REPUBLICA DE CUBA

MINISTERIO DE SALUD PBLICA

CENTRO PARA EL CONTROL ESTATAL
DE LA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

REGULACION No. 18 - 07

REQUERIMIENTOS PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y

BIOEQUIVALENCIA

CECMED Calle 200 No. 1706 e/ 17 y 19, Rpto. Siboney, Playa, Ciudad de La Habana. CUBA. CP 11600, Apdo.
Postal 16065. Telf.: (537) 2718645, 2718767, 2718622, 2718823 Fax: 2714023 e-mail: cecmed@cecmed.sld.cu

CONTENIDO:

1. GENERALIDADES...................................... 3
2. DEFINICIONES ....... 4
3. REQUERIMIENTOS PARA ENSAYOS DE BIODISPONIBILIDAD . 7
4. REQUERIMIENTOS PARA ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA. 8
5. CARACTERSTICAS GENERALES PARA EL DISEO DE LOS ESTUDIOS
DE BIODISPONIBILIDAD/ BIOEQUIVALENCIA ... 13
6. OTRAS CONSIDERACIONES ..... 19
7. BIBLIOGRAFA. 21
8. ANEXOS....... 23
Anexo No. 1 Listado de medicamentos esenciales de la OMS para cuyos registros las
autoridades reguladoras solicitan generalmente estudios de bioequivalencia .. 24
Anexo No. 2 Listado de Sustancias con sospechas de Bioinequivalencia.......... 25
Anexo No. 3 Listado de Prioridades para la realizacin de estudios de BE . 27
Anexo No. 4 Gua para elaboracin de protocolo de estudios de bioequivalencia . 28
Anexo No. 5 Listado de productos de Referencia Recomendados por la OMS.. 41
Anexo No. 6 Tablas de los tamaos de muestras, segn parmetros estadsticos45
Anexo No. 7 Evaluacin de riesgo sanitario de los medicamentos.... 44

1. GENERALIDADES

La biodisponibilidad de una sustancia activa de un medicamento debe conocerse y ser

reproducible siendo especialmente necesario cuando se trata de un producto multiorigen que
sustituye a otro. Diferentes factores pueden contribuir a las caractersticas de disponibilidad
de un frmaco, entre ellos, solubilidad, velocidad de disolucin o liberacin, permeabilidad,
degradacin gastro-intestinal, biotransformacin, u otros. Cada uno de estos factores deben
ser estudiados individualmente para garantizar el adecuado diseo de la formulacin, as
como la evaluacin preclnica y clnica.
La poblacin requiere productos de calidad, seguros y eficaces con independencia de su
fabricante, precio y de la condicin que este tenga de innovador o copia. Por ello, los
medicamentos aprobados para su comercializacin deben ser clinicamente intercambiables,
ya que solamente as la prescripcin mdica y la dispensacin de uno u otro no tendr
efectos teraputicos diferentes para el paciente. La intercambiabilidad teraputica de
productos farmacuticos multiorigen siempre deber estar documentada en las solicitudes de
Inscripcin del Registro de Medicamentos mediante estudios in vivo, tales como estudios de
bioequivalencia, estudios farmacodinmicos comparativos en humanos y ensayos clnicos
comparativos, o mediante ensayos in vitro como los de disolucin, segn proceda.
Los estudios de bioequivalencia constituyen una alternativa prctica de garantizar la
equivalencia biolgica, teniendo en cuenta lo difcil que resulta evaluar directamente la
equivalencia teraputica (estudios que no resultan sencillos, rpidos, ni econmicos). Cuando
se pretende introducir en el mercado una alternativa farmacutica o un genrico, no es
necesario generalmente realizar estudios frmaco-toxicolgicos, sin embargo es muy
probable que deban realizarse estudios de bioequivalencia para demostrar la analoga entre
la formulacin genrica y la original.
Esta regulacin actualiza la Reg 18-99 Requerimientos para Estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia. Establece los aspectos fundamentales para definir la realizacin de estudios
de biodisponibilidad y bioequivalencia, atendiendo a la novedad y categora de los
medicamentos segn se clasifican en los Requisitos para la Solicitud de Inscripcin,
Renovacin y Modificacin en el Registro de Medicamentos de Uso Humano vigentes e
incluye una Gua para la Confeccin del Protocolo de los Estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia que contiene los aspectos prcticos y metodolgicos que deben
considerarse durante la planificacin de un ensayo, conforme lo establecido en las Buenas
Prcticas Clnicas vigentes en el pas.
La aplicacin de esta regulacin, lleva implcito el anlisis y la revisin de otros documentos
normativos relacionados con esta temtica que se deben tener en consideracin para la
decisin de la realizacin de un estudio de Bioequivalencia y la elaboracin de su protocolo,
se incluyen las Regulaciones vigentes de :

Requerimientos de la Demostracion de Intercambiabilidad Teraputica para el Registro de

los Productos Farmaceuticos Multiorigen

Requerimientos para Aplicar, Disear, y/o Aprobar un Ensayo de Disolucin en Cpsulas y

Tabletas de Liberacin Inmediata.

Buenas Prcticas Clnicas

Requerimientos para la Notificacion y el Reporte de Eventos Adversos Graves e

Inesperados en los Ensayos Clnicos

Buenas Prcticas de Laboratorio de Control de Medicamentos

Buenas Prcticas de Fabricacin

Requisitos para la Solicitud de Autorizacin y Modificacin de Ensayos Clnicos

Requisitos para la Inscripcin, Renovacin y Modificacin en el Registro de

Medicamentos de Uso Humano.

Este documento, pone a disposicin de los profesionales que estn vinculados a Centros de
Investigacin-Produccin que desarrollan medicamentos, Entidades Comercializadoras, de
Servicio y Autoridades Reguladoras de otros pases, la informacin necesaria para conocer
acerca de la realizacin de estudios de biodisponibilidad en el caso de nuevos productos o
bioequivalencia para los productos genricos en Cuba, previa a la Solicitud de Inscripcin
para el Registro del medicamento.
2. DEFINICIONES
Alternativa farmacutica: Los medicamentos son alternativas farmacuticas cuando
contienen la misma fraccin teraputica pero difieren en su forma qumica, en la forma
farmacutica o potencia. La fraccin teraputica podr estar presente en forma de sal, ster,
etc.
Biodisponibilidad: Medida de la cantidad de principio activo contenido en un medicamento
que llega a la circulacin sistmica y de la velocidad a la que ocurre el proceso.
Biodisponibilidad absoluta: Comparacin de los niveles plasmticos o de excresin urinaria
alcanzados por un producto de comparacin administrado por va endovenosa frente al de
prueba administrado por va extravasal.
Biodisponibilidad relativa: Comparacin de los niveles plasmticos o de excresin urinaria
alcanzados por un producto de comparacin administrado por una va diferente a la
endovenosa (generalmente oral, IM), frente al de prueba administrado por la misma va.
Bioequivalencia: Condicin que se da entre dos medicamentos que son equivalentes farmacuticos y que muestran similar biodisponibilidad (velocidad y magnitud) despus de la
administracin en la misma dosis molar a la que sus efectos se espera que sean
esencialmente los mismos, segn una serie de criterios establecidos.
Bioexenciones: Son productos de liberacin inmediata que a partir de su clasificacin
biofarmacutica y aspectos como las propiedades farmacocinticas, solubilidad, y
excipientes, entre otras, estn exentos de realizar estudios in vivo.
Biofarmacia: Disciplina que describe en forma cuantitativa, la variabilidad de las respuestas
teraputicas en funcin de la mejor o peor formulacin del medicamento.

Clasificacin Biofarmacutica (SCB): Clasifica los principios activos segn la solubilidad y

la permeabilidad.
Correlacin in vivo in vitro (IVIV): Es la relacin entre dos parmetros. Tpicamente se
obtiene como la relacin entre la velocidad de disolucin in vitro y la velocidad de entrada in
vivo. Ver BD y BE. Modelo matemtico predictivo que describe la relacin entre una
propiedad in vitro y una respuesta in vivo relevante.
Equivalentes farmacuticos: Medicamentos que contienen cantidades idnticas del mismo
principio activo (Ej.: la misma sal o ster de la misma molcula teraputica) en formas farmacuticas idnticas, pero que no necesariamente contienen los mismos ingredientes inactivos,
que cumplen semejantes estandares y estn destinados a la administracin por la misma
ruta.
Equivalente teraputico: Cuando se trata de medicamentos equivalentes farmacuticos que
despus de la administracin a las mismas dosis molares sus efectos referidos a la seguridad
y eficacia son esencialmente los mismos, demostrado con estudios apropiados.
Esencialmente los mismos excipientes: Se consideran as, excipientes del mismo tipo, en
cuanto a que posean la misma funcin en la formulacin (dispersante, agregante, espesante,
etc) aunque no se trate de la misma molcula.
Especialidad farmacutica: Medicamento que se presenta en envase uniforme y
caracterstico acondicionado para su uso y designado con nombre genrico o de marca.
Sinonimia: Preparado medicamentoso; producto farmacutico; producto terminado.
Forma farmacutica: Forma o estado fsico en la cual se presenta un producto para facilitar
su fraccionamiento, dosificacin, administracin o empleo.
Sinonimia: Forma de dosificacin, Forma de dosis.
Fraccin teraputica: Parte de la sustancia activa de una formulacin, responsable de la
respuesta farmacolgica en el medicamento.
Intercambiabilidad teraputica: Posibilidad de utilizar en la prctica clnica indistintamente
productos farmacuticos intercambiables.
Medicamento: Toda sustancia o mezcla de sustancias fabricadas, vendidas, puestas a la
venta o reconocidas para el tratamiento, el alivio, la prevencin o el diagnstico de una
enfermedad de un estado fsico anormal o de los sntomas de una u otra en el hombre o para
restablecimiento, correccin o modificacin de funciones orgnicas en el hombre.
Medicamentos bioequivalentes: Equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas
cuya biodisponibilidad (velocidad y magnitud) tras su administracin en la misma dosis molar
es parecida hasta tal punto que sus efectos son esencialmente los mismos, con respecto
tanto a la eficacia como a la seguridad.
Producto de Liberacin Modificada: Se refiere a cualquier cambio en forma de liberacin
de un producto. Incluye adems de la definicin, los diferentes tipos de liberacin, ya sea
prolongada, controlada, retardada, sostenida).

Producto de Liberacin Prolongada: Es una forma de liberacin extendida que difiere de la

sostenida, puesto que en ella no se incluye una porcin del principio activo que juegue el
papel de una dosis inicial.
Producto de Liberacin Controlada: Forma farmacutica que contiene mayor cantidad de
frmaco que una convencional, pero que lo libera mucho mas lentamente (en perodos de
horas, das y an meses, en lugar de unos cuantos segundos). En esencia lo que se
pretende es una situacin donde la duracin del efecto teraputico se determine
fundamentalmente por el tiempo que tarde el frmaco en liberarse de la forma farmacutica y
no como sucede con los mtodos de liberacin rpida por las propiedades farmacocinticas
de la molcula.
Producto de Liberacin Retardada: Forma farmacutica que requiere para el inicio de la
absorcin del principio activo el transcurso de un determinado perodo despus de la
administracin de la forma de dosificacin. Es una liberacin retardada por ejemplo la del
principio activo de una tableta con recubrimiento entrico.
Producto de Liberacin Sostenida: Modalidad de liberacin extendida que se logra con la
liberacin rpida de una dosis o fraccin del principio activo, seguida de una liberacin
gradual de la dosis remanente por un perodo de tiempo prolongado. Esta liberacin evita los
altibajos de concentraciones plsmaticas caracteristicos de la administracin sucesiva de
formas convencionales y de liberacin repetida y es tpica de cpsulas que contienen
grnulos recubiertos en los que se encuentra el principio activo.
Producto de referencia o de comparacin: Producto farmacutico con el cual el nuevo
producto debe ser intercambiable. El producto de referencia es normalmente el producto
innovador. (Ver Anexo No. 6).
Producto farmacutico intercambiable: Es el producto terapeuticamente equivalente a un
producto de referencia.
Producto farmacutico multiorigen: Productos farmacuticamente equivalentes que
pueden o no ser teraputicamente equivalentes.
Producto Genrico: Son los que contienen un mismo principio activo y se comercializan bajo
la denominacin comn internacional o bajo una marca. Se fabrican por mltiples fabricantes
y en muchas ocasiones no tienen la misma fortaleza, ni la misma forma de dosis, que el
producto innovador. El nombre genrico en cambio se utiliza para denominar un principio
activo que no est amparado por marca y coincide en general con la denominacin comn
internacional de la sustancia.

