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Estructura.
1. Qumica.
El dibesilato de atracurio es una molcula compleja de frmula molecular C65H82N2O18S2 y
de peso molecular 1.243,4 (Figura 1). Tiene dos grupos amonio cuaternario unidos por una cadena
de 14 tomos de carbono. Se presenta en forma de sal (dibesilato), para obtener una mejor
solubilidad en agua. El nombre besilato es el acortamiento de benzensulfonato.
Las aminas cuaternarias, como el atracurio, constituyen uno de los ejemplos ms
complejos de estereoisomerismo, debido a la existencia de cuatro centros isomricos en C(1) y en
N(2) en las dos unidades tetrahidropapaverina. Un centro isomrico se forma cuando un tomo de
carbono o nitrgeno cuaternario est unido a otros cuatro tomos. Aunque la estructura del
atracurio permite la posibilidad de 16 tericos estereoismeros, en la prctica el nmero de
ismeros se reduce a 10, debido a la simetra interna de la droga, 8 de los cuales son
enantimeros. Cada ismero puede ser clasificado de acuerdo a su configuracin a nivel de los
dos tomos de carbono en (R)- o (S), y de acuerdo a su configuracin relativa en los dos enlaces
carbono-nitrgeno en cis y trans. R designa la estereoqumica absoluta de los anillos
tetrahidropapaverina y cis representa la geometra relativa del voluminoso grupo dimetoxi y 2
2
alquisteres en C(1) y N(2) respectivamente . El atracurio es de esta forma una mezcla racmica o
racemato, o sea un compuesto formado por dos o ms enantimeros. Adems la solucin
contiene pequeas cantidades de los cuatro principales metabolitos y dos sustancias relacionadas
(metalaudanosino y su anlogo monocuaternario). Se trata entonces de 16 compuestos activos
diferentes: 10 ismeros, 4 metabolitos y 2 sustancias relacionadas
Los 10 estereoismeros que constituyen la mezcla racmica del atracurio son: 3 cis-cis, 4
cis-trans y 3 trans-trans. De estos se han ensayado 6 como bloqueadores neuromusculares, pues
los otros 4 son de sntesis muy difcil. Los ismeros con vidas medias muy cortas contribuyen solo
transitoriamente con el bloqueo neuromuscular pero producen una mayor carga de metabolitos; los
ismeros con vidas medias ms largas le quitan al atracurio una de sus caractersticas ms
atractivas, que es su duracin intermedia. Los 6 ismeros del atracurio estudiados varan su tiempo
3
de inicio y su duracin de accin en forma inversamente proporcional a la potencia del bloqueo . El
ismero 1R cis-1R cis, es el nico de los 6 que no libera histamina y constituye normalmente el
15% de la mezcla racmica de atracurio, obtenindose una droga ms predecible desde el punto
de vista farmacodinmico, el dibesilato de cisatracurio (Nimbex ).
Figura 1.
Figura 1:Estructura qumica del dibesilato de atracurio: j Anillo bencilisoquinolnico que confiere
efecto bloqueador neuromuscular despolarizante; la mayor o menor propiedad liberadora de
histamina est asociada al tipo de substitucin del anillo y a la estereoisomera del enlace 1-2. k
Anillo de substitucin metoxi, que confiere potencia adicional. l Enlace ster que facilita la
eliminacin de Hofmann en el carbono y permite la hidrlisis ster. m Grupos metilo (n=5) en el
centro de la cadena, que ajustan la potencia. n Grupos metilo (n=2) al final de la cadena, que
ajustan la velocidad de la eliminacin de Hofmann.
2. Relacin estructura-actividad.
Su estructura qumica con enlace ster, garantiza la ausencia total de efectos autonmicos,
tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensin), propios de algunos relajantes
musculares de estructura esteroidal. Igual que en el caso de los relajantes del grupo esteroidal, los
grupos metilo son responsable de las propiedades bloqueadoras neuromusculares del atracurio,
as como de su falta de efectos cardiovasculares significativos. La Figura 1 resume las principales
caractersticas de la relacin estructura-actividad del atracurio.
Los grupos steres se presentan en dos configuraciones estricas: los steres verdaderos
y los steres invertidos. En los steres verdaderos, el tomo de oxgeno est ubicado entre el
tomo de nitrgeno y el grupo carbonilo, mientras que en los steres invertidos est ubicado al otro
lado del grupo carbonilo. Los steres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son
hidrolizados por la colinesterasa plasmtica (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes.
La degradacin ms rpida de la succinilcolina es responsable de su rpido inicio y corta duracin
comparada con el mivacurio. Tanto el atracurio como el cisatracurio en cambio, son steres
invertidos, susceptibles de ser desactivados por eliminacin de Hofmann o hidrlisis en que no
4
participa la butirilcolinesterasa .
Farmacocintica.
Las mltiples vas de eliminacin del atracurio, hacen que sus niveles plasmticos declinen
rpidamente despus de ser administrado por va endovenosa (Figura 2). Su rpida metabolizacin
es corroborada por la rpida aparicin de laudanosino en la sangre, su principal metabolito.
Figura 2.
Tabla I.
Adulto
Normal8
t
t
V1
Varea
Cl
(min)
(min)
(mlkg-1)
(mlkg-1)
(mlmin-1kg-1)
Insuficiencia
Renal5
2,0
20
50
160
5,5
3,4
23,7
86
224
6,7
Insuficiencia
Heptica10
3,7
24,5
104,6
281
8,0
Tabla I: Farmacocintica del atracurio en pacientes sanos, comparada con pacientes con
insuficiencia heptica y renal.
Metabolismo y Eliminacin.
Existen al menos tres vas metablicas importantes para el atracurio: la eliminacin de
Hofmann, la hidrlisis ster y la eliminacin a travs de los rganos, en la cual probablemente el
hgado tiene la mayor participacin. A lo largo de los aos ha habido una gran especulacin sobre
la importancia relativa de cada una de estas vas. Las investigaciones ms antiguas sugeran que
5,12
la eliminacin de Hofmann era la va ms importante , pero los ltimos estudios han demostrado
7
que la eliminacin de los rganos es la ms importante, llegando a un 60% . Ms de la mitad del
40% restante, que incluye la hidrlisis ster y la eliminacin de Hofmann, contrariamente a lo que
13
se plante en un comienzo, es responsabilidad de la hidrlisis ster .
Figura 3.
La produccin de laudanosino ocurre en base a dos procesos: uno rpido, que envuelve al
30% de la dosis de atracurio administrada y tiene una vida media de 0,25 minutos, y uno
lento, que involucra el 70% restante y tiene una vida media de 51 minutos.
La eliminacin de Hofmann ocurre en el compartimiento central y en el perifrico.
El laudanosino formado a partir del atracurio alcanza el compartimiento central y
desaparece del plasma con un modelo biexponencial.
En los pacientes con insuficiencia heptica, slo el 18% del atracurio administrado es
degradado rpidamente.
Bloqueo neuromuscular.
1. Caractersticas y potencia del bloqueo.
El atracurio es un potente bloqueador neuromuscular competitivo, rpidamente
antagonizado con anticolinestersicos. Se fija a los receptores colinrgicos postsinpticos de la
placa motora, pero se fija igualmente, aunque con una afinidad ms dbil pero mayor que la del
vecuronio, a los receptores colinrgicos presinpticos.
La DA50 y la DA95 (dosis que produce una depresin del 50% y 95% de la respuesta al
-1
estmulo nico), obtenidas mediante mtodo de dosis nica es de 0,13 y 0,25 mgkg
respectivamente en pacientes anestesiados con anestesia balanceada. Los valores extremos de
-1 21,22,23,24,25,26
DA95 fluctan entre 0,17 y 0, 33 mgkg
. Las concentraciones plasmticas que
-1 27
producen un 50% de bloqueo, fluctan entre 0,29 y 0,65 gml
.
SS
Tabla II.
RELAJANTE
Doxacurio
Vecuronio
Pipecuronio
Cisatracurio
Pancuronio
Mivacurio
Atracurio
Rocuronio
d-tubocurarina
DA50
(mg/kg)
0,015
0,023
0,027
0,029
0,030
0,052
0,133
0,167
0,170
RELACION
DE POTENCIA
0,10
0,20
0,20
0,20
0,20
0,40
1
1,25
1.28
32
2. Inicio de accin.
El tiempo de inicio (tiempo transcurrido entre el final de su administracin endovenosa y la
obtencin de la mxima depresin de la respuesta al estmulo nico), es acortado
-1
-1
significativamente con el aumento de la dosis de 0,2 a 0,3 mgkg y de 0,3 a 0,6 mgkg . Este
aumento de la dosis tambin prolonga significativamente la duracin del bloqueo, pero sin embargo
una vez que la recuperacin comienza, no hay diferencia en los tiempos para alcanzar el 95% de la
22
recuperacin .
Lo habitual es medir el tiempo de inicio de accin con la dosis de intubacin, que
-1
habitualmente corresponde a 2 DA95, o sea 0,5 mgkg de atracurio. Con esta dosis se obtiene un
tiempo de inicio de accin de aproximadamente 2,5 minutos, que es significativamente menor al
obtenido con dosis de intubacin de los relajantes de larga duracin, pero tambin
significativamente mayor al estndar de 1 minuto impuesto por la succinilcolina. Puede intubarse a
los pacientes a los 2 minutos de inyectado el relajante, obtenindose condiciones de intubacin
43
satisfactorias en el 95% de los casos . La induccin concomitante con agentes inhalatorios, no
modifica significativamente el tiempo de inicio del atracurio.
