Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas - Patología Suprarrenal

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ACTUALIZACIN
Hipercortisolismo de origen
suprarrenal: sndrome de
Cushing
F. lvarez Blasco, M. Alpas Buesa, M. Luque Ramrez y H.F. Escobar Morreale
Grupo de Investigacin en Diabetes, Obesidad y Reproduccin Humana. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid.
Espaa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Instituto Ramn y Cajal de Investigacin Sanitaria IRYCIS. Madrid. Espaa.
Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas CIBERDEM. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Sndrome de Cushing
- Hipercortisolismo subclnico
El sndrome de Cushing de origen suprarrenal puede deberse a un exceso de produccin de cortisol por un adenoma o carcinoma suprarrenal, o por la existencia de una hiperplasia suprarrenal bilateral primaria micro o macronodular. Las manifestaciones clnicas son variables e inespecficas.
Estas se relacionan con un perfil cardiovascular de riesgo y con el desarrollo de enfermedad cardiovascular, siendo esta la causa ms importante de morbilidad en pacientes con sndrome de
Cushing.
El diagnstico bioqumico es obligatorio para confirmar el exceso de glucocorticoides y la ausencia de supresin fisiolgica del cortisol con las pruebas de supresin con dexametasona. La
determinacin de las concentraciones de ACTH es la primera prueba a solicitar de cara a establecer el diagnstico etiolgico.
El tratamiento quirrgico de los adenomas o hiperplasias suprarrenales mediante va laparoscpica es el procedimiento terapetico de eleccin.
El hipercortisolismo subclnico se define por una situacin en la que existe una alteracin en el
eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal, que no se asocia a los signos y sntomas especficos del
exceso de glucocorticoides.
Keywords:
Abstract
- Cushings syndrome
Adrenal hypercortisolism: Cushings syndrome
- Cortisol
suprarrenal
- Hiperplasia suprarrenal micro
o macronodular bilateral
- Cortisol
- Adrenal Cushings syndrome
- Bilateral micro or
macronodular adrenal
hyperplasia
- Biochemical diagnosis
- Subclinical hypercortisolism
Cushings syndrome may be originated by different causes that are divided into ACTH-dependent or
ACTH-independent. Central obesity is the most common sign, and hypertension, impaired glucose
metabolism, menstrual irregularities, and osteoporosis are also frequently observed. These
features are related to an adverse cardiovascular risk profile and to cardiovascular disease, that is
the major cause of morbidity and death in patients with Cushings syndrome.
Biochemical diagnosis is mandatory to confirm glucocorticoid excess and the absence of
physiological suppression of cortisol with dexamethasone tests. ACTH measurement is the first test
that must be performed in order to establish the etiological diagnosis, and distinguish between
ACTH-dependent or independent Cushings syndrome. Surgical treatment of adrenal adenoma or
hyperplasia via a laparoscopic procedure is preferred in adrenal Cushings syndrome.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS
Concepto
El sndrome de Cushing (SC) se define por la existencia de
un exceso crnico de glucocorticoides, cuyo origen puede ser
exgeno o endgeno, y que conlleva la aparicin de una serie
de manifestaciones clnicas que abarcan tanto aspectos fsicos
como metablicos, siendo estos ltimos los especialmente
relevantes al predisponer a un aumento de la morbi-mortalidad
cardiovascular. El diagnstico de este sndrome es complejo,
y para proceder al mismo de forma correcta deben plantearse inicialmente los criterios de sospecha de la enfermedad; en
segundo lugar establecer el diagnstico bioqumico y, por
ltimo, el etiolgico.
TABLA 1
Causas suprarrenales de sndrome de Cushing

I. Lesiones benignas
1. Adenoma suprarrenal
2. Hiperplasia macronodular (mltiples ndulos mayores de 1 cm)
Hiperplasia bilateral macroadenomatosa (HBM)
Hiperplasia bilateral macroadenomatosa de la infancia (asociada a
McCune-Albright)
Hiperplasia adrenocortical macronodular ACTH independiente (HAMAI)
3. Hiperplasia micronodular (mltiples ndulos menores de 1 cm)
Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria aislada
Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria asociada al complejo
Carney
Enfermedad adrenocortical nodular aislada
II. Lesiones malignas
Etiopatogenia y clasificacin
Existen distintas causas de SC que se clasifican segn se produzcan como consecuencia de un exceso de secrecin de hormona adrenocorticotropa (ACTH) o no, denominndose SC
ACTH dependiente o independiente. As, encontraramos
dentro del SC ACTH dependiente los tumores hipofisarios
secretores de ACTH, tumores no hipofisarios con secrecin
ectpica de ACTH u hormona liberadora de corticotropina
(CRH) y, de manera excepcional, el SC yatrognico o facticio por administracin exgena de ACTH.
Dentro de las causas de SC ACTH independiente, se encuentra el SC yatrgeno o facticio por la administracin exgena de glucocorticoides, que es la causa ms frecuente de
SC, y el SC de origen suprarrenal. Dentro de las causas benignas de SC suprarrenal se incluiran el adenoma suprarrenal productor de cortisol, la hiperplasia macronodular bilateral y la hiperplasia micronodular bilateral, mientras que las
malignas englobaran a los carcinomas suprarrenales espordicos o sindrmicos1 (tabla 1).
La causa ms frecuente de SC suprarrenal es la existencia de
un adenoma unilateral productor de cortisol, aunque en el 10%
de los casos son adenomas bilaterales. Su prevalencia es del
10% de todas las causas de SC.
Por otro lado, dentro de las causas benignas, encontramos las hiperplasias bilaterales macro o micronodulares, que
son un origen de SC excepcional, alcanzando el 1% de los
casos.
En la hiperplasia macronodular bilateral ACTH independiente (HMBAI), las glndulas suprarrenales presentan
un aumento considerable de su tamao, con mltiples ndulos mayores de 1 cm en su interior. La mayora de estas formas de SC son espordicas, aunque han sido descritas formas
familiares con un patrn de herencia autosmico dominante.
En relacin con su patogenia, las suprarrenales presentan
una hiperexpresin de receptores eutpicos, o bien expresan
receptores ectpicos. Entre los expresados con ms frecuencia se encuentran el polipptido gstrico inhibitorio (GIP),
vasopresina, receptores betaadrenrgicos, serotonina, hormona luteinizante (LH), gonadotropina corinica humana
(HCG) y leptina2. Tambin podemos observar una hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral en nios o adolescentes, en el contexto del sndrome de McCune-Albright, y que
es debida a una mutacin somtica del gen GNAS.
Carcinoma espordico
Carcinoma sindrmico
Variante Brasil
Adaptada de Stratakis C, et al1.
Por el contrario, en la hiperplasia micronodular bilateral,

las glndulas suprarrenales suelen presentar un tamao normal o algo disminuido, y contienen mltiples ndulos menores de 1 cm. La ms comn, dentro de que se trata de una
causa excepcional de SC, es la hiperplasia micronodular bilateral pigmentada. Esta entidad puede presentarse de forma
espordica o aislada o, de manera ms frecuente, de forma hereditaria autosmica dominante en relacin con el sndrome
o complejo Carney3. Estos pacientes, adems de la hipersecrecin de cortisol, asocian lntigos pigmentados en cara,
cuello y tronco, adems de tumores (testiculares, suprarrenales, hipofisarios, cutneos y mixomas cardiacos). Por ltimo,
existen formas excepcionales de hiperplasias micronodulares
bilaterales aisladas.
En relacin con las causas malignas de SC ACTH independiente, encontramos el carcinoma suprarrenal, que supone el 8% de todas las causas de SC. Aproximadamente el
60% de los carcinomas suprarrenales son funcionantes, presentando hipersecrecin de cortisol el 45%, secrecin de
cortisol y andrgenos el 25% y secrecin nica de andrgenos el 10%4. Este tumor presenta 2 picos de incidencia; el
primero en nios menores de 5 aos y el segundo entre la
cuarta y quinta dcada de la vida. En algunas reas del sur de
Brasil, se ha descrito una incidencia superior debida a la frecuente existencia de una mutacin en el gen TP53, relacionada con la patogenia de este tumor. Tambin existen formas
de carcinomas suprarrenales asociados a sndromes, como los
observados en el sndrome de Li-Fraumeni y en el de Beckwith-Wiedemann.
Manifestaciones clnicas
La sintomatologa derivada del hipercortisolismo abarca un
amplio espectro de manifestaciones clnicas, que en muchas
ocasiones son compartidas con otras enfermedades de superior prevalencia. Este hecho dificulta el reconocimiento de
aquellos pacientes en los que el sndrome est presente. Un
dato especialmente relevante en relacin con la clnica del
SC reside en el hecho de que las manifestaciones aparezcan
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HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING
al mismo tiempo, y el aumento progresivo en la gravedad de

los sntomas de distintas manifestaciones.
El grado de afectacin clnica del hipercortisolismo
depende de distintos factores, siendo los ms relevantes el
grado y duracin del mismo, y el propio origen del hipercortisolismo. As, manifestaciones clnicas como la hiperpigmentacin, que se debe a la existencia de concentraciones
muy elevadas de ACTH, son caractersticas de los tumores
ectpicos secretores de ACTH, pudiendo estar presente en
menor cuanta en el resto de causas de SC ACTH dependiente, pero, sin embargo, no se encuentra en la causa ms
comn de SC como es la administracin exgena de glucocorticoides sintticos, ni en el SC de origen suprarrenal.
Tambin se debe destacar la existencia de pacientes con hipercortisolismo leve que no asocian las manifestaciones clnicas caractersticas del sndrome. Este cuadro es conocido
como hipercortisolismo subclinico, y es especialmente comn en pacientes con incidentalomas suprarrenales. Las manifestaciones clnicas ms comunes se detallan a continuacin.
Obesidad
La obesidad es el signo fsico ms frecuente en el SC, estando presente en cerca del 95% de los casos. La caracterstica
de la obesidad en este sndrome es una distribucin central
de la grasa, siendo tpica la acumulacin de la misma en regiones como la cara, regin dorso-cervical (giba de bfalo)
y fosas supraclaviculares.
Dermatolgicas
Las manifestaciones dermatolgicas son las ms especficas
del SC. Entre ellas, encontramos la atrofia de la piel con prdida de la grasa subcutnea, fragilidad capilar por prdida del
tejido conectivo por accin de los glucocorticoides que conlleva una tendencia a presentar equimosis, incluso sin traumatismos, y las estras que presentan una coloracin rojiza, con
distribucin habitualmente en el abdomen, aunque pueden
desarrollarse en mamas, caderas, glteos y hombros. La hiperpigmentacin, que suele ser ms acentuada en zonas fotoexpuestas y en pliegues, es de menor intensidad que la que
aparece en la insuficiencia suprarrenal primaria, y aparece con
ms frecuencia en los tumores ectpicos secretores de ACTH,
encontrndose ausente en el SC de origen suprarrenal.
Musculoesquelticas
Los glucocorticoides producen un aumento del catabolismo
proteico, hecho que conlleva la aparicin en estos pacientes
de uno de los sntomas ms especficos del sndrome como es
la miopata proximal. Adems, los glucocorticoides presentan
una serie de efectos metablicos sobre el hueso muy relevantes. As, existe un descenso en la absorcin intestinal del calcio, un descenso en la sntesis de vitamina D, un incremento
en la resorcin sea y una menor absorcin renal de calcio
que conlleva la existencia de hipercalciuria y, por tanto, un

mayor riesgo de nefrolitiasis. Todas estas acciones suponen
que los pacientes con SC asocien un riesgo elevado de desarrollar osteoporosis. De hecho, estos pacientes parecen presentar un mayor riesgo de fracturas vertebrales, cadera y huesos
largos en relacin con la poblacin general.
Metablicas
El cortisol presenta efectos metablicos muy significativos
sobre el metabolismo hidrocarbonado. Por un lado, se encarga de inhibir la liberacin de insulina y, por otro, estimula la
neoglucognesis heptica. Estos efectos, junto al desarrollo
de resistencia insulnica secundaria a la obesidad que presentan estos pacientes, producen un elevado riesgo de presentar
alteraciones en el metabolismo hidrocarbonato, como diabetes mellitus. En este sentido, en los ltimos aos diversos estudios han valorado la posibilidad de una elevada prevalencia
de SC en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada. Los
resultados de estos estudios han sido contradictorios, con
una prevalencia estimada entre el 0-3%, motivo por el que
en la actualidad no se recomienda la deteccin rutinaria de
SC en la poblacin diabtica5.
Otra manifestacin clnica habitual es la existencia de hipertesin arterial. Entre las acciones vasculares que ejerce el
cortisol se encuentra un aumento de la sensibilidad perifrica
a los agonistas adrenrgicos, una activacin mayor del eje
renina-angiotensina debido al aumento en la produccin heptica de angiotensingeno, y la activacin del receptor tipo 1
de mineralcorticoides a nivel renal, que conlleva un aumento
en la reabsorcin de sodio, especialmente en aquellos pacientes con mayor hipercortisolismo.
La importancia de una mayor prevalencia en los pacientes con SC tanto de diabetes mellitus como de hipertensin
arterial, que alcanzan el 41 y 85%, respectivamente, reside en
que presentan un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular,
teniendo el 80% de los pacientes un elevado o muy elevado
riesgo cardiovascular, siendo esta la principal causa de muerte en estos pacientes6. Adems, aunque los pacientes reciban
un tratamiento apropiado alcanzando criterios de curacin,
el riesgo cardiovascular puede persistir aumentado.
Otro evento cardiovascular cuya prevalencia parece estar
aumentada en los pacientes con SC en relacin con la poblacin sana son los tromboembolismos, probablemente relacionados con el incremento en las concentraciones de factores de
la coagulacin como el factor VIII y el factor Von Willebrand y un descenso de la actividad fibrinoltica inducidos
por el cortisol7.
Reproductivas
La existencia de alteraciones menstruales en mujeres con SC
es un sntoma habitual, alcanzando al 80% de los casos, y
siendo originado por la inhibicin hipotalmica que ejerce el
cortisol sobre la hormona liberadora de gonadotropinas. Sin
embargo, la existencia de clnica derivada de hiperandrogenismo es un hallazgo muy poco habitual. En caso de existir
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hirsutismo grave, y especialmente virilizacin, como alopecia

de patrn andrognico, aparicin de voz grave o clitoromegalia, refleja la posibilidad de la existencia de un carcinoma
suprarrenal como causa del SC.
Pruebas
1 lnea
Neuropsiquitricas
En aproximadamente el 50% de los pacientes con SC existen
manifestaciones clnicas relacionadas con cambios psicolgicos o cognitivos. Los sntomas ms comunes varan desde
labilidad emocional, insomnio, irritabilidad, ansiedad, depresin e incluso paranoia. El trastorno psiquitrico ms comn
es la depresin, pero otros pacientes pueden llegar a presentar cuadros maniacos o incluso psicticos.
Adems, en relacin con las funciones cognitivas, existe
un empeoramiento del aprendizaje y de la memoria a corto
plazo. Distintos estudios han sido encaminados a valorar si
dichas alteraciones mejoran o revierten despus del tratamiento apropiado del hipercortisolismo. Estos estudios muestran resultados variables, aunque la resolucin completa de
los mismos resulta ser un hallazgo excepcional9.
Diagnstico y diagnstico diferencial

No existen diferencias entre las manifestaciones clnicas habituales del SC ACTH dependiente y las del originado en las
suprarrenales, por lo que para lograr distinguir entre ambas
entidades es necesario realizar un enfoque global del diagnstico diferencial y examinar las pruebas diagnsticas ms
empleadas en la actualidad. El nico signo fsico que permite
discernir entre el SC ACTH dependiente o independiente es
la hiperpigmentacin. Los pacientes con SC que asocian hiperpigmentacin sern aquellos con concentraciones plasmticas ms elevadas de ACTH, como sucede especialmente en
la secrecin ectpica de ACTH por tumores agresivos.
Cortisol salival
nocturno
Dos pruebas
positivas
PSD 2 mg
Inmunolgicas
Es bien conocido el efecto inmunosupresor de los glucocorticoides, y por lo tanto en pacientes con hipercortisolismo
endgeno podra existir tambin dicho efecto, un aumento
del riesgo de padecer infecciones y una mayor gravedad de
las mismas. Sin embargo, la incidencia de infecciones oportunistas slo parece aumentar en pacientes con grados muy
severos de hipercortisolismo, como sucede en pacientes con
tumores agresivos que secretan grandes concentraciones de
ACTH8. Aunque los glucocorticoides inducen neutrofilia por
una menor migracin de los mismos, dentro de las posibles
infecciones las ms comunes presentan un origen bacteriano.
Aunque el mecanismo exacto por el que los glucocorticoides
inducen inmunosupresin no es conocido con detalle, parece
que presentan entre sus acciones la capacidad de disminuir el
nmero de clulas CD4 e inhibir la liberacin de diversas
citoquinas. Este ltimo hecho supone un mayor grado de dificultad a la hora de diagnosticar los procesos infecciosos, ya
que los pacientes pueden no presentar fiebre asociada.
PSD 1 mg
CLU
Pruebas no
concluyentes
Pruebas
2 lnea
Sndrome de
Cushing
Cortisol srico
nocturno
PSD 2 mg + CRH
Fig. 1. Diagnstico bioqumico del sndrome de Cushing. CLU: cortisol libre

urinario; CRH: hormona liberadora de corticotropina; PSD: prueba de supresin con dexametasona.
Por el contrario, nunca existe hiperpigmentacin en el SC de

origen suprarrenal.
La primera consideracin a tener en cuenta en el diagnstico consiste en establecer en qu pacientes se considera
indicado iniciar un protocolo de despistaje de SC. Ya que la
causa ms frecuente del sndrome es la administracin de
glucocorticoides de forma exgena, antes de realizar pruebas
bioqumicas se debe realizar una anamnesis cuidadosa de los
frmacos administrados para excluir una exposicin excesiva
a glucocorticoides. Como se aprecia en el apartado de manifestaciones clnicas, muchas de ellas son inespecficas y pueden estar presentes en pacientes con otras enfermedades ms
prevalentes que el exceso de cortisol. Sin embargo, otros signos y sntomas son ms especficos, de tal forma que se considera apropiado iniciar un estudio del SC en pacientes con
caractersticas inusuales para su edad (osteoporosis, hipertensin arterial), pacientes con sntomas progresivos y especficos del sndrome, pacientes con incidentalomas suprarrenales y en nios con obesidad y disminucin de la velocidad
de crecimiento10.
Despus de establecer este primer punto, se iniciarn
pruebas de determinacin hormonal. En primer lugar, las pruebas irn dirigidas a establecer el diagnstico bioqumico y
posteriormente al diagnstico etiolgico (figs. 1 y 2).
Diagnstico bioqumico
Las pruebas ms utilizadas en la actualidad son las enumeradas a continuacin.
Prueba de supresin nocturna con 1 mg de dexametasona
La prueba de supresin nocturna con 1 mg de dexametasona
(PSD 1 mg) se basa en el principio de que en individuos sanos, la administracin de una dosis suprafisiolgica de glucocorticoides supone la supresin en la secrecin de ACTH y
cortisol. En pacientes con SC, independientemente de su
origen, no se produce esta supresin en las concentraciones
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Sndrome de Cushing
ACTH
Suprimida
(< 5 pg/ml)
Intermedia
(5-20 pg/ml)
Elevada
(> 20 pg/ml)
Test CRH
Cushing ACTH
independiente
Cushing ACTH
dependiente
TAC abdominal
RMN craneal
Masa unilateral
adenoma/carcinoma
Test CRH y PSD

8 mg
Enfermedad bilateral
Hiperplasia micro o macronodular
Concordantes
Tumor > 6 mm
Tumor < 6 mm
o no tumor
Discordantes
CSP
Cushing hipofisario
Secrecin ectpica
ACTH
Fig. 2. Diagnstico etiolgico del sndrome de Cushing. ACTH: corticotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; CSP: cateterismo de los senos petrosos; PSD:
prueba de supresin con dexametasona; RMN: resonancia magntica nuclear; TAC: tomografa axial computadorizada.
de cortisol. De forma clsica, se consideraba una supresin

apropiada si las cifras de cortisol srico tras la PSD 1 mg
alcanzaban cifras inferiores a los 5 mcg/dl. Sin embargo, con
este punto de corte se ha estimado una tasa de falsos negativos del 15%. Por esta razn, en la actualidad se considera
como apropiada una supresin del cortisol por debajo de 1,8
mcg/dl, con lo que se incrementa de forma notable la sensibilidad de la prueba. Esta prueba es fcil de realizar de manera ambulatoria, si bien tiene alguna limitacin. La ms
importante reside en que la toma de distintos frmacos que
aumentan el aclaramiento enzimtico heptico puede reducir la concentracin plasmtica de la dexametasona, y que
existe variabilidad individual en su absorcin, independientemente de los frmacos. Los anticonceptivos orales aumentan
la globulina transportadora de cortisol (CBG), con lo que
pueden alterar el resultado de esta prueba.
Prueba de supresin con 2 mg de dexametasona
Algunos autores prefieren emplear la prueba de supresin
con 2 mg de dexametasona (PSD 2 mg) como examen inicial,
debido a una posible mayor especificidad en relacin con la
PSD 1 mg. Este fundamento se basa en que en patologas
psiquitricas (depresin, ansiedad, trastorno obsesivo-com-
pulsivo), obesidad mrbida, diabetes mellitus y alcoholismo

existe una excesiva activacin del eje hipotlamo-hipofisariosuprarrenal que puede simular la existencia de un SC. Sin
embargo, en estudios comparativos con la PSD 1mg no se
han obtenido resultados concluyentes, por lo que las evidencias actuales sealan que presenta una precisin diagnstica
similar o ligeramente inferior a la anterior. Sus limitaciones
son similares a las de la PSD 1 mg.
Cortisol libre urinario
Esta prueba ofrece una valoracin integrada de la secrecin de
cortisol durante un periodo de 24 horas. Se determina la fraccin del cortisol no unida a la CBG, por lo que su determinacin no se ve afectada por frmacos que acten sobre la CBG.
Se considera patolgica una concentracin de cortisol libre
urinario (CLU) mayor que el lmite superior de la normalidad,
siempre que los valores de creatinina demuestren que la recogida es completa y el volumen no es excesivo. Aunque es una
prueba con una elevada sensibilidad, incluso en la edad peditrica, presenta una serie de limitaciones. Resulta fundamental
que la recogida de orina, que se realiza de forma ambulatoria,
sea precisa y apropiada. Para ello el paciente no debe ingerir
grandes cantidades de lquido, ya que conllevara un resultado
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falsamente positivo. Adems, el resultado puede ser anormalmente disminuido en pacientes con descenso en el aclaramiento de creatinina, por lo que no es til en pacientes con
insuficiencia renal crnica. Por ltimo, ya que los valores del
CLU pueden ser variables en un paciente con SC, se deben
obtener como mnimo 2 muestras en das diferentes.
Cortisol salival nocturno
Los pacientes con SC presentan de forma caracterstica una
prdida del ritmo circadiano de cortisol, por lo que existe una ausencia del nadir nocturno del cortisol. Este hecho se considera
la base fisiopatolgica que confirma la utilidad de la determinacin del cortisol en sangre o saliva nocturnos. La utilidad
de esta prueba reside en que los cambios en la concentracin
plasmtica de cortisol se reflejan a los pocos minutos en la
concentracin de cortisol salival. Aunque los lmites de normalidad del cortisol salival no se encuentran claramente establecidos, se considera patolgica una concentracin superior a 145 ng/dl (4 nmol/l), y se recomienda la recogida de
forma ambulatoria durante 2 das consecutivos entre las
23:00 y 24:00 horas. La sensibilidad y especificidad de esta
prueba son elevadas, siendo su precisin similar en adultos a
los del CLU. Las limitaciones de esta prueba consisten, en
primer lugar, en la falta de conocimiento sobre la influencia
del sexo, edad y patologas mdicas coexistentes en las concentraciones de cortisol salival nocturno. Tampoco es una
prueba fiable en pacientes que trabajan en distintos turnos o
en personas cuya hora de acostarse sea muy variable. Adems,
en personas que consumen regaliz y en fumadores se pueden
obtener resultados falsamente elevados.
Prueba de supresin con 2 mg de dexametasona y
postestmulo con hormona liberadora de corticotropina
Esta prueba se plante para aumentar la sensibilidad de la
PSD 2 mg. Se fundamenta en que existe un pequeo porcentaje de pacientes con SC que presenta supresin apropiada
del cortisol con 2 mg de dexametasona, pero que a diferencia
de las personas sanas, tras la administracin de CRH se observara una elevacin en las concentraciones de ACTH y
cortisol. Existen discrepancias en cuanto a la sensibilidad y la
especificidad de esta prueba en los distintos estudios publicados hasta la fecha. Esta razn, junto a que es una prueba que
se debe realizar bajo rgimen de ingreso, y la dificultad en la
obtencin de CRH hacen que no se emplee habitualmente
como prueba diagnstica de primera eleccin. Su mayor utilidad reside en aquellos pacientes con resultados poco claros
en la determinacin del CLU.
Cortisol srico nocturno
El fundamento para el empleo de esta prueba en el diagnstico del SC es similar al del cortisol salival. Es una prueba de
difcil realizacin, con lo que no se recomienda como prueba
de primera lnea, y su determinacin se puede realizar durante el sueo o en un estado de vigilia. Puede resultar de utilidad en pacientes con baja sospecha de SC, pero con falta de
supresin con la PSD 1 mg. As, una cifra de cortisol srico
nocturno inferior a 1,8 mcg/dl durante el sueo o inferior a
7,5 mcg/dl durante la vigilia descartan la existencia del sndrome. La limitacin fundamental de esta prueba es la nece-
sidad de ingreso del paciente durante al menos 48 horas, para