3. REQUERIMIENTOS PARA ENSAYOS DE BIODISPONIBILIDAD.

3.1. La definicin de conductas con respecto a la necesidad de los estudios de
biodisponibilidad que deben ejecutarse previo a la presentacin de un medicamento para
su inscripcin en el Registro de medicamentos de uso humano, deber tener en cuenta
6

la categora, segn el grado de novedad (establecida en los requisitos para la solicitud

de Registro de medicamentos de uso humano, vigente), sus caractersticas (forma
farmacutica, indicaciones, toxicologa, otras) y conocimientos acerca de la
farmacocintica del producto, entre otros aspectos.
3.2 Se requiere la presentacin de estudios de biodisponibilidad en los casos de
medicamentos novedosos, entindase como: cualquier sustancia qumicamente definida,
desconocida, nueva sustancia obtenida por sntesis qumica, fermentacin, aislamiento
de fuentes naturales, nuevos steres o sales de sustancias existentes en el mercado;
nuevo en el pas y el mundo.
3.3. Para tomar una decisin adecuada con respecto al diseo a utilizar (dosis nica, dosis
mltiples, influencia de los alimentos u otros) para un estudio de este tipo, es necesario
tomar en consideracin las caractersticas qumico-farmacuticas (tipo de liberacin, va
de administracin, tipo de cubierta, u otros) y el perfil farmacolgico del producto (antiarrtmicos , tuberculostticos, antineoplsicos, inmunorreguladores), como elementos
importantes.
3.4 Para los diseos a dosis nica los parmetros farmacocinticos empleados son: Area
bajo la curva (AUC0 - ), Concentracin mxima (Cmax,), tiempo para alcanzar la
concentracin mxima (Tmax) y Tiempo Medio de Residencia (MRT); para los diseos a
dosis mlitples es necesario evaluar el Area bajo la curva durante un intervalo de
dosificacin.
3.5 Los estudios de biodisponibilidad se evalan fundamentalmente mediante el anlisis de
los datos de niveles plasmticos, aunque tambien pueden evaluarse los datos de las
curvas de excresin urinaria (directa o acumulativa) y otros fluidos biolgicos.
3.6 Para la solicitud de Inscripcin en el Registro de Medicamentos los productos de
Categora A debern incluir en la documentacin correspondiente a la Parte IV.
Informacin Clnica:
a) Informacin sobre los estudios de biodisponibilidad realizados en animales.
b) Informacin de todos los estudios farmacolgicos, farmacocinticos y clnicos que
posibiliten realizar la evaluacin de la biodisponibilidad absoluta y/o relativa del producto
en la forma farmacutica presentada.
c) Resultados de estudios de biodisponibilidad en voluntarios sanos, teniendo en cuenta la
categora farmacolgica del producto, en los casos en que no proceda, deber justificarse
la realizacin en pacientes.
d) Resultados de los estudios de biodisponibilidad absoluta, en los que se tendr en cuenta
que cuando resulta imposible la administracin del producto por va IV, puede utilizarse en
su lugar la va IM, administrando una suspensin estril (micronizada) como sustancia de
referencia o en ciertas circunstancias donde la administracin IM no es posible, (ej.
razones de seguridad) puede utilizarse como referencia una solucin oral.
e) Informacin acerca de otros estudios realizados que evalen la administracin conjunta del
producto con alimentos, otros medicamentos que pueden afectar su biodisponibilidad y/o
7

estudios en pacientes con enfermedades o condiciones que pueden repercutir en su

biodisponibilidad (insuficiencia renal, heptica, trastornos gastrointestinales, edad).
f) Se deber presentar cualquier otra informacin que aporte elementos para la evaluacin
de la biodisponibilidad del producto.
3.7 Los protocolos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia que se realicen en
el pas debern estar autorizados por el CECMED previo a su ejecucin en todos los
casos.
4. REQUERIMIENTOS PARA ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA.
4.1 Cuando un frmaco y/o sus metabolitos pueda detectarse en concentraciones
significativas en un fluido biolgico accesible (sangre total, suero, plasma, orina) se
prefiere los estudios de bioequivalencia. Cuando sus concentraciones no puedan ser
cuantificables en estos fluidos, puede ser necesario realizar los estudios
farmacodinmicos comparativos o los ensayos clnicos controlados para demostrar su
equivalencia.
4.2

Los estudios de bioequivalencia se realizarn preferiblemente con el producto

disponible en el mercado, cuando se trate de un producto registrado. En el caso del
producto de prueba podrn presentarse estudios con escala piloto, siempre y cuando
sean representativos del mtodo de fabricacin industrial.

4.3 Para las nuevas asociaciones de principios activos conocidos en el pas y/o en el
extranjero, con accin sistmica, tiene carcter obligatorio la presentacin de este tipo de
estudios comparando el monofrmaco con la asociacin.
4.4 Para los medicamentos con uno o ms de un principio activo que se emplean por primera
vez en Cuba, (de uso reconocido en el extranjero) y medicamentos con uso nacional
establecido (elaborado con una nueva formulacin y/o un nuevo fabricante), siempre que
no se trate del producto innovador, es necesaria la realizacin de un anlisis del riesgo
del producto y su uso clnico. Por esta razn se deben tener en consideracin la
realizacin de estudios de bioequivalencia en los casos que mencionaremos a
continuacin:
4.4.1

Productos farmacuticos orales de liberacin inmediata con accin sistmica

que renan una o ms de las siguientes caractersticas:

Propiedades Fsico-qumicas desfavorables, tales como:

Baja Solubilidad en agua ( < 5 mg/mL ).
Baja velocidad de disolucin, cuando la misma en el estmago es crtica para la
absorcin ( < 50 % en 30 minutos).
El tamao de la partcula o rea de superficie es limitante a la absorcin.
Caractersticas fsicas estructurales tales como polimorfismo, complejos
pobremente solubles o solvatos.
Alta relacin excipiente/principio activo ( > 5 ).
Indicio de interacciones principio activo/excipiente.
Excipientes con propiedades hidroflicas o hidrofbicas pronunciadas.
8

Evidencias farmacocinticas de:

Absorcin localizada (ej. en duodeno, ventana de absorcin)
Biodisponibilidad absoluta baja (inferior al 30 %).
Metabolismo de primer paso heptico elevado ( mayor del 70 % ).
Que requiere liberacin y absorcin muy rpida para la obtencin de niveles
plasmticos significativos que avalen su eficacia.
Inestabilidad del frmaco en el tractus gastrointestinal.
Farmacocintica no lineal en todo el rango teraputico (metabolismo saturable, de
orden 0, no proporcional o dosis dependiente ).
Propiedades farmacodinmicas, tales como:
Curva dosis respuesta pronunciada (pequeos cambios en la dosis determinan
importantes variaciones en los efectos).
Frmacos con estrecho margen teraputico (cuyo uso eficaz y seguro requiere
cuidadosa dosificacin y monitoreo del paciente), definidos como:
a) El cociente entre la dosis letal media (DL 50) y la dosis eficaz media (DE 50), es
menor que 2.
b) El cociente entre la concentracin txica mnima y la concentracin eficaz
mnima es menor que 2.
c) Medicamentos que aunque no presenten margen teraputico estrecho
contengan sustancias medicamentosas que estn sujetas a concentracin
medicamentosa teraputica o monitoreo farmacodinmico.
Evidencias clnicas:
Cuando se trate de frmacos con antecedentes documentados de problemas
de biodisponibilidad, por s mismo o de similar estructura qumica, formulacin o
evidencias de efectos teraputicos no comparables.

Para productos con varias fortalezas de la sustancia activa, el estudio de

bioequivalencia se realizar para una sola de estas fortalezas. La eleccin de la
misma debe justificarse sobre la base de argumentos analticos, farmacocinticos
y de seguridad. Adems, debe cumplirse con cada una de las siguientes
condiciones:
a) La disponibilidad sistmica farmacocintica ha demostrado ser lineal en todo el
rango teraputico (si este no es el caso, deber emplearse la fortaleza donde
la sensibilidad es la mayor para identificar las diferencias entre los productos).
b) Su composicin es similar y proporcional a la formulacin de mayor fortaleza.
Similar tambin puede interpretarse como las diferentes concentraciones de
los medicamentos que estn dentro del alcance de los cambios permitidos
bajo la categora de Componentes y composicin tratada en la gua SUPACIR.

4.4.2

Productos farmacuticos orales de liberacin modificada (ya sea prolongada,

controlada, retardada, sostenida), diseados para actuar por absorcin sistmica tras
su administracin o a travs de sistemas de liberacin transdrmicos.

Para este grupo, los estudios de bioequivalencia estn recomendados para demostrar
que:
9

a) La formulacin de prueba posee las propiedades de liberacin modificada que se

le atribuyen.
b) La formulacin de prueba no libera el principio activo de forma brusca (no efecto
dumping).
c) La formulacin de prueba y referencia son bioequivalentes despus de ser
administradas en dosis nica o en dosis repetida (en estado estacionario).
d) El efecto que ejercen los alimentos sobre ambas formulaciones (prueba y
referencia) es semejante.

Los aspectos sealados anteriormente generalmente se comprueban mediante la

realizacin de los siguientes estudios:
1. A dosis nica, cruzado, aleatorizado, con 2 tratamientos, 2 perodos, 2 secuencias, en
condiciones de ayuna, comparando iguales dosis de las formulaciones de prueba y
referencia.
2. A dosis repetidas (estado estacionario), cruzado, aleatorizado, con 2 tratamientos, 2
perodos, 2 secuencias, en condiciones de ayuna, comparando iguales dosis de las
formulaciones de prueba y referencia.
3. Evaluando el efecto de los alimentos a dosis nica, cruzado, aleatorizado, con 3
tratamientos, 3 periodos, 6 secuencias, comparando iguales dosis de la formulacin
de prueba administrada en condiciones de ayuna y la formulacin de prueba y
referencia administradas inmediatamente despus de un desayuno estndar.

Para productos en forma de tabletas y cpsulas con diferentes fortalezas,

generalmente se realizar un estudio a dosis nica, cruzado, aleatorizado, con 2
tratamientos, 2 perodos, 2 secuencias, en condiciones de ayuna, para cada fortaleza.
Los estudios a dosis repetida y a dosis nica evaluando el efecto de los alimentos se
realizarn con la formulacin de mayor fortaleza.

Para productos en forma de cpsulas que se presenten como sistemas

multiparticulados recubiertos con diferentes fortalezas generalmente se realizar un
estudio a dosis nica, en ayunas para la formulacin de mayor fortaleza, aportando
adicionalmente datos que demuestren que la composicin de las formulaciones de
menor fortaleza son proporcionales a la de mayor fortaleza y que las cpsulas
contienen idnticas partculas recubiertas. Para las formulaciones de menores
fortalezas, los estudios a dosis nica pueden postergarse sobre la base de que los
perfiles de disolucin de todas las fortalezas son similares y que todas las fortalezas
tienen el mismo mecanismo de liberacin. Los estudios a dosis repetida y a dosis
nica evaluando el efecto de los alimentos se realizarn con la formulacin de mayor
fortaleza.

Para los productos de liberacin transdrmica se tomarn en consideracin

aspectos tales como:
a) La bioequivalencia de los mismos debe ser evaluada con el producto innovador
mediante estudios realizados a dosis nica, as como, tras la administracin de
dosis repetida.
b) El sitio de aplicacin debe ser en la misma superficie corporal para ambos
productos (prueba y referencia).
c) Cuando se solicite la autorizacin de comercializacin para formulaciones de
diferentes fortalezas, los estudios de bioequivalencia pueden ser realizados con la
de mayor fortaleza.
10

d) Por tratarse generalmente de formulaciones altamente variables, se recomienda

evaluar la variabilidad intraindividual y en particular, determinar la influencia de sus
propiedades biofarmacuticas sobre esta variabilidad mediante la realizacin de
estudios con diseos replicados.
e) Si se comparan formulaciones con diferentes mecanismos de liberacin
(reservorios VS matriz) el estudio debe incluir un diseo replicado para evaluar la
interaccin sujeto por formulacin.
f) Ambos productos (prueba y referencia) deben demostrar el mismo o menor grado
de irritabilidad local, adhesibilidad a la piel, fototoxicidad y sensibilizacin, as
como, similar perfil de eventos adversos sistmicos comparado con el producto de
referencia.
4.4.3

Productos farmacuticos, ni orales, ni parenterales, diseados para actuar por

absorcin sistmica (por ejemplo parches transdrmicos, supositorios, vulos
vaginales, etc.).

4.4.4

Productos farmacuticos que presenten una nueva va de administracin o forma

farmacutica.

4.4.5

Productos farmacuticos con nuevas concentraciones que no se ajusten al rango

posolgico aprobado.

4.4.6

Productos farmacuticos en los que se introducen nuevas sales, steres y otros,

diferentes a los conocidos.

4.4.7

Cuando se trate de productos que estn indicados para condiciones serias que
requieran asegurarse de la respuesta teraputica por tratarse de frmacos con riesgo
de fallo teraputico o de menor seguridad clnica.

4.4.8

Productos farmacuticos que sufren cambios o se realice en ellos una reformulacin

o se produzcan cambios en el proceso de manufactura que puedan traer como
consecuencia variaciones en la biodisponibilidad del mismo a menos que se justifique
lo contrario.

4.5 Con respecto a la va de administracin, los estudios se realizan generalmente para las
formas farmacuticas de slidos para la administracin oral, sin embargo esto no quiere
decir que el resto de las formulaciones para uso sistmico estn exentas de estos
estudios, por ejemplo, los inyectables en soluciones oleosas, suspensiones, polvos para
suspensin oral, supositorios, transdrmicos y otras formas farmacuticas que se
absorben y llegan a la circulacin sistmica. Es necesario evaluar independientemente
cada caso de manera muy particular.
4.6 Productos farmacuticos para uso local que no son soluciones (oral, nasal, ocular,
drmica, rectal, vaginal, inhalatoria) y destinados para actuar sin absorcin sistmica, el
anlisis de bioequivalencia sobre la base de exposicin sistmica no es aplicable, por lo
que la condicin de bioequivalente debe evaluarse mediante estudios farmacodinmicos
o ensayos clnicos comparativos. La NO presentacin de los mismos debe ser justificada.
4.7 Condiciones en que NO resulta necesaria la presentacin de estudios de bioequivalencia:
11

a) Frmacos para ser administrados por va parenteral (Intravenosa, Intramuscular,

Subcutnea, Intratecal) como solucin acuosa que contengan la(s) misma(s)
sustancia(s) activa(s) y similar concentracin y esencialmente los mismos excipientes
en concentraciones comparables a un producto registrado. Se exceptan los
productos
biolgicos y/o biotecnolgicos que por sus caractersticas especiales, requieren un
tratamiento particular.
b) Soluciones orales que contienen la(s) sustancia(s) activa(s) en la misma
concentracin y no contienen un excipiente que se conoce o sospeche que pueda
afectar el transito intestinal o la absorcin de la sustancia activa.
c) Polvos para reconstituir en solucin; cuando la solucin rena cualquiera de los
criterios sealados en los dos puntos anteriores.
d) Frmacos de uso tpico, de accin in situ, preparado en solucin acuosa que
contienen la(s) misma(s) sustancia(s) activa(s) en la misma concentracin y
esencialmente los mismos excipientes en concentraciones comparables sin que esto
excluya el requerimiento de niveles sanguneos del frmaco.
e) Frmacos de administracin oral que no son formulados para ser absorbidos (Ej.
anticidos, radiopacos) esto no excluye el requerimiento de niveles sanguneos del
frmaco.
f) Frmaco para uso tico u oftalmolgico preparados en solucin acuosa que contienen
la(s) misma(s) sustancia(s) activa(s)) en la misma concentracin y esencialmente los
mismos excipientes en concentraciones comparables.
g) Cuando el producto ha sufrido cambios menores en su formulacin (Ej. colorantes,
saborizantes, preservativos, etc.).
h) Frmacos para ser inhalados o utilizados en forma de sprays nasales (atomizador,
pulverizador, etc.) administrados con o sin el mismo dispositivo, preparados en
solucin acuosa que contienen la(s) misma(s) sustancia(s) activa(s) en la misma
concentracin y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones
comparables.
i) Productos farmacuticos destinados a actuar sin absorcin sistmica, que no estn
en solucin, para uso no sistmico (oral, nasal, ocular, drmicos, rectal, vaginal).
j) En aquellos casos donde la biodisponibilidad del producto que ha sufrido cambios se
ha investigado y se ha establecido una aceptable correlacin entre su eficacia In Vivo
y su disolucin In Vitro, el estudio de bioequivalencia puede postergarse si la
velocidad de disolucin In Vitro del nuevo producto es similar al producto ya aprobado
bajo las mismas condiciones de estudio empleado para establecer la correlacin.
Para ejemplificar el captulo sobre la caracterizacin de algunos productos con respecto a
sus requerimientos de demostracin de bioequivalencia, se anexan 2 listados en los que
se incluyen los medicamentos esenciales de la OMS para cuyos Registros las
autoridades reguladoras (Canad, EE.UU y Alemania) solicitan generalmente estudios de
Bioequivalencia (Anexo No. 1) y un listado (resultado de una extensa bsqueda
bibliogrfica) que identifica un total de 113 sustancia con reconocida sospecha de
bioinequivalencia (Anexo No. 2). Se incluye adems el listado de los productos que tienen
prioridad en nuestro pas para la realizacin de estudios de bioequivalencia en el Anexo
No. 3.
5. CARACTERSTICAS GENERALES PARA EL DISEO DE LOS ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD/ BIOEQUIVALENCIA
12