El atracurio tiene un perfil farmacodinmico muy similar al vecuronio, pero son de grupos
qumicos diferentes, su eliminacin es diferente y el atracurio no produce metabolitos con efecto
bloqueador neuromuscular. Aunque con fines de investigacin se ha determinado que subiendo la
dosis de atracurio desminuye su tiempo de inicio, esto produce paralelamente la aparicin de
efectos derivados de la liberacin de histamina, lo que no ocurre con el vecuronio, en que se ha
usado hasta 8 DA95, logrndose disminuir significativamente el tiempo de inicio, pero aumentando
enormemente el tiempo de bloqueo.
-1
-1
Entre dosis de 0,135 a 0,5 mgkg de atracurio y dosis de 0,2 a 0,1 mgkg de vecuronio
no hay diferencias en tiempos de inicio de bloqueo medidos con electromiografa, logrndose
44
disminuir los tiempos desde 6 a 2,5 minutos con ambos relajantes . Recin aparecidos los nuevos
bloqueadores neuromusculares de duracin intermedia se trat de utilizarlos en la induccin crash
de pacientes en quines estaba contraindicado el uso de succinilcolina usando aumento de la
-1
dosis y priming. As, lleg a utilizarse hasta 1,5 mgkg de atracurio (6 DA95), obtenindose
3. Duracin de accin.
La duracin total del atracurio (tiempo transcurrido desde la administracin del relajante
hasta la recuperacin del 70% de la relacin T4/T1 del tren de cuatro estmulos), es de un tercio a la
mitad de la de los relajantes de larga duracin. Con dosis que no producen 100% de bloqueo es de
15 a 30 minutos. Con 3 DA95, la duracin flucta entre 51 y 76 minutos en diferentes
20,22,23
publicaciones
. La duracin de accin del atracurio no se modifica en forma clnicamente
significativa (menos del 10%) con el uso de agentes inhalatorios en relacin con la anestesia
balanceada.
Con dosis bajas de 1 DA95, el atracurio tiene una duracin de accin significativamente
ms larga que el vecuronio, pero al aumentar la dosis a 3 DA95, los tiempos tienden a igualarse, y
aunque el vecuronio tiende a tener menor duracin, no hay diferencia estadstica significativa. Este
hecho es bastante contradictorio si se toma en cuenta que la vida media de eliminacin del
atracurio es casi 3 veces ms corta que la del vecuronio (20 y 51 minutos respectivamente). Varios
modelos farmacocinticos se han construido tratando de explicar este fenmeno. Se estudi por
ejemplo la recuperacin espontnea de dosis equipotentes de vecuronio y atracurio administradas
simultneamente en ambos antebrazos aislados de voluntarios sanos, con el fin de poder separar
la recuperacin del bloqueo del efecto de los cambios en la concentracin plasmtica de la droga;
en tales circunstancias, el ndice de recuperacin del atracurio es significativamente ms largo que
49
el vecuronio, lo que ayudara a explicar la similar duracin de accin de las dos drogas .
La duracin de accin de una droga no depende necesariamente de la vida media; la
redistribucin es un proceso muy importante para la mayora de los agentes usados por va
endovenosa. As, en el caso del atracurio, el trmino de su accin depende fundamentalmente de
la degradacin de su molcula, en tanto que el vecuronio de su redistribucin..
El uso de gentamicina y tobramicina producen un significativo aumento de la duracin de
accin y del ndice de recuperacin del vecuronio pero no del atracurio, por lo que podra tener
50
alguna indicacin en los pacientes en tratamiento con antibiticos aminoglucsidos .
La duracin de accin, el ndice de recuperacin y el tiempo de reversin no se modifican
significativamente con el atracurio en pacientes obesos. Con vecuronio en cambio estos
parmetros estn prolongados debido probablemente a una sobredosis relativa y una disminucin
del clearance heptico.
10
11
5. Efectos acumulativos.
El atracurio es el primero de los llamados relajantes musculares sin efectos acumulativos.
Este trmino equvoco se refiere a que el ndice de recuperacin 25%-75% es independiente de la
dosis y la duracin del bloqueo, y a que dosis sucesivas de incremento del relajante, producen
tiempos de bloqueo similares y predecibles.
-1
Las dosis suplementarias de 0,1 a 0,2 mgkg , tienen una duracin de accin clnica de 20
a 35 minutos, sin producirse un alargamiento progresivo de la duracin ni del ndice de
72
-1
recuperacin 25%-75% . Dosis repetidas de pancuronio (0,02 mgkg ) y de vecuronio (0,04
-1
mgkg ), resultan en aumento de la duracin de accin despus de la cuarta dosis en comparacin
con la primera de un 139% y 39% respectivamente. Por el contrario, dosis repetidas de atracurio
-1
(0,1 mgkg ), producen menos del 5% de la duracin de accin despus de la cuarta dosis en
22,25,73
comparacin con la primera
.
Desde el punto de vista terico, todos los relajantes musculares pueden ser acumulativos o
no acumulativos dependiendo de la relacin entre la dosis administrada y su grado de eliminacin:
la droga se acumula cuando la dosis administrada sobrepasa la velocidad de eliminacin, pero no
cuando es menor. En trminos generales, se acepta que entre los bloqueadores no
despolarizantes, el vecuronio tiene un leve efecto acumulativo, en tanto que el atracurio, el
cisatracurio y el mivacurio no tienen efecto acumulativo, aunque tambin se ha demostrado un muy
74
leve efecto acumulativo para el atracurio .
El ndice de recuperacin 25%-75% de 2 DA95 de vecuronio (10,1 minutos), es un poco
ms corto que el ndice de recuperacin 25%-75% de 2 DA95 de atracurio (13,2 minutos); sin
embargo, despus de una segunda dosis, el ndice de recuperacin del vecuronio se alarga
12
significativamente (19,8 minutos) en relacin al atracurio (16,1). Adems el tiempo que transcurre
entre el 25% de recuperacin y la recuperacin total (T4/T1>0,75), es de 28,4 minutos para el
atracurio y 35,7 para el vecuronio en la primera dosis, y de 30,4 y 58,3 minutos respectivamente en
la segunda. Esta es una clara evidencia de que la recuperacin espontnea de un bloqueo residual
es significativamente menor con atracurio que con vecuronio, y que dosis subsecuentes aumentan
51
esta diferencia .
El ndice de recuperacin 25%-75% del atracurio es igual al ser administrado en infusin
(13 minutos), que en dosis de repeticin (12 minutos) y es significativamente ms corto que el
75
vecuronio en infusin (33 minutos) o en dosis de repeticin (23 minutos) .
Otro ndice objetivo de acumulacin es la llamada razn de acumulacin (duracin de la
ltima dosis de mantenimiento / duracin de la primera dosis de mantenimiento). Para el atracurio
esta cifra es cercana a 1, lo que indica que despus de varias dosis, el tiempo de duracin no
76
aumenta, incluso en pacientes sin funcin renal .
Formas de administracin.
El atracurio puede ser administrado en clnica en forma de bolo o en infusin continua. Su
atractivo metabolismo hace que su uso en infusin sea un especial atractivo de la droga, tanto en
la sala de operaciones como en la unidad de tratamiento intensivo.
1. Uso en bolo.
La forma clnica habitual de administracin del atracurio es en forma de bolo. Con una
-1
dosis de intubacin de 0,5 mgkg se logra una duracin clnica de 30 a 40 minutos y dosis de
incremento de un cuarto de la dosis inicial, producen perodos de relajacin til estable de 15 a 20
minutos. Una vez comenzada la recuperacin, son necesarias de este modo 3 4 dosis por hora
de atracurio.
Debido a que la recuperacin espontnea ocurre habitualmente en forma abrupta, y como
al igual que con todos los relajantes musculares existe variaciones individuales a la respuesta, el
uso de monitorzacin rutinaria se hace necesaria, para evitar la aparicin de montes y valles en la
relajacin muscular. Clnicamente una respuesta al tren de cuatro estmulos se correlaciona con un
95% de bloqueo y dos respuestas con un bloqueo de 80-90%. La administracin de dosis de
incremento tras la aparicin de la segunda respuesta al tren de cuatro estmulos inevitablemente
sin embargo produce sobredosis de relajante durante un perodo, lo que hace que la modalidad de
administracin en infusin sea ms estable.
Aunque la incidencia de curarizacin residual (relacin T4/T1<0,7 al llegar a la sala de
recuperacin), disminuy considerablemente despus del advenimiento de los relajantes
musculares no despolarizantes de duracin intermedia, sigue siendo significativa. Sin embargo con
la administracin en bolo se describe una incidencia que equivale a la mitad (12%), que cuando se
77
usa en infusin . La diferencia es tan significativa que parecera ser una va de administracin
mucho ms segura, pero habitualmente la duracin de la ciruga es mucho mayor en los pacientes
en que se elige la infusin.
2. Uso en infusin.
Desde el punto de vista terico, la relajacin muscular durante largos perodos puede
realizarse usando dos tipos diferentes bloqueadores neuromusculares ideales:
13
14
Despus del trmino de una infusin de cisatracurio los niveles plasmticos de laudanosino
son 3 a 10 veces ms bajos que al trmino de una infusin de atracurio, lo que indica una potencial
89
ventaja del cisatracurio para ser usado en infusiones de larga duracin en pacientes crticos .