evitar resultados falsamente positivos originados por el estrs
de la hospitalizacin.
Por lo tanto, en un paciente con alta sospecha clnica de
SC, en el que obtengamos 2 pruebas de las anteriores con
resultados anmalos, podremos establecer con seguridad el
diagnstico del sndrome10
Diagnstico etiolgico
Para ello disponemos de una serie de pruebas que enumeramos a continuacin.
Determinacin de la hormona adrenocorticotropa
plasmtica
Esta prueba es la ms importante de cara a establecer de forma correcta el diagnstico etiolgico, ya que distingue las
causas de SC ACTH dependiente del independiente. Debido
a su secrecin pulstil, se recomienda su determinacin en 2
das diferentes, de tal forma que concentraciones plasmticas de
ACTH menores de 5 pg/ml son prcticamente diagnsticas de SC
de origen suprarrenal. Por el contrario, cifras de ACTH superiores a 20 pg/ml sugieren la existencia de un tumor hipofisario o ectpico productor de ACTH. En caso de que el paciente presentara cifras de ACTH suprimidas, el siguiente
paso sera la obtencin de pruebas de imagen dirigidas a evaluar la morfologa de las suprarrenales.
Pruebas de imagen suprarrenal
Para esta finalidad, la prueba considerada de eleccin es la
realizacin de una tomografa computadorizada (TC) abdominal. En el caso de apreciar una masa unilateral, el diagnstico diferencial se realizar entre el adenoma y el carcinoma
suprarrenal. La diferencia entre este tipo de patologa se realiza por las caractersticas del tumor apreciadas en la TC. De
esta forma, las lesiones regulares, bien definidas, hipodensas
con densidad menor de 10 unidades Hounsfield (UH) son
caractersticas de los adenomas. Por el contrario, los carcinomas suprarrenales suelen presentar un tamao mayor de 4 cm,
mrgenes irregulares, heterogneos, vascularizados, densidad
mayor de 25 UH y con un lavado del contraste menor del 50%
a los 10 minutos11. Sin embargo, en ocasiones pueden existir
adenomas con menor contenido en colesterol que producen
resultados dudosos en la TC, al presentar densidades mayores
de las habituales. En estos casos, la resonancia magntica (RM)
abdominal puede resultar de utilidad. En esta prueba, que no
se recomienda como primera eleccin por su alto coste, los
adenomas suprarrenales muestran ser isointensos en relacin
con el hgado en la secuencia T2, a diferencia de los carcinomas que presentan una mayor intensidad que el hgado. En
casos dudosos, se podra aplicar la tomografa por emisin de
positrones (PET) con fluordesoxiglucosa o 11C-metomidato
para identificar a los pacientes con carcinoma suprarrenal12. La
gammagrafa con 131I normetilcolesterol tambin puede resultar de utilidad para comprobar la funcionalidad de ambas glndulas o la supresin de alguna de ellas (fig. 3).
La TC abdominal tambin puede demostrar la existencia
de un aumento de tamao de ambas glndulas suprarrenales
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diferencia de los tumores ectpicos productores de ACTH,

que son completamente resistentes, a excepcin de algunos
tumores carcinoides, especialmente los de origen pulmonar.
Aunque la prueba no presenta una especificidad del 100%, el
presentar una supresin apropiada del cortisol con la prueba de
supresin con 8 mg (PSD 8 mg) orienta hacia un origen hipofisario, mientras que la ausencia de supresin del cortisol indica
una secrecin ectpica de ACTH.
Fig. 3. Gammagrafa con I131-normetilcolesterol en un paciente con sndrome de

Cushing ACTH independiente por hiperplasia suprarrenal bilateral, en la que se
aprecia un aumento de tamao de ambas glndulas suprarrenales con captacin
difusa y bilateral del istopo.
Fig. 4. Tomografa computadorizada (TC) abdominal en la que se aprecia un aumento de tamao de ambas glndulas suprarrenales con morfologa conservada y bajo
coeficiente de atenuacin, compatible con hiperplasia suprarrenal bilateral.
(fig. 4). Aunque esta imagen puede apreciarse en pacientes con

SC por secrecin hipofisaria o ectpica de ACTH, en aquellos
pacientes con SC y cifras de ACTH suprimidas orienta hacia
la existencia de hiperplasias bilaterales macro o micronodulares. Las caractersticas morfolgicas y de densidad en estas
entidades no difieren en relacin con los adenomas nicos.
Esta prueba se emplea en el diagnstico diferencial del SC
ACTH dependiente. Se basa en el hecho de que los tumores
hipofisarios son relativamente resistentes a la supresin que
ejercen sobre la hipfisis los glucocorticoides sintticos, a
Prueba de estimulacin con hormona liberadora de

corticotropina
En ocasiones las concentraciones plasmticas de ACTH oscilan entre los 5-20 pg/ml, con lo que no es posible establecer
con seguridad si el origen del SC es suprarrenal o ACTH dependiente. Esta prueba se debe solicitar en estos casos, ya que
tras la administracin de CRH no se produce ninguna estimulacin en la secrecin de ACTH, y por lo tanto de cortisol en
los pacientes con SC de origen suprarrenal. Sin embargo, los
pacientes con SC ACTH dependiente presentarn una elevacin de
sus concentraciones. Tambin puede resultar de utilidad para distinguir entre las distintas causas de SC ACTH dependiente, ya
que la mayora de los tumores ectpicos secretores de ACTH
no responden a este estmulo, a diferencia del SC de origen
hipofisario, donde se aprecia una elevacin de las concentraciones plasmticas tanto de ACTH como de cortisol.
Cateterismo de los senos petrosos
Se trata de una prueba invasiva dirigida a establecer el diagnstico etiolgico de los pacientes con SC ACTH dependiente. En ocasiones, las pruebas como PSD 8 mg o el test
de CRH pueden presentar resultados discordantes, o en la
prueba de imagen hipofisaria pueden observarse lesiones
menores de 6 mm, que podran tratarse de incidentalomas
hipofisarios no secretores. La realizacin de esta prueba estara indicada en este tipo de situaciones, y se basa, mediante
la determinacin de ACTH tras la estimulacin con CRH en
los senos petrosos inferiores y en una vena perifrica al mismo tiempo, en demostrar la existencia de un gradiente en las
concentraciones plasmticas de ACTH. As, si el gradiente
petroso-perifrico de ACTH es mayor o igual a 3, se demuestra el origen hipofisario. Esta prueba puede presentar
falsos negativos por la colocacin errnea del catter o por la
existencia de anomalas anatmicas en el drenaje venoso.
Resonancia magntica craneal
Las pruebas de imagen hipofisarias nicamente se deben solicitar cuando el diagnstico de SC ACTH-dependiente se
encuentre claramente establecido. La prueba de imagen de
eleccin es la RM craneal con gadolinio centrada en la silla
turca. En caso de obtener imgenes sugestivas de adenoma
hipofisario con dimetro superior a 6 mm y pruebas bioqumicas que confirmen el origen hipofisario se puede evitar la
realizacin del cateterismo de los senos petrosos13.
Tratamiento
El tratamiento del SC siempre debera dirigirse hacia la causa que origina el cuadro, siendo la ciruga el nico tratamienMedicine. 2012;11(15):861-70 867
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to curativo en este sndrome. Por esta razn, el origen del

hipercortisolismo debe quedar completamente establecido
antes de la intervencin quirrgica.
Los pacientes con SC de origen hipofisario, tanto por micro como por macroadenomas, deben ser intervenidos por va
transesfenoidal. La administracin de radioterapia hipofisaria
podra indicarse en caso de persistencia de la enfermedad tras
la ciruga. Cuando estas opciones teraputicas han fracasado,
se pude plantear la suprarrenalectoma quirrgica bilateral14.
En el caso de los tumores secretores de ACTH ectpica,
se debe realizar la extirpacin quirrgica del tumor primario
que origina el sndrome, siempre que sea posible. Si el tumor
no es resecable, o no se localiza y presenta sintomatologa
importante relacionada con el hipercortisolismo, se pueden
administrar frmacos que inhiben la esteroidognesis como
ketoconazol, metopirona, etomidato y mitotane o, incluso,
realizar una suprarrenalectoma bilateral14.
En el SC de origen suprarrenal, la ciruga tambin es el
tratamiento de eleccin. En pacientes con adenomas unilaterales, la suprarrenalectoma unilateral por va laparoscpica es la
tcnica de eleccin, obteniendo la curacin en todos los casos.
En los pacientes con hiperplasia bilateral micronodular
es precisa la extirpacin de ambas glndulas suprarrenales, ya
que la recidiva es comn en el caso de emplear tcnicas ms
conservadoras. En la hiperplasia bilateral macronodular, la
suprarrenalectoma bilateral es la tcnica quirrgica ms recomendada, aunque en algunos trabajos indican que la suprarrenalectoma unilateral puede ser suficiente en pacientes
con una moderada elevacin del cortisol15.
Los pacientes con hiperplasia bilateral macronodular por
expresin de receptores aberrantes se pueden beneficiar de
tratamiento farmacolgico. As, los pacientes con receptores
aberrantes de GIP mejoran la sintomatolga con la administracin de octretido, los que expresan receptores betaadrenrgicos se pueden tratar con propranolol, y los que expresan receptores de LH o HCG controlan la secrecin de
glucocorticoides con la administracin de leuprolide. Cuando expresan otro tipo de receptor o cuando el tratamiento
farmacolgico no es lo suficientemente eficaz, es precisa la
realizacin de una suprarrenalectoma bilateral2.
Por ltimo, el nico tratamiento curativo del carcinoma
suprarrenal secretor de cortisol consiste en la extirpacin
completa del tumor. En el caso de tumores con tamao inferior a 10 cm, los resultados de la suprarrenalectoma por va
laparoscpica o mediante ciruga abierta parecen ser similares, mientras que esta ltima es superior para tumores de
mayor tamao o con metstasis que obligan a realizar resecciones en bloque. Sin embargo, estos tumores son muy agresivos, por lo que en la actualidad, adems del tratamiento
quirrgico, se recomienda como tratamiento adyuvante la
administracin de mitotane que, adems de actuar controlando la hipersecrecin de cortisol, presenta efectos citotxicos sobre las clulas tumorales4.
Hipercortisolismo subclnico
En los ltimos aos, ha surgido un especial inters en el estudio del hipercortisolismo subclnico. Esta entidad se define
por una alteracin en el eje hipotlamo-hipofisario suprarrenal en ausencia de las manifestaciones clnicas ms especficas de este sndrome. Este concepto de hipercortisolismo
subclnico o SC sublnico, sustituye al previo de SC preclnico, ya que la progresin de la enfermedad en este grupo de
pacientes es excepcional.
En relacin con su prevalencia, los datos obtenidos a partir del estudio de masas suprarrenales incidentales estiman
que entre el 5-30% de estos pacientes presentan alteraciones
en la secrecin de cortisol, siendo la patologa suprarrenal
funcionante ms prevalente en los incidentalomas suprarrenales16. Esta marcada diferencia en la prevalencia es debida a
la ausencia de criterios universales para definir el sndrome.
Clnica
Aunque por definicin, en el hipercortisolismo subclnico no
se demuestran las manifestaciones clnicas ms especficas
del SC como la pltora facial, estras rojo-vinosas ni la miopata proximal, los datos actuales establecidos a partir de distintos estudios sugieren que las anomalas en la secrecin del
cortisol podran relacionarse con el desarrollo de enfermedades muy significativas como la diabetes mellitus, hipertensin arterial, osteoporosis, obesidad de distribucin abdominal y dislipidemia. De hecho, la prevalencia de factores de
riesgo cardiovascular en pacientes con hipercortisolismo
subclnico parece ser similar a la que presentan los pacientes
con SC. En algunos estudios se ha llegado a demostrar que
los pacientes con hipercortisolismo subclnico presentan un
aumento de los marcadores de recambio seo, una elevacin
de adipoquinas y anomalas en la funcin cardiaca17,18.
Por otro lado, esta asociacin del hipercortisolismo subclnico con enfermedades muy prevalentes como la diabetes,
osteoporosis e hipertensin arterial ha originado la pregunta
de si el hipercortisolismo subclnico es ms prevalente en
este grupo de pacientes.
En relacin con pacientes con diabetes mellitus mal controlada, los diversos estudios realizados hasta el momento actual han estimado una prevalencia de hipercortisolismo subclnico que vara desde el 0 al 10,8%, aunque en la mayora de
ellos resulta ser ms elevada que en poblacin sana19,20. La existencia de resultados tan discordantes puede deberse a las diferentes poblaciones sometidas a estudio, al grado de control de
la diabetes y los puntos de corte establecidos como patolgicos.
Otra poblacin que ha sido evaluada en relacin con la
prevalencia de hipercortisolismo subclnico son los pacientes
con osteoporosis. Aunque existen menos estudios a este respecto, la prevalencia parece tambin aumentada, encontrando cifras estimadas que oscilan entre el 3,8% el 10,8%, esta
ltima en pacientes que asocian osteoporosis y fracturas patolgicas16. A pesar de estas posibles asociaciones, en la actualidad no existe evidencia de un incremento en la morbimortalidad en pacientes con hipercortisolismo sublnico, ni
se han realizado estudios que valoren si las pruebas para la
deteccin pueden llegar a ser coste-efectivo. Por estas razones, y aunque la deteccin universal no se encuentre indicada, parece razonable descartar el hipercortisolismo subclnico en
pacientes con diabetes mal controlada a pesar de un tratamiento
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higinico-diettico y farmacolgico apropiado, especialmente en

aquellos que adems asocien hipertensin y osteoporosis o fracturas
vertebrales.
Diagnstico
El diagnstico del hipercortisolismo subclnico supone uno
de los retos actuales de la endocrinologa, ya que no existe
ninguna prueba diagnstica que pueda considerarse como el
gold standard.
Distintas anomalas en la secrecin de cortisol han sido
descritas en los pacientes con hipercortisolismo subclnico.
Entre estas figuran la elevacin del CLU, la ausencia de supresin del cortisol con dexametasona, la prdida del ritmo
circadiano demostrada por un elevado cortisol nocturno en
sangre o en saliva, la ausencia de estimulacin de la ACTH
tras la administracin de CRH y un descenso en las concentraciones plasmticas de sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEA-S). Diversos autores han evaluado la eficacia de las
distintas pruebas diagnsticas de cara a realizar el diagnstico del hipercortisolismo subclnico. En la mayora de los casos, la falta de supresin del cortisol tras la administracin de
1 mg de dexametasona (PSD 1 mg) parece uno de los hallazgos ms comunes. Sin embargo, no existe consenso a la hora
de determinar las cifras de cortisol que se consideraran patolgicas con esta prueba. De manera clsica, se ha establecido como normal la supresin del cortisol por debajo de 5 mcg/
dl, si bien con este punto de corte existen numerosos falsos
negativos. Otros autores proponen establecer puntos de corte ms estrictos, considerando normal la supresin del cortisol por debajo de 1,8 mcg/dl. Sin embargo, con esta cifra se
disminuye la especificidad de la prueba y se incrementara el
nmero de falsos positivos, ya que existen determinadas patologas como la diabetes mellitus, depresin, obesidad y alcoholismo que de forma frecuente presentan falta de supresin del cortisol. Por ltimo, tambin ha sido propuesto el
punto de corte de 3 mcg/dl, presentando una sensibilidad del
63% y una especificidad del 75%. En una amplia serie de
pacientes con masas suprarrenales e hipercortisolismo subclnico, el diagnstico se realiz al confirmarse la existencia
de 2 pruebas patolgicas entre las que se encontraban como
las ms prevalentes el descenso de ACTH, la elevacin del
CLU y la falta de supresin con la PSD 1 mg21 Morelli y
colaboradores valoraron distintas pruebas diagnsticas como
predictoras de la existencia de comorbilidad habitualmente
asociada con el hipercortisolismo subclnico como la diabetes, hipertensin arterial y las fracturas vertebrales, siendo la
falta de supresin del cortisol por debajo de 3 mcg/dl, la elevacin del CLU y el descenso de la ACTH por debajo de 10
pg/ml las pruebas que mostraron una mayor asociacin22.
Otra forma de asegurar la existencia de autonoma funcional
suprarrenal y, por lo tanto, de hipercortisolismo subclnico,
consiste en el desarrollo de insuficiencia suprarrenal primaria tras la suprarrenalectoma. En un estudio se valoraron
distintas pruebas diagnsticas como predictoras de desarrollar insuficiencia suprarrenal tras la ciruga, encontrando que
la existencia de ms de 2 pruebas patolgicas entre PSD
1mg, el descenso de la ACTH, elevacin del CLU y la eleva-
cin del cortisol salival ofrecan las cifras ms elevadas de

odds ratio23. A pesar de estos estudios, en el momento actual
se carece de un protocolo consensuado para el diagnstico de
hipercortisolismo subclnico, y en la mayora de las ocasiones
se establece segn el criterio clnico y la existencia de anomalas en las pruebas funcionales, siendo la PSD 1 mg la prueba
ms aceptada como prueba de deteccin.
Tratamiento
A diferencia de lo que sucede en el caso de pacientes con SC,
en el que no existen muchas dudas en cuanto a que el tratamiento quirrgico es de eleccin, el manejo ms apropiado
en aquellos pacientes con hipercortisolismo subclnico permanece hoy por aclarar. Esto es debido a la ausencia de estudios prospectivos aleatorizados de largo seguimiento en los
que se compare la eficacia del tratamiento quirrgico frente
al manejo conservador con frmacos dirigidos al tratamiento
de las comorbilidades asociadas.
Sin embargo, existen distintos estudios que han valorado
los posibles cambios en las anomalas metablicas asociadas
en estos pacientes despus de la realizacin de la suprarrenalectoma. Estos estudios donde se ha comparado el tratamiento quirrgico frente al manejo conservador, se encuentran limitados por el escaso nmero de pacientes incluidos,
diseo retrospectivo y ausencia de aleatorizacin, adems del
empleo de diferentes criterios para definir las mejoras metablicas. Hasta el momento actual, en los resultados obtenidos se han apreciado mejoras en la presin arterial, diabetes
mellitus, dislipidemia, con resultados ms dudosos en cuanto
al efecto sobre la osteoporosis y obesidad. Por el contrario,
aquellos pacientes que reciben tratamiento farmacolgico
parecen presentar un empeoramiento de la hipertensin,
diabetes, dislipemia y obesidad. Existe un estudio prospectivo y aleatorizado en el que se compar el tratamiento quirrgico con el manejo farmacolgico en pacientes con hipercortisolismo subclnico24. Los pacientes fueron seguidos por un
periodo de 15 aos, y en el subgrupo de los que recibieron
suprarrenalectoma se apreci una mejora de la diabetes en
el 62,5%, de la hipertensin arterial en el 67% y de la hipercolesterolemia en el 37% de los casos. Sin embargo, no se
observaron mejoras en los parmetros seos de los pacientes
que asociaban osteoporosis. Adems, en el 100% de los pacientes tratados quirrgicamente se confirm la resolucin
de las anomalas hormonales, presentando normalizacin de
las concentraciones plasmticas de ACTH, CLU y correcta
supresin del cortisol tras la PSD 1mg.
Escasos estudios han valorado las caractersticas iniciales
de los pacientes que puedan predecir una buena respuesta
metablica al tratamiento quirrgico. En estos estudios, se
ha concluido probablemente que los pacientes que obtendran mejora seran aquellos con falta de supresin del cortisol con la PSD 1mg con cifras mayores de 5 mcg/da descenso en las concentraciones de ACTH y elevacin del
cortisol nocturno, junto a la coexistencia de al menos dos
complicaciones metablicas asociadas.
Como conclusin, el tratamiento quirrgico del hipercortisolismo subclnico debe realizarse de forma individualiMedicine. 2012;11(15):861-70 869
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zada, valorando las anomalas hormonales y metablicas que

presente el paciente, as como sus propias preferencias. Con
los estudios anteriormente mostrados, parece razonable
plantear la suprarrenalectoma unilateral en aquellos casos
con alteraciones hormonales y metablicas significativas, o
en los que en la evolucin se evidencie un empeoramiento de
las manifestaciones seas, diabetes e hipertensin arterial, a
pesar de un tratamiento farmacolgico apropiado. Si finalmente se realiza suprarrenalectoma unilateral, tanto en la
ciruga como con posterioridad, se debe instaurar un tratamiento sustitutivo con glucocorticoides, que en algunos casos se debe prolongar hasta 1 ao despus de la ciruga.
2. Lacroix A, NDiaye N, Tremblay J, Hamet P. Ectopic and abnormal hor

mone receptors in adrenal Cushings syndrome. Endocrin Rev. 2001;
Seguimiento
9.
Tampoco existe un consenso sobre el seguimiento de los pacientes con hipercortisolismo subclnico. Sin embargo, como
se mencion con anterioridad, la prevalencia de incidentalomas suprarrenales es elevada, y la alteracin hormonal observada con ms frecuencia es la relacionada con el cortisol. En
algunos estudios se ha apreciado un riesgo acumulado de desarrollar hipercortisolismo subclnico del 3,8% y del 6,6% al
ao y a los 5 aos, respectivamente. En cuanto a la progresin del hipercortisolismo subclnico a SC, el riesgo acumulado se estimara entre el 11% al ao y el 26% a los 5 aos25.
Actualmente se recomienda que aquellos pacientes con hipercortisolismo subclnico y ausencia de supresin del cortisol sean seguidos con analtica hormonal de forma anual, y
en caso de observar progresin en las alteraciones hormonales, solicitar determinacin del CLU y valorar parmetros
metablicos como la tolerancia hidrocarbonada, la densidad
mineral sea y la presin arterial.
10.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Hiperaldosteronismo primario
y secundario
M. Luque Ramrez, M. Alpas Buesa, F. lvarez Blasco y H.F. Escobar Morreale
Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas CIBERDEM. Madrid. Espaa
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperaldosteronismo primario
El hiperaldosteronismo primario es la causa ms comn de hipertensin arterial secundaria, con