Los estudios de bioequivalencia bsicamente son estudios de biodisponibilidad

comparada, diseados para evaluar In Vivo el comportamiento de un medicamento
genrico (producto de prueba) en relacin al producto de referencia (producto innovador)
con el objetivo de establecer la equivalencia entre ambos productos. A continuacin se
describen los principales aspectos a tomar en consideracin para el diseo y conduccin
de un estudio de biodisponibilidad o bioequivalencia. El diseo debe realizarse a partir de
suficiente informacin sobre la farmacodinamia y la farmacocintica de los productos en
estudio. El diseo y conduccin de los mismos debe realizarse sobre la base de las
Buenas Prcticas Clnicas y de Laboratorio.
5.1 Diseo.
La principal finalidad de los diseos en los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia
es llegar a controlar al mximo la mayor parte de las fuentes de variacin en este tipo de
estudios. La variabilidad individual es, sin lugar a dudas, la principal causa, de ah que
sea importante poder estimarla. En estos estudios el diseo cruzado y aleatorizado es el
ms frecuente, si el nmero de formulaciones a evaluar es dos, este diseo con dos
tratamientos, dos perodos y dos secuencia de administracin es el diseo de eleccin.
Otros diseos pueden emplearse como el diseo en paralelo para frmacos con tiempo
de vida media de eliminacin muy largo o el diseo replicado para productos con una alta
variabilidad intraindividual. En ambos casos deben quedar bien justificados en el
protocolo del estudio.
De forma general, se realizan a dosis nica, sin embargo, en determinadas circunstancias
se requiere la administracin de los productos 9prueba y referencia) en dosis repetida con
el objetivo de obtener el estado de equilibrio estacionario. Se requerir un estudio
empleando dosis repetida cuando:
El frmaco presente una farmacocintica dosis o tiempo dependiente.
El frmaco sea un producto de liberacin modificada.
Las concentraciones del frmaco o sus metabolitos en plasma despus de la
administracin de una dosis nica se encuentren por debajo del lmite de
deteccin del mtodo analtico.
Si la variabilidad intraindividual en los valores de concentracin plasmtica o los
parmetros de disposicin cintica dificulta la posibilidad de demostrar
bioequivalencia en un estudio a dosis nica y esta variabilidad se reduce al
alcanzar el estado estacionario.
5.2 Sujetos.
5.2.1. Seleccin de los sujetos.
Los sujetos seleccionados deben ser lo ms homogneo posible con el objetivo de
disminuir la
variabilidad y permitir determinar las
diferencias entre las
formulaciones
estudiadas. Estos estudios deben realizarse normalmente en voluntarios sanos, con
criterios de inclusin y exclusin detallados, segn el caso. Los sujetos pueden ser de
ambos sexos, sin embargo, en el caso del sexo femenino, debe evaluarse
cuidadosamente la posibilidad de quedar embarazada durante el estudio o de estarlo a la
hora de su inclusin. La edad, debe estar entre los 18 y los 55 aos, el peso corporal
dentro del rango normal, (ndice de masa corporal o estar dentro del 10 % del peso
corporal ideal para la altura). Se realizar chequeo clnico conformado por un
13

interrogatorio, un examen fsico y exmenes de laboratorio clnico para definir su condicin

de voluntario sano. En ocasiones en dependencia del frmaco evaluado ser necesario
indicar exmenes complementarios especiales antes, durante y al final del estudio. Los
sujetos deben ser preferiblemente no fumadores y sin antecedentes de consumo de
bebidas alcohlicas, frmaco dependencia o consumo de drogas de abuso. En caso de
incluir fumadores se llevar un registro de los mismos.
5.2.2. Paciente VS sujetos sanos.
Si se conoce que el frmaco a evaluar ocasiona eventos adversos moderados o graves o
que su efecto farmacolgico es considerado inaceptable o que entraa algn riesgo para
el voluntario sano se considerar utilizar a pacientes:
Que no lo estn tomando y para el cual est indicado el frmaco.
Pacientes que estn ingiriendo el frmaco.
Esta alternativa debe quedar justificada en el correspondiente protocolo del estudio.
5.2.3. Nmero de sujetos.
El nmero de sujetos necesarios estar determinado por:
La varianza residual relacionada con el parmetro farmacocintico principal que se
evala, calculado a partir de un estudio piloto, de estudios previos o de datos
publicados.
Del nivel de significacin estadstico, , adoptado para comparar las
formulaciones.
De la potencia del ensayo (1-), es decir, de la probabilidad de detectar la
diferencia D, si es que existe.
El nmero de sujetos debe calcularse por mtodos adecuados y no deber ser inferior a
12 a menos que se justifique. En la mayora de los estudios el nmero de sujetos
necesarios est entre 18 y 30. (Ver Anexo No. 4)
5.3. Estandarizacin del estudio.
Las condiciones del estudio deben estandarizarse para reducir al mnimo la variabilidad de
todos los factores involucrados, excepto aquellos para los cuales se diferencian los
productos que se estudian. De forma general se tomarn las siguientes medidas:
a) Los sujetos deben estar preferiblemente en ayunas al menos durante la noche
antes de la administracin de los productos (10 a 12 horas).
b) La administracin de los productos se realizar en el horario de la maana (8:00
AM). En caso contrario se justificar.
c) La administracin de los productos se realizar con agua (200 a 250 mL).

d) La ingestin de alimentos y lquidos despus de la administracin deber

estandarizarse respecto a su composicin y horario de la ingestin, durante el
periodo de toma de muestras de sangre.
e) No administrar alimentos o bebidas que interfieran con la funcin de los sistemas
circulatorios, gastrointestinal, heptica o renal tales como: alcohol, bebidas que
contengan xantinas (caf, t, chocolate, cola), refrescos carbonatados y jugos de
fruta como el de toronja.
f) Se restringir al mximo la actividad fsica al menos durante las primeras 4 horas
posteriores a la administracin de los productos.
14

g) Los sujetos no deben ingerir ningn medicamento (excepto la medicacin

concomitante especificada en el protocolo del estudio) durante un periodo
razonable (7 a 15 das) antes de comenzar el estudio y posterior a la
administracin de los productos hasta finalizado el estudio.
h) Los sujetos deben ser preferiblemente no fumadores. En caso contrario, se llevar
control en cada caso.
i) Si existen evidencias documentadas para el producto de referencia respecto a la
interaccin de los alimentos con la absorcin y la biodisponibilidad del mismo, el
estudio deber disearse tomando en consideracin estos aspectos.
5.4. Frmaco de prueba y de referencia.
Se seleccionar como producto de referencia al producto innovador para los genricos
relacionados debido a que su calidad ha sido bien evaluada y su eficacia y seguridad han
sido establecidas mediante ensayos clnicos y los esquemas de monitoreo
postcomercializacin. En el Anexo No. 5 se relacionan los productos innovadores que la
OMS recomienda para la comparacin de aquellos productos que se encuentran en la
Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS.
El producto de prueba utilizado en el estudio de bioequivalencia debe fabricarse siguiendo
las normas de Buenas Prcticas de Manufactura vigentes en el pas. Para las formas
farmacuticas orales con accin sistmica, el producto de prueba debe proceder de un
lote con escala de fabricacin piloto, que mantiene los mismos principios del lote de
comercializacin y tiene al menos 1/10 de su escala o 100 000 unidades de dosis, lo que
sea de mayor tamao.
El patrocinador del estudio deber conservar un nmero suficiente de muestras de todos
los productos empleados en el estudio hasta un ao posterior a la fecha de vencimiento
de estos o hasta 2 aos despus de terminado el estudio.
5.5. Periodo de lavado.
Entre cada periodo de estudio existir un periodo de lavado de 3 a 5 tiempo de vida media
de eliminacin terminal para garantizar la total eliminacin del producto administrado
segn la secuencia de administracin correspondiente. Ser necesario prolongar este
periodo si los metabolitos resultantes del proceso de biotransformacin presentan tiempo
de vida media prolongado.
5.6. Obtencin de muestras biolgicas.
La secuencia de obtencin de muestras biolgicas (sangre, plasma, suero, orina, etc.) o
esquema de muestreo debe planificarse con la suficiente frecuencia que permita
una
adecuada estimacin de la Cmax y que cubra en una extensin lo suficientemente
prolongada (3 a 5 t) la curva de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo para
calcular la magnitud de la absorcin (ABC). Lo anterior se cumple si el ABC calcula desde
t=0 hasta el ltimo valor de concentracin plasmtica cuantificable (ABC 0 t) representa al
menos el 80 % del ABC extrapolada hasta el infinito (ABC 0 - ).
Para frmacos que posean t de eliminacin muy prolongado, la magnitud de la
absorcin puede estimarse adecuadamente empleando el mtodo del ABC truncado. En
los estudios a dosis repetida, si se conoce que existen diferencias en los niveles
plasmticos alcanzados a diferentes horas del da (ej. Influencia del ritmo cicardiano en la
15

biodisponibilidad del frmaco) el muestreo debe realizarse durante un ciclo completo de 24

horas.
Cuando la comparacin del producto de prueba y el de referencia se basa en la
determinacin de una curva acumulativa de excrecin urinaria en funcin del tiempo, la
coleccin de muestras de orina en un estudio a dosis nica, debe realizarse con la
suficiente frecuencia para permitir la determinacin de la velocidad y cantidad excretada
del frmaco o sus metabolitos.
5.7. Parmetros farmacocinticos.
Obtenidos los valores de concentracin tras la administracin de los frmacos sometidos a
estudio en el fluido biolgico analizado (sangre, plasma, suero, orina, etc.) se estimarn
mediante tcnicas no compartimentales los parmetros farmacocinticos que definen a la
biodisponibilidad en magnitud y velocidad. Como parmetro de magnitud se calcular el
rea bajo la curva desde tiempo cero hasta el infinito (ABC 0 - ). Para ello primero se
calcula el ABC desde t=0 hasta el ltimo tiempo de muestreo t donde los valores de
concentracin son cuantificables segn el lmite de cuantificacin del mtodo analtico
empleado (ABC0 - t). A continuacin, se calcula el AUC extrapolada desde el ltimo tiempo
de concentracin cuantificable hasta el infinito (AUC t - ) que resulta de dividir el valor de
concentracin estimado para el tiempo t y la constante de eliminacin terminal k e (AUCt -
= c/ke).
El AUC 0 - ser la suma del AUC0 t y el AUCt - . Deber especificarse el mtodo de clculo
del AUC. Como parmetros de velocidad se calcularan la Cmax y el tmax. Otros
parmetros como la ke, el t y el MRT podrn calcularse como informacin adicional.
Los datos de excrecin urinaria son tiles para estimar la magnitud de la absorcin en
aquellos frmacos que se eliminan fundamentalmente por va renal. Cuando se utilicen
para estimar la velocidad de la misma debe justificarse adecuadamente. En este caso, se
calcular la excrecin urinaria acumulativa hasta un tiempo t (Ae t) y la extrapolada hasta
el infinito (Ae ).
En los estudios a dosis repetida se estimarn los parmetros que definen la
biodisponibilidad en magnitud y velocidad en el estado estacionario:
Como parmetro de magnitud se calcular el AUC durante un intervalo de
dosificacin (ABC).
Como parmetro de velocidad se calcular adems de la Cmax, Cmin y el tmax el
HVD (50 % de la Cmax) fluctuacin del pico (%PTF), el % SWING y la fluctuacin
del rea bajo la curva (AUCF).
En ocasiones la bioequivalencia de un producto debe evaluarse midiendo los valores de
concentracin de un metabolito activo o inactivo en vez del producto original, si las
concentraciones de la sustancia activa son muy bajas para ser medidas con exactitud en
el fluido biolgico de inters (Ej.: poca sensibilidad del mtodo analtico, productos
inestables en el fluido biolgico o un t de eliminacin muy corto para el producto
original). Si el metabolito contribuye significativamente a la actividad total del frmaco y la
farmacocintica del mismo no es lineal, ser necesario determinar las concentraciones de
ambos y evaluarlos posteriormente de forma individual.
Si se evalan variables farmacodinmicas, las mediciones deben describir su curso
detalladamente en funcin del tiempo, los valores iniciales en cada periodo deben ser
16

comparables y el efecto mximo de la curva debe permanecer por debajo de la respuesta

fisiolgica mxima. Debe validarse la especificidad, exactitud y reproducibilidad del
mtodo para evaluar la variable farmacodinmica. El carcter no lineal de la relacin
Dosis/Respuesta debe tomarse en consideracin as como los valores bsales debern
corregirse durante el anlisis de los datos.
5.8. Tcnica analtica.
El trabajo analtico en un estudio de bioequivalencia debe realizarse segn las normas de
Buenas Prcticas de Laboratorio. El mtodo analtico para cuantificar los niveles
alcanzados por los productos en el fluido biolgico utilizado en el estudio, deber ser
totalmente validado y documentado para alcanzar resultados confiables. El principal
objetivo es demostrar la confiabilidad del mtodo para la determinacin cuantitativa de las
concentraciones de un analito en una matriz biolgica en especfico. Los principales
parmetros que deben ser evaluados para demostrar la eficacia y confiabilidad del mtodo
analtico son:
Exactitud
Precisin (intraensayo [repetibilidad], interensayo [precisin intermedia] e
interlaboratorios [reproducibilidad])
Linealidad
Especificidad
Rango
Paralelismo (aplicable a ensayos biolgicos en los cuales la curva dosis
respuesta sea lineal, de forma natural o transformada)
Sensibilidad: - Lmite de deteccin
- Lmite de cuantificacin
- Robustez
Tambin deber evaluarse la estabilidad del analito en la muestra biolgica durante el
periodo de almacenamiento y durante el proceso de extraccin, as como, la solucin
stock. Adems, ser necesario validar el mtodo de manejo y procesamiento de las
muestras biolgicas. Cualquier modificacin del mtodo analtico antes y durantes el
anlisis de las muestras requiere de una adecuada validacin.