Los diferentes grupos de ismeros del atracurio tienen farmacocinticas diferentes: el
-1
grupo trans-trans tiene los clearance ms altos (1440 mlmin ) y el grupo cis-cis los ms bajos (499
-1
-1
mlmin ). El clearance del cisatracurio (425 mlmin ) es menor incluso que el promedio de los
ismeros cis-cis del atracurio, y su vida media de eliminacin es ms larga (34,9 y 21,9 minutos
respectivamente). Sin embargo, los parmetros farmacocinticos de recuperacin, tan atractivos
despus de una infusin de atracurio, son similares con cisatracurio.
Los otros metabolitos terminales del atracurio son pentametiln diol y cido acrlico. No se
ha demostrado efecto fisiolgico alguno derivado de estos metabolitos en pacientes con largos
perodos de infusin con atracurio.
La Tabla III resume las velocidades de infusin observadas en diferentes estudios en que
se us infusin de atracurio en pacientes anestesiados con opioides. Los agentes inhalatorios
reducen los requerimientos de infusin en forma dosis dependiente, pero no afectan los tiempos de
90
recuperacin si se compara con anestesia balanceada con N2O y opioides .
El ndice de recuperacin 5%-95% y 25%-75% despus de terminar una infusin, no difiere
significativamente de la recuperacin despus de una dosis de intubacin, y el antagonismo con
neostigmina de un bloqueo residual ocurre con la misma velocidad que despus de una dosis en
91
bolo . El tiempo de recuperacin de la fuerza de aprehensin de la mano, un signo clnico
sensible de bloqueo residual, es significativamente ms corto despus de antagonizar una infusin
(15 minutos), que dosis de repeticin (45 minutos). La fuerza de aprehensin de la mano es
significativamente mayor a los 15 minutos de revertida una infusin de atracurio (76% del control),
92
que una infusin de vecuronio (48% del control) .
En trminos prcticos, la preparacin de una solucin patrn de atracurio para
mantenimiento de la relajacin muscular, se puede hacer con 250 mg de atracurio (10 ampollas de
25 mg o 5 ampollas de 50 mg), diluidos en 500 ml de solucin salina, quedando una solucin de
-1
-1
0,5 mgml . Una tcnica fcil de recordar es administrar una dosis de carga de 0,5 mgkg en bolo,
y cuando aparece el primer tren de cuatro estmulo, se comienza la infusin a una dosis de 0,4
-1
-1
-1
-1
mgkg hora (aproximadamente 1,4 mlmin o 56 mlhora de nuestra solucin en un paciente de
70 kg). Luego la velocidad de infusin se ajusta de acuerdo a la monitorizacin del tren de cuatro
estmulos; si aparecen 2 o ms respuestas, la velocidad se aumenta aproximadamente un 10% (60
-1
mlhora de nuestra solucin en un paciente de 70 kg) y si aparece 1 o 0 respuesta se disminuye
-1
aproximadamente un 10% (50 mlhora de nuestra solucin en un paciente de 70 kg). Con esta
-1
-1
tcnica se producen slo variaciones de 0,35 a 0,66 mgkg hora dependiendo de la tcnica
anestsica utilizada. En muchos centros de diferentes pases, la solucin patrn se ocupa en
varios pacientes, si se usa un alargador venoso, pues la dilucin en solucin salina permanece
estable por varias horas.
Tabla III.
AUTOR
93
Belmont
81
DHollander
94
Eagar
95
Flynn
Promedio de
Infusin
-1
-1
(gkg min )
5,62
6,00
6,10
6,60
15
Rango de
Infusin
-1
-1
(gkg min )
3,603,704,995,00-
6,92
9,40
7,70
7,80
96
Mellinghoff
97
Rowlands
91
Savarese
98
Savarese
6,63
8,00
7,90
5,96
2,62-10,58
5,80-14,30
4,80-12,00
4,56- 6,69
Promedio
6,6
2,62-14,30
Tabla III: : Requerimientos de infusin de atracurio para
mantener un bloqueo de 95% en pacientes bajo anestesia
general con opioides.
Efectos Colaterales.
Un seguimiento de los efectos adversos ocurridos tras la administracin de atracurio
realizado en Seattle, demostr que la incidencia total de eventos no es diferente para el atracurio
(13%) que para otros relajantes musculares (13%). Si los eventos son divididos en ms serios o
menos serios, tampoco se evidencia diferencia significativa: 4,1% de incidencia de eventos
mayores y 8,6% de incidencia de eventos menores para el atracurio, contra 8,6% y 8,3% para los
99
otros relajantes musculares . Como pudiera pensarse que entre los otros relajantes tambin se
usaron relajantes que producen liberacin de histamina, un estudio similar realizado en Glasgow,
compar la incidencia de efectos adversos ocasionados por el atracurio exclusivamente con los
efectos adversos del vecuronio. Sorprendentemente se demostr una incidencia total de eventos
menor para el atracurio (29%) que para el vecuronio (40%), pero una incidencia de eventos ms
100
serios muy similar: 2,5% y 3,3% respectivamente .
En ambos estudios, los efectos adversos ms comunes producidos por atracurio fueron:
enrojecimiento de la piel, hipotensin y broncoespasmo. Todos ellos producto del potencial efecto
liberador de histamina del atracurio.
Todo frmaco en dosis suficientemente alta puede producir una disrupcin de los
mastocitos y ocasionar liberacin de histamina. Se ha demostrado una correlacin de los niveles
plasmticos de histamina con la magnitud de las variaciones hemodinmicas; as, cuando las
concentraciones plasmticas de histamina aumentan un 200%, se producen cambios significativos
de la presin arterial y la frecuencia cardaca.
La incidencia y magnitud de la liberacin de histamina inducida por atracurio es mucho
101,102
menor en nios y menor en adolescentes que en adultos
. La incidencia en el paciente aoso
103
es menor que en el adulto, mayor que en el nio y similar a la del adolescente .
1. Enrojecimiento de la piel.
El enrojecimiento de la piel generalmente no va acompaado de hipotensin o
broncoespasmo y probablemente representa una liberacin localizada de histamina u otra
sustancia vasoactiva. La hipotensin asociada es ms frecuente en los pacientes aosos.
La incidencia de enrojecimiento cutneo despus de la administracin de pentotal seguido
de atracurio tiene una gran variabilidad en reportes de diferentes centros, fluctuando entre el 10 y
104,105,106,107
el 54%
. Si se es acucioso en buscar la complicacin, y se observa especialmente el sitio
108
cercano a la puncin venosa, la incidencia puede llegar hasta un 70% .
16
Entre los factores que influencian la aparicin de reacciones cutneas, los fabricantes del
frmaco creen que pudiera ser responsable la precipitacin entre la solucin alcalina del pentotal
(pH=10,5) y cida del atracurio (pH=3,5) en el equipo de perfusin, as como el almacenamiento de
la droga a temperaturas supriores a 4C que pudiera producir degradacin y formacin de
subproductos responsables de la reaccin. Aunque se recomienda el uso de una infusin de alto
flujo (catter 16), el lavado con una solucin salina entre la administracin del pentotal y del
atracurio, y el mantenimiento del producto refrigerado, ninguno de estos factores se ha demostrado
que influyan en la incidencia.
La frecuencia de aparicin de la complicacin no es mayor en pacientes con antecedentes
de alergia a otros medicamentos, y es significativamente menor en nmero y severidad en
108
pacientes mayores de 75 aos (60% versus 8%) . La administracin lenta del atracurio produce
una menor incidencia de manifestaciones cutneas, por lo que la baja incidencia en pacientes
mayores probablemente est relacionada con la menor velocidad circulatoria
El tiopental por s slo puede ocasionar un rash urticarial transitorio, pero su incidencia no
debera ser mayor al 4% y su localizacin habitualmente hacia la parte superior del trax. Tambin
se produce precipitacin del pentotal con midazolam (ph=3,5), sin evidenciarse aumento de la
incidencia de reacciones. Varios estudios concuerdan en que el lavado de la va venosa entre la
administracin del pentotal y el atracurio, no previene la aparicin de manifestaciones cutneas. De
hecho se describe enrojecimiento cutneo con la misma incidencia, incluso cuando el pentotal y el
109,110
atracurio son administrados por venas diferentes
.
2. Broncoespasmo.
Los relajantes musculares no despolarizantes, tienen dos caractersticas, que al menos
tericamente, pueden alterar el tono de la va area:
3. Efectos Cardiovasculares.
El atracurio tiene una alta especificidad sobre los receptores nicotnicos de la placa motora
y no produce alteraciones hemodinmicas secundarias a efecto ganglioplgico o
simpaticomimtico. Su efecto vagoltico es prcticamente nulo, de modo que la relacin DA50
vagoltica / DA95 bloqueadora es 24 en el gato. Todos sus efectos hemodinmicos son secundarios
a su efecto liberador de histamina. La liberacin de histamina produce hipotensin
presumiblemente por un efecto directo de relajacin sobre los receptores H1 y H2 de la musculatura
lisa vascular.
El margen de seguridad de los relajantes musculares con relacin a la liberacin de
histamina se mide con la relacin dosis DA50 para liberacin de histamina / dosis DA95 para
17
114
Tabla IV.