una prevalencia estimada del 5-10% del total de la poblacin hipertensa. Esta entidad cursa con hipertensin arterial, en una minora de casos hipopotasemia, y un incremento del riesgo de dao
cardiovascular como consecuencia del exceso de aldosterona. La aproximacin diagnstica se
realiza en tres pasos: deteccin de casos mediante la determinacin del cociente aldosterona/actividad de renina plasmtica en condiciones estndar, una prueba de supresin para la confirmacin bioqumica y, finalmente, una subclasificacin etiolgica inicial con una prueba de imagen suprarrenal (TC). La suprarrenalectoma laparoscpica unilateral y los antagonistas del receptor de
mineralocorticoides son el tratamiento de eleccin para los pacientes con enfermedad unilateral y
bilateral, respectivamente. Otras entidades que cursan con un exceso de accin mineralocorticoidea pero presentan niveles disminuidos de aldosterona son el exceso aparente de mineralocorticoides, la resistencia primaria a glucocorticoides, el sndrome de Liddle, los tumores productores
de deoxicorticosterona, ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congnita y la hipertensin exacerbada por el embarazo.
- Hipertensin arterial
secundaria
- Hipopotasemia
- Mineralocorticoides
- Aldosterona
- Diagnstico bioqumico
- Tratamiento
Keywords:
Abstract
- Primary aldosteronism
Primary and secondary aldosteronism
- Secondary hypertension
- Hypokalemia
- Mineralocorticoids
- Aldosterone
- Biochemical testing
- Treatment
Primary aldosteronism is the most common cause of secondary hypertension with and stimated
prevalence ranging from 5 to 10% of all hypertensive patients. This entity presents with
hypertension, in a minority of cases hypokalemia, and an increased risk of cardiovascular damage
due to aldosterone excess. The diagnosis is made following a three-step approach: case-detection
accomplished by measuring an ambulatory random plasmatic aldosterone concentration- renin
activity ratio on standard testing conditions, aldosterone confirmatory supression testing, and then,
an initial subtype classification by means of an adrenal imaging test (CT) to exclude potential
malignant lesions. Unilateral laparoscopic adrenalectomy and mineralocorticoid receptor
antagonist drugs are the choice treatment for patients with unilateral and bilateral disease,
respectively. Other entities presenting with mineralocorticoid excess action but low aldosterone
plasmatic concentration are apparent mineralocorticoid excess syndrome, primary cortisol
resistance, Liddles syndrome, deoxycorticosterone-producing tumors, certain types of congenital
adrenal hyperplasia and hypertension exacerbated by pregnancy.
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Concepto
Definimos como hiperaldosteronismo primario (HAP) a
una produccin inapropiadamente elevada de aldosterona,
relativamente autnoma, originada en la gran mayora de
los casos en la corteza de la glndula suprarrenal, que se
acompaa de una supresin de la sntesis y liberacin de
renina (actividad de renina plasmtica [ARP] inferior a
1 ng/ml/hora o concentracin directa de renina (CDR) por
debajo del lmite de deteccin de la tcnica de ensayo), y que
no es suprimible con una carga oral o intravenosa de sodio1.
El HAP, muchas veces infradiagnosticado, se considera en la
actualidad la principal causa de hipertensin arterial (HTA)
secundaria de origen endocrino potencialmente curable,
con una prevalencia estimada del 5-10% de la poblacin hipertensa2,3. El hiperaldosteronismo secundario se define
como la presencia de unas concentraciones elevadas de aldosterona en respuesta a un incremento de las CDR y ARP,
hiperreninemia, que se produce en situaciones que cursan
con una disminucin del volumen circulante efectivo (sndrome nefrtico, insuficiencia heptica e insuficiencia cardiaca, casos en los que no tiene por qu asociarse a HTA),
disminucin de la presin de perfusin renal e isquemia renal (hipertensin renovascular), activacin del sistema renina-angiotensina (SRA) (HTA maligna) o produccin autnoma por un tumor (reninoma). El concepto de exceso
aparente de mineralocorticoides (EAM) define aquellas situaciones en las que una alteracin, congnita o adquirida,
en la inactivacin a nivel renal del cortisol circulante en cortisona conduce a la acumulacin del primero y su unin con
alta afinidad al receptor de mineralocorticoides, desencadenando todas las acciones mediadas por su activacin4. El
pseudohiperaldosteronismo o sndrome de Liddle es una
alteracin caracterizada por un incremento de la reabsorcin tubular de sodio, prdida urinaria de potasio e HTA,
consecuencia de una mutacin en el canal epitelial de sodio
sensible a amiloride, pero que cursa con una disminucin de
la CDR y ARP, y con niveles circulantes bajos de aldosterona5. Otros trastornos por exceso de accin mineralocorticoidea son el aumento de las concentraciones y la accin de la
desoxicorticosterona (DOCA) en ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), tumores suprarrenales
productores de DOCA o la resistencia primaria a glucocorticoides, y la hipertensin exacerbada por el embarazo.
Etiopatogenia y fisiopatologa
La aldosterona se sintetiza en la zona glomerular de la corteza suprarrenal a partir de la corticosterona, proceso facilitado por la baja concentracin en esta capa cortical de la
enzima P450c17 (con actividad 17-hidroxilasa y 17,20-desmolasa), que cataliza el paso de pregnenolona y progesterona
a 17-hidroxipregnenolona y 17-progesterona, respectivamente, para su ulterior conversin en diferentes pasos en
cortisol y andrgenos6. La conversin de corticosterona
en aldosterona es catalizada por la accin de la P450aldo (aldosterona sintasa) que se expresa nicamente en la zona glo-
merular6. La funcin principal de la aldosterona es el mantenimiento del volumen sanguneo circulante. Los principales
reguladores de su sntesis y liberacin son los que enumeramos a continuacin.
Angiotensina II
La produccin de angiotensina II (A-II) correlaciona inversamente con el volumen circulante7. Su sntesis es regulada
a su vez por el SRA (fig. 1) y, en ausencia de este sistema,
(por ejemplo, pacientes nefrectomizados) se pierde el estmulo de la hipovolemia sobre la secrecin de aldosterona8.
En las clulas yuxtaglomerulares de la arteriola aferente se
sintetiza la enzima proteoltica renina que se almacena en
grnulos secretores. Estmulos que producen la liberacin de
esta enzima almacenada son la hipoperfusin renal (hipotensin arterial, deplecin de volumen real o efectiva, como en
el caso de la insuficiencia cardiaca o heptica), el incremento
de la actividad simptica (cambios posturales), la ingesta de
sodio (Na+) y la hipopotasemia9. Inhibidores de la liberacin
de renina son la propia A-II y el pptido natriurtico auricular (PNA). Estos estmulos son detectados por receptores de
presin en la arteriola aferente renal, cardiacos y arteriales
sistmicos, y quimiorreceptores en la mcula densa del tbulo distal que responden al descenso de las concentraciones de
cloro (Cl-) estimulando la liberacin de renina mediada por
prostaglandinas (PGE2 y PGI2), o bien inhibiendo su liberacin en el escenario contrario mediante la produccin de
adenosina10. La renina produce la escisin del precursor angiotensingeno, 2-globulina de sntesis heptica, en angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina (ECA)
(diana de los inhibidores de la ECA [IECA]) que se sintetiza
fundamentalmente a nivel pulmonar, endotelial y de la glndula suprarrenal, convierte la angiotensina I en A-II. La A-II,
a travs de su unin a los receptores AT111, estimula la sntesis de aldosterona aumentando la actividad de enzimas como
la P450scc, enzima limitante de la esteroidognesis adrenal y
que cataliza la conversin de colesterol en pregenenolona a
nivel mitocondrial, y de P450aldo. Tambin ejerce efectos
directos sobre la reabsorcin de Na+ y agua en el tbulo
proximal12, y produce vasoconstriccin arteriolar tanto directamente como facilitando la liberacin de noradrenalina y
aumentando la sensibilidad a esta, lo que se traduce en un
incremento de los valores de presin arterial. Asimismo, posee un efecto vasoconstrictor de la arteriola aferente y eferente renal, participando en la regulacin del flujo renal y de
la tasa de filtracin glomerular12. Su unin a los receptores
AT2 tiene efectos profibrticos y proliferativos en la pared
arterial11.
Hiperpotasemia
Estimula la sntesis de aldosterona, incrementando la transcripcin de P450aldo.
Otros estmulos de la sntesis y secrecin de aldosterona
menos potentes son la corticotropina (ACTH) de forma aguda y la hiponatremia.
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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO
Volumen circulante efectivo

Actividad simptica
(cambios posturales)
Barorreceptores
Presin perfusin renal
K+
PNA
Clulas yuxtaglomerulares
Retencin tubular
Na+
Angiotensingeno
RENINA
Angiotensina-II
Aldosterona
+
Angiotensina-I
ECA
ACTH
Mcula densa
K+
Prdidas renales
K+ y H+
[CT] tubular
K+
Fig. 1. Regulacin fisiolgica del volumen circulante efectivo por el sistema renina-angiotensina-aldosterona. ACTH: corticotropina; ECA: enzima conversora de la
angiotensisna; PNA: pptido natriurtico auricular.
Aldosterona
La aldosterona ejerce su accin, al igual que el resto de los
esteroides suprarrenales, induciendo la sntesis de diversas
protenas gracias a la expresin de genes nucleares tras su
unin al receptor de mineralocorticoides. El cortisol puede
unirse tambin al receptor de mineralocorticoides con la
misma afinidad que la aldosterona, pero pese a que sus niveles plasmticos son 100 veces superiores a los de esta, los
rganos diana cuentan con la presencia de una enzima, la
11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que se encarga
de inactivar el cortisol en cortisona4. Situaciones patolgicas
hereditarias o adquiridas que bloquean (ingesta de regaliz) o
sobrepasan la capacidad de accin de esta enzima (sndrome
de Cushing) dan lugar al cuadro de EAM, en el que un fallo
en la inactivacin del cortisol conduce a su unin al receptor
de mineralocorticoides, ejerciendo los efectos metablicos
mediados por este 4. Este receptor de localizacin citoplasmtica en estado de inactivacin sufre un cambio conformacional tras su unin con la aldosterona y una traslocacin al
ncleo celular donde ejerce su funcin como factor de transcripcin.
La regulacin del volumen circulante por aldosterona se
realiza mediante el incremento de la reabsorcin de Na+ y
Cl- en la nefrona distal (tbulo colector cortical y papilar),
que se acompaa de un aumento de la eliminacin urinaria
de K+ e H+ y retencin hdrica13. La unin de la aldosterona
a su receptor induce la sntesis de protenas serina quinasas
y K-ras 2 que regulan la actividad y estabilizan el canal epitelial de sodio14. Tambin incrementa la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral de la clula
epitelial de la nefrona, permitiendo el intercambio de Na+ y
K+ a este nivel. La secrecin de K+, adems, se ve favorecida
pasivamente por la creacin de un gradiente elctrico tras el
paso de Na+ al interior celular. Situaciones con un descenso
del volumen circulante efectivo conducen a un incremento
de la reabsorcin de Na+ en el tbulo proximal por efecto de

la A-II, y en la nefrona distal por la aldosterona. La retencin de agua proximal disminuye el fluido de forma distal
contrarrestando parcialmente el efecto de la aldosterona sobre las concentraciones de K+. No obstante, esta regulacin
puede verse sobrepasada en situaciones de secrecin autnoma de aldosterona y provocar hipopotasemia. Por otro
lado, el estmulo crnico mineralocorticoideo durante 3 a
5 das o una ganancia media de 3 kg desencadena un mecanismo de contrarregulacin conocido como fenmeno de
escape, que se acompaa de prdida renal de Na+ y agua,
mediado por la liberacin de pptido PNA y una natriuresis
de presin provocada por fenmenos hemodinmicos locales, que normaliza de nuevo el volumen circulante, y que
explica la ausencia de edemas caracterstica de los pacientes
con HAP.
Otros efectos no clsicos de la aldosterona son la induccin de la expresin de genes colgenos, genes relacionados
con factores de crecimiento y genes mediadores de inflamacin, cuya activacin conlleva una mayor prevalencia de lesin de rgano diana (cardiopata, nefropata) y eventos cardiovasculares en pacientes con HAP en comparacin con
aquellos con HTA esencial u otras causas de HTA secundaria15.
Clasificacin
Las causas de HTA relacionadas con un exceso de accin
mineralocorticoidea se muestran en la tabla 1. La etiologa
ms frecuente del HAP es la hiperplasia bilateral idioptica
(aproximadamente el 60% de los casos) y el adenoma productor de aldosterona o sndrome de Conn (aproximadamente el 35% de los casos). Por el contrario, la hiperplasia
suprarrenal unilateral primaria (aproximadamente el 2% de
los casos) y la produccin aislada de aldosterona por un carMedicine. 2012;11(15):871-82 873
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TABLA 1
Causas de hipertensin arterial originadas por un exceso de accin

mineralocorticoidea
neoplasia endocrina mltiple tipo 118 o la produccin ectpica de aldosterona por un adenoma extraadrenal19 son entidades excepcionales.
Hiperaldosteronismo primario (aldosterona alta y renina baja)

Adenoma productor de aldosterona o sndrome de Conn
Hiperplasia bilateral idioptica
Hiperplasia unilateral primaria
Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona

Hiperaldosteronismo primario familiar
Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo remediable con
glucocorticoides
Hiperaldosteronismo familiar tipo 2 (adenoma productor de aldosterona o
hiperplasia bilateral idioptica)
Adenoma productor de aldosterona asociado a neoplasia endocrina mltiple
tipo 1
Adenoma extrasuprarrenal productor de aldosterona ectpica
Hiperdesoxicorticosterismo (aldosterona baja y renina baja)
Hiperplasia adrenal congnita
Dficit de 11-hidroxilasa
Tumor productor DOCA
Resistencia primaria a glucocorticoides
Exceso aparente de mineralocorticoides (aldosterona baja y renina baja)
Gentico
Tipo 1
Tipo 2
Adquirido
Tipo 1 (ingesta de regaliz o carbenoxolona)
Tipo 2 (sndrome de Cushing)
Hiperaldosteronismo secundario (aldosterona alta y renina alta)
Hipertensin arterial renovascular
Hipertensin arterial acelerada o maligna
Tumor productor de renina renal o extrarrenal
DOCA: desoxicorticosterona.
cinoma suprarrenal (menos del 1% de los casos) son entidades poco frecuentes. En el HAP familiar podemos distinguir
2 subtipos. El HAP familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo
remediable con glucocorticoides (HRG) (menos del 1% de
los casos), generalmente asociado a una hiperplasia bilateral
suprarrenal, se produce por una mutacin consistente en la
fusin y formacin de un gen quimrico entre la regin promotora del gen que codifica para la isoenzima CYP11B1
(P450c11, 11-hidroxilasa) que cataliza la conversin de
11-desoxicortisol en cortisol y las secuencias codificantes del
gen que codifica para la isoenzima CYP11B2 (P450aldo, aldosterona sintasa)16. Esta fusin, facilitada por la alta homologa entre ambos genes (ms de 95%) y su localizacin en la
misma regin del cromosoma 8, hace que la sntesis de aldosterona pase a ser ACTH dependiente16. El HAP familiar tipo
2 es una entidad de herencia autosmica dominante, aunque
de penetrancia variable, probablemente ligada a mutaciones
en la regin cromosmica 7p2217, y que se caracteriza por la
asociacin familiar de HAP originado por un adenoma y/o
hiperplasia bilateral idioptica, por lo dems indistinguible
de las formas no familiares. Su prevalencia exacta es desconocida, aunque es una entidad poco frecuente (menos del 2%
de los casos). Finalmente, el diagnstico de un adenoma suprarrenal productor de aldosterona en el contexto de una
La presencia en un paciente de HTA, hipopotasemia y alcalosis metablica debe hacer sospechar inmediatamente la
existencia de un HAP. No obstante, esta trada es poco sensible en trminos diagnsticos, puesto que la presentacin ms
comn de la enfermedad es la HTA normopotasmica1. El
diagnstico se suele realizar entre la tercera y la sexta dcada
de la vida. Dentro de las formas hereditarias, los pacientes con
HRG tienen un espectro clnico muy variable, incluso dentro
de la misma familia, con sujetos asintomticos con mutacin
probada hasta grados severos de HTA desde edades tempranas de la vida20. En trminos generales, el grado de HTA en
el HAP suele ser moderado-grave, puede existir una tendencia hacia la hipertensin de predominio diastlico, y los valores de presin arterial tienden a ser mayores en los pacientes
con adenomas que en aquellos con hiperplasia bilateral21. No
es rara la refractariedad a tratamientos antihipertensivos tradicionales, y aunque no es habitual, puede presentarse como
una emergencia hipertensiva22. Aunque de manera excepcional, se ha comunicado el diagnstico de HAP en sujetos normotensos con hipopotasemia23. La presencia de hipopotasemia es ms frecuente en pacientes con adenomas (50% de los
casos) que en aquellos con hiperplasia bilateral (menos del
20% de los casos)3, y en algunos pacientes slo es evidente
tras la administracin de diurticos tiacdicos o de asa. Los
pacientes con HRG presentan hipopotasemia en menos de
50% de los casos24. En casos de hipopotasemia moderadagrave puede aparecer debilidad muscular, calambres, palpitaciones, cefalea, polidipsia, poliuria y/o nicturia. La poliuria y
nicturia son consecuencia de un defecto de concentracin a
nivel renal inducido por la hipopotasemia, y que produce una
resistencia reversible al efecto de la hormona antidiurtica
(diabetes inspida nefrognica), aunque frecuentemente es
confundido con la presencia de prostatismo en el varn. La
aparicin de parlisis peridica asociada a la hipopotasemia es
excepcional en caucsicos, pero es muy frecuente en series de
pacientes de origen asitico (40% de los casos)25. Los pacientes con hipopotasemia crnica padecen una alta tendencia a
desarrollar quistes renales 26. Puesto que el exceso de aldosterona incrementa la excrecin renal de hidrogeniones, los pacientes con HAP suelen presentar una alcalosis metablica
leve, que en raras ocasiones es lo suficientemente marcada
para producir un descenso del calcio inico y desencadenar
tetania. La concentracin srica de sodio suele estar en el lmite alto de la normalidad o sobrepasar este ligeramente, hallazgo clnico que nos debe hacer tambin sospechar la presencia de un HAP en un sujeto hipertenso. Sin embargo, la
ausencia de edemas es caracterstica por el fenmeno de escape al exceso mineralocorticoideo crnico.
Los efectos no clsicos de la aldosterona a nivel proliferativo e inflamatorio provocan consecuencias deletreas a nivel
de rganos diana (rin, corazn) independientemente del
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grado de HTA. As, cuando se comparan los pacientes con

HAP con sujetos con otras causas de HTA secundaria o pacientes con HTA esencial pareados por edad, valores de presin arterial y duracin de la enfermedad, los primeros presentan una mayor afectacin cardiaca27 y renal28, adems de
una mayor incidencia de eventos cardiovasculares de ndole
coronaria y cerebral29. Mencin aparte merece la aparicin de
eventos cerebrales hemorrgicos en pacientes con HRG por
ruptura de aneurismas intracraneales en pacientes jvenes30,
en probable relacin con la influencia de la HTA congnita
durante fases tempranas del desarrollo cerebrovascular.
Diagnstico
Pacientes de riesgo
Dada la elevada frecuencia de HAP como factor etiolgico de
HTA, la habitual presencia de normopotasemia y la ausencia
de una semiologa especfica que oriente inequvocamente
hacia este proceso potencialmente curable, se recomienda detectar esta enfermedad en varios grupos de pacientes que han
demostrado una elevada prevalencia, y en aquellos sujetos con
riesgo de padecer una forma familiar (tabla 2). En los subgrupos de pacientes con HTA moderada o grave e HTA refractaria, la prevalencia de enfermedad puede ser superior al
20%31,32, mientras que en aquellos con incidentalomas suprarrenales e HTA, la mediana de prevalencia se sita en torno
al 2%1. Otros autores recomiendan proceder a su deteccin
en cualquier paciente con HTA en edades tempranas de la
vida (menores de 30 aos), independientemente de la presencia de historia familiar. Tambin se debe realizar la deteccin
de esta enfermedad en cualquier situacin en la que se plantee
el diagnstico de HTA secundaria.
Deteccin bioqumica
La prueba diagnstica de eleccin para la deteccin de HAP
es el cociente aldosterona plasmtica (ng/dl)/ARP (ng/ml/
TABLA 2
Grupos de riesgo para hiperaldosteronismo primario en los que se

recomienda la deteccin de esta enfermedad
Pacientes con hipertensin arterial moderada-grave
(PAD 100 mm Hg/PAS 160 mm Hg)
Pacientes con hipertensin arterial refractaria (PAD > 90 mm Hg y PAS > 140 mm Hg
pese al tratamiento con 3 frmacos antihipertensivos)
Pacientes hipertensos con hipopotasemia espontnea o inducida por diurticos
Pacientes con un incidentaloma suprarrenal e hipertensin
Pacientes menores de 21 aos con hipertensin arterial e historia familiar de
hipertensin arterial desde edades tempranas o de accidentes cerebrovasculares
en menores de 40 aos
Pacientes hipertensos con diagnstico de hiperaldosteronismo primario en un
familiar de primer grado
En cualquier situacin en la que se plantee el diagnstico de hipertensin arterial
secundaria
En cualquier situacin en la que se plantee el diagnstico de hipertensin arterial
secundaria
PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica.
hora) o CDR (ng/l)1,33 (fig. 2). Puesto que la CDR no tiene

efecto directo sobre la presin arterial, sino a travs de la
A-II, y se ve influenciada por la concentracin de sustrato,
la ARP refleja mejor las concentraciones de A-II y se prefiere
su determinacin frente a la determinacin de CDR. Este
cociente es altamente dependiente de la sensibilidad de la
tcnica para la determinacin de renina o su actividad (denominador). As, a modo de ejemplo, para un mismo paciente
con una concentracin plasmtica de aldosterona dada, el
cociente se multiplicara por 6 si el lmite inferior de la tcnica de determinacin de ARP pasa de 0,6 o 0,1 ng/ml/hora.
Por ello, la mayora de los autores exigen para un hallazgo
positivo junto con el cociente aldosterona plasmtica/ARP la
presencia de unas concentraciones plasmticas de aldosterona elevadas33. No obstante, frente a esta exigencia en algunos
estudios se ha comunicado cmo aproximadamente un tercio
de los pacientes con diagnstico bioqumico confirmado de
HAP pueden presentar concentraciones basales de aldosterona inferiores a 15 ng/dl31. Teniendo en cuenta estas premisas, un cociente superior a 30, junto con una concentracin
plasmtica de aldosterona mayor de 20 ng/dl, o un cociente
igual o mayor a 20, junto con unas concentraciones basales
de aldosterona superiores a 15 ng/dl presentan una sensibilidad y especificidad para el diagnstico de adenoma suprarrenal productor de aldosterona superior al 90%34,35.
La utilizacin del cociente aldosterona plasmtica/ARP
o CDR como prueba de despistaje bioqumico del HAP requiere el cumplimiento de una serie de premisas tcnicas y
la valoracin del tratamiento antihipertensivo concomitante. La muestra sangunea debe extraerse en ayunas entre las
8 y 10 de la maana, trascurridas al menos 2 horas desde que
el paciente se levant de la cama, y tras 5-15 minutos de
sedestacin1. Dado que la hipopotasemia reduce la secrecin
de aldosterona, es recomendable normalizar sus concentraciones mediante una suplementacin oral previa si est presente. Asimismo, la restriccin diettica de sodio incrementa tanto las CDR como la aldosterona plasmtica, y
disminuye la ARP, por lo que se debe indicar una ingesta
libre de sal al menos desde 5 das antes a la realizacin de la
prueba. Otro aspecto importante a la hora de la interpretacin de los resultados es conocer el efecto de la medicacin
antihipertensiva concomitante sobre las concentraciones de
aldosterona y renina, pese a que la mayora de estos tratamientos pueden mantenerse en el momento de la determinacin del cociente (tabla 3). No obstante, se recomienda
suspender 6 semanas antes (4 semanas si la ARP se encuentra suprimida) de la extraccin sangunea aquellas medicaciones que modifican de manera importante el cociente aldosterona/renina, como son los antagonistas del receptor de
mineralocorticoides (espironolactona y eplerrenona), los
diurticos ahorradores de potasio (amiloride y triamtereno)
y los productos derivados del regaliz1. Sin embargo, existen
algunas excepciones a esta regla, como son los pacientes en
tratamiento con espironolactona o eplerrenona con hipopotasemia, lo que indica un bloqueo incompleto del receptor,
en los que se puede proceder a la evaluacin del hiperaldosteronismo sin suspender el tratamiento, o aquellos pacientes
en tratamiento con amiloride o triamtereno en dosis bajas
que no parecen interferir con el despistaje. En el caso de
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DETECCIN DE CASOS
Sospecha de exceso de accin MC
Aldosterona plasmtica
ARP
Aldosterona/ARP < 10
( 15-20 ng/dl)
ARP
Aldosterona/ARP > 20-30
HT renovascular
Coartacin de Ao
Diurticos
Tumor secretor de renina
HTA maligna
ARP
HSC
MC exgenos
Tumor DOCA
EAM
Resistencia primaria a GC
Sndrome de Liddle
Sndrome de Cushing
Probable
hiperaldosteronismo primario
CONFIRMACIN
BIOQUMICA
Prueba de confirmacin
Prueba de infusin de salino
Sobrecarga oral de sodio
Supresin con fludrocortisona
Supresin con captopril
SUBCLASIFICACIN
ETIOLGICA
Menor de 20-30 aos