5.9. Anlisis estadstico de los datos.

Dirigido a evaluar cuantitativamente la diferencia que pueda existir entre la
biodisponibilidad del producto de prueba y el de referencia. El AUC y la Cmax debern ser
transformados logaritmicamente antes de ser analizados mediante el test paramtrico de
anlisis de la varianza (ANOVA) asumiendo las siguientes fuentes de variacin:
formulaciones, periodos, secuencia y sujetos dentro de la secuencia. La tmax ser
analizada mediante pruebas no paramtricas sin que sean transformados los datos
originales.
El criterio de bioequivalencia se tomar sobre la base del clculo del intervalo de
confianza del 90 % para el cociente de la media poblacional (prueba/referencia) de los
17

parmetros evaluados lo cual es equivalente al test t de dos colas con la hiptesis nula
de bioinequivalencia a un nivel de significacin () del 5 %.
5.9.1 Toma de decisin.
Establecer y justificar el criterio de toma de decisin de bioequivalencia o no, del producto
en estudio respecto al de referencia, estableciendo el rango de bioequivalencia dentro del
que deben encontrarse los lmites superior e inferior del intervalo de confianza calculado.
Intervalos de aceptacin utilizados con mayor frecuencia, para los principales parmetros
farmacocinticos:
Cociente AUC: El intervalo de confianza del 90% de este parmetro, deber estar
dentro de un intervalo de bioequivalencia de 0.80 - 1.25. En caso de frmacos con
estrecho margen teraputico, ser necesario estrechar dicho rango. En otro caso
podra darse por vlido un intervalo de aceptacin mayor, siempre que sea aceptable
desde el punto de vista clnico.

Cociente Cmax: Este parmetro es ms variable que el cociente AUC y puede ser
necesario un intervalo de aceptacin ms amplio, por ejemplo 0.75 1.33.
Generalmente se considera el intervalo de 0.80 - 1.25. Se justificar el intervalo
empleado, teniendo en cuenta la seguridad y eficacia de la formulacin evaluada. En
caso de frmacos con estrecho margen teraputico, ser necesario estrechar dicho
rango.
tmax Diff: Solo tiene sentido la evaluacin estadstica de t max si puede
sostenerse desde el punto de vista clnico la necesidad de una liberacin o accin
rpida, o se dan signos de que exista una relacin con la aparicin de efectos
adversos. El intervalo de confianza no paramtrico del 90% tiene que haber sido
determinado por criterios clnicos. Deber considerarse en cada caso la magnitud
de la diferencia.
Otros. En el caso de otros parmetros, tendrn que calcularse los intervalos de
confianza del 90% para la diferencia o el cociente de los valores medios previstos
segn se parta, de un modelo aditivo o multiplicativo respectivamente, tomando en
consideracin la transformacin logartmica o no de los mismos en cada caso.

Otros aspectos relacionados con la confeccin y elaboracin de un protocolo

realizacin de estudios de bioequivalencia se detallan en el Anexo No. 6

para la

6. OTRAS CONSIDERACIONES
6.1 Farmacocintica no lineal
En la evaluacin de bioequivalencia de dos formulaciones, la existencia de un
metabolismo saturable implica un aumento considerable de la variabilidad. Aquellos
frmacos que se eliminan en gran medida del organismo a travs de una va metablica
saturable, pequeos cambios en la biodisponibilidad de una formulacin pueden causar
variaciones importantes en el AUC del frmaco segn el nivel de saturabilidad de la va
metablica, la cual es variable para cada paciente. En estos casos, la demostracin de
bioequivalencia se realizar a travs de estudios a dosis repetida con el objetivo de
demostrar el posible efecto de saturacin del metabolismo del mismo.
18

6.2 Frmacos Racmicos

Los estudios de Bioequivalencia in vivo para demostrar la intercambiabilidad teraputica
de un genrico de frmacos racmicos, sern realizados en base al estudio de los
enantimeros individuales a menos que:
Ambos productos (prueba y referencia) poseen el mismo enantimero (S o R) como
principio activo,
Ambos productos, contienen el racemato y sus enantimeros presentan una
farmacocintica lineal.
Para frmacos racmicos con cinticas no lineales, la demostracin de Bioequivalencia
tomando en consideracin los valores de concentracin plasmtica del frmaco total no
son extrapolables a los enantimeros individuales.
La demostracin de Bioequivalencia es suficiente a partir del anlisis de los valores de
concentracin plasmtica del frmaco total cuando los enantimeros de un frmaco
racmico muestren propiedades farmacolgicas similares e igual potencia en el efecto
farmacolgico deseado.
6.3 Para cualquiera de los casos ya sea estudio de biodisponibilidad o de bioequivalencia,
previo a la presentacin de la solicitud de autorizacin para inicio de ensayo clnico o de
autorizacin de comercializacin, deber realizarse e incluir en la documentacin, la
evaluacin de riesgo del producto, segn lo establecido en el Anexo No. 7.

6.4 Con posterioridad al proceso evaluativo de la documentacin presentada para la

Solicitud de Inscripcin, Renovacin o Modificacin al Registro de Medicamentos, el
CECMED, podr solicitar completamiento de documentacin o mayor informacin sobre
los estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia, realizados.
6.5 El CECMED ser el responsable de la aprobacin de los productos de referencia que
se utilizarn durante la realizacin de los estudios de bioequivalencia. Para la propuesta
del producto de referencia debern ser revisados los listados de listado de productos de
referencia recomendados por la OMS (Anexo No. 5) y los listados que aparecen al
respecto en la regulacin Requerimientos de la Demostracion de Intercambiabilidad
Teraputica para el Registro de los Productos Farmaceuticos Multiorigen vigente.
6.6 Los promotores debern conservar muestras testigos de los productos en estudio y de
referencia, en el perodo comprendido hasta la fecha de expiracin de los mismos. Estos
debern estar disponibles para cualquier verificacin, cuando el CECMED lo considere
necesario.
6.7 Aspectos relacionados con la correlacin in vivo in vitro, se tratan en la
Regulacin que establece los Requisitos para aplicar, disear, y/o aprobar un ensayo de
disolucin en cpsulas y tabletas de liberacin inmediata y como tal sern considerados
para el alcance de esta Regulacin.
6.8 Durante el perodo de implementacin de esta regulacin, el CECMED trazar una
estrategia de trabajo que permita una exigencia de modo escalonado de los estudios a
presentar teniendo en cuenta las caractersticas de los productos a registrar y los aspectos
que se han actualizado en esta Regulacin.
19

20

.7

BIBLIOGRAFIA

J.P. Skelly. Evolution of Regulatory Guidelines based upon Case Histories. The Second
International Conference on Oral Controlled-Release Dosage Forms. 1994.

H.H. Blume, I. J. McGilveray and K. K. Midha. Conference on Bioavailabability, Bioequivalence and Pharmacokinetic studies. BIO-international' 94. Eur. J. Pharmac.
Sciences. 1995.

Normas Farmacolgicas. Repblica de Venezuela. Ministerio de Sanidad y Asistencia

Social. Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel". 1995.

Code of Federal Regulations. 21 CFR, Parts 300 to 499. USA., 1995.

WHO. Technical Report Series. Multisource (generic) pharmaceutical products:

guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Ginebra. No. 863.
1996

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Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 1997.

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1998

Requisitos para la Solicitud de Inscripcin, Renovacin y modificacin en el Registro de

Medicamentos de Uso Humano. CECMED. MINSAP. Cuba. 1998.

Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration to Establish

Interchangeability. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special
Reference to Multisource (Generic) Products. A Manual for a Drug Regulatory Authority.
Regulatory Support Series, No. 5. WHO, Geneva. 1999.

10

WHO Drug Information. Vol. 13, 1999.

11

Guidance for Industry Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for
Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active
Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System. Draft Guidance.U.S.
Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for
Drug Evaluation and Research (CDER). January 1999

12

Farmacopea Espaola. Ministerio de Sanidad y Consumo, Secretara General Tcnica, y

el Boletn Oficial del Estado, Espaa, ao 1999.

13

Reg 18-99. Requerimientos para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia.

CECMED.1999

14

P. Zapater, J.F Horga .Bioequivalencia y genricos. Los estudios de Bioequivalencia.

Una aproximacin a sus bases tericas, diseo y realizacin. Rev. Neurology 1999; 29
(12) 1235-1246
21

15

CECMED. Reg. 165 2000. Buenas Prcticas Clnicas. CECMED. Ciudad de La

Habana. 2000.

16

Gua para Industria. Exenciones de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in

vivo para formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata en base a un
sistema de clasificacin biofarmacutica. (CDER). FDA, 2000.

17

CPMP/EWP/QWP 1401/98 Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and

Bioequivalence studies. EMEA. London 2001

18

CECMED. Regulacin No. 20 2001. Requerimientos de la demostracin de

intercambiabilidad teraputica para el Registro de productos farmacuticos multiorigen.
CECMED. Cuba. 2001.

19

US Pharmacopeia and National Formulary, People United States Pharmacopeial

Convention, USA, Ao 2002.

20

Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional Biopharmaceutical

Clasification. Nehal A. Kasim, et al. Molecular Pharmaceutics Vol. XXXX, No. XXXX a
page Est: 11.3. September 12, 2003.

21

Guidance for Industry. SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: ScaleUp and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In vitro
Dissolution Testing, and In vivo Bioequivalence Documentation Center for Drug
Evaluation and Research (CDER) November 1995. CMC 5.

22

WHO. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration

Requeriments to Establish Interchangeability. Draft 4 th Revision. WHO, Geneva July
2005

23

Guidelines for Anatomic Terapheutics Chemistry (ATC) Classification. Nordic Council of

Medicines, Norway. 2005.

22

8. ANEXOS
Anexo No. 1 Listado de medicamentos esenciales de la OMS para cuyos Registros las
Autoridades Reguladoras solicitan generalmente estudios de bioequivalencia.
Anexo No. 2 Listado de sustancias con sospechas de bioinequivalencia.
Anexo No. 3 Listado de prioridades para la realizacin de estudios de bioquivalencia.
Anexo No. 4 Gua para la elaboracion del protocolo de los estudios de bioequivalencia.
Anexo No. 5 Listado de productos de referencia recomendados por la OMS.
Anexo No. 6 Tablas de los tamaos de muestras, segn parmetros estadsticos, para
estudios clnicos.
Anexo No. 7 Evaluacin de Riesgo Sanitario de los medicamentos.

23

ANEXO No. 1
LISTADO DE MEDICAMENTOS ESENCIALES DE LA OMS PARA CUYOS REGISTROS LAS
AUTORIDADES REGULADORAS SOLICITAN GENERALMENTE ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA.
Acetazolamida, tab. 250 mg
Acido Nalidxico, tab. 500 mg
Alopurinol, tab. 100 mg
Amoxicilina, cap. 250 y 500 mg
Azatioprina, tab. 50 mg
Biperiden (Clorhidrato), tab 2 mg
Carbamazepina, tab 100 y 200 mg
Carbidopa 10 mg + Levodopa 100 mg, tab.
Carbidopa 25 mg + Levodopa 250 mg, tab.
Ciclosporina, cap. 25 mg
Ciprofloxacino (Clorhidrato), tab. 250 mg
Clomifeno (Citrato), tab. 50 mg
Ciclofosfamida, tab. 25 mg
Doxiclicina (Hiclato), tab. y cap. 100 mg
Espironolactona, tab. 25 mg
Etambutol (Clorhidrato), tab. 100 y 400 mg
Etinilestradiol, tab. 50 mcg
Etinilestradiol
30mcg+
Levonorgestrel
150mcg, tab.
Etinilestradiol 50 mcg +Levonorgestrel
150mcg, tab.
Etinilestradiol 35 mcg + Noretisterona 1
mg, tab.
Etopsido, cap. 100 mg
Fenitona sdica, cap. 25 y 100 mg
Flucitosina, cap. 250mg
Fludrocortisona (acetato), tab. 100 mcg
Furosemida, tab 40 mg
Insulina isophane, iny. 40, 80, 100 UI/mL
Isosorbide (Dinitrato), tab. sublingual 5 mg

Ketoconazol, susp. oral 100 mg/5mL, tab.

200 mg
Levamisol (Clorhidrato), tab. 50 mg
Litio (Carbonato), cap. y tab. 300 mg
Mebendazol, tab. chupable 100 mg
Mefloquina (Clorhidrato), tab. 250 mg
Mercaptopurina, tab. 50 mg
Metotrexate sdico, tab. 2.5 mg
Metronidazol, tab. 200 y 500 mg
Nifedipino, cap. 10 mg
Procainamida (clorhidrato) tab.250, 500
mg
Procarbazina (clorhidrato), cap. 50 mg
Propranolol (clorhidrato), tab. 10, 20, 40 y
80 mg
Pirazinamida, tab 500 mg
Pirimetamina 25 + Sulfadoxina 500 mg, tab
Rifampicina, cap. y tab. 150 y 300 mg,
Rifampicina 150 + Isoniacida 100 mg, tab.
Salbutamol, tab. 2 y 4 mg
Sulfametoxazol 200 + Trimetropin 40 mg
ppso/ 5 mL
Sulfametoxazol 100 + Trimetropin 20 mg,
tab.
Sulfametoxazol 400 + Trimetropin 80 mg,
tab.
Sulfasalazina, tab. 500 mg
Tamoxifeno (Citrato), tab. 10 y 20 mg
Tolbutamida, tab. 500 mg
Valproato de Sodio, tab.cub.ent. 200 mg
Verapamilo (Clorhidrato), tab. 40 y 80 mg

Fuente: WHO. Technical Report Series. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on
registration requirements to establish interchangeability. Ginebra. No. 863. 1996

24

ANEXO No. 2
LISTADO DE SUSTANCIAS CON SOSPECHAS DE BIOINEQUIVALENCIA
Acetohexamida
Acetaminofn
Acido Acetilsaliclico
Acido Ascrbico
Acido Flico
Acido P Aminosaliclico
Albendazol
Amiloride (Clorhidrato)
Amitriptilina (Clorhidrato)
Aminofilina
Ampicilina
Atenolol
Bencilpenicilina
Benznidazol
Calcio (Folinato)
Captopril
Cicloserina
Cimetidina
Clofazimina
Clomipramina
Cloranfenicol (base, palmitato, succinato)
Clordiazepxido
Cloroquina (fosfato, sulfato)
Clorpromacina (Clorhidrato)
Clorpropamida
Clortalidona
Cloxacillina
Colchicina
Dapsona
Dexametasona
Diazepam
Diazxido
Dietilcarbamazina
Dietiletilbestrol
Digitoxina
Digoxina
Diloxanida (Furoato)
Ergocalciferol
Ergometrina (Maleato)
Ergotamina (Tartrato)
Eritromicina (Etilsuccinato, estearato)
Espironolactona
Etosuximida
Fenilbutazona
Fenobarbital sdico

Fenoximetilpenicilina
Fitomenadiona
Glibenclamida
Griseofulvina
Haloperidol
Hidralazina (Clorhidrato)
Hidroclorotiazida
Hidrocortisona
Ibuprofeno
Indometacina
Insulina
Isoniazida
Isoniazida + Rifampicina
Isoniazida + Tioacetazona
Ivermectin
Levotiroxina sdica
Medroxiprogesterona (Acetato depot)
Meprobamato
Metandrostenolona
Metaqualona
Metildopa
Metiltiouracilo
Metimazol
Metoclopramida (Clorhidrato)
Metrifonate
Metilprednisolona
Metronidazol ( benzoato)
Niclosamida
Nitrofurantona
Noretisterona
Noretisterona (Enantato)
Noretisterona + Etilnilestradiol
Oxamniquina
Papaverina
Paraminosalicilato de sodio
Penicilamina
Pentobarbital
Petidina (Clorhidrato)
Piperazina (Citrato)
Pirantel (Embonato)
Piridostigmina (Bromato)
Praziquantel
Prednisona
Prednisolona
Primaquina (Difosfato)
25

Procainamida
Proguanil (Clorhidrato)
Prometazina (Clorhidrato)
Propantelina
Propiltiouracilo
Quinidina (Sulfato)
Quinina (Sulfato , Bisulfato)
Reserpina
Salicilamida
Secobarbital sdico
Sulbexosazol
Sulfadimidina

Sulfadiazina
Sulfametoxazol
Teofilina
Tetraciclina (Clorhidrato)
Tetranitrato de pentaeritritilo
Tinidazol
Tioacetazona
Trinitrato de Glicerilo
Triantereno
Trihexifenidilo
Warfarina

26

ANEXO No. 3
LISTADO DE PRIORIDADES PARA LA REALIZACIN DE ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
1.