DROGA
d-Tubocurarina
Atracurio
Mivacurio
Doxacurio
Cisatracurio
DOSIS DE95
Bloqueo NM
-1
(mg kg )
DOSIS DE50
Liberac.Histamina
-1
(mgkg )
0,50
0,28
0,08
0,025
0,05
0,3 0,5
0,3 0,5
0,2 0,25
>0,08
>0,4
RELACIN
Dosis DA50 H /
Dosis DA95 BNM
0,6 1,0
1,0 2,0
2, -3,0
>4,0
>8,0
Tabla IV: Relacin Dosis DA50 para liberacin de histamina / Dosis DA95 para bloqueo
neuromuscular: el atracurio es liberador de histamina en los rangos altos de su dosis
teraputica.
Figura 4.
18
Figura 4: Respuesta del bloqueo neuromuscular (), frecuencia cardaca (r) y presin arterial (n)
-1
a la administracin de diferentes dosis de atracurio: a partir de 0,5 mgkg se produce una
116
disminucin significativa de la presin arterial (Modificado de los resultados obtenidos por Lien ).
Otros autores no encuentran cambios hemodinmicos significativos hasta con dosis de 0,6
-1
mgkg . Estos resultados dismiles pueden explicarse por diferentes velocidades de inyeccin. Se
ha diseado diferentes estrategias para disminuir los efectos cardiovasculares derivados de la
liberacin de histamina producidos por el atracurio. De este modo, se ha demostrado que la
-1
administracin de un bolo de 0,6 mgkg administrado en 5 segundos o 30 segundos, produce un
significativo aumento de las concentraciones plasmticas de histamina, en tanto que la misma
dosis administrada en 75 segundos previene la liberacin de histamina y la subsiguiente respuesta
hemodinmica. Por otra parte, el pretratamiento con bloqueadores de los receptores H1 y H2,
117
disminuye parcialmente la respuesta hemodinmica .
En todo caso, la leve y transitoria respuesta hemodinmica producida por dosis altas de
atracurio, o dosis de intubacin administradas en bolo rpido, no tiene ninguna significacin clnica
en el caso diario de pacientes sanos, pero s puede ser importante en pacientes
hemodinmicamente inestables, hipovolmicos o con patologa cardiovascular (Figura 5). Esta
fugaz hipotensin generalmente es opacada por el alza de presin secundaria a la maniobra de
laringoscopa e intubacin, que ocurre cualquiera sea el relajante muscular utilizado, con la
excepcin de la d-tubocurarina, que produce una hipotensin de tal magnitud, que no es
118
recuperada con la descarga de adrenalina provocada por la intubacin . Incluso cuando se
compara vecuronio con atracurio, las modificaciones de presin arterial y frecuencia cardaca
119
despus de la intubacin no son significativas .
Aunque se ha usado atracurio en diferentes grupos de riesgo cardiovascular, la mejor
tolerancia de otros relajantes no despolarizantes, hace que no sea el relajante de eleccin en
pacientes con patologa cardaca. Todas las publicaciones demuestran mejores condiciones de
120
estabilidad hemodinmica para el vecuronio, el cisatracurio y el pipecuronio .
El atracurio puede ser una mejor eleccin que el vecuronio en procedimientos en que
ocurre una mayor incidencia de bradicardia refleja. El vecuronio se asocia a una mayor incidencia
de bradicardia severa, probablemente no por un efecto intrnseco, sino por la presencia de otras
19
121
drogas (opioides), o el tipo de ciruga, que pueden inducir reflejo vagal . Sin embargo tambin
122
hay reportes de bradicardia extrema secundaria a la administracin de atracurio .
Figura 5.
-1
4. Alergia.
En general la liberacin de histamina debe ser considerada una reaccin adversa;
habitualmente es mediada qumicamente y dependiente de la dosis. En algunos casos sin embargo
puede ser mediada inmunolgicamente ocasionando cuadros bruscos y graves, independientes de
la dosis. Los relajantes que tienen dos grupos amonio cuaternario como el atracurio son capaces
de unir 2 IgE y desencadenar una reaccin inmunolgica.
La anafilaxia es el mecanismo esencial y est presente en el 75% de los pacientes que
hace un accidente anafilactodeo con algn relajante muscular. La liberacin de histamina es
postulada slo en el 15% de los casos y en el 10% restante el diagnstico del mecanismo queda
sin precisar.
Segn una encuesta epidemiolgica multicntrica francesa, la incidencia de reacciones
anafilcticas o anafilactodeas durante la anestesia general es de alrededor de 1 en 35.000 a 1 en
20.000, siendo los relajantes musculares responsables de aproximadamente el 60% de los casos.
Se ha reportado reacciones anafilcticas con todos los bloqueadores neuromusculares, en orden
decreciente para la succinilcolina (39%), vecuronio (36%), atracurio (15%) y pancuronio (5%).
20
Aunque en las primeras encuesta se reportaba una mayor incidencia de reacciones anafilcticas y
123
anafilactodeas para el vecuronio, que para el atracurio , la ltima encuesta acerca
estrechamente las cifras: vecuronio 18,8%, succinilcolina 15,3%, atracurio 14,5%, pancuronio y
124
rocuronio 5,9%, mivacurio 2,6% . Con la nica excepcin de la succinilcolina, aunque su
incidencia en la proporcin de reacciones alrgicas ha descendido desde un 54,3% en el perodo
1990-91 a 15,3% en el perodo 1994-96, esta diferencia en la incidencia se correlaciona con el uso
clnico de relajantes musculares en Francia; la succinilcolina representa slo el 5% de los
relajantes musculares consumidos en Francia.
Un estudio australiano en cambio, tambin atribuye la mayor parte de las reacciones
anafilcticas o anafilactodeas a los relajantes musculares, pero la succinilcolina y el atracurio
tienen una mayor incidencia que el pancuronio y el vecuronio. El vecuronio aparece ms seguro
que el atracurio tanto por la incidencia de reacciones, como por la reactividad de los tests
125
cutneos .
Debe tenerse presente que por ser los relajantes musculares poseedores de un nitrgeno
cuaternario, las reacciones cruzadas son frecuentes: el 84% de pacientes con hipersensibilidad a
un relajante, son igualmente alrgicos a uno o dos relajantes que nunca han recibido, y el 10% son
alrgicos a todos. No se ha determinado el porcentaje de reacciones cruzadas del cisatracurio con
el atracurio.
Situaciones Especiales.
1. Uso Peditrico.
La vida media de eliminacin es similar en nios menores de un ao, nios mayores de un
ao y adultos. Esta ausencia de cambio con la edad, se produce por una paralela disminucin del
126
volumen de distribucin y clearance (Tabla V) . Puesto que existe una perfecta relacin entre la
vida media de eliminacin y la recuperacin del bloqueo del atracurio, la recuperacin vara
mnimamente con la edad. Varios estudios avalan este hecho, encontrndose slo diferencias en
tiempos de recuperacin con recin nacidos.
El clearance total de atracurio disminuye con la edad, a diferencia de lo que ocurre con el
vecuronio. La eliminacin del atracurio basada en los rganos no vara con la edad (Clorgan), lo que
ocurre tambin con el vecuronio que es eliminado fundamentalmente por el hgado. La eliminacin
del atracurio no basada en los rganos (eliminacin de Hofmann e hidrlisis ster) disminuye con
la edad (Clnonorgan), debido a una disminucin paralela del volumen de distribucin. El volumen de
distribucin aparente vara proporcionalmente a la masa corporal en los lactantes y
127
128
preescolares , pero no se correlaciona bien con el peso corporal en los adultos .
Tabla V.
t
t
V1
Vdss
Cl
(min)
(min)
(ml/kg)
(ml/kg)
(ml/min/kg)
Nios
< 1 ao
Nios
> 1 ao
Adultos
3,8
20,0
100
210
7,9
3,5
17,2
63
129
6,8
1,5
15,7
32
100
5,3
21
22
-1
-1
anticolinestersicos son de 0,05 mgkg de neostigmina y 1 mgkg de edrofonio, con 0,01 a 0,02
-1
mgkg de atropina. Aunque el edrofonio inicia la reversin ms rpidamente que la neostigmina, el
tiempo de reversin total es similar. Por tener la neostigmina un efecto menos variable y ms
predecible, es ms recomendable que el edrofonio en la reversin farmacolgica del atracurio en
nios.
Cualquiera sea el anticolinestersico usado, la reversin es ms rpida en los nios de
menor edad que en los mayores. En general, el tiempo de reversin a una relacin T4/T1 > 0,7 tiene
una significativa correlacin estadstica con la edad: mientras menor el nio, ms rpido el tiempo
de reversin. As, el tiempo de reversin total partiendo de un bloqueo del 10% es de alrededor de
135
5 minutos en nios de 0 a 2 aos y de 10 minutos en nios de 2 a 15 aos .
2. Uso Geritrico.
Como parte del fenmeno de envejecimiento, se produce una disminucin de la funcin de
todos los rganos, incluidos el hgado y el rin. En animales de experimentacin se ha
demostrado un 9,9% de una dosis de atracurio marcado en la bilis y un 6,9% en la orina. En el
7
hombre el clearance orgnico llega al 60% segn las nuevas investigaciones , del cual la mayor
parte probablemente se debe a eliminacin heptica.