Antecedentes familiares de
hiperaldosteronismo primario
o ECV en < 40 aos
TC suprarrenales
Lesin sospechosa
de malignidad?
Sospecha de hiperaldosteronismo
remediable con GCs
Tratamiento
quirrgico
Menor de 40 aos
Lesin unilateral > 10 mm
Clnica compatible
con adenoma
Estudio gentico
+
Deseo quirrgico y
no contraindicacin?
No
Tratamiento farmacolgico
Cateterismo venas suprarrenales
Lesin unilateral
Adenoma suprarrenal
Hiperplasia unilateral primaria
Lesin bilateral
Hiperplasia bilateral idioptica
Fig. 2. Algoritmo diagnstico-teraputico en pacientes con sospecha de exceso de accin mineralocorticoidea. Ao: aorta; ARP: actividad de renina plasmtica; DOCA:
desoxicorticosterona; EAM: exceso aparente de mineralocorticoides; ECV: enfermedad cardiovascular; GC: glucocorticoides; HSC: hiperplasia suprarrenal congnita;
HTA: hipertensin arterial; MC: mineralocorticoides; TC: tomografa axial computarizada.
pacientes en tratamiento con IECA, antagonistas del receptor de A-II o inhibidores directos de la renina unos niveles
detectables de CDR o ARP, o un cociente aldosterona plasmtica/CDR o ARP bajo no descartan la presencia de hiperaldosteronismo. Por el contrario, unos valores indetectables de ARP o CDR en pacientes en tratamiento con estos
frmacos, al igual que ocurre con la administracin de diurticos tiacdicos o de asa, son altamente sugestivos de HAP.
En aquellos pacientes en tratamiento con frmacos antihipertensivos que puedan modificar el despistaje bioqumico y
con resultados indeterminados en el mismo, se recomienda
su suspensin durante al menos 2 semanas antes de la extraccin sangunea. Si se precisa tratamiento antihipertensivo para mantener el control tensional, frmacos con escasa
influencia sobre los valores de aldosterona y renina son los
bloqueadores 1-adrenrgicos (doxazosina, prazosina, tera-
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TABLA 3
Factores que pueden modificar el cociente aldosterona/renina

Aldosterona
Renina
Bloqueadores beta
Agonistas alfa 2 centrales

(clonidina, -metildopa)
AINE
Embarazo y fase ltea del ciclo

menstrual
Diurticos tiacdicos y de asa
Causas de FP
Edad avanzada (> 65 aos)
Insuficiencia renal crnica
Causas de FN
ACC dihidropiridnicos
IECA/ARA-II
FP o FN en funcin de si determina
ARP o CRD
Estrgenos
Inhibidores directo de la renina
(ARP) (FN) / (CRD) (FP)
(ARP) (FP) / (CRD) (FN)
ACC: antagonista de los canales del calcio; AINE: antiinflamatorio no esteroideo;

ARA-II: antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1; ARP: actividad de renina
plasmtica; CRD: concentracin de renina directa; FN: falsos negativos; FP: falsos
positivos; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
zosina) y los antagonistas del calcio no dihidropiridnicos

(verapamilo y dilitiazem).
Finalmente, en aquellos pacientes que presentan un cociente menor de 10, junto con concentraciones elevadas de
aldosterona plasmtica y aumento de la CDR o ARP debemos
sospechar un hiperaldosteronismo secundario (por ejemplo,
hipertensin renovascular, uso de diurticos, tumor secretor
de renina, HTA acelerada o maligna, coartacin de aorta). Por
otro lado, la presencia de un descenso de las concentraciones
de aldosterona plasmtica, junto con la supresin de la renina
nos debe orientar a la presencia de un estmulo alternativo del
receptor de mineralocorticoides (HSC, mineralocorticoides
exgenos, hiperdeoxicorticosterismo, EAM, sndrome de
Liddle).
Diagnstico de confirmacin bioqumica
Aunque algunos expertos no consideran imprescindible la
confirmacin del diagnstico bioqumico de HAP en pacientes con cocientes positivos y concentraciones elevadas de aldosterona plasmtica36, para la mayora de los autores el cociente aldosterona/renina no es una prueba suficiente por s
misma para establecer el diagnstico, dado el importante nmero de factores que conducen a resultados falsamente positivos. As existe un consenso generalizado acerca de la necesidad de practicar una prueba de confirmacin bioqumica de
HAP, previa al diagnstico de su subtipo, que evite la realizacin de exploraciones innecesarias1,37. Las pruebas de confirmacin diagnstica se basan en demostrar la incapacidad fisiolgica de suprimir la secrecin de aldosterona mediante
una carga oral o intravenosa de sodio.
Prueba de infusin intravenosa de salino. La administracin tras un periodo de ayuno nocturno de 2 litros de suero
salino fisiolgico38 (308 mEq de Na+) durante 4 horas, en un
sujeto recostado una hora antes de la prueba y durante la
realizacin de la misma, produce una supresin de la sntesis

y liberacin de aldosterona (concentraciones plasmticas
menores de 5 ng/dl) en respuesta a la expansin de volumen.
Unas concentraciones de aldosterona plasmtica superiores a
10 ng/dl a las 4 horas de la infusin confirman el diagnstico
de hiperaldosteronismo. Sin embargo, valores entre 5 y 10
ng/dl son indeterminados y pueden verse en pacientes con
hiperplasia suprarrenal bilateral idioptica. Tambin se deben determinar los valores de sodio, potasio, renina y cortisol
plasmtico basalmente y tras la sobrecarga hidrosalina. Esta
prueba no est recomendada en pacientes con HTA grave no
controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de
arritmias cardiacas o hipopotasemia grave, y los valores
de presin arterial y la frecuencia cardiaca deben monitorizarse a lo largo del procedimiento.
Prueba de carga oral de sodio. En pacientes en los que se
ha controlado previamente la HTA y se han normalizado las
concentraciones sricas de potasio, se instaura una dieta rica
en sodio durante 3 das para una carga total de Na+ de 218
mEq/l (4,5 g de cloruro sdico por da), asegurando la monitorizacin diaria de potasio y una vigorosa suplementacin
oral del mismo para evitar la aparicin de hipopotasemia. En
el tercer da de dieta se inicia la recogida de una muestra de
orina de 24 horas para la determinacin de sodio, creatinina
y aldosterona. La adecuada replecin de sodio se asegura con
una natriuresis mayor de 200 mEq. Unas concentraciones de
aldosterona urinaria mayores de 12-14 g/24 horas son
compatibles con el diagnstico de HAP39. No obstante, en
pacientes con deterioro de la funcin renal se pueden observar valores inferiores a 10 g/da en presencia de secrecin
autnoma de aldosterona. Tampoco est recomendada su
realizacin en pacientes con HTA grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas
o hipopotasemia grave.
Otras pruebas de confirmacin tambin utilizadas son las
que enumeramos a continuacin.
Prueba de supresin con fludrocortisona. Cada vez menos
empleada por su complejidad, que en ocasiones requiere el ingreso del paciente, y haberse descrito casos de prolongacin
del QT y deterioro de la funcin miocrdica durante la realizacin de la misma. Consiste en la administracin de 0,1 mg de
fludrocortisona cada 6 horas durante 4 das, junto con 2 g cada
8 horas de cloruro sdico con las comidas (con el objetivo de
mantener una natriuresis de al menos 3 mmol/kg de peso corporal) y suplementos orales de potasio con el objetivo de mantener las concentraciones de potasio en sangre en torno a
4 mEq/l. El cuarto da del protocolo con el paciente en sedestacin se determinan las concentraciones plasmticas de aldosterona y la ARP a las 10 a.m. y el cortisol plasmtico a las 7 y
11 a.m. En presencia de una ARP suprimida, unas concentraciones de aldosterona superiores a 6 ng/dl confirman el diagnstico de HAP, siempre que las concentraciones de cortisol a
las 11 a.m. sean inferiores a las de las 7 a.m. para descartar un
efecto de la ACTH sobre los valores de aldosterona40.
Prueba de supresin con captopril. La administracin de
25-50 mg de captopril por va oral produce una supresin
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de las concentraciones plasmticas de aldosterona superiores

al 30% entre 1 y 2 horas desde su ingesta en sujetos sanos.
Como prueba de confirmacin de HAP se procede a su administracin con el paciente en sedestacin con extraccin
de muestra venosa basalmente, pasadas 1 y 2 horas para la
determinacin de cortisol plasmtico, ARP y aldosterona. La
ausencia de descenso de las concentraciones de aldosterona,
y la persistencia de la supresin de los valores de ARP son
compatibles con el diagnstico. No obstante, pese a que esta
prueba es de fcil realizacin, y no presenta riesgos en pacientes con HTA mal controlada, insuficiencia cardiaca, renal o arritmias cardiacas, existen numerosas comunicaciones
de resultados equvocos o falsamente negativos1,41.
En la actualidad, no existe evidencia cientfica suficiente
para establecer recomendaciones sobre la idoneidad de una
prueba de confirmacin bioqumica sobre otra, y la eleccin
de un test debe realizarse teniendo en cuenta la conveniencia, familiaridad, disponibilidad de tcnicas de laboratorio,
experiencia y caractersticas del paciente.
Una vez confirmado el diagnstico bioqumico de HAP debemos proceder a su clasificacin etiolgica (fig. 2), con el objetivo de diferenciar los pacientes con enfermedad unilateral
(adenoma suprarrenal o hiperplasia suprarrenal unilateral primaria) en los que el tratamiento de eleccin es quirrgico, de
aquellos con enfermedad bilateral (hiperplasia suprarrenal
idioptica e HRG) en los que el tratamiento de eleccin es
farmacolgico. Esta subclasificacin etiolgica del HAP puede
requerir varias exploraciones, la primera de las cuales es la realizacin de una tomografa computarizada (TC) de corte fino
de las glndulas suprarrenales con contraste intravenoso. La
presencia de un ndulo menor de 1 cm, hipodenso (menos de
10 unidades Hounsfield [UH]), con una glndula suprarrenal
contralateral normal, en un sujeto joven (menor de 40 aos) y
con clnica altamente sugestiva de adenoma suprarrenal productor de aldosterona como la presencia de HTA grave, hipopotasemia, aldosterona plasmtica mayor de 25 ng/dl, caractersticas menos frecuentes en la hiperplasia bilateral idioptica,
es suficiente para algunos expertos para confirmar la enfermedad unilateral por adenoma42. No obstante, la TC no es muy
fiable a la hora de diferenciar entre adenoma suprarrenal y la
hiperplasia bilateral idioptica. En muchos casos, la TC es
normal, muestra cambios mnimos (microadenomas que pueden ser confundidos con hiperplasias o hiperplasias que pueden ser confundidas con microadenomas) o lesiones de comportamiento benigno y mayores de 2 cm uni o bilaterales
atpicas en los pacientes con HAP. Adems, la presencia de
incidentalomas suprarrenales no secretores en pacientes mayores de 40 aos en alguna serie radiolgica se sita en torno
al 7%. Teniendo en cuenta estos preceptos, no es de extraar
que se haya comunicado que el diagnstico etiolgico basado
exclusivamente en funcin de los resultados de la TC de las
glndulas suprarrenales puede clasificar errneamente ms de
un 50% de los casos, indicando la intervencin quirrgica en
un 25% de los pacientes que realmente presentan enfermedad
bilateral y, por el contrario, identificando errneamente en
ms del 20% de los pacientes una enfermedad bilateral en sujetos que se podran beneficiar de la intervencin quirrgica42.
Por ello, para otros expertos siempre que exista una posible
indicacin quirrgica se debe realizar un cateterismo de las
venas suprarrenales para diferenciar entre enfermedad uni y
bilateral1,43. No obstante, la realizacin previa de TC abdominal es mandatoria, ya que permite identificar lesiones potencialmente malignas, as como la localizacin de la entrada de
la vena suprarrenal derecha en la vena cava inferior, facilitando
su posterior canalizacin.
El cateterismo venoso de las glndulas suprarrenales es
un procedimiento tcnicamente complicado, y el xito de su
realizacin depende de la meticulosidad del protocolo y experiencia del radilogo intervencionista44. Las venas suprarrenales son cateterizadas a travs de un acceso femoral, obtenindose secuencialmente muestras de ambas venas para la
determinacin de aldosterona y cortisol (diluciones 1:1, 1:10
y 1: 50). La cateterizacin simultnea de ambas venas se realiza en pocos centros debido a su mayor complejidad tcnica.
Tambin se obtiene una muestra venosa cubital o ilaca (en la
salida de la vena cava inferior) que se define como perifrica.
Para corregir el efecto dilucional sobre los valores de aldosterona del drenaje de la vena frnica en la suprarrenal izquierda, y de la vena cava inferior en la suprarrenal derecha
en casos de cateterizacin subptima, se utiliza el cociente
corregido aldosterona/cortisol plasmtico. La mayora de los
autores recomienda la estimulacin con cosintropina (1-24
ACTH) durante el procedimiento para minimizar las fluctuaciones en la secrecin de aldosterona como consecuencia
del procedimiento, y para maximizar tanto el gradiente vena
suprarrenal/perifrico como la secrecin de aldosterona
en los pacientes con un adenoma secretor de aldosterona44.
La estimulacin con cosintropina puede ser continua (50 g/
hora comenzando 30 minutos antes del procedimiento y
manteniendo la perfusin a lo largo del mismo) o bien en un
bolo nico de 250 g/da, obtenindose muestras antes y
despus de su administracin. Este ltimo procedimiento no
se ha demostrado superior a no utilizar ningn estmulo en
trabajos con cateterismo simultneo de ambas venas 45. Este
dato, junto al grado de variacin temporal en la secrecin de
cortisol en el cateterismo secuencial, hace que algunos centros de referencia aboguen por el estmulo continuo44.
En procedimientos estimulados, un cociente corregido
aldosterona/cortisol superior a 4:1 entre el lado de mayor y
menor secrecin es indicativo de enfermedad unilateral,
mientras que un cociente menor 3:1 es sugestivo de enfermedad bilateral42. Ratios entre 3 y 4 son indeterminadas y
pueden corresponder tanto a enfermedad unilateral como
bilateral. Un cociente vena suprarrenal/vena perifrica mayor de 5:1 es indicativo de una correcta cateterizacin42. En
procedimientos no estimulados algunos autores consideran
como diagnstico suficiente de enfermedad unilateral un cociente mayor a 2:1.
Las complicaciones graves del cateterismo son poco frecuentes (menos del 2,5% de los procedimientos) e incluyen
la aparicin de un hematoma inguinal, la hemorragia suprarrenal o la diseccin de la vena adrenal, requiriendo generalmente slo un manejo conservador1. No obstante, son claramente dependientes de la experiencia del operador46.
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En aquellos casos en los que el procedimiento no haya

sido realizado correctamente (inadecuada cateterizacin) o
ante resultados no concluyentes, se puede optar por repetir
el cateterismo venoso suprarrenal, iniciar un tratamiento con
antagonistas del receptor de mineralocorticoides o apoyar el
diagnstico con otras exploraciones complementarias.
La prueba de estimulacin postural consiste en la determinacin de aldosterona plasmtica y ARP en decbito supino a las 8 a.m., y en bipedestacin tras 4 horas de deambulacin. Se considera una prueba positiva un incremento mayor
del 30%, respuesta que se observa en los pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral, ya que mantienen una regulacin
parcial de la produccin de aldosterona en respuesta a cambios en las concentraciones de A-II, frente a la secrecin
completamente autnoma y no regulada de los adenomas.
No obstante, aproximadamente un 50% de los adenomas exhiben tambin una respuesta positiva, por lo que esta prueba
slo es de utilidad en pacientes en los que la respuesta sea
negativa, con lesin unilateral en la TC y cateterismo venoso
indeterminado.
La gammagrafa con yodo-colesterol o su anlogo NP59 se realiza previa supresin con dexametasona (1 mg cada
6 horas durante 7 das antes del procedimiento) para eliminar el consumo del precursor esteroidognico de la corteza
fascculo-reticular. Su sensibilidad para detectar HAP es directamente proporcional al grado de hiperfuncin y tamao
de la lesin, presentando nicamente utilidad en lesiones
grandes (mayores de 15 mm) y claramente hiperfuncionantes1,43. La implementacin de tcnicas tridimensionales
(SPECT) frente a las planares convencionales ha mejorado
su sensibilidad para el diagnstico etiolgico que se sita en
torno al 80%.
Hiperaldosteronismo familiar tipo 1

o remediable con glucocorticoides
En aquellos pacientes con diagnstico confirmado de HAP
antes de los 20 aos de edad, en pacientes con antecedentes
familiares de HAP o de accidentes cerebrovasculares en edades tempranas de la vida (menores de 40 aos) se recomienda
descartar la presencia de un HRG mediante el estudio gentico de la mutacin correspondiente1.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento del HAP es prevenir la morbimortalidad relacionada con la HTA, hipopotasemia y el propio incremento de las concentraciones circulantes de aldosterona a nivel cardiovascular.
Ciruga
Mientras que en pacientes con enfermedad bilateral la suprarrenalectoma uni- o bilateralmente rara vez corrige la HTA,
la adrenalectoma unilateral en pacientes con sndrome de
Conn o hiperplasia unilateral primaria normaliza las concentraciones de potasio en el 100% de los casos, mejora el control de la hipertensin en todos los casos, normaliza los valores de presin arterial aproximadamente en un 50% de los
pacientes sin necesidad de medicacin antihipertensiva47 y es
ms barata que el tratamiento farmacolgico crnico, aunque no existen estudios que evalen cambios a medio-largo
plazo frente al tratamiento mdico en trminos de morbimortalidad. Los cambios en los valores de presin arterial se
ven generalmente en los primeros 3 meses tras la intervencin, aunque en ocasiones no se observa una mejora hasta
12 meses despus de la ciruga. Factores relacionados negativamente con la resolucin de la HTA son la edad avanzada,
la presencia de historia familiar de primer grado de HTA,
evolucin de historia de HTA mayor de 5 aos, la necesidad
de ms de 2 frmacos antihipertensivos y el deterioro de la
funcin renal48. El procedimiento quirrgico de eleccin
es la suprarrenalectoma laparoscpica que se asocia con menor morbilidad y estancia hospitalaria que los procedimientos abiertos. La adenomectoma aislada est contraindicada
puesto que en el 25% de los casos puede existir ms de un
ndulo. Con el objetivo de disminuir el riesgo quirrgico se
debe corregir la hipopotasemia antes de la intervencin mediante la administracin de suplementos de potasio y antagonistas del receptor de mineralocorticoides. Respecto al manejo postoperatorio de estos pacientes, debemos tener en
cuenta las siguientes consideraciones:
1. En el postoperatorio inmediato debemos suspender
los suplementos de potasio, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y reducir el tratamiento antihipertensivo si
es necesario.
2. La fluidoterapia postoperatoria no debe incluir la administracin de potasio salvo en presencia de hipopotasemia,
y se debe asegurar en las primeras semanas una dieta rica en
sodio, y la monitorizacin semanal de la potasemia durante
un mes. Hay que tener en cuenta que los pacientes en este
momento presentarn un hipoaldosteronismo relativo secundario a la supresin de la glndula suprarrenal contralateral.
3. Un pequeo porcentaje de pacientes (5%) desarrolla
un hipoaldosteronismo relevante desde el punto de vista clnico que precisa de la administracin transitoria de fludrocortisona.
4. A las 24-48 horas de la intervencin se deben determinar las concentraciones plasmticas de aldosterona para confirmar la curacin bioqumica.
Tratamiento farmacolgico
El tratamiento de primera eleccin en pacientes con enfermedad bilateral es la espironolactona. Se inicia con dosis de
12,5-25 mg que se incrementan progresivamente, si es preciso, hasta dosis mximas de 400 mg/da, y que tras varios meses
de tratamiento se disminuyen con un objetivo teraputico basado en mantener los valores de potasio srico en el lmite
alto de la normalidad49. Las concentraciones de potasio y
creatinina deben monitorizarse frecuentemente en las primeras 4-6 semanas de tratamiento. Reduce tanto las cifras
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de presin arterial sistlica como diastlica en torno a un

20-25%, la necesidad de otros tratamientos antihipertensivos
en un 50%, y en un 25% de los pacientes se puede emplear
como monoterapia1. La administracin de espironolactona
est contraindicada en pacientes con un deterioro importante
de la funcin renal (EFG < 30 ml/min/1,73 m2) por el riesgo
de hiperpotasemia. Los efectos secundarios ms destacables
asociados a su administracin son los relacionados con su accin como antagonista del receptor de andrgenos, y su efecto progestagnico: ginecomastia, disminucin de la libido,
disfuncin erctil y alteraciones menstruales. Puesto que estos efectos son dosis-dependiente, la administracin concomitante de un diurtico ahorrador de potasio antagonista del
receptor epitelial de Na+ como el amiloride o triamtereno
puede ser til para disminuir la dosis y evitar o mejorar los
mismos. Sin embargo, no se recomienda la administracin en
monoterapia de estos ltimos, pese a mejorar la HTA e hipopotasemia, puesto que no muestra los beneficios sobre la funcin cardiovascular asociados al antagonismo de la aldosterona. En aquellos pacientes con intolerancia al tratamiento con
espironolactona podemos emplear el antagonista selectivo del
receptor de mineralocorticoides eplerrenona (dosis de inicio:
25 mg/1-2 veces/da; dosis mxima: 100 mg/da), que presenta una menor accin antiandrognica y progestagnica1. No
obstante, su potencia es un 50-60% inferior a la de la espironolactona, y presenta una vida media ms corta, por lo que
requiere de su administracin 2 veces al da.
En los pacientes con HRG confirmado genticamente el
tratamiento de primera lnea es la dosis mnima de glucocorticoides que normalice los valores de presin arterial y las concentraciones de potasio. En adultos se emplean glucocorti
coides sintticos como la dexametasona (dosis de inicio:
0,125-0,25 mg/da) o prednisona (dosis de inicio: 2,5-5 mg/
da) en el momento de acostarse, ya que su administracin en
este momento del da se asocia en una mayor supresin de las
concentraciones de ACTH matutinas. Si el tratamiento de la
HTA es insatisfactorio se pueden aadir antagonistas del receptor de mineralocorticoides. En la infancia el glucocorticoide de eleccin es la hidrocortisona. No obstante, la eplerrenona puede ser igual de efectiva que el tratamiento corticoideo y
disminuye o evita los efectos deletreos sobre el crecimiento y
efecto antiandrognico de glucocorticoides y espironolactona.
Sndrome de exceso aparente

de mineralocorticoides
Este sndrome se caracteriza por la presencia de HTA, hipopotasemia y alcalosis metablica en un paciente con concentraciones plasmticas de aldosterona disminuidas, ARP o
CDR suprimidas, y concentraciones plasmticas de cortisol
normales. Su patogenia est relacionada con un efecto hereditario o adquirido (ingesta de cido glicirricnico presente en
el regaliz y derivados como la carbenoxolona) en la metabolizacin renal del cortisol en cortisona por una disminucin de
la actividad de la isoenzima 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 24. Esta alteracin se traduce en un incremento del
cociente cortisol/cortisona 10 veces por encima del rango
normal (0,3-0,5)50. Puesto que el cortisol presenta una afinidad similar por el receptor de mineralocorticoides a la aldosterona, y dado que sus concentraciones son muy superiores a
esta, su acumulacin se acompaa de una hiperactividad mineralocorticoidea a travs de su unin al receptor. Las raras
formas congnitas son de herencia autosmica recesiva, muy
poco frecuentes, y se producen por una mutacin en la isoenzima codificada en el cromosoma 16. Los nios que la padecen se caracterizan por la presencia de bajo peso al nacimiento, retraso en la velocidad de crecimiento, debilidad muscular,
HTA, poliuria, polidipsia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y fallo renal, aunque se ha descrito una variante fenotpica de
menor gravedad e inicio tardo. El diagnstico de presuncin
se establece tras la demostracin de un cociente cortisol/cortisona elevado en una muestra de orina de 24 horas, y se puede confirmar genticamente. El tratamiento consiste en el
bloqueo del receptor de mineralocorticoides mediante un antagonista, la administracin de diurticos bloqueadores del
canal epitelial de Na+ (amiloride, triamtereno) y/o la supresin de la secrecin endgena de cortisol con dexametasona4.
En pacientes con sndrome de Cushing grave, como en el
caso de la secrecin ectpica de ACTH, la produccin de cortisol sobrepasa la capacidad de metabolizacin de la
11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, lo que favorece
junto con el incremento de las concentraciones de DOCA la
aparicin de HTA e hipopotasemia. Finalmente, la ingesta de
cido glicirricnico se debe detectar con una historia clnica
detallada, pero en casos de toma subrepticia o inadvertida de
derivados del regaliz la determinacin del cociente urinario
cortisol/cortisona es de utilidad, puesto que su elevacin es
muy inferior a la observada con las formas hereditarias.
Sndrome de Liddle
Denominado inicialmente pseudohiperaldosteronismo, el
sndrome de Liddle5 constituye una alteracin renal de herencia autosmico dominante, originada en mutaciones activadoras en la subunidad o del canal epitelial de sodio
sensible a amiloride, y que fenotpicamente cursa con HTA,
hipopotasemia (hallazgo no universal) y alcalosis metablica,
con ARP y aldosterona plasmticas suprimidas, en pacientes
jvenes con historia familiar positiva, aunque tambin se han
descrito casos espordicos. El diagnstico de presuncin en
pacientes con esta constelacin clnica se establece con la
buena respuesta a la administracin de amiloride o triamtereno, escasa utilidad del tratamiento con espironolactona y la
presencia de cocientes urinarios cortisol/cortisona normales,
aunque se puede confirmar genticamente.
Otros trastornos por exceso de accin

mineralocorticoidea
Hiperplasia adrenal congnita
El dficit de CYP11B1, de herencia autosmica recesiva,
que codifica para la enzima 11-hidroxilasa constituye el
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5% de los casos de hiperplasia adrenal congnita (HSC),

con una prevalencia en caucsicos de 1/100.000, aunque
existen poblaciones con una mayor frecuencia de enfermedad como los judos sefarditas51. La menor actividad o inactivacin de la enzima como consecuencia de la mutacin
produce una alteracin en la conversin de DOCA en corticosterona, incrementando las concentraciones de la primera y 11-desoxicortisol. Las pacientes que padecen la enfermedad presentan en la primera infancia HTA, hipopotasemia
e hiperandrogenismo, y los nios cursan con pseudopubertad precoz. El diagnstico se establece con la determinacin
de los valores estimulados de 11-desoxicortisol y el tratamiento glucocorticoideo crnico mejora la hiperandrogenemia y corrige la HTA51.
Una causa menos frecuente de HSC es el dficit de la
actividad 17-hidroxilasa de la enzima P450c17 que se asocia con un descenso en la sntesis de cortisol y hormonas
gonadales52. Junto con la presencia de HTA, los varones con
genotipo XY cursan con pseudohermofroditismo o fenotipos femeninos, y las mujeres con genotipo XX con amenorrea primaria, por lo que pueden no consultar hasta la pubertad. Bioqumicamente presentan unas concentraciones
circulantes disminuidas de 17-hidroxiprogesterona, andrgenos suprarrenales, cortisol, aldosterona y ARP, mientras
que las concentraciones DOCA y corticosterona estn incrementadas52. El tratamiento al igual que otras formas de
HSC se fundamenta en el tratamiento crnico con glucocorticoides.
Tumores productores de desoxicorticosterona