Fenitona 50 mg, tabletas masticables

2.

Carbamazepina 200 mg, tabletas

3.

Valproato de magnesio 190 mg, tabletas

4.

Valproato de sodio 500 mg, tabletas

5.

Ciclosporina 200 mg, cpsulas

6.

Ciclosporina 25 mg, tabletas

7.

Ciclosporina A 100 mg, tabletas

8.

Verapamilo 80 mg, tabletas

9.

Carbonato de litio 250 mg, tabletas

10.

Digoxina 0, 25 mg, tabletas

11.

Teofilina 170 mg, tabletas

12.

Warfarina sdica 10 mg, tabletas

13.

Warfarina sdica 2 mg, tabletas

14.

Ametoptern 2,5 mg, tabletas

15.

Etambutol, 250 mg, tabletas

16.

Tamoxifeno 20 mg, tabletas

17.

Indinavir 200 mg, cpsulas

18.

Lamivudina 150 mg, cpsulas

19.

Zidovudina 100 mg, cpsulas

20.

Estavudina 40 mg, cpsulas

21.

Otros antirretrovirales

ANEXO No . 4
GUIA PARA
LA ELABORACION DEL PROTOCOLO
BIOEQUIVALENCIA.

DE

LOS

ESTUDIOS

DE

En esta gua se especifican los aspectos a tener en cuenta durante la elaboracin de un

protocolo para ensayo de bioequivalencia tomando en consideracin lo establecido en las
Buenas Prcticas Clnicas vigentes en el pas.
El Protocolo contar con los siguientes acpites:
I) HOJA FRONTAL:
En ella aparecer el Ttulo del estudio, nombre de la Institucin que realiza el estudio, del
Promotor, Monitor e Investigador Principal y cdigo del estudio.
En pgina independiente deber aparecer la hoja de aprobacin de la Subdireccin de
Calidad con el nombre, firma de los autorizados para esta funcin y fecha de aprobacin.
II) INDICE:
Para facilitar la bsqueda rpida de los acpites de inters.
III) RESUMEN:
Aparecern de forma muy escueta los siguientes aspectos:

Ttulo del ensayo.

.
Identificacin del Promotor y Monitor del estudio.
Objetivo y diseo del estudio.
-.
Centro donde se realizar
Fase del ensayo clnico
Variable principal de evaluacin
Tipo de poblacin, No. de voluntarios y duracin del tratamiento.
IV) INFORMACION GENERAL:
Incluir:
1) Ttulo del Proyecto: Ha de ser conciso pero informativo.
2) Tipo de Estudio: Generalmente se trata de estudios de Fase I
3) Nombre y direccin del Investigador Principal, relacin de los colaboradores y el
"Curriculum Vitae" de cada uno. Debe sealarse mediante smbolos la institucin a que
pertenecen.
4) Productos en Estudio: De todos los productos a utilizar debe especificarse la
denominacin comn internacional de los principios activos, as como su nombre comercial,
fabricante, denominacin qumica, formula molecular.
5) Nombre y direccin del promotor, monitores e institucin ejecutante.
6) Nombre, Fabricante y pas del Producto de Referencia.
28

7) Composicin del Comit de tica y Revisin o Comit de tica en la Investigacin

Cientfica.
8) Fechas: De aprobacin del protocolo, de inicio del estudio y segn cronograma la
propuesta para terminacin del estudio.
V) INTRODUCCION:
Se dar informacin sobre el problema en cuestin y su contexto. Debe incluirse una revisin
exhaustiva de los conocimientos que se poseen sobre el frmaco y sobre el tema objeto de
estudio. Debe brindarse el mximo de informacin sobre sus propiedades qumicas y fsicas,
toxicidad, accin farmacolgica y sobre los antecedentes biofarmacuticos teniendo en
cuenta un conocimiento razonable de los estudios farmacocinticos y farmacodinmicos de la
sustancia activa en cuestin.
Se brindar informacin acerca del producto de referencia, especialmente sobre el rea bajo
la curva (AUC), la concentracin mxima (Cmax) y el tiempo mximo requerido para alcanzar
la concentracin mxima (tmax), as como la varianza () o el coeficiente de variacin (CV).
Se dar una justificacin del estudio propuesto, razn por la que se realiza, as como
experiencias anteriores en estudios clnicos.
VI) OBJETIVOS:
Deben ser concretos y precisos, pueden dividirse en generales y especficos.
VII) DEONTOLOGIA MDICA:
1) Consideraciones ticas generales en relacin al ensayo:
Se dar una justificacin para la realizacin del estudio sobre la base de la informacin
acerca de la seguridad y eficacia conocida del medicamento, facilitando informacin acerca
de estudios preclnicos farmacolgicos y toxicolgicos realizados.
2) Composicin del comit de tica y revisin:
Se dar informacin sobre la composicin del Comit de tica en la Investigacin Clnica,
especificando las funciones y responsabilidades de cada miembro.
3) Informacin a los sujetos participantes (voluntarios sanos o pacientes) sobre las
caractersticas y objetivos del estudio y cmo se obtendr su aprobacin:
Se explicar cmo se informar a cada voluntario las caractersticas y los objetivos del
estudio, as como la forma de obtener el consentimiento informado por escrito de cada uno
de los participantes en el estudio.
4) Preparacin del personal para enfrentar posibles reacciones adversas que
garanticen la seguridad de los sujetos, as como las medidas para garantizar esta
actividad:

29

Se brindar informacin sobre el personal disponible para enfrentar posibles reacciones

adversas as como su formacin y preparacin para estos casos y el equipamiento con que
se cuenta.
5) Aprobacin del protocolo por un comit de tica y revisin:
El protocolo del estudio deber ser sometido a la revisin por el Comit de tica en la
Investigacin Clnica del sitio en que se realice el estudio, el cual lo evaluar desde el punto
de vista tico, cientfico y metodolgico. Una vez revisado y aprobado, emitir su dictamen de
forma escrita y firmada por todos su integrantes.
6) Autorizacin de inicio de ensayo clnico por el CECMED:
Deber realizarse la solicitud al CECMED para la autorizacin de inicio del ensayo clnico, la
cual debe ir acompaada del protocolo del estudio y del dictamen de aprobacin del Comit
de tica y Revisin (CER) o Comit de tica en la Investigacin Cientfica (CEIC), que lo
evalu desde el punto de vista tico, cientfico y metodolgico.
VIII) CONCEPCION GENERAL:
1) Tipo de ensayo:
Se especificar detalladamente el tipo de diseo, teniendo en consideracin las ventajas del
diseo de pruebas cruzadas para reducir la variabilidad de los sujetos. En situaciones
determinadas, pueden elegirse otros mtodos o diseos, pero stos debern justificarse.
Tambin se definir a qu fase corresponde, tipo de aleatorizacin, enmascaramiento del
estudio, si se trata de un estudio de dosis nica o de dosis repetida y su justificacin. Tipo de
sujetos seleccionados (voluntario sano o paciente), rgimen de tratamiento, especificando si
se realizar bajo ingreso hospitalario totalmente o compartido con ambulatorio.
Se describirn los grupos de estudio y de referencia y se explicar la forma de controlar la
mayor parte de las fuentes de variacin en este tipo de estudio.
Se describir el tiempo de lavado propuesto y su justificacin.
2) Descripcin del mtodo de asignacin a tratamientos y su procedimiento
operacional:
Se explicar la forma en que sern asignados los tratamientos a cada sujeto definindose
claramente la secuencia de administracin para cada uno de ellos, adjuntando el listado de
aleatorizacin que se utilizar en el estudio.
3) Nmero de sujetos a participar:
El nmero de sujetos necesarios estar determinado por la varianza del error relacionada con
la caracterstica primaria que se estudie (calculada a partir de un experimento piloto, de
estudios previos o de datos publicados), por el grado de significacin deseado y por la
desviacin estndar del producto de referencia, compatible con la bioequivalencia, con la
seguridad y eficacia conocida para ste. Deber calcularse por mtodos adecuados y no
deber ser inferior a 12, debe tomarse en consideracin que la cifra aceptada
internacionalmente en la actualidad oscila entre 18 y 30 sujetos. La desviacin permisible
generalmente es de +/- 20 %.
30

Conocidos estos parmetros, puede determinarse el nmero de voluntarios para un diseo

cruzado y aleatorizado de dos formulaciones mediante la siguiente relacin:

donde: - = 0.05

2
N > 2 x ------- ( t /2 + t )
2
D

- = 0.20
- D = Diferencia a detectar
- = Varianza residual.

Si se dispone del coeficiente de variacin (CV) y de la diferencia (D) que se quiere detectar
(generalmente 20%), el nmero de voluntarios puede aproximarse mediante la siguiente
expresin:
2
(CV)
N > 15.68 x ----------2
D
Cuando el nmero que se obtiene es impar, se debe aproximar por exceso a un nmero par.
La expresin anterior puede simplificarse de la siguiente forma:
15.68 x (CV) 2
15.68 x (CV) 2
N ------------------- = ---------------------- = 392 x (CV)
(0.20) 2
0.04
SD
donde el CV = ------publicados. Media

obtenida de un estudio piloto, de estudios previos o de datos

Si el AUC de la formulacin de referencia tiene un CV igual a 0.15, 0.20, 0.25, 0.30 o 0.35 la
expresin anterior conducir a los siguientes nmeros de sujetos:

N 392
N 392
N 392
N 392
N 392

(0.15)
(0.20)
(0.25)
(0.30)
(0.35)

= 9 sujetos.
= 16 sujetos.
2
= 24 sujetos.
2
= 35 sujetos.
2
= 48 sujetos.
2

Para un CV 0.25 el frmaco es considerado como altamente variable necesitndose en

este caso otros diseos como por ejemplo el diseo replicado.
4) Periodo de lavado:
Se especificar el tiempo que debe transcurrir entre un periodo y otro para permitir que el
producto administrado (prueba o referencia) sea eliminado totalmente del organismo.

31

Generalmente este tiempo oscila entre 3 y 5 tiempos de vida media de eliminacin del
frmaco evaluado.
5) Requisitos para reducir sesgos:
Se describir las medidas a tomar con el objetivo de eliminar las posibles acciones que
pueden introducir sesgos en el estudio.
IX) SELECCION DE LOS SUJETOS:
1) Criterios de inclusin en el ensayo:
Se especificar procedencia de los sujetos seleccionados as como las pruebas de
laboratorio clnico y el examen fsico que se les realizar antes de iniciar el estudio. Para las
pruebas de laboratorio clnico, se describir el rango de aceptacin para valores normales y
al menos deben realizarse:

Anlisis Hematolgicos: Hemograma completo (no incluye Eritrosedimentacin).

Anlisis Bioqumicos: Glucosa, Colesterol, GGT, Creatinina, Urea, Fosfatasa Alcalina,

TGP, TGO, Protenas y Bilirrubina Total.

Anlisis de Orina: Densidad, pH, Glucosa, Bilis, Leucocitos y Hemates.

Serologa, Virus HIV, Antgeno de Superficie para la Hepatitis B y Anticuerpos para el

virus de la Hepatitis C (en dependencia del tipo de frmaco en estudio).

Para los sujetos que participarn en el estudio, se describir:

Edad (entre 18 y 55 aos) y sexo.

Peso y Talla: Hacer referencia al ndice de Quetelet (entre 19 y 26): Peso (Kg)/Talla (m 2 )
o 10 % del peso ideal.

Consentimiento del sujeto de aceptacin por escrito del estudio.

Ingestin permitida o no de otros medicamentos.

Ingestin de alcohol, bebidas que contengan xantinas, cola, etc.

Estado psquico adecuado.

Ausencia de signos o sntomas de alguna enfermedad.

Actividad fsica permitida (justificacin).

32

Hbito de fumar (justificacin).

Historia clnica con examen fsico por aparatos.

Cuando existan evidencias documentadas que permitan considerar que el polimorfismo

gentico en el aclaramiento, juega un papel importante en la cintica del producto, es
conveniente tenerlo en cuenta a la hora de seleccionar a los sujetos. En algunos casos, el
carcter txico de la sustancia activa estudiada puede ser tal, que slo puedan estudiarse
pacientes, con precauciones especiales y bajo estricta vigilancia mdica.

2) Criterios de exclusin del ensayo:

Se declararn las causas que puedan provocar que los sujetos no sean aceptados para
participar en el estudio. Se mencionan a continuacin elementos a tener en cuenta (aunque
no deben estar limitados a estos nicamente):
Incumplimiento de alguno de los criterios de inclusin.