La farmacocintica del atracurio es bastante diferente en los ancianos que en los jvenes,
pero en la prctica la farmacodinamia es muy similar. La vida media de eliminacin y el volumen de
distribucin es significativamente mayor en los ancianos. Aunque el clearance total es similar, el
clearance que se realiza a travs del hgado y el rin (Clorgan) es menor en los ancianos y el
clearance que se realiza a travs de la hidrlisis ster y la eliminacin de Hofmann es mayor (Tabla
VI). El aumento de la vida media (16 minutos en los jvenes y 22 en los ancianos) es producto de
-1
-1
un gran aumento del volumen de distribucin en equilibrio (98 mgkg en los jvenes y 188 mgkg
en los ancianos), sin un aumento significativo simultneo del clearance con la edad. Puesto que
podra esperarse una disminucin del volumen de distribucin en los ancianos ms que un
aumento, por la paralela disminucin del lquido extracelular con la edad, lo ms probable es que
este aumento se deba a una disminucin de la unin a protenas, que para el atracurio llega a un
136
80% en el adulto normal .
Tabla VI.
t
Vss
Cltotal
Clorgan
Clnonorgan
Jvenes
Ancianos
16
188
6,5
1,7
4,7
22*
98*
5,3
3,1*
2,2*
(min)
(mlkg)
(mlminkg-1)
(mlminkg-1)
(mlminkg-1)
137
23
3. Patologa Renal.
El advenimiento de los relajantes musculares de duracin intermedia, modific
enormemente la incidencia de bloqueo prolongado o recurarizacin en pacientes con insuficiencia
renal, que era un fenmeno frecuente con el uso de relajantes de larga duracin pues dependen en
alto grado de la funcin renal para su eliminacin. Es indudable que mientras menos dependencia
de la funcin renal tenga un relajante, mejor ser su aplicacin en pacientes con esta patologa.
Slo el 10% del atracurio es excretado sin modificar en la orina, de modo que es el relajante
144
muscular no despolarizante con menor dependencia renal despus del mivacurio . El atracurio y
el cisatracurio son los relajantes musculares no despolarizantes de duracin intermedia de eleccin
en pacientes con insuficiencia renal; tienen una duracin, an despus de dosis de repeticin,
comparable a la respuesta en un paciente sano. La tabla VII muestra la dependencia renal de los
relajantes musculares no despolarizantes, de lo que se deriva su indicacin en pacientes con
insuficiencia renal.
Estudios farmacodinmicos antiguos demuestran que no hay diferencia en los tiempos de
inicio y recuperacin en pacientes sanos y con insuficiencia renal. La DA95 y DA50 del atracurio son
tambin similares. Tampoco hay diferencia en el comportamiento de hasta 5 dosis de incremento
-1
145
de 0,2 mgkg en pacientes sanos en relacin con pacientes sin funcin renal . Los datos
farmacocinticos confirman tambin que el clearance y la vida media de eliminacin tampoco
5,146
tienen variaciones significativas
. La tabla VIII compara los valores farmacodinmicos y
farmacocinticos de pacientes con insuficiencia renal con pacientes con funcin renal normal.
Se ha comparado el uso del atracurio con el vecuronio en pacientes sometidos a
transplante renal, demostrndose cierto grado de acumulacin con el vecuronio. El ndice de
recuperacin 25%-75% despus de dos horas de ciruga es similar para el vecuronio (18,5
minutos) que para el atracurio (16,6 minutos), sin embargo la razn de acumulacin es
significativamente mayor para el vecuronio (1,46) que para el atracurio (0,98). El vecuronio es al
menos tericamente, menos seguro que el atracurio en este aspecto, en pacientes con
76
insuficiencia renal .
24
Tabla VII.
Relajante
Muscular
% Excrecin
Renal
>95
80
66
60
60
38
33
20-30
16
10
<10
Galamina
Alcuronio
Tubocurarina
Pancuronio
Doxacurio
Pipecuronio
Rocuronio
Vecuronio
Cisatracurio
Atracurio
Mivacurio
Tabla VIII.
Farmacocintica
Farmacodinamia
Variable
Funcin
Normal
Insuficiencia
Renal
Tiempo Inicio
(min)
2,3
2,7
Duracin clnica
(min)
52
52
Duracin total
(min)
80
80
21
21
20,6
23,7
(min)
V1
(mlkg-1)
60
86
Vdarea (mlkg-1)
182
224
6,1
6,7
Cl
(mlkg-1min-1)
25
4. Patologa Heptica.
El hecho de que el atracurio sea eliminado alternativamente por diferentes vas de
eliminacin, constituye una caracterstica muy atractiva de la droga: la falla de una va es poco
probable que cause grandes variaciones en el clearance. Aunque las esterasas que participan en
la hidrlisis estn poco definidas, est claro que ni la colinesterasa verdadera ni la
pseudocolinesterasa tienen alguna participacin en la eliminacin del atracurio. Esto hace del
atracurio y el cisatracurio los relajantes musculares no despolarizantes de duracin intermedia de
eleccin en pacientes con insuficiencia heptica aguda o crnica.
En trminos generales los pacientes cirrticos son resistentes a la accin de los relajantes
musculares no despolarizantes. El mecanismo de esta resistencia no est claro. En estos
pacientes la actividad de las esterasas puede estar reducida, la unin a protenas puede estar
afectada, los compartimentos de fluidos corporales pueden estar alterados y la excrecin renal
disminuida.
La vida media de eliminacin es similar, pero el volumen central, el volumen total de
distribucin y el clearance, son significativamente mayores en pacientes con insuficiencia
10
heptica . El aumento del volumen de distribucin concuerda con los hallazgos farmacodinmicos
que demuestran que el tiempo de inicio est aumentado en los cirrticos (109 a 186 segundos) y el
151
tiempo de recuperacin al 20% del bloqueo est disminuido (43 a 34 minutos) . La Tabla IX
compara los valores farmacodinmicos y farmacocinticos del atracurio en pacientes con
insuficiencia heptica crnica con pacientes con funcin heptica normal.
La vida media de eliminacin y el volumen total de distribucin del laudanosino son
significativamente mayores en cirrticos. Sin embargo el clearance no es significativamente
-1
-1
diferente en pacientes con insuficiencia heptica (6,9 mlkg min ), que en pacientes con funcin
-1
-1
heptica normal (8,3 mlkg min ), lo que sugiere que la principal causa de prolongacin de la
eliminacin del laudanosino en el cirrtico est relacionada con el aumento del volumen de
distribucin.
En modelo animal se ha demostrado que en la fase anheptica de un transplante, la
cintica del atracurio permanece sin modificarse, pero las concentraciones de laudanosino
aumentan un 220%. Este es un ndice de que la eliminacin del laudanosino es altamente
dependiente de la funcin heptica, por lo que en este grupo de pacientes estaran contraindicadas
26
las infusiones durante largos perodos de tiempo, sobre todo existiendo en la actualidad la
152
alternativa del cisatracurio .
Tabla IX.
Farmacocintica
Farmacodinamia
Variable
Funcin
Normal
Insuficiencia
Heptica
(min)
1,8
3,1
43
34
Tiempo de inicio
(min)
20,9
24,5
V1
(mlkg-1)
69,6
104,6
Vd
(mlkg-1)
202
281
Cl
(mlkg-1min-1)
6,6
8,0
5. Temperatura.
Debido a su influencia sobre la eliminacin de Hofmann, la disminucin de la temperatura
puede producir un aumento significativo de la duracin del atracurio. As, durante circulacin
extracorprea, disminuye un 40% los requerimientos de una infusin para producir el mismo grado
153
de bloqueo cuando la temperatura central desciende a 25-26C . Esta disminucin es paralela al
descenso de la temperatura e independiente de la entrada o salida de la circulacin extracorprea.
En situaciones de hipertermia, se ha demostrado un aumento del tiempo de inicio,
disminucin de la potencia y acortamiento del tiempo de duracin del atracurio. Esta respuesta
podra explicarse por un aumento del metabolismo o por un aumento del volumen de distribucin,
154
al tratarse de pacientes en circulacin extracorprea .
6. Otros Usos.
La gran unin a protenas del atracurio, asociada a caractersticas comunes a los
bloqueadores neuromusculares, como su alto peso molecular y grado de ionizacin a pH
fisiolgico, hace que su paso transplacentario sea mnimo. La relacin entre la concentracin
venosa del cordn umbilical y de una vena perifrica materna (UV/MV) despus de la
-1
administracin de 0,3 mgkg de atracurio es de slo un 7%. La relacin UV/MV de los metabolitos
laudanosino y alcohol monocuaternario es de 19% y 10% respectivamente. Estos bajos valores
27
confirman que aunque el atracurio atraviesa la barrera placentaria y sus metabolitos pueden
155
detectarse en el feto, la droga es segura para ser usada en operacin cesrea .
-1
Se ha usado atracurio en dosis de 0,3 mgkg para anestesia general en cesrea electiva,
-1
despus de una dosis de recuperacin de succinilcolina, con incrementos de 0,1 a 0,2 mgkg . La
-1
duracin clnica es de 30 minutos y los incrementos de 0,1 a 0, 2 mgkg prolongan el bloqueo 13 y
156
25 minutos respectivamente . En cesrea de urgencia, cuando est contraindicada la
succinilcolina, el rocuronio es la mejor alternativa.
En el puerperio, la duracin de accin del atracurio es similar a la de las pacientes no
embarazadas, en cambio el vecuronio tiene una duracin de accin significativamente mayor.