Este tipo de tumores suprarrenales suelen ser de gran tamao, de comportamiento maligno y agresivo, y pueden sintetizar y secretar esteroides sexuales53. Presentan niveles plasmticos muy elevados de DOCA, y unas concentraciones de
aldosterona suprimidas. El tratamiento de eleccin es la reseccin quirrgica cuando sea factible.
Resistencia primaria al cortisol

La resistencia primaria al cortisol es una rara entidad hereditaria54, que puede presentar un patrn dominante o recesivo, causada por mutaciones en el receptor de glucocorticoides y el complejo esteroide-receptor que conducen a una
disminucin de la accin del cortisol y un estmulo secundario de la liberacin de ACTH. Fenotpicamente cursa
con la aparicin en la infancia o edad adulta de HTA y alcalosis hipopotasmica, descenso de las concentraciones
plasmtica de aldosterona y ARP, niveles incrementados de
DOCA e hiperandrogenismo como consecuencia del estmulo de la sntesis suprarrenal de andrgenos. Bioqumicamente, los pacientes presentan concentraciones elevadas de
ACTH y cortisol, mantienen un ciclo circadiano normal,
aunque son resistentes a la supresin con dexametasona. El
tratamiento se fundamenta en la administracin de dexametasona oral para aminorar el exceso andrognico y mineralocorticoideo.
Hipertensin exacerbada por el embarazo

Enfermedad de herencia autosmica recesiva causada por
mutaciones activadoras del receptor de mineralocorticoides,
que convierte a la progesterona y otros antagonistas mineralocorticoideos en agonistas55. Las pacientes presentan HTA
e hipopotasemia de comienzo precoz que empeoran durante
la gestacin con niveles de aldosterona y renina suprimidos.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
Gua de prctica clnica

Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Insuficiencia suprarrenal
primaria
M. Alpas Buesa y L. Bartolom Hernndez
Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid.
Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Insuficiencia suprarrenal
La insuficiencia suprarrenal consiste en un defecto en la funcin de la corteza suprarrenal que

puede afectar a la sntesis de gluco y mineralocorticoides (insuficiencia suprarrenal primaria) o exclusivamente a la produccin de glucocorticoides (insuficiencia suprarrenal central). La insuficiencia suprarrenal primaria es, en la mayora de los casos, de etiologa autoinmune, pudiendo aparecer asociadas otras endocrinopatas del mismo origen (sndrome poliglandular autoinmune).
El diagnstico precoz es esencial para evitar complicaciones como la crisis suprarrenal aguda,
que puede comprometer la vida del paciente. Una vez establecido el diagnstico bioqumico es necesario establecer el origen primario o secundario de la insuficiencia suprarrenal. Ciertos datos
clnicos como la hiperpigmentacin o la hiperpotasemia son caractersticos de la insuficiencia suprarrenal primaria, la cual ser confirmada por concentraciones elevadas de ACTH. El tratamiento
sustitutivo permite a estos pacientes realizar una vida normal, teniendo que ajustar la dosis si existen procesos intercurrentes como infeccin, traumatismo o estrs grave psquico o fsico. En el caso de la crisis suprarrenal el tratamiento debe ser inmediato, sin esperar siquiera a la confirmacin
diagnstica, dada la gravedad potencial del cuadro.
- Enfermedad de Addison
- Cortisol
Keywords:
Abstract
- Adrenal insufficiency
Primary adrenal insufficiency
- Addisons disease
- Cortisol
Adrenal insufficiency may affect both glucocorticoid and mineralocorticoid secretion (primary
adrenal insufficiency) or only glucocorticoid production (central adrenal insufficiency). In
developed countries most cases of primary adrenal insufficiency result from an autoimmune insult
that may occur in association with other autoinmune endocrine disorders (polyglandular
autoimmune syndromes). Early diagnosis is essential to avoid life-threating complications such as
adrenal crisis. After biochemical diagnosis, it is important to establish the origin of the defect.
Hyperpigmentation and hyperpotasemia are typical of primary adrenal insufficiency. High ACTH
levels confirm this diagnosis. Treatment usually lead to normal quality of life, yet patients have to
increase glucocorticoid doses when infection, trauma or physical or psychological stress occur.
Treatment of adrenal crisis should not be delayed while diagnostic test are performed, since
waiting for the confirmation of the diagnosis could be fatal.
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Concepto y
clasificacin
Colesterol
Denominamos insuficiencia supra17

17, 20
DHEA
Pregnenolona
17-0H-pregnenolona
rrenal (ISR) a aquella situacin po3
tencialmente grave originada por
17, 20
17
hipofuncin de la corteza suprarre17-0H-progesterona
Androstendiona
Progesterona
nal. Puede deberse a uno de los siguientes factores: a) una afectacin
17R
21
21
primaria de la corteza, estado que
17, 20
Testosterona
11-deoxicortisol
Deoxicorticosterona
denominamos insuficiencia suprarrenal primaria (ISRP) o enferme11
11
5R
dad de Addison; b) un defecto hipoCorticosterona
Cortisol
Dihidrotestosterona
fisario en la secrecin de hormona
adrenocorticotrpica (ACTH) o
18
insuficiencia suprarrenal secundaAldosterona
ria (ISRS) o c) alteraciones hipotalmicas en la secrecin de la horFig. 1. Sntesis de hormonas esteroideas en la corteza suprarrenal. DHEA: dehidroepiandrosterona.
mona liberadora de corticotropina
(CRH) o insuficiencia suprarrenal
terciaria (ISRT).
lesterol en delta-5 pregnenolona, y es el paso limitante en la
El tipo de ISR condicionar la clnica, el diagnstico e
biosntesis del cortisol3.
incluso el tratamiento, por lo que es importante establecer la
La secrecin de ACTH y, por tanto, del cortisol es pullocalizacin del defecto. En caso de afectacin difusa de
stil y se ajusta a un ritmo circadiano con concentraciones
la corteza suprarrenal, coexistirn los dficits de cortisol y
elevadas por la maana que disminuyen paulatinamente a
mineralocorticoides, mientras que en la ISR de origen cenlo largo del da. Su secrecin aumenta con el estrs y se
tral (secundaria y terciaria), la secrecin de mineralocorticoiinhibe por un feed-back negativo tras la administracin de
des se conserva, ya que el sistema renina-angiotensina-aldosotros glucocorticoides. La ACTH estimula la secrecin
terona (SRAA) permanece intacto.
de cortisol y otros esteroides, mientras que el propio cortisol inhibe la secrecin de CRH y ACTH y de la hormona
Insuficiencia suprarrenal primaria
antidiurtica (ADH). Por este motivo, el dficit de cortisol
crnica o enfermedad de Addison
produce un aumento de ADH que condiciona la retencin
de agua e hiponatremia que se produce en los pacientes
con ISR.
Fue descrita inicialmente por Thomas Addison en 1855,
como un estado de languidez y debilidad generalizada,
cambios en la coloracin de la piel, anemia y prdida de
Etiologa
peso. Ya entonces se observ en las necropsias realizadas
una afectacin bilateral de las glndulas suprarrenales, proActualmente la adrenalitis autoinmune es la causa ms frebablemente secundaria a tuberculosis (principal causa de
cuente de ISRP, siendo responsable del 70-90% de los casos.
ISR en la poca).
Otras causas son algunas enfermedades infecciosas, metstaLa incidencia global de la enfermedad de Addison en el
sis, linfoma, hemorragia o infarto suprarrenal y determinamundo desarrollado es de 0,8 casos por cada 100.000 habidos frmacos4,5 (tabla 1).
tantes, y la prevalencia estimada es de 4-11 casos por cada
100.000 habitantes1.
Adrenalitis autoinmune
Conocida previamente como insuficiencia suprarrenal idioptiEtiopatogenia
ca primaria, hasta que se demostr la presencia de anticuerpos contra la glndula suprarrenal en un 86% de los indiviEn la corteza suprarrenal se sintetizan las principales hormoduos afectos6, siendo los anticuerpos dirigidos contra la
nas esteroideas a partir de un precursor comn, el colesterol
enzima 21-hidroxilasa los ms frecuentes. En un 60% de los
pacientes, la adrenalitis se asocia con afectacin autoinmune
(fig. 1). Los glucocorticoides, los andrgenos y estrgenos
de otras glndulas endocrinas, fenmeno que se conoce con
suprarrenales se sintetizan en la capa fascculo-reticular,
el nombre de sndrome poliglandular autoinmune.
mientras que la aldosterona se produce en la capa glomeruEn menores de 20 aos afecta predominantemente al
losa, que es la nica que expresa la enzima CYP11B2 (aldossexo masculino (71%), la frecuencia se iguala en la tercera
terona sintasa), imprescindible para la conversin de deoxidcada de la vida y, a partir de entonces, es mucho ms frecorticosterona en aldosterona2. La ACTH hipofisaria
cuente en mujeres (81%), sin que se conozca la causa de esta
estimula la secrecin de cortisol, fundamentalmente mediandiferencia tan marcada entre sexos7. Por el contrario, la ISR
te la activacin de la enzima CYP11A1, que convierte el co884 Medicine. 2012;11(15):883-94
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INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA

TABLA 1
Etiologa de la insuficiencia suprarrenal primaria

Adrenalitis autoinmune
Insuficiencia suprarrenal aislada
Sndrome poliglandular autoinmune tipo 1
Sndrome poliglandular autoinmune tipo 2
Infecciosas
Tuberculosis
Infecciones fngicas
Citomegalovirus
cin de la cadena lateral), P450c17 (17- -hidroxilasa) y

P450c21 (21-hidroxilasa)14.
La candidiasis es muy frecuente (75%) y afecta principalmente a la mucosa oral. Es de carcter crnico y recurrente,
y generalmente resistente a la terapia convencional.
Otras manifestaciones menos frecuentes incluiran: hipogonadismo primario (45%), malabsorcin y otros trastornos
gastrointestinales (25%), diabetes mellitus tipo 1(1%), tiroiditis autoinmune crnica (12%), alopecia (20%), anemia perniciosa (16%), hepatitis crnica activa (9%) y vitligo (4%)15.
VIH
Sfilis
Tumor metastsico: pulmn, mama, estmago, colon o linfoma
Hemorragia suprarrenal (sndrome de Waterhouse-Friderichsen) tras septicemia
meningoccica
Infarto adrenal
Frmacos: ketoconazol, fluconazol, rifampicina. Fenitoina, barbitricos, mitotane,
etomidato, aminoglutetimida, suramina, etc.
Adrenoleucodistrofia
Hiperplasia suprarrenal congnita
Sndrome de resistencia a ACTH
Suprarrenalectoma bilateral
Sndrome poliglandular autoinmune tipo 2. Es ms frecuente que el tipo 1, afectando principalmente a mujeres
entre los 20 y 40 aos7. Se define por la aparicin en un
mismo paciente de ISRP ms, al menos, otra endocrinopata
autoinmune como diabetes mellitus tipo 1, hipogonadismo
primario o enfermedad tiroidea autoinmune12.
Existen otras manifestaciones que pueden aparecer asociadas como vitligo, alopecia, anemia perniciosa, prpura
trombocitopnica autoinmune o sndrome de Sjogren.
ACTH: hormona adrenocorticotropa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Infecciones
en el contexto de un sndrome poliglandular autoinmune es
ms frecuente en mujeres a cualquier edad (70%).
Es una enfermedad crnica, de comienzo insidioso, que
inicialmente afecta a la capa glomerular (donde se sintetiza la
aldosterona) y posteriormente la regin fascculo-reticular de
la corteza suprarrenal8. De esta manera, la primera evidencia
analtica de la enfermedad es, por lo general, un aumento de
la actividad de renina plasmtica (ARP) con una aldosterona
srica normal o baja. Progresivamente disminuye la respuesta
del cortisol srico a la ACTH, observndose cifras normales
de cortisol y elevadas de ACTH. Finalmente, disminuyen las
concentraciones sricas de cortisol basal a pesar de la ACTH
elevada y aparecen los sntomas de la enfermedad.
En la mayora de los pacientes, la enfermedad de Addison
se asocia con otras endocrinopatas autoinmunes en los llamados sndromes poliglandulares autoinmunes. En funcin
de las manifestaciones clnicas clasificamos los sndromes poliglandulares en tipo 1 y tipo 2.
Sndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (poliendocrinopata autoinmune-candidiasis-displasia ectodrmica [APECED]). Es una enfermedad infrecuente, de herencia autosmica recesiva, que se produce por mutaciones en el
gen regulador de la autoinmunidad (AIRE) situado en el cromosoma 21q22.312,13. Suele aparecer en la infancia y tiene
una incidencia similar en ambos sexos. El 100% de los pacientes presenta anticuerpos antiinterfern9,10.
El hipoparatiroidismo es habitualmente la primera manifestacin clnica, apareciendo casi siempre en la primera dcada de la vida9,12. En algunos casos, se ha demostrado la
presencia de anticuerpos antiparatiroideos dirigidos contra
el sensor del calcio13.
La ISR aparece un poco ms tarde, cuando el paciente
tiene 10 o 15 aos, a causa de anticuerpos dirigidos contra
enzimas suprarrenales como la P450scc (enzima de separa-
Cuando se describi por primera vez la ISRP, la tuberculosis

era la responsable de la enfermedad en la mayora de los pacientes, pero en la actualidad slo supone el 7-20% de los
casos.
La diseminacin por va hematgena del Mycobacterium
tuberculosis puede condicionar la afectacin y progresiva destruccin de la corteza suprarrenal. En estadios iniciales, las
glndulas suprarrenales estn aumentadas de tamao por la
infiltracin de clulas inflamatorias, y por los granulomas
caseificantes. Posteriormente, los ndulos caseosos se fibrosan, y esta fibrosis sustituye progresivamente el tejido de la
glndula suprarrenal, dando como resultado unas glndulas
pequeas y calcificadas en un 50% de los casos16. En general,
una vez instaurada la ISR no se produce mejora con el tratamiento antituberculoso17.
El sndrome de inmunodeficiencia humana adquirida
(SIDA) se ha asociado con la ISR causada por infecciones
oportunistas, neoplasias o enfermedades sistmicas concomitantes. La generalizacin en el uso de la terapia antirretroviral ha disminuido su incidencia.
Otros agentes infecciosos implicados en la aparicin de
ISR son los hongos (histoplasmosis y blastomicosis sudamericana), el citomegalovirus, la sfilis o la tripanosomiasis africana.
Hemorragia suprarrenal bilateral

Aunque es poco frecuente, no debemos dejar de considerarla18, especialmente en pacientes con infecciones diseminadas
(meningococo, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus),
anomalas de la coagulacin19, en el paciente postoperado,
sometido a estrs grave o en el caso de un traumatismo abdominal.
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Adrenoleucodistrofia
Es una causa importante de ISR en varones, ya que la transmisin est ligada al cromosoma X. Se debe a un defecto en
la betaoxidacin lisosomal de cidos grasos de cadena muy
larga que se depositan en ciertos tejidos como el sistema nervioso central (SNC), la corteza suprarrenal, los testculos o el
hgado, causando disfuncin.
Otras causas
Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), metstasis, enfermedades infiltrativas y frmacos (tabla 1).
Los sntomas dependen del tiempo de evolucin de la enfermedad y del grado de dficit hormonal, siendo clnicamente
evidentes cuando hay destruccin de ms del 90% de la glndula.
El diagnstico suele ser obvio si el espectro clnico est
presente en su totalidad, pero no olvidemos que es una enfermedad de comienzo insidioso, con sntomas iniciales a
menudo muy inespecficos que pueden retrasar el diagnstico y el tratamiento incluso varios aos.
Si existe compromiso de toda la corteza suprarrenal,
como ocurre en la ISRP, existir fallo en la sntesis de cortisol, aldosterona y andrgenos suprarrenales (aunque este
ltimo dficit slo ser relevante en el sexo femenino). Si la
ISR es de origen central se conserva intacto el SRAA y
la secrecin de aldosterona no estar afectada.
La hiperpigmentacin es el hallazgo fsico ms caracterstico y est presente en casi todos los pacientes con ISRP, aunque puede faltar si esta es de corta evolucin. Es especfico de
los pacientes con ISR de origen suprarrenal, porque no se
debe a los niveles disminuidos de cortisol sino al aumento
compensador de ACTH, que slo aparece en la ISRP. El dficit de cortisol estimula la produccin de proopiomelanocortina, prohormona que se escinde para formar varias hormonas
activas, principalmente la ACTH y la hormona estimulante
de melanocitos (MSH). Los niveles elevados de MSH favorecen la produccin de grandes cantidades de melanina, e incluso se ha demostrado in vitro que la propia ACTH es un potente estmulo para el receptor de la melanocortina-220. La
hiperpigmentacin es ms evidente en zonas fotoexpuestas
(cara, cuello y dorso de las manos), en reas expuestas a la
presin o friccin crnica (codos, rodillas, nudillos, etc.), en
pliegues palmares, en mucosas (bucal, vaginal y anal) y en cicatrices posteriores a la instauracin de la enfermedad. Incluso las uas pueden mostrar unas bandas longitudinales de
color marrn oscuro. El tratamiento hace desaparecer en
gran medida esta hiperpigmentacin, aunque puede tardar
bastante tiempo, especialmente en el caso de las uas.
En las mujeres, la disminucin de andrgenos suprarrenales puede producir una disminucin del vello pbico y axilar, as como la prdida de la libido21. En cambio, en los hombres la prdida de andrgenos suprarrenales es asintomtica,
porque los andrgenos suprarrenales son poco potentes

y porque en los varones la produccin andrognica se localiza fundamentalmente en los testculos.
Suelen experimentar sensacin de malestar y debilidad generalizada, fatiga especialmente tras el ejercicio, anorexia y
prdida de peso de larga evolucin que puede preceder en
meses al diagnstico de la enfermedad. Es frecuente que aparezcan molestias gastrointestinales como nuseas y vmitos,
dolor abdominal y diarrea que puede alternar con estreimiento. Tambin son frecuentes las mialgias y artralgias difusas con concentraciones sricas de enzimas musculares, biopsia muscular y estudio electromiogrfico normales.
La hipotensin arterial es consecuencia principalmente de
la deplecin de volumen por el dficit de aldosterona, por lo
que es ms frecuente en los pacientes con ISRP o en aquellos
que presentan una ISRS brusca, como en una apopleja hipofisaria. Tambin el dficit de cortisol contribuye a la hipotensin, al reducir la sntesis de adrenalina en la mdula suprarrenal. En los pacientes previamente hipertensos podemos
observar una franca mejora del control tensional, por lo que
la presencia de cifras elevadas de tensin arterial es una fuerte evidencia en contra del diagnstico de ISR21.
Las alteraciones del equilibrio electroltico son frecuentes.
La hiponatremia es prcticamente universal, y es secundaria a
la prdida de sodio y la deplecin de volumen por el dficit
de mineralocorticoides, y al aumento de secrecin de ADH,
causada por el dficit de cortisol. Como consecuencia de la
hiponatremia, algunos pacientes experimentan apetencia por
la sal.
Los pacientes con ISRP suelen presentar hiperpotasemia
debido al dficit de aldosterona, y es frecuente la asociacin
de acidosis hiperclormica leve por el mismo motivo.
La hipoglucemia es poco frecuente en adultos en ausencia
de infeccin, fiebre o ingestin de alcohol, aunque se puede
dar tras un ayuno prolongado o, en raras ocasiones, varias
horas despus de una ingesta rica en hidratos de carbono21.
Otros hallazgos analticos que podemos observar son:
elevacin de transaminasas, hipercalcemia (6%) y valores de
TSH elevados con concentraciones de tiroxina bajas o normales.
Tambin pueden presentar manifestaciones psiquitricas
tales como deterioro cognitivo, depresin y psicosis.
Hay numerosos sntomas comunes entre ISR primaria y
secundaria como molestias gastrointestinales, del aparato locomotor, la fatiga o los sntomas psiquitricos, pero hay otros
ms especficos que pueden ayudar a establecer la etiologa
del cuadro. Por ejemplo, la hiperpigmentacin, slo presente
si el origen de la insuficiencia es suprarrenal, la hipotensin
que es mucho menos marcada en la ISRS y la hiperpotasemia
caracterstica de la ISRP.
Diagnstico
Debemos seguir los siguientes pasos (fig. 2):
1. Demostrar una secrecin de cortisol inadecuadamente
baja.
2. Determinar si el dficit de cortisol es dependiente o
independiente de ACTH.
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Sospecha de insuficiencia suprarrenal

ACTH plasmtica basal
Cortisol srico basal
Prueba de estimulacin con ACTH 250 g
Normales
ISR descartada
Cortisol bajo
ACTH alta
Cortisol bajo
ACTH bajo
Valor indeterminado de
cortisol o sospecha de
enfermedad hipofisaria
reciente
primaria
secundaria o terciaria
Hipoglucemia insulnica
metirapona o estimulacin
con ACTH 1 g
Test de estmulo
con CRH
Respuesta de ACTH
prolongada y
acentuada
Ausencia
de respuesta
Insuficiencia
suprarrenal terciaria
Insuficiencia
suprarrenal secundaria
Cortisol > 18 g/dl