Antecedentes de alergia, idiosincrasia o hipersensibilidad conocida a frmacos.

Serologa positiva para el antgeno de la hepatitis B o el virus de HIV.

Consumo importante de bebidas alcohlicas o que contengan xantinas.

Historia previa de alcoholismo y/o farmacodependencia.

Haber sido intervenido quirrgicamente durante los 6 meses previos al comienzo del
estudio.

Haber donado sangre 2 meses previo al inicio del estudio.

Presentar historia o evidencias clnicas de las siguientes entidades: lcera

gastroduodenal, enfermedad heptica, renal, cardiovascular, respiratoria, neurolgica,
endocrina, anemia, trastorno de la coagulacin u otra enfermedad crnica.
3) Criterios de salida del ensayo despus de la inclusin:
Se mencionarn las causas por las cuales un sujeto seleccionado para participar en el
estudio puede, debe o quiere abandonar el estudio durante la realizacin del mismo.
4) Conducta ante la salida de un sujeto del estudio:
Se especificar qu medidas se tomarn en el caso que uno o varios sujetos resulten salida
del estudio.
X) TRATAMIENTO:
Los productos sometidos a investigacin debern cumplir con las Buenas Prcticas de
Fabricacin. Se informar de los resultados del control de lotes del producto en estudio. Los
productos en estudio, ya sean Equivalentes o Alternativas Farmacuticas, se comparan con
el Producto de Referencia reconocido por la Autoridad Reguladora de Medicamentos.
33

1) Esquema de los grupos de tratamiento que se vayan a utilizar (descripcin del

tratamiento en cada grupo):
Se describir el esquema de administracin de los grupos de tratamiento, especificando el
perodo de lavado. Se presentar una tabla donde se recojan los siguientes datos:
Tratamiento.

Cantidad de sujetos.

Secuencia de administracin segn perodo.

2) Informacin detallada de los productos que se vayan a ensayar:

Producto en estudio:

Composicin completa de cada forma de dosis.

Fecha de fabricacin y plazo de validez

Tamao y nmero de lote

Producto de referencia:

Nombre genrico y comercial

Forma farmacutica

Clasificacin (ATC).

Entidad productora y pas de fabricacin.

Determinacin del contenido de los principios activos

3) Dosis a administrar y justificacin de la misma:

Debe explicarse y justificarse la seleccin de la dosis a administrar.
4) Va de administracin, frecuencia y duracin del tratamiento:
Debe explicarse y justificarse la eleccin de la va de administracin as como la frecuencia y
duracin del tratamiento.
5) Medidas que deben tomarse para garantizar la seguridad en la manipulacin de los
productos:
Debe especificarse las medidas necesarias que deben tomarse para garantizar la integridad,
calidad e identidad durante el almacenamiento y manipulacin de los productos.
6) Condiciones de la Administracin:
Como un aspecto ms para tratar de reducir al mnimo la variacin intra e interindividual de
los sujetos, la administracin del producto de prueba y de referencia debe estar normalizada.
Debe especificarse todo lo relacionado con la ingesta de alimentos. Preferiblemente los
34

sujetos debern estar en ayunas, al menos, desde la noche anterior a la administracin de

los productos. Cuando sea necesario que ingieran una dieta estandarizada en un momento
determinado antes o despus del tratamiento, debe justificarse con una base cientfica
probada.
La administracin del medicamento siempre se realizar en el horario de la maana. En caso
contrario deber justificarse. Se establecer el ajuste de horario y caractersticas de la dieta a
ingerir posterior a la administracin del tratamiento (generalmente de 2 a 4 horas despus de
la administracin).
Para los estudios de dosis repetida, se explicarn las medidas a tomar para dar cumplimiento
a la administracin de los productos o la verificacin de la misma.
Dado que la ingestin de lquidos puede influir enormemente en el vaciamiento gstrico, este
aspecto deber especificarse y normalizarse de forma estricta declarando la cantidad de
lquido a ingerir en el momento de la administracin y que no podr ingerir agua o cualquier
otra bebida 1 hora antes y hasta 1 horas despus de la administracin del producto. Los
alimentos sern administrados 4 horas despus de la administracin.
Los sujetos debern abstenerse de tomar alimentos y bebidas que puedan afectar las
funciones gastrointestinal, circulatoria, heptica o renal (ej. bebidas que contengan alcohol,
xantinas, jugos naturales, etc.).
En algunos casos como la biodisponibilidad de un frmaco puede estar influenciada por el
tiempo de transito gastrointestinal y el flujo sanguneo regional, deber ser normalizada la
postura o la actividad fsica.
7) Enmascaramiento:
Se especificaran detalladamente las medidas a tomar para garantizar el cumplimiento del
grado de enmascaramiento propuesto para el estudio.
8) Tratamientos concomitantes:
En caso de ser necesario se describirn los frmacos que pueden ser administrados durante
el estudio para la prevencin de reacciones adversas o cualquier otra situacin contemplada
en el protocolo. Se especificar dosis y frecuencia de administracin.
XI) REACCIONES ADVERSAS:
1) Reacciones adversas que pueden presentarse y mtodos para registrarlas:
Deben describirse las reacciones adversas que pueden aparecer por la administracin del
producto, especialmente aquellas que pudieran presentarse a la dosis empleada en el
estudio. Se describir detalladamente, la forma en que se registrar y notificar la aparicin
de cualquier reaccin adversa. De igual forma se describir el mtodo para clasificar a las
mismas segn su grado de intensidad as como establecer la relacin de causalidad entre el
frmaco administrado y el evento adverso presentado por el voluntario.

2) Conducta a seguir frente a las reacciones adversas del tratamiento:

35

Se describir detalladamente la conducta a seguir en caso de que se produzca una reaccin

adversa, as como el tratamiento de las mismas y la accin del personal mdico y de
enfermera.
3) Evaluacin de la Tolerabilidad:
Debe ser evaluada a travs de la "Seguridad Biolgica" y "Seguridad Clnica". La seguridad
biolgica se estima generalmente mediante la realizacin de anlisis clnicos de hematologa,
bioqumica y orina al inicio y al final del estudio. La seguridad clnica se analiza habitualmente
mediante el registro de los signos vitales en cada perodo de estudio antes, al intermedio y al
final de la administracin de los productos.
XII) TIPOS DE MUESTRAS BIOLOGICAS:
1) Obtencin de las muestras:
Se describir que tipo de muestra biolgica se utilizar en el estudio (sangre, orina, suero,
plasma, saliva, etc.) y la forma en que las mismas se obtendrn. Tambin se detallarn los
tiempos de toma de muestra.
Deber hacerse un muestreo suficientemente largo para cubrir al menos el 80 % del rea
bajo la curva de concentracin plasmtica extrapolada al infinito. La extrapolacin se basar
en el conocimiento que se tenga del tiempo de vida media de eliminacin.
2) Recoleccin y manipulacin de las muestras:
Se detallar cmo deben tratarse las muestras obtenidas, previamente a su anlisis. Se
indicar si debe aadirse o no anticoagulante (tipo, cantidad, etc.), si precisan centrifugacin
inmediata y a que velocidad, tiempo de centrifugacin, temperatura y condiciones de
almacenamiento.
3) Criterios de inclusin y exclusin de las muestras:
Se detallarn los criterios que permitan incluir las muestras obtenidas para el anlisis de las
mismas (identificacin, almacenamiento, etc.), as como las causas que no permitiran su
inclusin en el anlisis posterior de las mismas.
4) Identificacin de las muestras:
Se explicar detalladamente la forma en que se identificarn las muestras que se obtengan
(cdigo, smbolos, etc.) y el significado de dicha identificacin.
XIII) TECNICA ANALITICA:
Debe describirse detalladamente la tcnica analtica y el mtodo de validacin a utilizar. Esta
descripcin deber contener (aunque no est limitada a ellos) los siguientes acpites:
Descripcin del mtodo analtico. Literatura revisada.

Equipamiento.

Materiales y reactivos.

Preparacin de soluciones.
36

Preparacin de patrones.

Mtodo de extraccin.

Condiciones cromatogrficas.

Validacin del mtodo analtico segn se describe en el acpite 5.8 de la Regulacin,

adicionando aspectos relacionados con la estabilidad de las muestras, preparacin de la
curva estndar, controles, concentraciones y frecuencia de su uso y el procesamiento
estadstico.
XIV) TRATAMIENTO FARMACOCINETICO:
Obtenidos los niveles evaluados (ya sea en sangre, orina, suero, plasma, saliva, segn
corresponda) tras la administracin de las formas de dosis sometidas a estudio, se estimarn
mediante Tcnicas No Compartimentales, los parmetros farmacocinticos representativos
de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad. No se recomienda el uso exclusivo de
modelos compartimentales clsicos, a no ser que se haya validado el modelo farmacocintico
para la sustancia activa y los productos. Se especificarn los programas de computacin que
se utilizarn para el clculo de los diferentes parmetros farmacocinticos.
Como parmetro de magnitud en el caso de niveles plasmticos (se detalla por ser el ms
frecuente) se calcular el AUC desde t = 0, hasta t = . Debe especificarse el mtodo de
clculo empleado (trapezoidal, log-trapezoidal, mixto) y como parmetro de velocidad se
calcularn la Cmax y el tmax.
Para la estimacin de la biodisponibilidad la expresin comnmente utilizada es:
F = AUC0- . CL/ D
Donde:

F = fraccin de dosis que alcanza inalterada la circulacin sistmica

AUC = rea bajo la curva
CL = aclaramiento plasmtico
D = dosis administrada

Por lo que la Biodisponibilidad absoluta de un frmaco podr calcularse mediante la

expresin:
F abs = Foral / Fendovenoso
De igual forma la Biodisponibilidad Relativa podr ser calculada por la relacin,
Frelativa = Festudio / Freferencia
En ambos casos puede suprimirse el aclaramiento y la dosis si se asume que el primero
resulta constante para cada individuo durante la administracin del frmaco por ambas vas o
si se administra igual dosis respectivamente.
37

En los estudios de bioequivalencia a dosis repetida se estimarn los parmetros que definen
a la biodisponibilidad en magnitud y velocidad, en el estado estacionario:
como parmetro de magnitud se calcular el ABC durante un intervalo de dosificacin
(AUC ).
como parmetro de velocidad se calcular, adems de la Cmax, Cmin y el tmax , el
HVD (50% Cmax), fluctuacin del pico (% PTF), el % SWING y la fluctuacin
del rea bajo la curva (AUCF).
Se explicar hasta qu tiempo de extraccin se utilizarn los valores de concentracin
plasmtica para realizar los diferentes clculos ( AUC0- , AUC 0 - t , AUC 0- last , AUC0-loq,
Kc, etc.)
Como informacin complementaria se podrn calcular otros parmetros farmacocinticos de
inters, tales como, la constante de eliminacin terminal (K e), el tiempo de vida media
plasmtica (t1/2) y el tiempo medio de residencia (MRT), en todos los casos se especificarn
los mtodos de clculos.
XV) MANEJO DE DATOS:
1) Modelos de recoleccin de la informacin y descripcin del contenido:
Se enumerar y describir cada uno de los modelos a utilizar en el estudio.
2) Procedimiento para el manejo y uso de la informacin:
Se explicar la forma de llenar cada uno de los modelos con los datos que se obtengan as
como el personal encargado de esta actividad. Se especificar el lugar donde permanecer
cada modelo.
3) Procesamiento de la informacin:
Se describirn los mtodos y programas de computacin utilizados para el procesamiento de
los datos obtenidos, tales como: entrada y manipulacin en los ordenadores de los datos
registrados en los Cuadernos de Recogida de Datos, forma de introducir los mismos y
mtodos de comprobacin de las bases de datos obtenidas.
4) Conservacin de la informacin:
Se describir el o los mtodos para conservar y almacenar toda la informacin que se genere
durante la realizacin del estudio, as como el perodo y lugar de almacenamiento.
XVI) ESTADISTICA:
Plan de anlisis estadstico:
Se mencionarn los programas de computacin utilizados para realizar el anlisis estadstico
de los datos obtenidos. Se describirn los clculos para cada variable o parmetro
farmacocintico.
Se comentarn detalladamente los siguientes aspectos:
Proceso de Exploracin de Datos:
Se analizar la distribucin de las variables estudiadas as como la presencia de valores
outlier y extremos en las observaciones. Se analizar el cumplimiento de las hiptesis
38

necesarias para la aplicacin de los test estadsticos, lo que permitir la utilizacin de

tcnicas paramtricas o de distribucin libre.
Anlisis de varianza y potencia del estudio:
Se har mencin a las fuentes de variacin consideradas as como el nivel de significacin
adoptado y la potencia del ensayo.
Intervalo de confianza:
Se describirn los intervalos de confianza y el mtodo utilizado para su clculo as como el
nivel de significacin empleado.
Transformacin logartmica de los datos:
Se discutir la necesidad de transformar o no los datos.
XVII) TOMA DE DECISION:
Quedar bien establecido y justificado el criterio de toma de decisin de bioequivalencia o no,
del producto en estudio respecto al de referencia, estableciendo el rango de bioequivalencia
dentro del que deben encontrarse los lmites superior e inferior del intervalo de confianza
calculado. Intervalos de aceptacin utilizados con mayor frecuencia, para los principales
parmetros farmacocinticos se describen en el acpite 5.9.1 de la Regulacin.
XVIII) CALENDARIO GENERAL:
Se describir la fecha propuesta para el inicio y terminacin de las siguientes etapas:
Planificacin del estudio y confeccin del protocolo.
Aprobacin del Protocolo por el Comit de Revisin y tica (CER) o el Comit de tica
en la Investigacin Clnica (CEIC) y el CECMED
Organizacin de la ejecucin.
Seleccin y chequeo de los voluntarios.
Realizacin del estudio.
Anlisis de las muestras.
Procesamiento de la informacin.
Anlisis farmacocintico y estadstico.
Confeccin del Informe Final.
Entrega del Informe Final.
Se describir toda la estructura administrativa y organizativa para el desarrollo del estudio.
De igual forma se describir el intercambio e interrelacin entre los especialistas que
participarn en el estudio y radican en diferentes instalaciones (Laboratorio Clnico,
Laboratorio de Analtica, Area Clnica, Centro Promotor y Centro Coordinador).
XIX) CONSIDERACIONES PRACTICAS:
1) Deberes y Responsabilidades:
Se establecern los deberes y responsabilidades para:
La Institucin.
Promotor
39

Investigador Principal.
Investigadores Participantes.
Monitor del Estudio.
Analistas y Tcnicos.