En neurociruga son tiles drogas que disminuyan la presin intracraneana (PIC) o que por
lo menos no la aumenten, y que no modifiquen la presin de perfusin cerebral y el flujo sanguneo
cerebral. Las modificaciones de la PIC producidas por los relajantes musculares son paralelas a las
-1
modificaciones cardiovasculares. Dosis de 0,5 a 0,6 mgkg de atracurio no modifican
significativamente la PIC en pacientes neuroquirrgicos con o sin hipertensin endocraneana
157
previa, ya sea si se administra en 60 segundos o en bolo rpido . Tampoco se modifica la presin
158
de perfusin cerebral, debido a la mnima alteracin de la presin arterial media .
Los pacientes neuroquirrgicos ventilados mecnicamente en muchas oportunidades
necesitan aspiracin traqueobronqueal. Se ha estudiado la repercusin de 3 DA95 de atracurio y se
ha comparado con una dosis equivalente de cisatracurio demostrndose que los mayores
descensos de presin intracraneana (-16%), presin de perfusin cerebral (-5%), velocidad de flujo
en la arteria cerebral media (-8%) y presin arterial media (-7%), se produjeron 2 a 4 minutos
despus de la administracin de atracurio, y los mayores ascensos de velocidad de flujo en la
arteria cerebral media (5%) y presin intracraneana se produjeron tambin 9 a 12 minutos
despus de la administracin de atracurio. Despus de la administracin de cisatracurio en cambio
159
no hubo modificaciones .
En el momento de su incorporacin el atracurio fue un real aporte en la neuroanestesia, al
no producir las modificaciones de la PIC de la d-tubocurarina y succinilcolina o los cambios
hemodinmicos del pancuronio. En la actualidad, alternativas con un mayor margen de seguridad
cardiovascular en bloqueos profundos como el vecuronio, el cisatracurio y el pipecuronio, parecen
una mejor eleccin.
Las variaciones de la presin intraocular (PIO) pueden hacer que un relajante muscular
est ms indicado que otro en determinadas intervenciones oftalmolgicas. Muchas veces es difcil
separar los efectos del relajante muscular, de los efectos de otras drogas de induccin o de las
maniobras de laringoscopa e intubacin, especialmente en situaciones de urgencia.
Tratando de aislar el efecto del relajante muscular, se ha demostrado que ni el atracurio ni
el vecuronio, incluso en dosis de 4 DA95, modifican la PIO. Sin embargo la induccin en secuencia
rpida disminuye significativamente la PIO solo con la asociacin atracurio-pentotal y no con
vecuronio-pentotal, y la intubacin aumenta la PIO en igual nivel tanto cuando se usa atracurio
160
como vecuronio en la induccin . Ambos relajantes son igualmente tiles en ciruga de ojo
abierto, no as en situaciones que requieren induccin en secuencia rpida.
Aunque durante muchos aos se us atracurio o vecuronio en la induccin de pacientes
con heridas perforantes oculares con estmago lleno, en quines est contraindicado el uso de
succinilcolina, el advenimiento del rocuronio hizo modificar este criterio de eleccin.
Bibliografa.
1
Stelanke JB, Waigh RD, Urwin GH, Dewar GH, Coker GG. Atracurium: conception and inception. Br J
Anaesth 1983;55:87S-89S.
28
Calvey TN. Isomerism and anaesthetic drugs. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39:83-90.
Wastila WB, Maehr RB, Turner GL, Hill DA, Savarese JJ. Comparative pharmacology of cisatracurium
(51W89), Atracurium, anf five isomers in cats. Anesthesiology 1996;85:169-177.
4
Nigrovic V, Diefenbach C, Mellinghoff H. Esters und Stereoisomere. Anaesthesist 1997;46:282-286.
5
Fahey MR, Rupp SM, Fisher DM, Miller RD, Sharma M et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics
of atracurium in patients with and without renal failure. Anesthesiology 1984;61:699-702.
6
Hull CJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the benzylisoquinolinium muscle relaxants. Acta
Anaesthesiol Scand 1995;39:13S-17S.
7
Fisher DM, Canfell PC, Fahey MR et al. Elimination of atracurium in humans: contribution of Hofmann
elimination and ester hydrolysis versus organ-based elimination. Anesthesiology 1986;65:6-12.
8
Ward S, Neil EA, Weatherley BC, Corall IM. Pharmacokinetics of atracurium besylate in healthy patients (after
a single i.v. bolus dose). Br J Anaesth 1983;55:113S-118S.
9
Foldes FF, Deery A. Protein binding of atracurium and other short-acting neuromuscular blocking agents and
their interaction with human cholinesterases. Br J Anaesth 1983;55:31S-34-S.
10
Parker CJ, Hunter JM. Pharmacokinetics of atracurium and laudanosine in patients with hepatic cirrhosis. Br
J Anaesth 1989;62:177-183.
11
Parker CJR, Hunter JM, Snowdon SL. Effect of age, sex and anaesthetic technique on the pharmacokinetics
of atracurium. Br J Anaesth 1992;69:439-443.
12
Stiller RL, Cook DR, Chakravorti S. In vitro degradation of atracurium in human plasma. Br J Anaesth
1985;57:1085-1088.
13
Nigrovic V, Pandya JB, Klauning JE, Fry K. Reactivity and toxicity of atracurium and its metabolites in vitro.
Can J Anaesth 1989;36:262-268.
14
Tsui D, Graham GG, Torda TA. The pharmacokinetics of atracurium isomers in vitro and in humans.
Anesthesiology 1987;67:722-728.
15
Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL. Cardiovascular and neurological effects of laudanosine.
Studies in mice and rats, and in conscious and anaesthetized dogs. Br J Anaesth 1987;59:218-225.
16
Shi W-Z, Fahey MR, Fisher DM, Miller RD. Modifications of central nervious system effects of laudanosine by
inhalation anaesthetics. Br J Anaesth 1989;63:598-600.
17
Eddleston JM, Harper NJN, Pollard BJ, Edwards D, Gwinnut CL. Concentrations of atracurium and
laudanosine in cerebrospinal fluid and plasma during intracranial surgery. Br J Anaesth 1989;63:525-530.
18
Nigrovic V, Fox JL: Atracurium and the formation of laudanosine in man. Anesthesiology 1991;74:446-454.
19
Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJR et al. Comparison of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of
an infusion of cis-atracurium (51W89) or atracurium in critically ill patients undergoing mechanical ventilation in
an intensive therapy unit. Br J Anaesth 1996;76:382-388.
20
Chapple DJ, Clark JS. Pharmacological action of breakdown products of atracurium and related substances.
Br J Anaesth 1983;55:11S-15S.
21
Basta SJ, Ali HH, Savarese JJ, Sunder N, Gionfridd M, Cloutier G et al. Clinical pharmacology of atracurium
besylate (BW 33A): a new non-depolarizing muscle relaxant. Anesth Analg 1982;61:723-729.
22
Payne JP, Hughes R. Evaluation of atracurium in anaesthetized man. Br J Anaesth 1981;53:45-54.
23
Katz RL, Stirt J, Murray AL, Lee C. Neuromuscular effects of atracurium in man. Anesth Analg 1982;61:730734.
24
Gramstad L, Lilleasen P. Dose-response relation of atracurium, ORG NC45 and pancuronium. Br J Anaesth
1982;54:647-650.
25
Sokoll MD, Gergis SD, Mehta M, Ali HH, Lineberry C. Safety and efficacy of atracurium (BW33A) in surgical
patients receiving balanced anesthesia or isofluorane anesthesia. Anestesiology 1983;58:450-455.
26
Rupp SM, Fahey MR, Miller RD. Neuromuscular and cardiovascular effects of atracurium during nitrous
oxide-frntanyl and nitrous oxide-isoflurane anaesthesia. Br J Anaesth 1983;55:67S-70S.
27
Wheatherley BC, Williams SG, Neil EAM. Pharmakokinetics, pharmacodynamics and dose-response
relationships of atracurium administered I.V. Br J Anaesth1983;55:39S5-40S.
28
Beemer GH, Bjorksten AR, Crankshaw DP. Pharmacodynamics of atracurium during propofol, thiopentone
and opioid anaesthesia. Br J Anaesth 1990;65:675-683.
29
Chapple DJ, Clark, JS, Hughes R. Interaction between atracurium and drugs used in anaesthesia. Br J
Anaesth 1983;55:17S-22S.
30
Donati F, Gill SS, Bevan DR, Ducharme J, Theoret Y et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
atracurium with and without previous suxamethonium administration. Br J Anaesth 1991;66:557-561.
31
Roed J, Larsen PB, Olsen JS, Engbaek J. The effect of succinylcholine on atracurium-induced
neuromuscular block. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1331-1334.
32
Waud BE, Waud DR. Interaction among agents that block end-plate depolarization competitively.
Anesthesiology 1984;61:420-427.
33
Meretoja OA, Brandom BW, Taivainen T, Jalkanen L. Synergism between atracurium and vecuronium in
children. Br J Anaesth 1993;71:440-442.
3
29
34
Rautoma P, Erkola O, Meretoja OA. Potency and maintenance requirement of atracurium and vecuronium
given alone or together. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39:220-223.
35
Black TE, Healy TE, Pugh ND, Kay B, Harper NJ et al. Neuromuscular Block: atracurium and vecuronium
compared and combined. Eur J Anaesthesiol 1985;2:29-37.
36
Naguib N, Abdulatif M, Al-Ghamdi et al. Interactions between mivacurium and atracurium. Anaesthesia
1994;73:484-489.
