertad. Los individuos afectados son
varones, de estatura alta, atrofia testicular con escaso desarrollo de caracteres sexuales
secundarios, son estriles y pueden presentar ginecomastia (desarrollo de las glndulas
mamarias) (Fig.1.12). Algunos pacientes parecen tener una inteligencia algo
subdesarrollada.

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Fig. 1.12: Hombre con Sndrome de

Klinefelter. (47, XXY)

Un grupo considerable de los varones de Klinefelter son mosaicos, teniendo dos lneas
celulares, XY y XXY, en el organismo. Alrededor del 60 % de los casos se deben a una
no-disyuncin materna, y se sabe que la edad avanzada de la madre aumenta el riesgo
de unos descendientes afectados. Otras formas del sndrome de Klinefelter son las de
los individuos con otras dotaciones cromosmicas, como XXYY, XXXY y XXXXY. El mayor
nmero de cromosomas X en estos cariotipos aumenta la intensidad de las alteraciones
del fenotipo y acarrea un evidente retraso mental.
SINDROME XYY (47, XYY). En 1965, los resultados de una encuesta ctogentica
realizada por Patricia Jacobs sobre 197 varones recluidos en una institucin cerrada por
su comportamiento antisocial violento y peligroso despert mucho inters en el mundo
cientfico y en la prensa sensacionalista. Los hallazgos indicaban que nueve de estos
varones (un 45% aproximadamente de los varones de la encuesta) tenan un cariotipo
XYY. Todos estos individuos XYY tenan una estatura superior a la del promedio, todos
padecan trastornos de la personalidad, y siete de los nueve tenan una inteligencia
subnormal. Los estudios sucesivos indicaron que la frecuencia de los varones XYY en la
poblacin general era de 1 por cada 1000 varones en el momento de nacer (alrede dor del
0.1 % de los varones en la poblacin general, y que la frecuencia de los sujetos XYY en
las penitenciaras y los centros de salud mental era significativamente mayor que en la
poblacin no reclusa. Los primeros estudiosos vincularon la tendencia al comportamiento
violento y criminal a la existencia de un cromosoma X adicional. De hecho, esto
significara que algunas formas de comportamiento violento apareceran por una
predisposicin gentica. En realidad, los cariotipos XYY han sido utilizados en varias
ocasiones como argumentos legales de defensa (sin xito, hasta ahora) en los juicios por
actos criminales. La cuestin es sta: Existe realmente una relacin causal entre el
estado XYY y el comportamiento criminal? No hay pruebas firmes en apoyo de esta
relacin; en realidad, la inmensa mayora de los varones XYY llevan una vida normal en
sociedad. Los estudios a largo plazo sobre la relacin entre el comportamiento antisocial y
el cariotipo 47, XYY han sido abandonados por el temor a descubrir a alguien con un
cariotipo 47, XYY que tenga problemas de comportamiento y que podra inducir a que los
padres trataran de forma diferente a esos hijos, dando lugar a la aparicin de problemas
de conducta en una especie de profeca plenamente autocumplida. Sin embargo, .hasta
que no se hagan estudios a gran escala y a largo plazo sobre este problema, la pregunta
seguir sin tener respuesta.
SINDROME XXX (47, XXX). Aproximadamente, 1 de cada 1000 mujeres nace con tres
copias del cromosoma X (Fig. 6.14). En la mayora de los casos, estas mujeres son
normales clnicamente, aunque hay algo ms de esterilidad y de retraso mental en
comparacin con la poblacin general. En raros casos, se han descrito cariotipos 48,XXX
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y 49,XXXXX,
intenso.

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acompaados de problemas del desarrollo sexual y de retraso sexual

Aneuploida de los cromosomas sexuales: Algunas conclusiones

Se pueden sacar algunas conclusiones del estudio de los trastornos de los cromosomas
sexuales: Primero, para la supervivencia es esencial que haya una copia al menos del
cromosoma X. Los embriones sin ningn cromosoma X (44,-XX y 45,OY) son inviables y
este cariotipo no se ha encontrado al estudiar los abortos espontneos. Estos embriones
deben ser eliminados incluso antes de que el embarazo se diagnostique, lo que subraya
el papel del cromosoma X en el desarrollo normal. La segunda conclusin es que la
adicin de copias suplementarias de cromosomas sexuales produce alteraciones del
desarrollo y da lugar a problemas somticos y mentales. Conforme aumenta el nmero de
cromosomas sexuales en el cariotipo, los trastornos se vuelven ms intensos, indicando
que una dotacin equilibrada de los cromosomas sexuales y de los productos de los
genes es esencial para el desarrollo normal, tanto de los varones como de las mujeres.
Las alteraciones en el nmero de cromosomas sexuales proporcionan tambin nuevos
argumentos citogenticos en apoyo de la hiptesis de Lyon. Estudiando las clulas de los
individuos con anomalas de los cromosomas sexuales se comprueba que el nmero de
corpsculos de Barr coincide con el previsto por la hiptesis de Lyon. Por ejemplo, en las
mujeres son sndrome de Turner (45,X) no se encuentra ningn corpsculo de Barr; en los
varones 47,XXY con sndrome de Klinefelter, se descubre un corpsculo de Barr, a pesar
de que el individuo afectado es varn. En resumen, la regla general deducida a travs de
estos casos es que el nmero de corpsculos de Barr es uno menos que el nmero de
cromosomas X.

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