2) Flujo de documentos:
Se establecer por escrito el sitio hacia donde deben dirigirse los modelos, informes,
cuadernos de recogida de datos (CRD) y cualquier otra documentacin que se genere
durante el estudio, etc., para el procesamiento de la informacin y redaccin del Informe
Final.
3) Confidencialidad de la Informacin:
Se determinar el grado de confidencialidad de los datos obtenidos y el personal con acceso
a ellos, as como el lugar y medios donde se archivarn los mismos.
4) Modificaciones al Protocolo:
Toda modificacin que se le realice al Protocolo deber estar debidamente justificada y ser
sometida a la evaluacin y aprobacin por el CER y el CECMED. El Investigador principal del
estudio debe poner en conocimiento a todos los participantes en dicho estudio de las
modificaciones aprobadas. La misma aparecer como un anexo al protocolo original.
5) Plan de auditorias o de aseguramiento de la calidad:
Se especificar que el estudio ser sometido a un plan de auditorias internas y externas
segn lo establezcan el promotor del estudio y el centro que realiza el estudio.
XX) REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
Debern describir y acotar todas las referencias bibliogrficas utilizadas desde la preparacin
del estudio hasta la confeccin del informe final.
XXI) ANEXOS:
En este acpite debe incluirse el modelo de consentimiento informado, plan de tratamiento
de reacciones adversas, todos los modelos que forman parte del Cuaderno de Recogida de
Datos de cada paciente, modelos del expediente del investigador, el dictamen y aprobacin
del CER o CEIC, Certificado de Autorizacin del CECMED y cualquier otro documento que se
haya generado durante la planificacin del estudio y sea necesario para la ejecucin y
conduccin del mismo.

40

ANEXO No. 5
LISTADO DE PRODUCTOS DE REFERENCIA RECOMENDADOS POR LA OMS
DCI o Nombre Comn
Albendazol
Clorhidrato de amilorida
Aminofilina
Clorhidrato de
amitriptilina
Amoxicilina
Amoxicilina
Amoxicilina
Atenolol
Sulfato de atropina
Beznidazol
Clorhidrato de biperiden
Captopril
Carbamazepina
Cloranfenicol
Succinato sdico de
cloranfenicol
Cloroquina
Fosfato de cloroquina
Maleato H de
clorfenamina
Ciclosporina
Cimetidina
Clorhidrato de
ciprofloxacino
Clofazimina
Citrato de clomifeno
Clomipramina
Clonazepam
Cloxacilina
Cloxacilina

Forma de dosis y
fortaleza
Tabletas chupables, 200
mg
Tabletas, 5 mg
Tabletas, 100 mg
Tabletas, 25 mg

Compaa/Primer mercado

Zentel

SmithKline Beecham/Francia

Midamor
Aminophylin
Elavil

Merck Sharp & Dohme/Alemania

BYK Gulden Lomberg/Alemania
Zeneca/EU

Amoxil
Amoxil

SmithKline Beecham/RU
SmithKline Beecham/RU

Cpsulas, 250, 500 mg

Polvo para suspensin
oral, 125 mg/5 mL
Tabletas, 250 , 500 mg
Tabletas, 50, 100 mg
Colirio, 0,1%, 0,5%
Tabletas 100 mg
Tabletas, 2 mg
Tabletas
Tabletas 100, 200 mg
Cpsulas, 250 mg
Suspensin inyectable
0,5 g/2 mL
Tabletas 25, 100 mg
Tabletas, 150, 500 mg
Tabletas, 4 mg

Amoxil
Tenormin
Atropin
Radail
Akeniton
Capoten
Tegretol
Chloromycetin
Chloromycetin

SmithKline Beecham/RU
Zeneca/RU
Ciba Vision (Novartis)/Suiza
Roche/Argentina
Knoll/Alemania
Bristol-Meyers Squibb/EU
Novartis/Suiza
Parke-Davis/EU
Pake Davis/EU

Alaren
Alaren Fosfato
Chlortrimeton

Sanofi Winthop/EU
Sanofi Winthop/EU
Schering-Plugh/EU

Cpsulas, 25 mg
Tabletas, 200 mg
Tabletas 250 mg

Sandimmun
Tagamet
Ciprobay

Novartis/Suiza
SmithKline Beecham/Francia
Bayer/Alemania

Lamprene
Clomid
Anafranil
Rivotril
Penstaphon
Tegopen

Novartis/Suiza
Hoeschst Marion Roussel/EU
Novartis/Suiza
Roche/Suiza
Bristol-Myers Squibb/Blgica
Bristol-Myers Squibb/EU

Endoxana
Dapsone
DDAVP
Decadron
Valium
Caldura
Vibramycin
Vibramycin
Suprarenin
Drisodol
Drisodol

ASTA Medica/RU
Jacobus/EU
Ferring/EU
Merck Sharp & Dohme/EU
Roche/EU
Pfizer/Alemania
Pfizer/Alemania
Pfizer/Canad
Hoechst Marion Roussel/Alemania
Sanofi/EU
Sanofi/EU

Marca Comercial

Compaa/Primer mercado

Cpsulas 50, 100 mg

Tabletas, 50 mg
Cpsulas 10, 25 mg
Tabletas
Cpsulas, 500 mg
P/ para suspensin oral
125 mg/5 mL
Ciclofosfamida
Tabletas, 25, 50mg
Dapsona
Tabletas 25, 50, 100 mg
Acetato de desmopresina
Nsp, 10 mcg
Dexametasona
Tab, 500 mcg, 4 mg
Diazepam
Tabletas, 2, 5 mg
Doxazocin
Tabletas, 1, 2,4 mg
Hiclato de doxiciclina
Cpsulas, 100 mg
Hiclato de doxiciclina
Tabletas 100 mg
Clorhidrato de epinefrina
Colirio, 2%
Ergocalciferol
Cpsulas, 1,25 mg
Ergocalciferol
Osl, 250 mcg/mL

DCI o Nombre Comn

Marca Comercial

Forma de dosis y

41

fortaleza
Ergocalciferol
Etinilestradiol
Etinilestradiol +
levonorgestrel
Etosuximida
Etosuximida
Etoposida
Etoposida

Tabletas 1,25 mg
Tabletas 10, 20, 50 g
Tabletas 30 g +150 g
30 mcg+250 mcg
Cpsulas, 250 mg
Jarabe, 250 mg/5 mL
Cpsulas, 100 mg
Inyeccin 20 mg/mL, 50
mg/mL
Flucitosina
Cpsulas, 250 mg
Acetato de fludicortisona
Tabletas, 100 mcg
Fluoracilo
Ungento, 5%
Decanoato de
Inyeccin de depsito
flufenazina
25 mg/1 mL
Enantato de flufenazina Inyeccin de depsito 25
mg/1 mL
Furosemida
Tabletas, 40 mg
Trinitrato de glicerilo
Tab subling 500 g
Cpsulas chupables 800
mcg
Griseofulvina
Cpsulas, 125 y 250 mg
Griseofulvina
Tabletas, 125 y 250 mg
Haloperidol
Tabletas, 2 , 5 mg
Clorhidrato de
Polvo para inyeccin 20
hidralazina
mg
Clorhidrato de
Tabletas, 25, 50 mg
hidralazina
Hidroclorotiazida
Tabletas, 25, 50 mg
Ibuprofeno
Tabletas 200 mg
Idoxuridina
Colirio 0,1%
Idoxuridina
Eyo 0,2%
Imipenem+cilastatin
Polvo para inyeccin,
sdico
250 mg+250 mg,
500 mg+500 mg
Insulina soluble
Inyeccin, 40, 80, 100
UI/mL
Insulina soluble
Inyeccin, 40, 80, 100
UI/mL
Insulina de accin
Inyeccin, 40, 80, 100
intermedia
UI/mL
Insulina isophane
Inyeccin, 40, 80, 100
UI/mL
Bromuro de ipratropium Inhalaciones 20 mcg por
dosis metrada
Hierro dextrana
Inyeccin, 50 mg eq/mL
Dinitrato de isosorbide
Tabletas sublinguales, 5
mg
Ivermectina
Tabletas nucledas, 6 mg
Ketoconazol
Suspensin oral, 100
mg/5 mL

DCI o Nombre Comn

Forma de dosis y

Drisodol
Pregynon C
Nordette-21

Sanofi/EU
Schering/Alemania
Wyeth-Ayerst/EU

Zarotin
Zarotin
Vepesid
Vepesid

Parke-Davis/EU
Parke-Davis/EU
Bristol-Myers Squibb/Holanda
Bristol-Myers Squibb/EU

Ancobon
Florinef
Efudix
Prolixin Decanoate

ICN Pharmaceuticals/EU
Bristol Myers Squibb/EU
Roche/EU
Bristol Myers Squibb/EU

Prolixin Enantate

Bristol Myers Squibb/EU

Lasix
Nitroglicerin Wander

Hoechst Marion Roussel/Alemania

Novartis/Suiza

Grisactin
Fulcin
Haldol
Apresoline

Zeneca/EU
Zeneca/RU
Janssen/Blgica
Novartis/RU

Apresoline

Novartis/Holanda

Hydrosaluric
Nurofen
Herplex
Herplex
Tienam

Merck Sharp & Dohme/RU

Boots/RU
Allergan/EU
Allergan/EU
Merck Sharp & Dohme/Italia

Actrapid

Novo Nordisk/Alemania

Novolin R

Novo Nordisk/EU, Japn

Homulin L

Eli Lilly/EU

Homulin N

Eli Lilly/EU

Atrovent

Boehringer Ingelheim/EU

Infed
Isordil

Shein/EU
Wyesth-Ayerst/EU

Stromectol/Mectizan
Nizoral

Merck Sharp & Dohme/Holanda

Janssen/Blgica

Marca Comercial

Compaa/Primer mercado

42

fortaleza
Ketoconazol
Clorhidrato de levamisol
Levodopa+carbidopa

Nizoral
Ergamisol
Sinemet

Janssen/Blgica
Janssen/Blgica
Merck Sharp & Dohme/Italia

Microval
Quinonum
Quinonum
Vermox

Wyeth-Ayerst/Alemania
SmithKline Beecham/Alemania
SmithKline Beecham/Alemania
Janssen/Blgica

Provera

Pharmacia-Upjohn/EU

Iny. depsito 150 mg/mL

Depo-Provera

Pharmacia-Upjohn/EU

Tabletas, 250 mg

Lariam

Roche/Suiza

Tabletas, 250 mg
Tabletas, 10 mg

Aldomet
Primperan

Merck Sharp & Dohme/Espaa

Synthlabo/Francia

Crema y ung., 2%
Tab y cps, 500 mg
Tabletas 15 mg
Tabletas masticables
500 mg
Cpsulas y tabletas, 10
mg
Tab., 30,120, 250 mg
Tabletas, 100 mg

Daktarin
Neggran
Prostigmin
Yomesan

Janssen/Blgica
Sanofi Wunthrop/EU
Roche/Alemania
Bayer/Alemania

Adalat-10
Adalat-T 10
Lampit
Furadantin

Bayer/Alemania
Bayer/Argentina
Procter& Gamble/RU

Solucin oleosa

Noristerat

Schering/Sur Africa

Nystan
Mycostatine

Bristol-Myers Squibb/RU
Bristol Myers Squibb/Francia

Mycostatina
Mansil/Vansi
Mansil/Vansi
Ben-U-ron

Bristol-Myers Squibb/EU
Pfizer/Brasil
Pfizer/Brasil
Bene/Alemania

Depen
Cuprimine
Luminaletten
Luminal
V-Cillin K

Carter-Wallace/EU
Merck Sharp & Dohme/EU
Desitin/Alemania
Desetin/Alemania
Eli Lilly/EU

V-Cillin K
Dilantin
Kapseals
Dilantin
Infatabs
Konakion

Eli Lilly/EU
Parke Davis/EU

Fitomenadiona

Trociscos, 100 000 UI

Tabletas vaginales, 100
000 UI
Tabletas 500 000 UI
Cpsulas, 250 mg
Jarabe, 250 mg
Suspensin, 100, 125,
250, 500, 1 000 mg
Tabletas 250 mg
Cpsulas 250 mg
Tabletas 15 mg
Tabletas 100 mg
Polvo para suspensin
oral
Tabletas 250 mg
Cpsulas, 25, 30,50, 100
mg
Tabletas, 25, 30,50, 100
mg
Tabletas, 10 mg

DCI o Nombre Comn

Forma de dosis y

Marca Comercial

Compaa/Primer mercado

Levonorgestrel
Carbonato de litio
Carbonato de litio
Mebendazol
Acetato de medroxi
progesterona
Acetato de medroxi
progesterona
Clorhidrato de
mefloquina
Metildopa
Clorhidrato de
metoclopramida
Nitrato de miconazol
Acido nalidxico
Bromuro de neostigmina
Niclosamida
Nifedipino
Nufrirtimox
Nitrofurantona
Enantato de
noretisterona
Nistatina
Nistatina
Nistatina
Oxamniquina
Oxamniquina
Paracetamol
Penicilamina
Penicilamina
Fenobarbital
Fenobarbital
Fenoximetilpenicila
Fenoximetilpenicila
Fenitona sdica
Fenitona sdica

Tabletas, 200 mg
Tabletas, 50 , 150 mg
Tab, 100 mg+10 mg
250 mg+50 mg
Tabletas, 30 mcg
Cpsulas, 300 mg
Tabletas, 300 mg
Tabletas chupables, 100,
500 mg
Tabletas, 5 mg

43

Parke Davis/EU
Roche/Suiza

fortaleza
Prazicuantel
Prednisolona
Prednisolona s. fosfato
Clorhidrato de
procainamida
Procarbazina clorhidrato
Clorhidrato de proguanil
Clorhidrato de
propranolol
Clorhidrato de
propranolol
Clorhidrato de
propranolol
Embonato de pirantel

Tabletas, 150 mg
Tabletas, 1,5 mg
Colirio
Tabletas, 250, 500 mg

Biltricide
Scherisolon
Ultracortenol
Pronestyl

Bayer/Alemania
Schering/Colombia, Uruguay
Ciba Vision/Alemania
Bristol-Myers Squibb/EU

Cpsulas, 50 mg
Tabletas, 100 mg
Tabletas 10, 40 mg

Natulan
Paludrine
Inderal

Roche/Suiza
Zeneca/RU
Zeneca/RU

Tabletas 20, 40 mg

Inderal

Zeneca/Japn

Tabletas, 40 mg

Inderal

Zeneca/RU

Combantrin

Pfizer/Alemania

Combantrin
Zinamida
Rifater

Pfizer/Alemania
Merck Sharp & Dohme
Hoechst Marion Roussel

Mestinon

Roche/Suiza

Rifadin
Rifadin
Rifinah
Silvadene
Fansidar

Grupo Lepetit/Italia
Grupo Lepetit/Italia
Grupo Lepetit/Italia
Hoechst Marion Roussel/EU
Roche/Suiza