37
Jalkanen L, Meretoja OA, Taivainen T, Brandom BW, Dayal B. Synergism between atracurium and
mivacurium compared with that between vecuronium and mivacurium. Anesth Analg 1994;79:998-1002.
38
Kim KS, Chun YS, Chon SU, Suh JK. Neuromuscular interaction between cisatracurium and mivacurium,
atracurium, vecuronium or rocuronium administered in combination. Anaesthesia 1998;53:872-878.
39
Ramsey FM, White PA, Stullken EH, Allen LL, Roy RC. Enfluorane potentiation of neuromuscular blockade
by atracurium. Anesthesiology 1982;57:A255.
40
Rupp SM, Fahey MR, Miller RD. Neuromuscular blocking effects of atracurium during nitrous oxide-fentanyl
or isofluorane anesthesia. Anesthesiology 1982;57:A257.
41
Lee C, Tsai SK, Kwan WF, Chen BJ, Cheng ML. Desflurane potentiates atracurium in humans: a
comparative study with isoflurane. J Clin Anesth 1992;4:448-454.
42
Withington DE, Donati F, Bevan DR, Varin F. Potentiation of atracurium neuromuscular blockade by
enfluorane: time-course of effect. Anesth Analg 1991;72:469-473.
43
Littlejohn IH, Abhay K, El Sayed A, Broomhead CJ, Duvaldestin P et al. Intubating conditions following 1R
CIS, 1'R CIS atracurium (51W89). A comparison with atracurium. Anaesthesia 1995;50:499-502.
44
Healy TEJ, Pugh ND, Kay B, Sivalingam T, Petts HV. Atracurium and vecuronium: effect of dose on the time
of onset. Br J Anaesth 1986;58:620-624.
45
Lennon RL, Olson RA, Gronert GA. Atracurium or vecuronium for rapid sequence endotracheal intubation.
Anesthesiology. 1986;64:510-513.
46
Naguib M, Abdullatif M Absood GH. The optimal priming dose for atracurium. Can J Anaesth 1986;33:453457.
47
Jones RM: The priming principle: How does it work and should be using it? Br J Anaesth 1989;63:1-3.
48
DHonneur G, Gall O, Gerard A, Rimaniol JM, Lambert I et al. Priming doses of atracurium and vecuronium
depress swallowing in humans. Anesthesiology. 1992;77:1070-1073.
49
Law Min JC, Hood J, Campkin N, Feldman S. Recovery of atracurium and vecuronium neuromuscular block
in the isolated forearm. Br J Anaest 1993;71:730-731
50
Dupuis JY, Martin R, Terrault JP. Atracurium and vecuronium interaction with gentamicin and tobramycin.
Can J Anaesth 1989;36:407-411.
51
Erkola O, Karhunen U, Sandelin-Hellqvist E. Spontaneous recovery of residual neuromuscular blockade after
atracurium or vecuronium during isoflurane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 1989;33:290-294.
52
Fragen RJ, Robertson EN, Booij LHDJ, Crul JF. A comparison of vecuronium and atracurium in man.
Anesthesiology 1982;57:A253.
53
Jones RS, Pearce AC, Williams JP. Recovering characteristics following antagonism of atracurium with
neostigmine or edrophonium. Br J Anaesth 1984;56;453457.
54
Donati F, Ferguson A, Bevan DR. Twitch depresin and train-of-four ratio after antagonism of pancuronium
and edrophonium, neostigmine or pyridostigmine. Anesth Analg 1983;62:314-316.
55
Rupp SM, McChristian JW, Miller RD. Neostigmine and edrophonium antagonism of varying intensity
neuromuscular blockade induced by atracurium, pancuronium, or vecuronium. Anesthesiology 1986;64:711717.
56
Caldwell JE, Robertson EN, Baird WLM. Antagonism of vecuronium and atracurium: comparison of
neostigmine and edrophonium administered at 5% twitch height recovery. Br J Anaesth 1987;59:478-481.
57
Lavery GG, Mirakhur RK, Gibson FM. A comparison of edrophonium and neostigmine for the antagonism of
atracurium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 1985;64:867-870.
58
Ramsey FM, White PA, Stullken EH, Linebarry CG, Allen LL. Clinical use of atracurium during N 2O/O2,
fentanyl, and N2O/O2, enfluorane anesthesia regimens. Anesthesiology 1984;61:328-331.
59
Caldwell JE, Robertson EN, Baird WLM. Antagonism of profound neuromuscular blockade induced by
vecuronium or atracurium. Comparison of neostigmine with edrophonium. Br J Anaesth 1986;58:1285-1289.
60
Beemer GH, Bjorkstein AR, Dawson PJ, Dawson RJ, Heenan PJ et al. Determinants of the reversal time of
competitive neuromuscular block by anticholinesterases. Br J Anaesth 1991;66:469-475.
61
Goldhill DR, Carter JA, Suresh D, Whitehead JP, Flynn JP et al. Antagonism of atracurium with neostigmine.
Effect of dose on speed of recovery. Anaesthesia 1991;46:496-499.
62
Engbaek J, Ostergaard D, Skovgaard LT, Vivy-Mogensen J. Reversal of intense neuromuscular blockade
following infusion of atracurium. Anesthesiology 1990;72:803-806.
63
Baird WLM, Kerr WJ. Reversal of atracurium with edrophonium. A pilot study in man. Br J Anaesth
1983;55:63S-66S.
30
64
Foldes FF, Nagashima H, Boros M, Tassonyi E, Fitzal S et al. Muscular relaxation with atracurium,
vecuronium and duador under balanced anaesthesia. Br J Anaesth 1983;55:97S.
65
Gill SS, Bevan DR, Donati F. Edrophonium antagonism of atracurium during enflurane anaesthesia. Br J
Anaesth 1990;64:300-305.
66
Hunter JM, Jones RS, Utting JE. Use of atracurium in patients with no renal function. Br J Anaesth
1982;54:1251-1258.
67
Bell CF, Hunter JM, Jones RS, Utting JE. Use of atracurium and vecuronium in patientes with oesophageal
varices. Br J Anaesth 1985;57:160-168.
68
Abdulatif M, Naguib M. Accelerated reversal of atracurium blockade with divided doses of neostigmine. Can J
Anaesth 1986;33:723-728.
69
Naguib M, Abdulatif M, Absood GH. Priming with anticholinesterases the effect of differen priming doses of
edrophonium. Can J Anaesth 1988;35:53-57.
70
Naguib M, Abdulatif M. Priming with anticholinesterases the effect of different combinations of
anticholinesterases and different priming intervals. Can J Anaesth 1988;35:47-52.
71
Donati F, Smith CE, Bevan DR. Priming with neostigmine: failure to accelerate reversal of single twitch and
train-of-four responses. Can J Anaesth 1989;36:30-34.
72
Ali HH, Savarese JJ, Basta SJ, Sunder N, Gionfriddo M: Evaluation of cumulative properties of three new
non-depolarizing neuromuscular blocking drugs BW A444U, atracurium and vecuronium. Br J Anaesth
1983;55:107S-111S
73
Fahey MR, Morris RB, Miller RD, Sohn YJ, Cronnelly R et al. Clinical pharmacology of ORG NC 45
TM
(Norcuron ): a new nondepolarizing muscle relaxant. Anesthesiology 1981;55:6-11.
74
Wright PMC, Hart P, Lau M, Sharma ML, Gruenke L, Fisher DM: Cumulative characteristics of atracurium
and vecuronium: a simultaneus clinical and pharmacokinetics study. Anesthesiology 1994;81:59-68
75
Dieffenbach C, Mellinghoff H, Grond S, Buzello W. Atracurium and vecuronium: repeated bolus injection
versus infusion. Anesth Analg 1992;74:519-522.
76
Lepage JY, Malinge M, Cozian A, Pinaud M, Blanloeil Y et al. Vecuronium and atracurium in patients with
end-stage renal failure. A comparative study. Br J Anaesth 1987;59:1004-1010.
77
Fawcett WJ, Dash A, Francis GA, Liban JB, Cashman JN. Recovery from neuromuscular blockade: residual
curarisation following atracurium or vecuronium by bolus dosing or infusions. Acta Anaesthesiol Scand
1995;39:288-293.
Recovery from neuromuscular blockade: residual curarisation following atracurium or vecuronium by bolus
dosing or infusions. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39:288-293.
78
Klessing, HT, Geiger HJ, Murray MJ y Coursin DB. A national survey on the practice patterns of
anesthesiologist intensivists in the use of muscle relaxants. Crit Care Med 1992;20:1341-1345.
79
Coursin DB, Kelly JS, Prielipp RC. Muscle relaxants in critical care. Curr Opin Anaesth 1993;6:341-365.
80
Hansen-Flaschen JH, Brazinsky S, Basile C y Lanken PN. Use of sedating drugs and neuromuscular
blocking agents in patients requiring mechanical ventilation for respiratory failure. JAMA 1991;266:2870-2876.
81
dHollander A, Luyckx C, Barvais L, De Ville A. Clinical evaluation of atracurium besylate requirements for a
stable muscle relaxation during surgery: lake of age-related effects. Anesthesiology 1983;59:237.
82
Chapple DJ, Clark SJ. Pharmacological action of breakdown products of atracurium and relates substances.
Br J Anaesth 1983;55:11S-15S.