Descarta
insuficiencia
suprarrenal
Cortisol < 18 mg/l

Insuficiencia
suprarrenal
Fig. 2. Algoritmo diagnstico de la insuficiencia suprarrenal. ACTH: hormona adrenocorticotrpica: CRH: hormona liberadora de corticotropina; ISR: insuficiencia suprarrenal.
3. Si no existe dficit de ACTH evaluar la secrecin de

mineralocorticoides.
4. Establecer la enfermedad primaria causante de la ISR.
Hay que demostrar una secrecin de cortisol inadecuadamente baja o falta de respuesta adecuada a las pruebas de
estmulo.
Estudio hormonal basal. Cortisol srico basal. Debido al
ritmo circadiano del cortisol, en los sujetos sanos las cifras de
cortisol srico alcanzan su pico mximo a las 6 a.m., disminuyendo progresivamente a lo largo del da. Por eso, concentraciones basales de cortisol extremadamente bajas, por debajo de 3 g/dl, son muy sugestivas de ISR22, mientras que
concentraciones superiores a 18 g/dl permiten excluir este
diagnstico1. Los valores intermedios exigen proseguir con
el estudio, realizando pruebas de estmulo.
La mayora de los kits comerciales miden cortisol srico
total, por lo que hay que tener especial precaucin en la interpretacin de los resultados en pacientes con alteraciones
en la globulina ligadora de cortisol (CBG) o la albmina. En
cirrticos o pacientes con sndrome nefrtico, en los que se
observa una disminucin de estas protenas transportadoras,
podemos sobreestimar la presencia de la enfermedad, mientras que en pacientes tratados con estrgenos, en los que la
CBG, y por lo tanto el cortisol total, estn elevados, aumentara la tasa de falsos negativos.
Cortisol basal en saliva. Est pendiente de validacin, pero
se considera que valores superiores a 5,8 ng/ml excluyen
ISR, mientras que un valor por debajo de 1,8 ng/ml hace
probable el diagnstico de ISR.
Hay que recordar que si la sospecha diagnstica es importante, debemos continuar con el estudio diagnstico, independientemente del resultado del cortisol basal, ya que
algunos pacientes con ISRS parcial pueden tener cifras normales de cortisol basal srico, y para establecer el diagnstico
habra que someterles a la prueba de hipoglucemia insulnica
o de metirapona23.
Estudio hormonal dinmico o de valoracin del eje.
Prueba de estmulo corto con hormona adrenocorticotropa
(test corto de Synacthen). Se debe realizar esta prueba en
prcticamente todos los pacientes en los que se sospeche
ISR, a menos que el cortisol basal haya descartado fehacientemente el diagnstico, y no haya una alta sospecha clnica.
Se administran 250 g de ACTH sinttica (1-24) o cosyntroMedicine. 2012;11(15):883-94 887
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pin intravenoso, determinando el cortisol basalmente y a los

30 o 60 minutos. Se considera una respuesta normal un pico
de cortisol igual o mayor de 18-20 g/dl.
Prueba de estmulo corto con dosis bajas de hormona adrenocorticotropa (1 g). Se administra 1 g de cosyntropin
intravenoso y se mide la respuesta de cortisol a los 20 y a
los 30 minutos, considerndose que las cifras normales oscilan entre 17-22,5 g/dl. Se ha sugerido que en estadios
iniciales de ISR podra existir una respuesta adecuada del
cortisol ante estmulos suprafisiolgicos de ACTH (dar 250
g), por lo que la administracin de dosis menores (1 g)
sera ms adecuada para desenmascarar ISR incipientes. Sin
embargo, los metaanlisis realizados no sustentan esta afirmacin, y demuestran una rentabilidad similar en ambas
pruebas24. En el nico caso que se ha demostrado un mejor
rendimiento diagnstico de la prueba de 1 g comparada
con utilizar la dosis estndar es en ISRS de inicio reciente
(por ejemplo pocas semanas despus de una ciruga de hipfisis), en la que las glndulas suprarrenales todava no se
han atrofiado, y an son capaces de responder a una dosis
masiva de ACTH (aunque en este caso slo la prueba de
hipoglucemia insulnica o la de metirapona seran completamente fiables23.
Hipoglucemia insulnica. Esta prueba evala la integridad
del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal, ya que la hipoglucemia estimula la secrecin hipotalmica de CRH. Es
especialmente til cuando se sospecha ISR de origen central, adems permite evaluar simultneamente la deficiencia de hormona de crecimiento (GH), y en pacientes con
ISRS de comienzo reciente, ya que la corteza suprarrenal
an estara intacta y podra responder a la prueba de
ACTH.
Habitualmente se emplean 0,15 U de insulina por kg,
obtenindose muestras de sangre inmediatamente y a los 30
y 45 minutos. Se finaliza la prueba cuando las cifras de glucosa son inferiores a 35 mg/dl o han aparecido sntomas de
hipoglucemia. La respuesta es adecuada si el cortisol srico
sube por encima de 18-22 g/dl.
Prueba de metirapona. La metirapona bloquea el ltimo
paso en la sntesis de cortisol al inhibir la enzima CYP11B1
(11--hidroxilasa). Su administracin nocturna en el sujeto
sano estimulara la sntesis de ACTH, aumentando la concentracin de los metabolitos previos al bloqueo (11-deoxicortisol).
Prueba de hormona liberadora de corticotropina. Diferencia
si la ISR central es de origen hipofisario o hipotalmico: si el
defecto est en el hipotlamo, la administracin de CRH
producira un aumento lento y prolongado de ACTH, mientras que si se localiza en la hipfisis no observaramos respuesta.
Determinar el origen central (ACTH-dependiente) o
suprarrenal (ACTH-independiente)
Basta con solicitar niveles basales de ACTH, sabiendo que en
la ISRP suelen ser superiores a 100 pg/ml.
Evaluar la funcin mineralocorticoidea

Slo est indicado en ISRP. Si hay afectacin de los mineralocorticoides, observaramos una ARP elevada con una aldosterona plasmtica baja o normal.
Es fundamental una historia clnica orientada a esclarecer
posibles causas de la ISR, debiendo registrarse la toma de
anticoagulantes, antecedentes de tuberculosis o la presencia
de otros trastornos endocrinos autoinmunes.
Si el origen de la ISR es primario, sabiendo que la causa principal en pases desarrollados es la adrenalitis autoinmune, deberamos solicitar inicialmente anticuerpos anti-21
hidroxilasa y, slo en caso de ser negativos, una prueba de
imagen de las suprarrenales como la tomografa computadorizada (TC) o la resonancia magntica (RM). Una imagen que muestre agrandamiento de las glndulas suprarrenales o con calcificaciones sugiere etiologa infecciosa,
hemorrgica o metastsica. La determinacin de anticuerpos
antifosfolpido puede ser til cuando se observa una hemorragia en un paciente que no toma anticoagulantes.
En caso de sospechar un origen tuberculoso se debe realizar: radiografa de trax, cultivo de orina para Mycobacterium tuberculosis y la prueba cutnea de la tuberculina.
Especialmente en nios varones que presenten afectacin del SNC, hay que sospechar adrenoleucodistrofia, y
para confirmar el diagnstico medir la concentracin srica
de cidos grasos de cadena muy larga.
En contadas ocasiones habr que recurrir a la biopsia
guiada por TC para llegar al diagnstico (sospecha de enfermedad metastsica o infeccin).
Tratamiento
Se recoge en la tabla 2.
Glucocorticoides
La secrecin media de cortisol es de aproximadamente de 2,7
a 14 mg/m2 al da25, aunque el rango de dosis sustitutiva es
ms amplio por la enorme variabilidad individual en el metabolismo de los esteroides.
Hidrocortisona. Glucocorticoide de vida media corta, con
ligera actividad mineralocorticoidea, por lo que se necesita
una dosis sustitutiva inferior de fludrocortisona en caso de
que el paciente presente dficit de aldosterona concomitante.
Tiene un inicio de accin rpido, presentando un pico a los
30 minutos. Es recomendable dividir la dosis total (15-25
mg/24 horas) en dos o tres tomas diarias para intentar imitar
la secrecin de cortisol.
Dexametasona. De vida media larga, la dosis sustitutiva nica diaria vara entre 0,25-0,75 mg cada 24 horas.
Prednisona. De vida media larga, se debe administrar en
dosis nica, entre 2,5 y 7,5 mg al da.
Dexametasona y prednisona pueden ser valiosas alternativas a la hidrocortisona, en aquellos pacientes en los que la
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respuesta clnica no es satisfactoria,

por ejemplo ante una hiperpigmentacin persistente, ya que la
cobertura glucocorticoidea de la
hidrocortisona puede ser insuficiente a lo largo de la noche.
Se recomienda que la dosis sea
la mnima eficaz que evite la apa
ricin de efectos secundarios. El
ajuste de la dosis debe guiarse por
la clnica, no habindose demostrado ninguna utilidad en la determinacin de los niveles sricos de
cortisol, ACTH o cortisol libre urinario.
TABLA 2
Glucocorticoides, preparados y equivalencias

Principio activo (duracin)
Dexametasona (larga)
Preparados disponibles
Decadrn (ampolla de 4 mg)
Equivalencia
0,75 mg
Fortecortn (comprimido de 1 mg; ampollas de 4 y 40 mg)

Metilprednisolona (intermedia)
Urbasn (comprimidos de 4, 8, 16, 20, 40 y 250 mg; ampollas

de 8, 20 y 40 mg)
4 mg
Prednisolona y prednisona
(intermedias)
Dacortn (comprimidos de 2,5, 5 y 30 mg)
5 mg
Deflazacort (intermedia)
Dezacor (comprimidos de 6 y 30 mg)
Prednisona Alonga (comprimidos de 5, 10 y 50 mg)
7,5 mg
Defalzacort (comprimidos de 6 y 30 mg)

Zamene (comprimidos de 6 y 30 mg)
Hidrocortisona (corta)
Mineralocorticoides
Slo si existe afectacin de la funcin mineralocorticoidea (ISRP). La dosis de fludrocortisona
vara entre 0,05-0,2 mg/24 horas. Es frecuente que en verano
se produzca un aumento de las necesidades por el aumento
de la prdida de sal por la transpiracin.
La monitorizacin del tratamiento en este caso se debe
realizar con la determinacin de la tensin arterial en decbito supino y en bipedestacin, la frecuencia cardiaca, el potasio srico y la ARP (que debe estar en el lmite superior de
la normalidad)26.
Andrgenos
No existe evidencia para recomendar la reposicin universal del dficit de andrgenos suprarrenales, pudiendo valorarse la terapia con sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEAS) en aquellas mujeres que presenten un deterioro
significativo del estado de nimo a pesar del reemplazo ptimo con gluco y mineralocorticoides. Por lo general, se
comienza con 25-50 mg cada 24 horas y se ajusta en funcin de la respuesta, debiendo retirarse si se producen efectos adversos o si no se observa ningn beneficio tras 6 meses de tratamiento.
Si el paciente con ISR presenta concomitantemente hipotiroidismo, es muy importante recordar que antes de iniciar el tratamiento con levotiroxina es preciso iniciar la terapia con hidrocortisona puesto que, de otra manera, se corre
el riesgo de desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda (ISRA).
Ajuste de la dosis en caso de enfermedad
Mientras los individuos sanos responden al estrs con un incremento en la secrecin del cortisol, en los pacientes con
ISR debemos aumentar la dosis administrada para permitir la
adaptacin a este tipo de situaciones. En funcin de la gravedad del cuadro o del proceso intercurrente, la toma ser por
va oral (procesos leves como infecciones de vas respiratorias
altas) o por va endovenosa en situaciones de ms riesgo (ciruga cardiaca).
Embarazo
Durante la gestacin, se produce un aumento gradual y progresivo de la CBG, lo que conlleva una necesidad de aumen-
Actocortina (ampollas de 100, 500 y 1.000 mg)
20 mg
Hidroaltesona (comprimidos de 20 mg)
to de las dosis sustitutivas en el tercer trimestre de un 50%.

El ajuste de la dosis de fludrocortisona se realizar segn el
valor de los electrolitos y la monitorizacin de la tensin arterial. No est indicado medir en este caso la ARP, ya que en
el embarazo est elevada de forma fisiolgica.
Crisis suprarrenal
Concepto
La crisis suprarrenal o ISRA es una emergencia endocrinolgica que debemos considerar en todo paciente que acuda
al Servicio de Urgencias con hipotensin grave y persistente a
pesar de las medidas teraputicas habituales. Aun sin confirmacin diagnstica, se debe instaurar el tratamiento de forma
precoz, ya que es una situacin de riesgo vital. La sospecha
es sencilla en el caso de pacientes ya diagnosticados de
ISR, pero tambin puede aparecer como comienzo de una
ISR crnica no diagnosticada, por lo que debemos sos
pecharla ante cualquier hipotensin refractaria al tratamiento.
Etiopatogenia
1. Falta de ajuste de la dosis de glucocorticoides durante enfermedad o estrs agudo en un paciente con ISRP conocida.
2. Vmitos o diarrea que impidan la absorcin correcta
de los glucocorticoides en un paciente ya diagnosticado de
ISR.
3. Infarto o hemorragia suprarrenal bilateral.
4. Rara vez en pacientes con ISR de origen central durante un estrs agudo o como forma de presentacin de una
apopleja hipofisaria.
5. Paciente no diagnosticado previamente de ISR que comienza con una crisis suprarrenal por un proceso intercurrente (infeccin, traumatismo, etc.).
6. Suspensin brusca de un tratamiento crnico con corticoides.
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La manifestacin clnica predominante es la hipotensin o el
shock desproporcionado para la gravedad de la enfermedad
del paciente. Esta hipotensin est desencadenada fundamentalmente por deplecin de volumen secundaria al dficit
de aldosterona. Por ese motivo, es una complicacin poco
frecuente de la ISR de origen central, a menos que sea de
aparicin brusca, como es el caso de la apopleja hipofisaria27.
El dficit de cortisol puede contribuir a la hipotensin al
disminuir el tono vascular mediante la reduccin de la respuesta vascular a la angiotensina II y a la noradrenalina, la
disminucin de la sntesis de renina y el aumento de prostaciclina28,29. Aunque se desconoce con exactitud qu otros mecanismos fisiopatolgicos pueden contribuir a esta hipotensin, se ha demostrado que los pacientes con ISR tienen
niveles bajos de adrenalina, y un aumento compensatorio de
la noradrenalina, as como un aumento de las concentraciones sricas de endotelina-1 y de adrenomedulina.
La hipotensin suele acompaarse de nuseas, vmitos y
dolor abdominal que puede ser muy intenso, llegando a simular un abdomen agudo. La aparicin de fiebre, que suele
estar causada por una infeccin, pero agravada por el hipocortisolismo, puede complicar an ms el diagnstico, por lo
que una historia previa de anorexia y la prdida de peso, junto con la debilidad generalizada y la fatiga que empeora durante el ejercicio debe alertar sobre la posibilidad de una
ISRC no diagnosticada previamente. No hay que descuidar
una exploracin fsica detallada, poniendo especial atencin
en la hiperpigmentacin mucocutnea que puede estar ausente si la ISRA es brusca, como en una hemorragia suprarrenal bilateral, o si el origen de la ISR es central.
Datos de laboratorio
La hiponatremia es un hallazgo universal (90% de los pacientes) y a ella contribuye tanto la ausencia de cortisol, que estimula la secrecin de vasopresina, como la de aldosterona,
que favorece la prdida de sodio por la orina y la deplecin
de volumen. Otras alteraciones frecuentes son la hiperpotasemia y la acidosis hiperclormica leve debido al dficit de
aldosterona. La hipoglucemia es ms frecuente en nios con
ISRP, pacientes con ISRS por dficit aislado de ACTH30 y
pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que asocian ISR. Otras
alteraciones analticas tpicas son la eosinofilia, la hipercalcemia y la hiperazoemia.
Diagnstico
La confirmacin diagnstica jams debe retrasar el inicio del tratamiento. Todo paciente sospechoso de estar sufriendo una
crisis suprarrenal debe ser tratado como tal. Nuestro grado
de sospecha aumenta si el colapso vascular perifrico aparece
en un paciente que tiene un riesgo aumentado de ISR como
es el caso de pacientes con SIDA o que asocian otras enfermedades autoinmunes. Aunque sea infrecuente, el dficit ais-
lado de ACTH debe sospecharse ante cualquier paciente que

acuda a Urgencias con hipoglucemia grave e hiponatremia
de causa desconocida.
Sera recomendable extraer muestras de suero antes de
iniciar el tratamiento en los pacientes sin diagnstico previo
de ISRC, para determinar el cortisol, y si el resultado es anmalo tambin la ACTH, que permitir establecer si el origen
es suprarrenal o central. En los casos de ISR primaria solicitaremos renina y aldosterona para valorar la funcin mineralocorticoidea. Se considera que unas cifras de cortisol basal
mayores de 18 g/dl hacen poco probable el diagnstico de
ISR, mientras que cifras inferiores a 3 g/dl son muy sugestivas de ISR22,31. Los valores intermedios exigen la realizacin de una prueba de estmulo con ACTH para confirmar
el diagnstico, que tambin es aconsejable en aquellos pacientes con cifras normales de cortisol pero con alta sospecha, ya que hay determinadas situaciones, como la toma de
anticonceptivos orales, que aumentan las cifras de cortisol
total mediado por el aumento de su protena transportadora,
la CBG.
Ocasionalmente, algunos pacientes con ISR secundaria
parcial presentarn valores normales de cortisol basal o una
respuesta adecuada al test de estmulo de ACTH, por lo que
para un diagnstico correcto sera aconsejable realizar una
prueba de hipoglucemia insulnica o metirapona en aquellos
pacientes en los que sospechemos un origen central de la
IRS23.
Exceptuando aquellos casos en los que el diagnstico de
ISR quede establecido por unas cifras de cortisol basal inequvocas, en general suele ser necesaria la realizacin de un
test corto de estmulo con ACTH. Este test debe realizarse a
los pocos das del inicio del tratamiento, antes de que se suprima el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal y es aconsejable tener en consideracin que, dado que la dexametasona es
el nico glucocorticoide que no interfiere en los resultados
del test de ACTH, es el glucocorticoide de eleccin en aquellos pacientes con crisis suprarrenal y sin diagnstico previo
de ISR.
Tratamiento
Debe ser precoz, aunque no tengamos confirmado el diagnstico, ya que se trata de una urgencia vital.
Hay que infundir entre 1 y 3 litros de suero salino isotnico 0,9% o glucosalino con 5% de dextrosa en salino 0,9%
(para corregir o evitar la hipoglucemia) en las primeras
12-24 horas, controlando el balance hdrico para evitar la
sobrecarga hdrica y realizando analticas seriadas para vigilar los electrolitos.
Si no hay diagnstico previo de ISR, el corticoide de
eleccin es dexametasona, ya que no interfiere con la medida
de cortisol plasmtico (aunque s puede suprimir la secrecin
de ACTH y cortisol). Inicialmente debemos dar un bolo de
4 mg y posteriormente 4 mg cada 12 horas.
Si el paciente ya est diagnosticado de ISR, adems de la
dexametasona, podemos utilizar otros glucocorticoides como
la hidrocortisona, con un bolo inicial de 100 mg, y posteriormente 100 mg cada 6 horas.
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Si no hay ninguna enfermedad subyacente grave, en general, el tratamiento endovenoso con glucocorticoides se
mantiene durante 2-3 das con dosis progresivamente decrecientes, y posteriormente se cambia a la dosis de mantenimiento por va oral.
Hay que destacar que el tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides no es necesario durante la fase aguda de la
crisis suprarrenal, porque la fludrocortisona tarda varios das
en actuar y la hiponatremia puede corregirse con la administracin de suero salino intravenoso. La hidrocortisona en
dosis de estrs posee suficiente actividad mineralocorticoide,
por eso, en pacientes con ISRA ya diagnosticados de ISR y
con cifras elevadas de potasio (ms de 6 mEq/l), es preferible
emplear este frmaco. Una vez suspendida la sueroterapia, a
las 24-48 horas, habr que iniciar el tratamiento con fludrocortisona en aquellos pacientes con ISRP.
No podemos olvidar que las crisis suprarrenales se desencadenan por un motivo, hay que investigar y tratar la causa precipitante.
Hipoaldosteronismos hiporreninmicos
e hiperreninmicos
Concepto
El hipoaldosteronismo se produce por un dficit de aldosterona o una alteracin en su funcin que conduce a acidosis
metablica hiperpotasmica. El diagnstico de hipoaldosteronismo debera considerarse en todo paciente con hiperpotasemia persistente sin causa evidente como el fracaso renal, la
utilizacin de suplementos de potasio o de diurticos ahorradores de potasio32. Es frecuente que, asociada a la hiperpotasemia, aparezca una acidosis metablica leve con anin GAP
normal, por lo que esta patologa tambin se ha llamado acidosis tubular renal hiperpotasmica tipo IV.
Etiopatogenia
La aldosterona acta en la nefrona distal, principalmente en
el segmento conector y los tbulos colectores, favoreciendo
la reabsorcin de Na+ y Cl- y la excrecin de K+ y H+. En
el tbulo colector cortical hay dos tipos de clulas con funciones muy diferentes, las principales y las intercaladas. Las
clulas principales se encargan fundamentalmente de la secrecin de K+, aunque tambin contribuyen a la reabsorcin
renal de Na+. En la membrana luminal de estas clulas veremos canales de Na+ y K+ y, como todas las clulas que reabsorben Na+, una ATPasa Na-K en la membrana basolateral
(fig. 3).
La entrada de Na+ desde la luz al interior de las clulas
ocurre a favor del gradiente electroqumico, ya que el interior celular es electronegativo y tiene una baja concentracin
de Na+. De esta forma se produce un cambio de carga elctrica en la luz tubular que, como consecuencia del paso de
cationes Na+ al interior celular, se vuelve electronegativa,
crendose un gradiente favorable para la secrecin de K+ a la
Luz tubular
Capilar peritubular
Na+
3 Na+
ATPasa
2 K+
K+
ALDO-R
ALDO
ANP-R
Fig. 3. Transporte de iones en las clulas principales de los tbulos colectores.
luz a travs de los canales de K+. La ATPasa Na-K se encarga de mantener el equilibrio inico sacando 3 cationes de
Na+ a cambio de 2 de K+ que entran al interior de la clula
principal.
La aldosterona desempea un papel decisivo en el transporte de iones en los tbulos colectores y en el segmento
conector, mediante la apertura de los canales de Na+ en la
membrana apical. Como otras hormonas esteroideas, la aldosterona entra por difusin en el interior de la clula del
tbulo renal, unindose a continuacin a un receptor citoslico especfico32. El complejo hormona-receptor migra
entonces al ncleo celular, donde favorece la sntesis de determinadas protenas llamadas protenas inducidas por la aldosterona (AIP)33,34. No se conoce exactamente el mecanismo de
accin de estas protenas, pero s que se sabe que la aldosterona aumenta la sntesis de alfa-subunidad y la fosforilacin
de las subunidades beta y gamma del canal transportador de
Na+ de la membrana apical35. Tambin aumenta el nmero
de canales de potasio abiertos y la actividad de la ATPasa
Na-K de la membrana basolateral35,36. De esta manera, la
aldosterona promueve la reabsorcin de Na+ y la secrecin
de K+ en las clulas principales de los tbulos colectores. El
hiperaldosteronismo se acompaa de hipopotasemia por el
aumento de la secrecin de potasio con caliuria exagerada
para los niveles plasmticos de K+, mientras que el hipoaldosteronismo se caracteriza por hiperpotasemia y reduccin
de la excrecin de potasio en la orina. Aunque la aldosterona
tambin favorece la retencin de sodio, el hipoaldosteronismo no se acompaa tpicamente de hipernatriuria (excepto
en nios) debido a la accin compensadora de otros factores
retenedores de Na+ como la angiotensina II o la noradrenalina37. nicamente si hay un dficit concomitante de cortisol, como ocurre en la ISRP, veremos hiponatremia asociada, debido a que la ausencia de cortisol produce un aumento
de la secrecin de ADH y una hiponatremia dilucional secundaria.
La aldosterona tambin acta en las clulas intercaladas
de los tbulos colectores, aumentando la actividad de la bomba H+-ATPasa de forma que el hiperaldosteronismo produce
un aumento de las prdidas urinarias de H+ y alcalosis metablica, mientras que el hipoaldosteronismo se asocia con retencin de protones y acidosis metablica. Existe adems un
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mecanismo indirecto por el que la aldosterona estimula la secrecin de protones, ya que al aumentar la reabsorcin de
Na+ en las clulas principales se crea un gradiente elctrico
favorable para la acumulacin de H+ en la luz38.
TABLA 3
Etiologa del hipoaldosteronismo

Trastornos adquiridos
Hipoaldosteronismo hiporreninmico
Enfermedad renal sobre todo nefropata diabtica
Clasificacin y etiologa
Expansin de volumen
AINE
Inhibidores de calcineurin
La etiologa del hipoaldosteronismo se resume en la tabla 3.