Bactrim

Roche/Suiza

Bactrim

Roche/Suiza

Azulfidina
Nolvadex
Testorion Depot

Pharmacia-Upjohn/EU
Zeneca/RU
Schering/Alemania

Euphylong

BYK-Gulden/Alemania

Timoptol Ophthalmic
Solution
Timolol Ocudose
Timoptol LP
Rastinon
Mydriacyl
Isoptin

Merck Sharp & Dohme/Francia

Tabletas chupables, 250

mg
Embonato de pirantel
Osp, 250 mg/mL
Pirazinamida
Tabletas 400,500, mg
Pirazinamida+rifampicina
Tabletas 400+150+75
+isoniazida
mg, 500+150+150 mg
Bromuro de
Tabletas 60 mg
Piridostigmina
Rifampicina
Cpsulas, 150, 300 mg
Rifampicina
Tab, 150, 300 mg
Rifampicina+isoniazida
Cpsulas, 150+100 mg
Sulfadiazina de plata
Crema 1%, 500 g
Sulfadoxina+pirimetamin
Tabletas, 500+25 mg
a
Sulfametoxazol+trimetop Suspensin oral, 200+40
rin
mg
Sulfametoxazol+trimetop Suspensin oral, 400+80
rin
mg
Sulfasalazina
Tabletas, 500 mg
Citrato de tamoxifeno
Tabletas, 10, 20 mg
Enantato de testosterona Inyeccin, 200 mg/1mL;
250 mg/mL
Teofilina
Tabletas, 100, 125,200 ,
250, 375,500 mg
Mesilato de timolol
Colirio, 0,25%; 0,5%
Mesilato de timolol
Tolbutamida
Tricabendazol
Verapamilo

Gel, 0,25%; 0,5%

Tabletas, 500 mg
Colirio, 0,5 %
Tabletas, 40,80 mg

Merck Sharp & Dohme/Francia

Hoechst Marion Roussel/Alemania
Alcon/RU
Knoll/Alemania

Fuente: Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requeriments to

Establish Interchangeability. Draft 4th Revision. WHO, Geneva July 2005.

ANEXO NO. 6
44

TABLAS DE LOS TAMAOS DE MUESTRAS, SEGN PARMETROS ESTADISTICOS

Tabla 1
Tamao de muestra para obtener una potencia del 70%, 80% y 90% en el caso de un modelo
multiplicativo; = 5%, 1 = 0.8, 2 = 1.25 y varios valores de CVm
CVm
(%)
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
17.5
20.0
22.5
25.0
27.5
30.0
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
17.5
20.0
22.5
25.0
27.5
30.0
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
17.5
20.0
22.5
25.0
27.5
30.0

Potencia
(%)

70

80

90

0.85
10
16
28
42
60
80
102
128
158
190
224
12
22
36
54
78
104
134
168
206
248
292
14
28
48
74
106
142
186
232
284
342
404

0.90
6
6
10
14
18
22
30
36
44
52
60
6
8
12
16
22
30
38
46
56
68
80
6
10
14
22
30
40
50
64
78
92
108

Cociente esperado = T/R

0.95
1.00
1.05
1.10
4
4
4
4
6
4
6
6
6
6
6
8
8
8
8
12
10
10
10
16
12
12
12
20
16
14
16
26
20
16
20
30
24
20
22
38
28
24
26
44
32
28
32
52
4
4
4
6
6
6
6
8
8
6
8
10
10
8
10
14
12
10
12
20
16
14
16
26
20
16
18
32
24
20
24
40
28
24
28
48
34
28
34
58
40
32
38
68
4
4
4
6
6
6
6
8
8
8
8
14
12
10
12
18
16
12
16
26
20
16
20
34
26
20
24
44
32
24
30
54
38
28
36
66
44
34
44
78
52
40
52
92
Tabla 2

45

1.15
6
10
16
24
32
44
56
70
84
102
120
8
12
20
30
42
56
72
90
110
132
156
8
16
26
40
58
76
100
124
152
182
214

1.20
16
34
58
90
128
172
224
282
344
414
490
22
44
76
118
168
226
294
368
452
544
642
28
60
104
162
232
312
406
510
626
752
888

Tamao de muestra para obtener una potencia (1 ) del 70%, 80% y 90% en el caso de un
modelo multiplicativo; = 0.05%, 1 = 0.7, 2 = 1-1 = 1.4286 y un CVm entre 15 y 60%.
CVm
(%)
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
45.0
50.0
55.0
60.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
45.0
50.0
55.0
60.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
45.0
50.0
55.0
60.0

1-
(%)

70

80

90

0.75
46
80
122
172
230
296
366
444
524
610
60
104
160
226
302
388
482
582
688
802
82
144
220
312
418
536
666
806
954
108

0.80
14
24
34
48
64
80
100
120
142
164
18
30
44
62
82
106
130
158
186
216
24
40
60
86
114
144
180
216
256
298

0.85
8
12
18
24
32
40
48
58
68
80
10
16
22
30
40
52
62
76
90
104
12
20
30
42
54
70
86
104
122
142

0.90
6
8
12
16
20
26
30
36
42
50
8
10
14
20
26
32
38
46
54
62
8
14
18
26
34
42
52
62
74
86

Cociente esperado = T /R
0.95
1.00
1.05
1.10
1.15
6
8
6
6
8
8
8
8
8
10
10
10
10
12
14
12
12
12
14
20
16
16
16
20
26
20
20
20
24
32
24
24
24
28
40
30
28
30
34
48
34
32
34
40
56
40
38
40
46
64
6
6
6
8
8
8
8
8
10
12
12
10
12
14
18
16
14
16
18
26
20
18
20
24
32
24
22
24
30
42
30
28
30
36
50
36
32
34
44
62
42
38
40
50
72
48
44
46
58
84
8
6
8
8
10
10
10
10
12
16
14
12
14
18
24
18
18
18
24
34
24
22
24
32
44
30
28
30
40
56
38
34
38
48
70
46
40
44
58
84
52
48
52
68
98
62
54
60
80
114

1.20
10
14
22
30
38
48
60
72
84
98
12
18
28
38
50
62
78
94
110
128
16
24
36
50
68
86
106
128
152
176

ANEXO NO. 7
EVALUACIN DE RIESGO SANITARIO DE LOS MEDICAMENTOS
46

1.25
14
24
34
48
64
80
100
120
142
164
18
30
44
62
82
106
130
158
186
216
24
40
60
86
114
144
180
216
256
298

1.30
26
44
66
94
124
160
198
238
282
328
34
56
86
122
162
208
258
312
370
430
46
78
120
168
224
288
358
432
512
594

1.35
68
118
180
256
342
438
544
658
780
906
88
154
236
336
448
576
714
864
1022
1190
122
212
326
464
620
796
988
1196
1416
1646

Cuando se establecen las fases del desarrollo de un nuevo medicamento y la relacin con su
seguridad, se describen en la etapa preclnica los efectos farmacolgicos y su toxicidad y se
establece un ndice teraputico que es esencial para que se pueda realizar una evaluacin
beneficio riesgo y se inicie el estudio clnico. La utilizacin de un medicamento requiere que
el beneficio de su empleo sea superior a los riesgos que pueda generar. Idealmente debieran
utilizarse medicamentos que aporten un beneficio sin ningn riesgo. En la prctica, el uso de
la mayor parte de los medicamentos implica un cierto riesgo que debe intentar reducirse al
mnimo.
En la fase I se estudia generalmente la seguridad del producto en investigacin en
voluntarios sanos y los resultados de estos ensayos clnicos pueden ser crticos para la
continuidad del estudio. En los ensayos clnicos de las fases II y III se valoran conjuntamente
la eficacia y seguridad del medicamento y se establece una relacin eficacia-toxicidad que
ser decisiva para su registro sanitario.
El registro sanitario un medicamento no implica que se cuente con todas las evidencias de su
eficacia y seguridad, de hecho, constantemente se hace necesario adoptar medidas
regulatorias que iran desde la modificacin de las condiciones de su uso, hasta la retirada
del mercado; ejemplos de frmacos retirados del mercado en algunos pases por reacciones
adversas se muestran en el Anexo No. 1. Por esta razn, una vez comercializados debe
continuarse vigilando su seguridad durante toda la vida til del medicamento.
Cuando el perfil txico del nuevo medicamento o de los medicamentos de su clase lo
aconsejan suelen iniciarse estudios post - comercializacin especficos para vigilarlos. Estos
estudios pueden ser fase IV o estudios de corte epidemiolgico, cuya finalidad es cuantificar
el riesgo o establecer la efectividad y seguridad, por tanto, la relacin beneficio/riesgo del
medicamento en la practica clnica habitual. En el caso de que se detecte una frecuencia
anmala de alguna reaccin adversa se genera una alerta que puede requerir la realizacin
de ensayos clnicos o estudios epidemiolgicos especficos para cuantificar los factores de
riesgo. Las reacciones adversas producidas por los medicamentos constituyen un problema
sanitario importante.
Adems de reacciones adversas, los medicamentos producen otros problemas como
ineficacia, dependencia o intoxicaciones, aspectos que deben vigilarse ya que originan
morbilidad, hospitalizacin e incluso muerte. Estos problemas implican
tener en
consideracin la evaluacin, estimacin, monitoreo y manejo de los riesgos asociados al
proceso de investigacin - desarrollo y su uso en la prctica mdica.
Para la medicin y clasificacin de riesgo de los medicamentos se la elaborado esta
herramienta que permite realizar la evaluacin de riesgo de los productos y fortalecer as, el
respaldo para la intercambiabilidad teraputica en el pas.

Definiciones:
Riesgo Sanitario Alto (3): Probabilidad de aparicin de complicaciones de la enfermedad
amenazantes para la vida o para la integridad psicofsica de la persona y/o reacciones
47

Total de
Riesgo
sanitario principio

s activos

adversas graves (muerte, hospitalizacin del paciente, prolongacin de la hospitalizacin,

discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenaza de muerte), cuando la
concentracin sangunea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana
teraputica.

16

54

24

Riesgo Sanitario Intermedio (2): Probabilidad de aparicin de complicaciones de la

enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofsica de la persona y/o
reacciones adversas, no necesariamente graves, cuando la concentracin sangunea del
principio activo no se encuentra dentro de la ventana teraputica.
Riesgo Sanitario Bajo (1): Probabilidad de aparicin de una complicacin menor de la
enfermedad y/o reacciones adversas leves, cuando la concentracin sangunea del principio
activo no se encuentra dentro de la ventana teraputica.
Algoritmo para la evaluacin de riesgo de los productos
Aspectos a tomar en consideracin para el establecimiento de las Categoras de Riesgo:

Informacin de seguridad de los medicamentos, representada por el establecimiento de

un Margen Teraputico Estimado (dosis mnima estudiada/ dosis mxima reconocida)
que flucta alrededor del valor 2.

Prevalencia de uso del producto y Tiempo de comercializacin, se evalan en conjunto,

estableciendo como lmite 5 aos, para hacer las consideraciones de riesgo.

Clasificacin farmacolgica, atendiendo al Sistema Internacional de Clasificacin

Anatmo-Teraputico-Qumica, ATC del Consejo
Mdico Nrdico, codificando los
grupos farmacolgicos, hasta el nivel teraputico.

Poblacin a la que va dirigida, teniendo en consideracin para el establecimiento del

puntaje de riesgo, su indicacin en poblaciones especiales (Embarazo, Lactancia,
Pediatra, Geriatra, Insuf. Renal y heptica), as como, la poblacin diana (la especfica
para una indicacin determinada).

Gravedad de las RAM, aqu se establece el puntaje de acuerdo con la clasificacin de la

OMS, tomando en consideracin desde el aumento de la mortalidad y amenaza vital para
el mayor puntaje (3), el aumento de ingresos hospitalarios o prolongacin de la estada, o
enfermedad incapacitante, o aparicin de RAM moderada, para el puntaje de 2 y la
aparicin de RAM leves para 1 punto.

Todos estos aspectos conforman el algoritmo para la evaluacin de riesgo, donde la

clasificacin de riesgo depender de la magnitud y/o, complejidad y/o caractersticas de cada
uno de estos elementos en los diferentes productos que se evalan. El cuadro No.1, expone la
estructura del algoritmo para evaluacin de riesgo, donde se relacionan los aspectos evaluados
y su clasificacin en correspondencia con la categora de riesgo que le corresponde.
Cuadro No.1. Algoritmo para la evaluacin de riesgo de los productos
Categoras de riesgo

48

Aspectos a tomar en cuenta

Alto

Intermedio

Bajo

Margen Teraputico Estimado ( Dosis mnima estudiada/ Dosis mxima reconocida) = 2

2

>2

Productos que se administran a dosis nica,

los que no se puede establecer dosis
mxima, uso profilctico, entre otros.

Tiempo de comercializacin
1

+ de 5 aos

- de 5 aos

Nuevo Producto

Clasificacin farmacolgica
Antiinfeccioso, Cardiovascular, Nervioso,
Antineoplsicos, Sangre,
Inmunomoduladores, otros Biolgicos

Endocrino Metablico, Msculo esqueltico,

Parasitologa, Respiratorio

Dermatolgico, Digestivo, Genitourinario,

rganos sensoriales, Varios.

Poblacin a la que va dirigida (Precauciones Especiales)

Poblaciones especiales (Embarazo,
Lactancia, Pediatra, Geriatra)

Casos especiales (Insuf. Renal y heptica)

Poblacin diana (especfica para una

indicacin determinada)

2
1

No aparezca en los grupos anteriores

Gravedad de la RAM
Aumento de la mortalidad o amenaza vital

Aumento de ingresos hospitalarios o

prolongacin de la estada, o enfermedad
incapacitante, o RAM moderada

1
En el algoritmo propuesto se hace la sumatoria y se establecen las categoras segn el
puntaje siguiente:

RAM leve

RIESGO

PUNTUACIN
49

III (Alto)

11 18 Puntos

II (Intermedio)

6 10 Puntos

I (Bajo)

5 Puntos

La evaluacin del riesgo sanitario de los productos mediante los aspectos sealados en el
algoritmo y su clasificacin (segn puntuacin obtenida), deber incluirse en la
documentacin que se presenta para cualquier solicitud de trmite de Registro o de
autorizacin de inicio de ensayos. Pueden incluirse adems cualquier informacin,
evaluacin o valoracin de aspectos (de calidad, preclnicos, clnicos, u otros) que faciliten y
permitan la evaluacin riesgo beneficio del producto mas adecuada.

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