83
Ingram Md, Sclabassi RJ, Stiller RL, Cook DR, Bennett MH. Cardiovascular and electroencephalographic
effects of laudanosine in nephrectomized cats. Anesth Analg 1985;64:232.
84
Scheepstra GL, Vree TB, Crul JF, van der Pol F, Reekers-Ketting J. Convulsive effects and pharmacokinetics
of laudanosine in the rat. Eur J Anaesth 1986;3:371-383.
85
Yate PM, Flynn PJ, Arnold RW, Wheatherley BC, Simmonds RJ, Dopson J. Clinical experience and plasma
laudanosine concentrations during the infusion of atracurium in the intensive therapy unit. Br J Anaesth
1987;59:211-217.
86
Parker CJR, Jones JE, Hunter JM. Disposition of infusions of atracurium and its metabolite, laudanosine, in
patients in renal and respiratory failure in an ITU. Br J Anaesth 1988;61:531-540.
87
Hunter JM. Atracurium and laudanosine pharmacokinetics in acute renal failure. Intensive Care Med
1993;19:S91-S93
88
Miller RD. Pharmacokinetics of atracurium and other non-depolarizing neuromuscular blocking agents in
normal patients and those with renal or hepatic disfunction. Br J Anaesth 1986;58:11S-13S.
89
Smith CE, van Miert MM, Parker CJR y Hunter M. A comparison of the infusion pharmacokinetics and
pharmacodynamics of cisatracurium, the 1R-cis 1R-cis isomer of atracurium, with atracurium besylate in
heathy patients. Anaesthesia 1997;52:833-841.
90
Beattie WS, Buckley DN, Forrest JB. Continuous infusions of atracurium and vecuronium, compared with
intermittent boluses of pancuronium: dose requirements and reversal. Can J Anaesth 1992;39:925-931.
91
Savarese JJ, Gargarian M, Scott RPF, Embree PB, Ali HH et al. Efficacy of atracurium as a contiuous
infusion. Br J Anaesth 1986:58;55S.
31
92
Gordon KL, Reilly CS. Recovery of neuromuscular function after infusion or intermittent bolus doses of
atracurium or vecuronium. Br J Anaesth 1989;62:269-273.
93
Belmont MR, Lien CA, Quessy S et al. The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients
receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 1995;82;1139-1145.
94
Eager BM, Flynn PJ, Hughes R. Infusion of atracurium for long surgical procedures. Br J Anaesth
1984;56:447-451.
95
Flynn PJ, Hughes R, Walton B, Jothilingam S. Use of atracurium infusions for general surgical procedures
including cardiac surgery with induced hipothermia. Br J Anaesth 1983;55:135S-138S.
96
Mellinghoff H, Pirpiri P, Buzzelo W: Comparison of 51W89 and atracurium administered by continuous
infusion Anesthesiology 1994;81:A1092.
97
Rowlands DE. Simple atracurium infusions. Br J Anaesth 1985;57:542.
98
Savarese JJ, Deriaz H, Mellinghoff H, Pavlin E et al. The pharmacodinamics of cisatracurium in healthy
adults. Curr Opin Anesth 1996;9(Supl 1):S16-S25.
99
Jick H, Andrews EB, Tilston HH, Pfanschmidt M, Branche C et al. Atracurium--a post-marketing surveillance
study: methods and U.S. experience. Br J Anaesth 1989;62:590-595.
100
Lawson DH, Paice GM, Glavin RJ, Andrews EB, Branche C et al. Atracurium--a post-marketing surveillance
study: U.K. study and discussion. Br J Anaesth 1989;62:596-600.
101
Goudsouzian NG, Young ET, Moss J, Liu LMP. Histamine release during the administration of atracurium or
vecuronium in children. Br J Anaesth 1986;58:1229-1233.
102
Goudsouzian NG, Gelb C. Histamine release from the administration of suxamethonium and atracurium in
adolescents. Paediatric Anaesthesia 1991;1:41-45.
103
Sorteen GD, Goudsouzian NG, Ali HH. Histamine release following atracurium in the elderly. Anaesthesia
1993;48:568-571.
104
Barnes PK, Watkins J, De Renzy-Martin N, Thomas VJE. Plasma histamine concentrations after
administration of atracurium. Br J Anaesth 1984;56:795P.
105
Mirakhur RK, Lyons SM, Carson IW, Clarke RSJ, Ferres CJ et al. Cutaneus reaction after atracurium.
Anaesthesia 1983;38:818-819.
106
Coleman P, Hunter JM, Hunt DP. Local reaction following atracurium. Anaesthesia 1983;38:1009-1010.
107
Cozanitis DA, Hofmockel R, Benad G. Skin reactions to the newer non-depolarising neuromuscular blocking
drugs. Anaesthesia 1984;39:500-501.
108
Lynas AGA, Clarke RSJ, Fee JPH, Reid JE. Factors that influence cutaneous reactions following
administration of thiopentone and atracurium. Anaesthesia 1988;43:825-828.
109
Radford P. Flushing between thiopentone and atracurium. Anaesthesia 1988;43:798-799.
110
Mirakhur RK, Lavery GG. Local reactions and histamine release by atracurium, a reply. Anaesthesia
1985;40:593-595.
111
Beemer GH, Dennis WL, Platt PR, Bjorksten AR, Carr AB. Adverse reactions to atracurium and alcuronium.
A prospective surveillance study. Br J Anaesth 1988;61:680-684.
112
Spector SL, Staudenmayer H, Kinsman RA, Fukuhara J, Westmoreland C. Methacholine and histamine
inhalation challenge in asthma: Relationships to age of onset, length of illness and pulmonary function. Allergy
1979;34:167-173.
113
Mehr EH, Hirshman CA, Lindeman KS. Mechanism of action of atracurium on airways. Anesthesiology
1992;76:448-454.
114
Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Scott RP, Embree PB et al. The cardiovascular effects of mivacurium
chloride (BW B1090) in patientes receiving nitrous oxide-opiate-barbiturate anesthesia. Anesthesiology
1989;70:386-394.
115
Basta SJ, Ali HH, Savarese JJ, Sunder N, Gionfriddo M et al. Clinical pharmacology of atracurium besylate
(BW 33A): a new non-depolarizing muscle relaxant. Anesth Analg 1982;61:723-729.
116
Lien CA, Belmont MR, Abalos A, Eppich L, Quessy S et al. The cardiovascular effects and histamine
releasing properties of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology
1995;82:1131-1138.
117
Scott RPF, Savarese JJ, Basta SJ, Sunder N, Ali HH et al. Atracurium: clinical strategies for preventing
histamine release and attenuating the haemodynamic response. Br J Anaesth 1985;57:550-553.
118
Lavery GG, Mirakhur RK, Clarke RSJ, Gibson FM, Lowry KG. Does the choice of the neuromuscular
blocking agent affect the cardiovascular response to intubation? Acta Anaesthesiol Scand 1987;31:239-243.
119
Torsher L, Martineau RJ, Hull KA, Miller DR. A comparison of the hemodynamic effects of atracurium and
vecuronium during anaesthetic induction. Can J Anaesth 1990;37:S142.
120
Waldmann CS, Wark KJ, Sebel PS, Feneck RO. Hemodynamic effects of atracurium, vecuronium and
pancuronium during sufentanil anesthesia for coronary artery bypass. Acta Anaesthesiol Scand 1986;30:351356.
121
Cozanitis DA, Lindgren L, Rosenberg PH. Bradycardia in patients receiving atracurium or vecuronium in
conditions of low vagal stimulation. Anaesthesia 1989;44:303-305.
32
122
33
152
Pittet JF, Tassonyi E, Schopfer C, Morel DR, Mehta G et al. Plasma concentrations of laudanosine, but not
of atracurium, are increased during anhepatic phase of orthoptic liver transplantation in pigs. Anesthesiology
1990;72:145-152.
153
Flynn PJ, Hughes R, Walton B, Jothilingam S. Use of atracurium infusions for general surgical procedures
including cardac surgery with induced hypothermia. Br J Anaesth 1983; 55:135S-138S.
154
Benzer A, Mitterschiffthaler G, Pomaroli A, Mller L. Atracurium in whole body hyperthermia. Anaesthesia.
1990;45:991.
155
Shearer ES, Fahy LT, OSullivan EP, Hunter JM. Transplacental distribution of atracurium, laudanosine and
monocuaternary alcohol during elective caesarean section. Br J Anaesth 1991;66:551-556.
156
Frank M, Flynn PJ, Hughes R. Atracurium in obstetric anaesthesia. A preliminary report. Br J Anaesth
1983;55:114S-114S.
157
Rosa G, Orfei P, Sanfilippo M, Vilardi V, Gasparetto A. The effects of atracurium besylate (Tracrium) on
intracranial pressure and cerebral perfusion pressure. Anesth Analg 1986;65:381-384.
158
Minton MD, Stirt JA, Bedford RD, Haworth C. Intracranial pressure after atracurium in neurosurgical
patients. Anesth Analg 1985;64:1113-1116.
159
Schram WM, Papousek A, Michalek-Sauberer A, Czech T, Illievich U. The cerebral and cardiovascular
effects of cisatracurium and atracurium in neurosurgical patients. Anesth Analg 1998;86:123-127.
160
Schneider MJ, Stirt JA, Finholt DA. Atracurium, vecuronium, and intraocular pressure in humans. Anesth
Analg 1986;65:877-882.
34