El hipoaldosteronismo hiporreninmico es responsable
en buena medida de la hiperpotasemia en determinados pacientes como los diabticos, los ancianos y los nefrpatas. Se
caracteriza por niveles suprimidos de ARP y de aldosterona
que no responden a estmulos habituales como la administracin de furosemida o la restriccin de sodio39. Parece que los
pacientes afectos de hipoaldosteronismo hiporreninmico
poseen una anomala intrnseca del SRA con bajos niveles de
angiotensina II, que contribuyen a la disminucin en la secrecin de aldosterona. En el caso concreto de los diabticos
la reduccin en la ARP tiene un origen multifactorial: la neuropata autonmica que afecta a muchos pacientes diabticos
impide la secrecin adecuada de renina en respuesta a los
cambios posturales, el paso del precursor prorrenina a renina
activa est alterado en algunos diabticos40 y adems muchos
de ellos tienen una expansin de volumen con la subsecuente supresin de APR.
Hay numerosos frmacos que pueden producir hiperpotasemia, ya sea secundaria a un hipoaldosteronismo hiporreninmico, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y
los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus)41,42
o hiperreninmico como el grupo farmacolgico compuesto
por inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
(IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II
(ARA II) e inhibidores directos de la renina (fig. 4). Estos
frmacos inhiben la secrecin de aldosterona mediante diferentes mecanismos, los IECA bloquean la conversin de angiotensina I angiotensina II a nivel sistmico y de corteza
suprarrenal, los ARA II bloquean la accin de la angiotensina
II a nivel del receptor tipo 1 y los inhibidores directos de la
renina bloquean la accin de la renina de forma selectiva.
Tambin la inhibicin farmacolgica del canal epitelial
de sodio del tbulo colector produce hipoaldosteronismo,
especialmente por una resistencia a la accin de la aldosterona. Los frmacos que inhiben este canal son los diurticos
ahorradores de potasio y determinados antibiticos como
trimetroprim43 y pentamidina44. La heparina, ampliamente
utilizada como anticoagulante, tiene un efecto txico directo
sobre las clulas de la zona glomerulosa y su administracin,
aun en dosis bajas, produce una reduccin significativa de los
niveles plasmticos de aldosterona45 y elevacin de los niveles de potasio en un 7% de los pacientes46.
Dentro de las formas hereditarias de hipoaldosteronismo
incluimos el hipoaldosteronismo congnito aislado y los
pseudohipoaldosteronismos (PHA).
El hipoaldosteronismo congnito aislado es un trastorno
raro que se transmite de forma recesiva, manifestndose en
los nios afectos como un sndrome pierde-sal clsico con
hipovolemia y retraso madurativo2. Habitualmente se produce por un defecto en la actividad de la enzima aldosterona
Inhibidores de la angiotensina como IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina

Inhibidores del canal de sodio
Diurticos ahorradores de potasio
Antibiticos
Insuficiencia suprarrenal primaria
Heparina
Trastornos hereditarios
Hipoaldosteronismo congnito aislado
Pseudohipoaldosteronismo
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA II: antagonista de los receptores de la
angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
Angiotensingeno
Renina
Angiotensina I
ACE
Inhibidores
directos
de la renina
IECA
Angiotensina II
ARA II
Otros efectos
Vasoconstriccin
Estmulo de la sed
ADH
Aldosterona
Fig. 4. Sitios de actuacin de los frmacos inhibidores de la angiotensina.

ACE: enzima de conversin de la angiotensina; ADH: hormona antidiurtica;
ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores
de la enzima de conversin de la angiotensina.
sintasa (CYP11B2) que es determinante en la sntesis de aldosterona47.

Debemos sospechar hipoaldosteronismo en todo paciente
con hiperpotasemia de etiologa desconocida, una vez descartadas las causas ms frecuentes como el fracaso renal o el
uso de diurticos ahorradores de potasio, especialmente si se
acompaa de acidosis metablica leve. Una historia clnica
detallada es esencial, debiendo interrogar sobre el uso de frmacos que puedan afectar a la secrecin de aldosterona como
los AINE o la heparina. Tambin habr que establecer si
existen otros factores predisponentes como la diabetes o la
enfermedad renal crnica.
Para diferenciar los distintos tipos de hipoaldosteronismo, debemos medir ARP, aldosterona srica y cortisol, des-
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TABLA 4
pus de la administracin de un
Diagnstico diferencial del hipoaldosteronismo
diurtico de asa o tras tres horas de
bipedestacin (esto aumentara los
Etiologa
PRA
Aldosterona
Cortisol
niveles de aldosterona y renina en
Hipoaldosteronismo hiporreninmico
Disminuye
Disminuye
Normal
individuos normales) (tabla 4).
ISR primer grado
Aumenta
Disminuye
Disminuye
Los pacientes con HSC clsica
Hiperplasia suprarrenal congnita clsica
Aumenta
Disminuye
Disminuye
tienen cifras de aldosterona, ARP y
Hipoaldosteronismo aislado congnito o HSC no clsica
Aumenta
Disminuye
Normal
cortisol srico similares a las de los
Pseudohipoaldosteronismo
Aumenta
Aumenta
Normal
pacientes con ISRP pero, adems,
presentan elevacin de los niveles
HSC: hiperplasia suprarrenal congnita; ISR: insuficiencia suprarrenal; PRA: actividad de renina plasmtica
de andrgenos que pueden producir
virilizacin en las nias afectas. Del
mismo modo, para diferenciar HSC
n, produciendo un sndrome pierde sal ms leve que el de la
no clsica de hipoaldosteronismo congnito aislado, podraforma recesiva que, adems, con frecuencia mejora con la edad.
mos utilizar los niveles andrognicos, que estaran elevados en
La forma AR en cambio afecta al canal de sodio (especialel caso de HSC no clsica o solicitar niveles de 11-deoxicortimente a la subunidad ) presente en el tbulo colector renal,
costerona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, 18-hipero tambin a los tejidos diana de la aldosterona, como los
droxideoxicorticosterona y aldosterona.
tbulos colectores renales, el colon y las glndulas salivares,
Los pacientes con hiperpotasemia en los que se han expor lo que no solamente produce prdida de sal sino tambin
cluido las patologas previas, y sin deterioro de la funcin
infecciones y dificultad respiratoria neonatal, colelitiasis y
renal, probablemente tengan un defecto selectivo en la secrepolihidramnios.
cin de K+ o acidosis tubular renal distal hiperpotasmica o
Como los pacientes con PHA tipo 1 son resistentes a los
tipo 1.
mineralocorticoides, el tratamiento habitual incluye suplementos de cloruro sdico y resinas de intercambio catinico.
Muy rara vez, una hiperpotasemia grave puede precisar de
Tratamiento
dilisis peritoneal. En algunos casos, existe hipercalciuria
asociada que puede requerir un tratamiento con indometaciVara en funcin de la causa subyacente, por ejemplo en el
na o hidroclorotiazida.
caso de que el hipoaldosteronismo sea secundario a enfermeEl pseudohipoaldosteronismo tipo 2, sndrome de Gordad de Addison, el tratamiento incluir glucocorticoides y
don o hipertensin hiperpotasmica familiar, se produce por
mineralocorticoides.
una mutacin en el cotransportador Na-Cl sensible a tiacidas
Siempre que sea posible hay que eliminar el factor deslocalizado en el nefrona distal. Esta patologa se explica por
encadenante, por ejemplo suspender el frmaco responsable.
mutaciones en la familia de la serina treonina cinasa, WNK4
Los pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninmico
y WNK1, que dan lugar a un aumento de la expresin de
pueden recibir varios tratamientos en funcin de si presentan
dichas protenas y a la activacin del cotransportador Na-Cl
o no hipertensin arterial esencial (HTA) concomitante. En
sensible a tiacidas. Como resultado se produce un aumento
el caso de pacientes no hipertensos podemos utilizar fludroen la reabsorcin del cloro que reduce la electronegatividad
cortisona en dosis superiores a las utilizadas habitualmente
del lumen, disminuyendo de esta forma la secrecin de K+.
en ISRP, ya que es probable que en estos pacientes exista una
Clnicamente se caracteriza por HTA, hiperpotasemia y aciresistencia a la accin de la aldosterona37. En los pacientes
dosis metablica junto con ARP y aldosterona plasmticas
con HTA, recomendamos una dieta baja en potasio y en ocanormales o bajas49.
siones diurticos de asa o tiacdicos.
Pseudohipoaldosteronismos
El PHA tipo 1 es una enfermedad poco frecuente, hereditaria, que se caracteriza por niveles elevados de aldosterona y
ARP producidos por una resistencia a los mineralocorticoides que puede afectar exclusivamente al rin en la forma
autosmica dominante (AD) o ser generalizada y autosmica
recesiva (AR).
Tpicamente se presenta en el perodo neonatal, con deshidratacin, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metablica y dificultades en el desarrollo a pesar de un filtrado glomerular y una funcin renal y suprarrenal normales48.
El PHA tipo 1 AD se explica, en la mayora de los pacientes, por mutaciones que causan una prdida de funcin del receptor de mineralocorticoides. El defecto est limitado al ri-
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
1. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 2003;361(9372):
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ACTUALIZACIN
Hiperandrogenismo y sndrome
de ovario poliqustico
H.F. Escobar Morreale, M. Alpas Buesa, F. lvarez Blasco y M. Luque Ramrez
Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid.
Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperandrogenismo
Los hiperandrogenismos se clasifican en causas congnitas de etiologa monognica, funcionales

de etiologa polignica y casos por secrecin autnoma desregulada de andrgenos en tumores e
hiperplasias. La clnica incluye masculinizacin (hirsutismo, acn, alopecia, seborrea), virilizacin
(hipertrofia de cltoris o labios menores de la vagina, aumento de masa muscular, agravamiento de
la voz) o desfeminizacin (atrofia mamaria y prdida de la grasa en cintura plvica).
El diagnstico es clnico y requiere estimar andrgenos circulantes, funcin ovulatoria y morfologa ovrica para diagnosticar sndrome de ovario poliqustico, que es la causa ms frecuente. En los casos en que la clnica sugiere un tumor se debe empezar realizando pruebas de imagen suprarrenal y ovrica.
El tratamiento de las causas funcionales es crnico, contemplando el tratamiento de sntomas
de exceso andrognico, la fertilidad y la prevencin cardiometablica. Adems de la modificacin del estilo de vida son tiles los frmacos, sobre todo anticonceptivos orales de tercera generacin con gestgenos no andrognicos o antiandrognicos. Las causas no funcionales suelen requerir un abordaje quirrgico.
- Hirsutismo
- Virilizacin
- Sndrome de ovario
poliqustico
- Hiperplasia suprarrenal
congnita
- Andrgenos
Keywords:
Abstract
- Hyperandrogenism
Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome
- Hirsutism
- Virilization
- Polycystic ovary syndrome
- Congenital adrenal
hyperplasia
- Androgens
Female hyperandrogenism may arise from congenital monogenic disorders, from functional
polygenic disorders, or from dysregulated androgen secretion in tumours and hyperplasia. The
clinical manifestations of hyperandrogenism consist of signs and symptoms of masculinisation
(hirsutism, acne, alopecia, seborrhoea), virilisation (enlargement of clitoris or labia minora,
increase in muscle mass, deepening of the voice) or defeminisation (loss of female secondary
sexual characters such as mammary atrophy or loss of hip fat).
The diagnosis relies on clinical history and physical examination and the diagnosis also requires
assessment of androgen concentrations, ovulatory function and ovarian morphology in order to
rule out the polycystic ovary syndrome, which is the most common cause. When clinical
presentation suggests dysregulated androgen secretion by tumours or hyperplasia the diagnosis
relies mostly on adrenal and ovarian imaging techniques.
Treatment of functional hyperandrogenism is chronic and must focus on amelioration of
hyperandrogenism symptoms, restoration of fertility and cardiometabolic prevention. In addition to
life-style modification, drug treatment, especially with antiandrogenic oral contraceptives, may be
needed. Non-functional causes usually require a surgical approach.
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Concepto
Hiperandrogenismo gestacional
Hiperandrogenismo significa, en su concepcin ms amplia,

exceso de andrgenos independientemente del sexo del individuo. Pero teniendo en cuenta que dicho exceso slo causa
problemas en el varn en la etapa prepuberal, dando lugar a
pubertad precoz isosexual, el trmino hiperandrogenismo
suele utilizarse para describir el cuadro clnico resultante del
exceso de andrgenos en la mujer.
El hiperandrogenismo femenino puede poducirse por
causas diversas, incluyendo algunos de los trastornos endocrino-metablicos ms prevalentes en la mujer. Es por ello
que los mdicos generalistas mantiene un elevado ndice de
sospecha sobre estos trastornos, que aunque con frecuencia
no son el motivo de consulta, aparecen asociados a algunas
de las enfermedades endocrino-metablicas ms frecuentes.
Incluye el hiperandrogenismo materno que se manifiesta en

la madre durante la gestacin, y la virilizacin de su descendencia femenina en el momento del nacimiento.
El hiperandrogenismo gestacional es muy infrecuente,
especialmente como causa de virilizacin neonatal, ya que
otros trastornos, como la hiperplasia suprarrenal congnita,
son mucho ms prevalentes aun dentro de su rareza.
Las causas ms frecuentes son los luteomas y los quistes
teca-lutenicos que revierten tras la gestacin, por lo que no
requieren tratamiento especfico. Los luteomas no son tumores, sino grandes masas de clulas lutenicas hiperplsicas,
frecuentemente bilaterales, que crecen por el estmulo de la
gonadotrofina corinica, pudiendo producir grandes cantidades de andrgenos. Sin embargo, como las concentraciones circulantes de globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG) son muy elevadas durante la gestacin, las
concentraciones libres de andrgenos son relativamente normales, y los sntomas hiperandrognicos slo aparecen en el
30-35% de los casos. El feto est protegido adems por la
aromatasa placentaria, de forma que incluso en casos en que
las madres sufren signos de virilizacin, slo se virilizan el
80% de los fetos femeninos.
Los quistes teca-lutenicos tambin parecen un resultado
del efecto de la gonadotrofina corinica, y son especialmente
prevalentes en mujeres con antecedentes de enfermedad trofoblstica, sobre todo si padecen sndrome de ovario poliqustico. Slo causan virilizacin en el 30% de las madres, y
no asocian virilizacin fetal.
El resto de las causas de hiperandrogenismo gestacional
son muy infrecuentes, e incluyen yatrogenia (administracin
de progestgenos andrognicos, andrgenos y dietilestilbestrol), deficiencia placentaria de aromatasa y tumores productores de andrgenos. La administracin de progestgenos
con actividad andrognica (derivados de 19-nortestosterona), suministrados en etapas precoces de la gestacin para
reducir el riesgo de aborto puede dar lugar a sntomas hiperandrognicos leves en la madre, pero en ocasiones tiene
como resultado una virilizacin de fetos femeninos. La administracin de andrgenos puede virilizar al feto femenino,
pero no siempre lo hace. Los tumores productores de andrgenos son excepcionales en general, y durante la gestacin en
particular, pero se han descrito casos de hiperandrogenismo
gestacional por arrenoblastomas, por tumores de Krukemberg (metstasis ovricas de tumores gastrointestinales) o
por tumores suprarrenales productores de glucocorticoides y
andrgenos que virilizan tanto a la madre como a los fetos
femeninos en el caso de que la gestacin llegue a trmino.
Clasificacin etiolgica y cronolgica

El hiperandrogenismo puede manifestarse a lo largo de
todo el ciclo vital de la mujer, desde el nacimiento hasta la
ancianidad y, de hecho, el momento de la vida en que se
manifiesta el hiperandrogenismo, junto con la velocidad de
instauracin y progresin de los sntomas y signos, son los
factores fundamentales que nos permitirn establecer un
diagnstico etiolgico (tabla 1). Desde un punto de vista
cronolgico, podemos clasificar el hiperandrogenismo en
diferentes etapas.
TABLA 1
Causas de hiperandrogenismo femenino

Hiperandrogenismo gestacional
Luteoma
Quiste teca-lutenico
Yatrogenia: andrgenos, progestgenos, dietilestilbestrol
Deficiencia placentaria de aromatasa
Tumores productores de andrgenos (ovricos o suprarrenales)
Hiperandrogenismo prepuberal
Hiperplasia suprarrenal congnita por deficiencia de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa
y 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
Pubarquia o adrenarquia prematura
Tumores productores de andrgenos (sobre todo suprarrenales)
Hiperandrogenismo en la edad frtil
Hiperandrogenismo funcional
Sndrome de ovario poliqustico
Hiperandrogenismo idioptico
Hirsutismo idioptico
Hiperplasia suprarrenal congnita no clsica por deficiencia de 21-hidroxilasa
(resto muy infrecuentes)
Tumores secretores de andrgenos (excepcionales)
Yatrogenia
Hiperandrogenismo postmenopusico
Disbalance fisiolgico entre estrgenos/andrgenos
Persistencia de hiperandrogenismo funcional previo
Tumores productores de andrgenos (sobre todo ovricos)
Yatrogenia
Hiperandrogenismo prepuberal
El hiperandrogenismo femenino puede manifestarse ya desde el nacimiento, o bien aparecer antes de la pubertad.
El exceso andrognico debe sospecharse en todo caso de ambigedad sexual presente en el momento del nacimiento y,
aunque el hiperandrogenismo slo est presente por definicin en los pseudohermafroditismos femeninos, algunos
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HIPERANDROGENISMO Y SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO
pseudohermafroditismos masculinos como el dficit de

5-reductasa pueden manifestarse por sntomas de hiperandrogenismo en una mujer 46XY con fenotipo completamente femenino, al reiniciarse la funcin testicular en la pubertad.
Las hiperplasias suprarrenales congnitas son enfermedades
monognicas autosmicas recesivas relativamente frecuentes. Las deficiencias de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa y
3 -hidroxiesteroide-deshidrogenasa cursan con exceso andrognico. Los casos de deficiencia enzimtica grave, denominados clsicos se manifiestan en el nacimiento por insuficiencia suprarrenal primaria y un grado variable de
virilizacin de los genitales externos, asociando hipertensin
slo en el caso de la deficiencia de 11-hidroxilasa (por secrecin exagerada de 11-desoxicorticosterona en la fasciculata y la reticular suprarrenales).
Cuando el exceso andrognico se manifiesta a partir de
los 6 aos de edad, las hiperplasias suprarrenales se denominan no clsicas, y son causadas, en general, por deficiencias
enzimticas leves, generalmente de 21-hidroxilasa, salvo en
determinados pases como Turqua en los que predomina la
deficiencia no clsica de 11-hidroxilasa (que en casos no
clsicos no cursa con hipertensin).
Aunque el hiperandrogenismo de inicio prepuberal puede
deberse excepcionalmente a tumores secretores de andrgenos (suprarrenales y en menor medida ovricos), incluso dando lugar a una pubertad precoz contrasexual, la causa ms
frecuente, junto con las hiperplasias suprarrenales congnitas,
es la pubarquia o adrenarquia prematura. Esta se define en nias
por la aparicin de vello terminal axilar o pubiano antes de los
8 aos de edad en ausencia de cualquier otro sntoma o signo
de desarrollo puberal, y durante dcadas se ha considerado
una variante de la normalidad sin significacin patolgica.
El perfil hormonal de estas nias puede ser rigurosamente normal (denominndose pubarquia prematura) o mostrar
en bastantes casos unas concentraciones discretamente elevadas para la edad, pero normales para los estadios iniciales
de la pubertad, de sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEAS), sugiriendo hiperactividad suprarrenal (denominndose adrenarquia prematura). Las concentraciones circulantes de andrgenos de estas nias son normales, sus gonadotrofinas muestran un perfil de secrecin prepuberal, y su
edad sea no est avanzada respecto a la edad cronolgica.
Sin embargo, en los ltimos aos se ha acumulado evidencia cientfica sugerente de que la adrenarquia prematura puede
ser la primera manifestacin del hiperandrogenismo funcional
en ms o menos la mitad de las nias, las cuales desarrollan
sndrome de ovario poliqustico tras la pubertad1. En este
subgrupo existe evidencia de resistencia insulnica y adiposidad
visceral abdominal desde antes de la pubertad, y en algunas de
estas nias hay un discreto aumento en la edad de crecimiento
y en la edad sea, sin compromiso de la talla final, denominndose a este extremo del cuadro adrenarquia exagerada.
Hiperandrogenismo en la edad frtil

Este grupo de edad, manifestndose en la adolescencia, agrupa a la enorme mayora de casos de hiperandrogenismo femenino en la prctica diaria.
Los cuadros ms frecuentes, con mucho, son el sndrome

de ovario poliqustico, el hiperandrogenismo idioptico y el hirsutismo idioptico, que podemos englobar en lo que se conoce
por hiperandrogenismo funcional2. Todos estos diagnsticos reflejan mecanismos etiopatognicos y fisiopatolgicos comunes, y su diagnstico depende en gran medida de los criterios
aplicados, que han ido cambiando a lo largo de los aos.
Menos frecuentemente, la aparicin peripuberal de sntomas hiperandrognicos desenmascara una hiperplasia suprarrenal congnita no clsica por deficiencia de 21-hidroxilasa
u 11-hidroxilasa. Afortunadamente, los tumores secretores
de andrgenos son excepcionales en este rango de edad,
como excepcionales son los casos yatrognicos por administracin de compuestos con actividad andrognica.
Hiperandrogenismo tras la menopausia

La mayora de los casos son cuadros de hiperandrogenismo
funcional ya presentes antes de la menopausia que, como consecuencia del disbalance entre la secrecin de estrgenos y la
de andrgenos que ocurre tras la menopausia, pueden empeorar moderadamente, llevando a la paciente a consultar en
ese momento. Sin embargo, lo ms habitual es que los sntomas hiperandrognicos en mujeres hiperandrognicas mejoren conforme se acerca la menopausia y tras la misma, por lo
que la aparicin verdadera de signos de hiperandrogenismo,
y muy especialmente si se acompaan de virilizacin, obliga
a descartar un tumor productor de andrgenos, particularmente
tumores de clulas de Sertoli-Leydig, tumores de clulas estromales y tumores o hiperplasias de clulas tecales o hiliares
del ovario.
Etiopatogenia y fisiopatologa
del hiperandrogenismo femenino
Desde un punto de vista fisiopatolgico, los hiperandrogenismos pueden clasificarse en hiperandrogenismos congnitos de etiologa monognica, hiperandrogenismos funcionales de etiologa polignica, e hiperandrogenismos por
secrecin autnoma desregulada de andrgenos por tumores
e hiperplasias.
Los hiperandrogenismos congnitos de etiologa monognica son bsicamente las hiperplasias suprarrenales congnitas. Estos trastornos autosmicos recesivos se producen por
la presencia de mutaciones en homocigosis o doble heterocigosis (ambos alelos tienen que estar afectados) en genes que
codifican varias enzimas y factores, involucrados en la sntesis de esteroides en las zonas fasciculata y reticular de la suprarrenal y en las gnadas.
Todas comparten una reduccin de gravedad variable en
la secrecin de cortisol, y al disminuir la retroalimentacin
negativa que el cortisol ejerce sobre la secrecin de corticotrofina y factor liberador de corticotropina, aumenta la secrecin de estos factores estimulando la suprarrenal para
intentar compensar la secrecin deficitaria de cortisol.
Este aumento de funcin lleva a un aumento de sntesis
de precursores esteroideos que son derivados a la sntesis de
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andrgenos en las deficiencias de 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa y 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Dependiendo

de la gravedad de la deficiencia enzimtica existir insuficiencia suprarrenal desde el nacimiento (formas clsicas) o
bien la secrecin de cortisol ser normal (formas no clsicas)
pero a costa de una hiperactividad suprarrenal con exceso
andrognico3.
La fisiopatologa de los hiperandrogenismos funcionales no
se conoce con exactitud, pero en general se acepta que son
el resultado de la interaccin de variantes genmicas frecuentes (polimorfismos) protectores y favorecedores con
diversos factores ambientales, entre los que destacan factores dietticos y nutricionales4. En estas mujeres existe un
denominador comn que consiste en la secrecin exagerada
de andrgenos por la suprarrenal y el ovario desde etapas
muy iniciales de la vida5. Este exceso de andrgenos determina que la distribucin de la grasa corporal sea predominantemente visceral y abdominal, dando lugar a la aparicin
de resistencia insulnica e hiperinsulinismo compensador, el
cual, al ser la insulina un factor facilitador de la secrecin
andrognica tanto en la suprarrenal como en el ovario, agravara el exceso andrognico an ms cerrando el crculo vicioso5. Pero para que las pacientes desarrollen hiperandrogenismo funcional deben tener algn defecto en la secrecin
andrognica, ya que hay mujeres que a pesar de tener obesidad mrbida y resistencia insulnica graves no desarrollan
hiperandrogenismo5.
Los hiperandrogenismos por tumores e hiperplasias ocurren
por la proliferacin de clulas con capacidad esteroidognica, que en general carecen de mecanismos de regulacin,
aunque algunas hiperplasias y tumores ovricos secretan los
andrgenos en respuesta a gonadotrofinas.
Labio superior
Mentn
Pecho
Espalda superior
1
Espalda inferior
1
Abdomen superior
Abdomen inferior
Manifestaciones clnicas del

hiperandrogenismo femenino
Cambios en los caracteres sexuales secundarios
Muslos
El hiperandrogenismo induce signos consistentes en cambios en los caracteres sexuales secundarios de la mujer que se
clasifican por orden de gravedad.
Masculinizacin
Aparicin de caracteres sexuales secundarios en la piel y faneras de la mujer, incluyendo hirsutismo, acn y alopecia.
El hirsutismo se define por el exceso de pelo terminal en
reas dependientes de andrgenos en la mujer, y debe ser
diferenciado de la hipertricosis, que es el exceso de vello no
terminal (lanugo) en reas no andrgeno-dependientes. Por
lo tanto, el hirsutismo debe ser cuantificado, ya que la presencia de algunos pelos terminales en la mujer es normal.
Conviene establecer mtodos reproducibles para hacerlo,
como la escala de hirsutismo de Ferriman-Gallwey modificada (fig. 1), que punta desde 0 (ausencia) hasta 4 (patrn
masculino completo), la presencia de pelo terminal en 9
reas del cuerpo femenino. En general, se acepta que una
mujer padece hirsutismo slo si la escala supera una puntua-
Brazos
Fig. 1. Escala de hirsutismo de Ferriman y Gallwey modificada por Hatch R,

et al14.
cin total de 7, aunque en realidad en Espaa se debera usar

un punto de corte de 10, que corresponde al percentil 95 de
la poblacin general2.
El acn se considera signo de hiperandrogenismo cuando aparece o persiste despus de cumplidos los 20 aos de
edad, ya que su presencia es casi universal durante el perio-
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do peripuberal, sin significar la presencia de hiperandrogenismo subyacente. De hecho, en ausencia de hirsutismo,

alopecia o disfuncin menstrual, el acn no asocia complicaciones metablicas ni compromete la fertilidad en mujeres adultas2.
La alopecia hiperandrognica (no confundir con la alopecia
androgentica, trmino dermatolgico que describe el patrn pero no implica la existencia de exceso andrognico) es
poco frecuente en el hiperandrogenismo funcional, y afecta
fundamentalmente al vrtex y las regiones fronto-temporales, siendo ms difusa que la del varn.
El aumento de sudoracin y la seborrea, aunque aumentan con el exceso andrognico, son difciles de valorar y no
se usan como signos del mismo.
Alteraciones metablicas y riesgo cardiovascular
Virilizacin
Se refiere a la aparicin de cambios estructurales en regiones
andrgeno-dependientes, como crecimiento del cltoris y de
los labios menores de la vagina, e incluso ambigedad genital
en casos de virilizacin prenatal, aumento de la masa muscular y agravamiento de la voz por efecto de los andrgenos
sobre la laringe.

del hiperandrogenismo femenino
Desfeminizacin
Es el grado extremo de hiperandrogenismo que aparece junto con signos de masculinizacin y virilizacin, y consiste en
la regresin de los caracteres sexuales secundarios femeninos
con atrofia mamaria y prdida de la grasa en la cintura plvica.
Hay que destacar que los cambios en los caracteres
sexuales secundarios son signos clnicos, y no slo sntomas referidos por la paciente. Por lo tanto, siempre deben ser confirmados en la exploracin, y cuantificados en el caso del
hirsutismo. La presencia de signos de virilizacin y, sobre
todo, la desfeminizacin son muy poco frecuentes en las formas benignas funcionales o monognicas de hiperandrogenismo, y nos obligan siempre a descartar la presencia de un tumor
productor de andrgenos.
Disfuncin ovrica y reproductiva

El exceso intraovrico de andrgenos interfiere con el proceso de reclutamiento y maduracin folicular, con el resul
tado frecuente de ciclos anovulatorios. Esto se traduce en
disfuncin menstrual con oligomenorrea (periodos intermenstruales mayores de 36 das) y/o baches amenorreicos (periodos
intermenstruales superiores a 3 meses) y subfertilidad que en
algunos casos llega a la infertilidad.
Adems, al perderse el efecto protector que la secrecin
cclica de progesterona y la menstruacin peridica ejercen
sobre el endometrio, y agravado por el hiperestrogenismo
relativo de estas mujeres resultante de la aromatizacin perifrica de los andrgenos, las pacientes con disfuncin menstrual estn en riesgo de desarrollar hiperplasia y carcinoma
endometrial a largo plazo. Pero a pesar del hiperestrogenismo, sobre todo en mujeres obesas, no se ha descrito un aumento en la prevalencia de otros cnceres estrgeno-dependientes en ellas.
Las mujeres con hiperandrogenismo funcional, y de forma

particular aquellas con sndrome de ovario poliqustico, agrupan todo tipo de factores clsicos y no clsicos de riesgo cardiovascular. Algunos de estos factores de riesgo, como el aumento de grosor mediointimal carotdeo, dependen
directamente del exceso andrognico6, mientras que otros,
como la elevada frecuencia de sndrome metablico e intolerancia hidrocarbonada7 o las anomalas en la regulacin de la
presin arterial8 dependen fundamentalmente de la asociacin del sndrome de ovario poliqustico con la obesidad. Sin
embargo, no existe actualmente evidencia definitiva de un aumento de eventos cardiovasculares en estas mujeres9.
Antecedentes personales y familiares

Por su relacin con la adiposidad abdominal y la resistencia
insulnica, el hiperandrogenismo funcional es ms prevalente
en enfermedades endocrino-metablicas que comparten este
mecanismo etiopatognico. De hecho, el sndrome de ovario
poliqustico es la complicacin ms frecuente (28%) de la obesidad en la mujer premenopusica7, y es la complicacin ms
prevalente de la diabetes mellitus tipo 110, aunque raramente se
piensa en l al evaluar a mujeres con estas enfermedades.
Historia clnica y exploracin fsica

Son, con diferencia, las herramientas diagnsticas ms importantes. Los puntos clave a investigar son, por orden de
importancia, los que enumeramos a continuacin (fig. 2).
Confirmacin de la existencia verdadera de signos
de hiperandrogenismo
En la sociedad actual, son poco frecuentes las mujeres que
aceptan como normal la presencia de pelo terminal, por lo
que es esencial cuantificar la presencia del mismo aplicando
la escala de hirsutismo antes de darle un significado patolgico. Lo mismo se aplica al acn o a la alopecia, e incluso a la
disfuncin menstrual, que debe ser confirmada al menos con
un calendario menstrual fiable. No se debe iniciar un estudio de
hiperandrogenismo sin confirmar la presencia de signos del mismo.
Inicio de los sntomas y signos hiperandrognicos
Si estn presentes en el nacimiento se debe descartar de inmediato una hiperplasia suprarrenal congnita, por la posibilidad inmediata de una crisis suprarrenal, y la historia nos
sugerir el posible origen gestacional del hiperandrogenismo. Por el contrario, las formas funcionales de hiperandrogenismo presentan un curso clnico indolente y progresivo
que prcticamente descarta la presencia de un tumor secretor de andrgenos, y se originan en el periodo peripuberal.
En nias, la pubarquia prematura se caracteriza por no
asociar ni aumento de la velocidad de crecimiento ni increMedicine. 2012;11(15):895-903 899
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Sospecha de hiperandrogenismo femenino

Historia y exploracin fsica
Inicio peripuberal
Curso indolente
Ausencia de signos de virilizacin
Inicio brusco
Curso rpido
Signos de virilizacin
TC o RMN suprarrenal
Ecografa ovrica
Imagen
normal
Hirsutismo, acn o alopecia

Calcular testosterona libre circulante
Monitorizar ovulacin
Morfologa ovrica
17-OHP srica
Excluir otras etiologas
Valorar laparotoma
o laparoscopia exploradora
Tumor o hiperplasia
Signos hiperandrognicos
Testosterona libre aumentada
Oligoovulacin y/o morfologa
poliqustica
17-OHP normal
Sndroma de ovario
poliqustico
Signos hiperandrognicos
Testosterona libre aumentada
Ni oligoovulacin ni morfologa
poliqustica
17-OHP normal
Hirsutismo
Testosterona libre normal
Ni oligoovulacin ni morfologa
poliqustica
17-OHP normal
17-OHP normal > 10 ng/ml

tras ACTH
Hiperandrogenismo
idioptico
Hirsutismo
idioptico
HSC no clsica
Fig. 2. Algoritmo diagnstico del hiperandrogenismo femenino durante la edad frtil. TC: tomografa computadorizada; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona srica;
HSC: hiperplasia suprarrenal congnita; RNM: resonancia nuclear magntica.
Adaptada de Escobar-Morreale et al15.
mento de la edad sea, que de estar presentes orientan el

diagnstico hacia una forma no clsica de hiperplasia suprarrenal congnita.
En adolescentes y adultas premenopusicas con hiperandrogenismo funcional y en las hiperplasias suprarrenales
congnitas no clsicas los signos hiperandrognicos y la disfuncin menstrual se manifiestan alrededor de la pubertad,
destacando que la presencia de ciclos oligomenorreicos tras
la menarquia, que ocurre a la edad normal, son un marcador
de trastorno hiperandrognico subyacente y no deben seguir
siendo considerados normales.
feminizacin. La presencia de ellas, por tanto, obliga a descartar de inmediato una fuente tumoral de andrgenos.
Progresin de los sntomas y signos

Las formas funcionales de hiperandrogenismo y la hiperplasia suprarrenal congnita no clsica progresan muy lentamente, e incluso en muchos casos en que la paciente refiere
aparicin brusca del hirsutismo, el interrogatorio dirigido
pone de manifiesto la presencia de pelo terminal desde la
pubertad en otras zonas andrgeno-dependientes del cuerpo,
que la paciente consideraba normal. La progresin rpida de
los signos de hiperandrogenismo, y sobre todo el inicio brusco
fuera del periodo peripuberal, nos obligan a descartar la presencia de un tumor secretor de andrgenos mediante tcnicas de
imagen, sin esperar a disponer de concentraciones circulantes de andrgenos ni otras pruebas complementarias.
Slo sirven como complemento a la historia clnica y la exploracin, pero jams deben sustituirlas. Su objetivo ser alguno de los que exponemos a continuacin.
Gravedad de los signos de hiperandrogenismo

Las formas funcionales y las hiperplasias suprarrenales congnitas rara vez presentan virilizacin y nunca presentan des-
Deteccin de trastornos metablicos asociados

Buscaremos la presencia de acantosis ngricans en cuello y
axilas como marcador fidedigno de resistencia insulnica,
y estimaremos los permetros de cintura y cadera para valorar la adiposidad abdominal.
Pruebas complementarias
Localizar tumores productores de andrgenos

Slo si la historia clnica sugiere la presencia de un tumor suprarrenal productor de andrgenos haremos inmediatamente
una tomografa computadorizada (TC) o resonancia magntica (RM) de las suprarrenales y de los ovarios; estos tambin
deben explorarse mediante ultrasonografa transvaginal.
Precisar el diagnstico en casos de hiperandrogenismo
funcional
Las pruebas complementarias irn dirigidas a establecer de
forma fiable la presencia de sndrome de ovario poliqustico,
que es la causa ms frecuente y la que tiene ms repercusiones para la salud de las pacientes.
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Para ello aplicaremos los criterios diagnsticos ms actuales, que son los recomendados por la Androgen Excess and
Polycystic Ovary Syndrome Society en 200611: presencia de hiperandrogenismo clnico y/o bioqumico, junto con evidencia de disfuncin ovrica, ya sea disfuncin menstrual y/o
morfologa ovrica poliqustica, tras descartar trastornos especficos como hiperplasia suprarrenal congnita, hiperprolactinemia, sndrome de Cushing, menopausia precoz, etc.
Para ello haremos un protocolo diagnstico que incluya:
Concentraciones circulantes de andrgenos en la fase
folicular del ciclo menstrual o en amenorrea. Medir al
menos testosterona total y SHBG, con las cuales calcularemos el marcador de hiperandrogenismo ms sensible, que es
la testosterona libre. Nunca se debe medir testosterona libre
por radioinmunoanlisis (RIA) directo (mtodos de anlogo),
ya que este mtodo es notablemente inexacto. La determinacin de androstenediona o DHEAS circulantes aporta poco
al diagnstico, y las concentraciones muy elevadas de andrgenos son un marcador poco fiable de tumor secretor de andrgenos.
Monitorizacin de la ovulacin
No es necesaria cuando la paciente tiene oligomenorrea o
amenorrea francas, pero en casos ms dudosos o en mujeres
con ciclos regulares se debe monitorizar la ovulacin mediante grficas de temperatura corporal central basal y/o determinacin de progesterona circulante en la fase lutenica.
Ecografa ovrica. Slo es diagnstica de morfologa poliqustica si el volumen ovrico supera los 10 ml y/o hay
ms de 12 folculos entre 2 y 9 mm de dimetro, en al menos
uno de los dos ovarios. Otras descripciones menos precisas
como ovarios micropoliqusticos, poliquistosis ovrica,
etc. no sirven para nada y no deben ser utilizadas como criterio diagnstico.
Tcnicas para la exclusin de trastornos especficos. Dficit de 21-hidroxilasa. Utilizaremos una determinacin
nica de 17-hidroxiprogesterona circulante en fase folicular
del ciclo menstrual. Un valor inferior a 1,7 ng/ml descarta
esta enfermedad con una seguridad diagnstica del 98%3. En
mujeres con valores superiores se debe realizar una prueba
de estmulo administrando 250 g de 1-24 corticotrofina
sinttica (cosintropina, Synacthen) en bolo intravenoso, descartando el dficit de esta enzima si el pico a los 30 minutos
es inferior a 10 ng/ml. Slo se debe medir 11-desoxicortisol
para descartar dficit de 11-hidroxilasa en etnias de riesgo.
Hiperprolactinemia. No es una causa de hiperandrogenismo, pero hay que descartarla como causa de oligo-ovulacin.
Basta con determinar la cifra de prolactina evitando el estrs
de venopuncin y descartando la presencia de macroprolactinemia ante cifras elevadas.
Otros. El sndrome de Cushing se descarta por la exploracin fsica, la disfuncin tiroidea mediante determinacin
de hormona tirotrofa (TSH), la menopausia precoz midiendo hormona foliculoestimulante (FSH), etc. La determinacin
de hormona luteinizante (LH) o de su cociente con FSH no aporta

nada al diagnstico y no se debe usar.
Sobrecarga oral de glucosa (75 g) para glucemia e insulinemia. Obligada si hay obesidad, con ella detectaremos
trastornos de la tolerancia hidrocarbonada y estimaremos la
sensibilidad a la insulina.
Perfil lipdico con fracciones de colesterol y triglicridos. Debe incluirse tambin en el protocolo diagnstico.
Categoras diagnsticas
Tras aplicar estos criterios, las pacientes con historia sugerente de hiperandrogenismo funcional quedarn englobadas
en las siguientes categoras diagnsticas (fig. 2)3.
Sndrome de ovario poliqustico (aproximadamente
60-70%)
Hiperandrogenismo clnico y/o bioqumico, junto con disfuncin ovrica (oligoovulacin y/o morfologa poliqustica).
Hiperandrogenismo idioptico (aproximadamente 20%)
Hiperandrogenismo clnico y/o bioqumico sin evidencia de
disfuncin ovrica (ovulacin confirmada y morfologa ovrica normal).
Hirsutismo idioptico (aproximadamente 10%)
Hirsutismo con andrgenos sricos normales, ovulacin
confirmada y morfologa ovrica normal.
Hiperplasia suprarrenal congnita no clsica
(aproximadamente 2%)
17-hidroxiprogesterona tras 1-24 cosintropina mayor de
10 ng/ml con confirmacin mediante estudio del gen CYP21.
Adems, tendremos una estimacin de las enfermedades
metablicas asociadas y de su riesgo cardiovascular global.
Tratamiento del hiperandrogenismo

femenino
Salvo en los afortunadamente poco frecuentes tumores secretores de andrgenos, en los que se debe intentar un tratamiento etiolgico, y en los casos de hiperandrogenismo
gestacional, que se resuelven espontneamente al finalizar
la gestacin y tan slo debemos corregir mediante ciruga
plstica la ocasional ambigedad sexual de las hijas, el tratamiento del hiperandrogenismo es crnico y deben considerar no slo los signos hiperandrognicos y las altera
ciones reproductivas, sino tambin las comorbilidades
metablicas y el riesgo cardiovascular de estas mujeres, que
son especialmente importantes en el sndrome de ovario
poliqustico.
En todas las pacientes se deben recomendar estilos de vida
saludables que incluyan el abandono del tabaquismo, el mantenimiento de una dieta equilibrada y la realizacin regular
de ejercicio fsico, recomendaciones que deben extenderse a
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En mujeres en las cuales la fertilidad no es una preocupacin inHiperandrogenismo funcional

mediata, los anticonceptivos orales
mejoran prcticamente todas las
Recomendaciones de estilo de vida
manifestaciones del hiperandrogenismo sin agravar su perfil de riesgo cardiovascular12. Deben usarse
No deseo gensico
Deseo gensico
anticonceptivos orales de tercera
generacin, y especficamente los
Monitorizar ovulacin
que contienen un progestgeno anAnticonceptivos contraindicados?
Metformina 6 meses?
tiandrognico como acetato de ciproterona, clormadinona o drosperinona, ya que son muy eficaces ante el
Induccin de ovulacin
No
S
ART
hirsutismo siempre que se administren de forma continuada y se
Anticonceptivo oral con:
Antiandrgeno con
mantengan de forma crnica sin
Ciproterona
contracepcin eficaz
Clormadinona
descansos innecesarios. A este resMetformina
Drosperidona
pecto, hay que explicar a las pacientes que el efecto del tratamienHirsutismo moderado o grave.
to no se nota antes de 6 meses, y
Respuesta insuficiente
alcanza su mximo a los 2 aos de
tomar el frmaco de forma ininteAadir ciproterona, finasteride o
rrumpida, pero que su efecto se
espironolactona
pierde al suspenderlos. El tratamiento se debe monitorizar meFig. 3. Algoritmo teraputico del hiperandrogenismo funcional. ART: tcnicas de reproduccin asistida.
diante la escala de hirsutismo, ya
que en algunos casos es necesario
aadir un antiandrgeno como acetato de ciproterona en dosis de
TABLA 2
50 mg al da los 10 primeros das de cada ciclo, finasteride
Comparacin de los frmacos disponibles para el tratamiento
5 mg al da o espironolactona 100 mg al da (slo la ciproterodel hiperandrogenismo funcional
na est aprobada para su uso en mujeres), para obtener un
Anticonceptivos orales
Sensibilizadores
efecto satisfactorio.
Efecto
antiandrgenos
a insulina
Los anticonceptivos orales, adems de mejorar los signos
Regularizacin menstrual
Todos los casos
Mitad de los casos
hiperandrognicos, regularizan el sangrado menstrual en toMejora del hiperandrogenismo
Marcada
Efecto neutro o muy
dos los casos y evitan el riesgo de hiperplasia endometrial,
clnico
leve
Reduccin de andrgenos
Marcada
Leve
por lo que siguen siendo el frmaco de eleccin en el hipecirculantes
randrogenismo funcional, y cada vez se usan ms en mujeres
Aumento de SHBG
Marcado
Leve
con hiperplasia suprarrenal congnita no clsica, ya que los
Perfil lipdico
Aumento del
Efecto neutro
signos hiperandrognicos rara vez se controlan aceptablecolesterol HDL
mente con glucocorticoides.
Tolerancia hidrocarbonada y
Efecto neutro
Mejora
resistencia insulnica
En mujeres en las que estn contraindicados los anticonPresin arterial
Aumento leve
Reduccin leve
ceptivos (hipertensas, fumadoras mayores de 35 aos, anteUricemia
Mejora
Efecto neutro
cedentes de trombofilia o de cefalea grave, etc.) podemos
Fuente: Luque-Ramrez M, et al12.
utilizar antiandrgenos en lugar de anticonceptivos orales,
pero nicamente si la anticoncepcin est garantizada por un
mtodo fiable para evitar el riesgo ineludible de feminizacin
sus familiares. Las comorbilidades metablicas y la obesidad,
de un feto varn. El acetato de ciproterona no debe usarse de
de estar presentes, deben ser tratadas agresivamente, consiforma diaria continua, ya que por su potente efecto progesderando que estas mujeres son diagnosticadas en su mayora
tgeno induce atrofia endometrial y amenorrea.
a edades tempranas.
Alternativamente, podemos utilizar sensibilizadores a la
El tratamiento especfico del hiperandrogenismo funcioinsulina como metformina en las dosis administradas para el
nal debe individualizarse teniendo en cuenta los deseos y las
tratamiento de la diabetes, aunque su eficacia sobre los sigparticularidades de cada paciente (fig. 3 y tabla 2). No hay
nos de hiperandrogenismo rara vez satisface a las pacientes,
limitacin alguna para el uso de medidas cosmticas en el tray slo consiguen la regularizacin de los sangrados menstamiento del hirsutismo (incluyendo depilacin por traccin,
truales en la mitad de los casos de sndrome de ovario poliafeitado, decoloracin, fotodepilacin y electrolisis) y del
qustico12. La asociacin de anticonceptivos, antiandrgenos
acn, ya que estas medidas no agravan el proceso en ningn
y sensibilizadores a la insulina no ha sido estudiada a fondo,
caso.
por lo que no es recomendable.
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En mujeres con deseo gensico inmediato se debe monitorizar la ovulacin mediante grficas de temperatura basal y,
en el caso de que esta no ocurra regularmente, se puede intentar un ciclo de seis meses de tratamiento con metformina.
Sin embargo, la eficacia de la metformina en la induccin de
la ovulacin es escasa13, por lo que si no se restaura la ovulacin en este plazo, o directamente en el caso de mujeres de
cierta edad, es preferible remitir a la paciente a una unidad
de medicina reproductiva para proceder a una estimulacin
de la ovulacin clsica con citrato de clomifeno o gonadotrofinas exgenas, o someterla a tcnicas de reproduccin asistida que son mucho ms eficaces.
4.
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10.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
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Epidemiologa
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Indicaciones e interpretacin de las pruebas

funcionales suprarrenales
L. Bartolom Hernndez
Grupo de Investigacin en Diabetes, Obesidad y Reproduccin Humana. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. Hospital Universitario Ramn y Cajal.
Instituto Ramn y Cajal de Investigacin Sanitaria (IRYCIS). Madrid. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas
Asociadas (CIBERDEM). Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Prueba funcional
Las pruebas funcionales consisten en la determinacin del valor de una hormona tras la administracin de una sustancia o tras la realizacin de una actividad que pretende estimular o frenar su
produccin, dependiendo de si se sospecha hipofuncin o hiperfuncin de la glndula.
El rigor metodolgico en la realizacin de las pruebas funcionales que se utilizan para la deteccin
de las diferentes patologas suprarrenales es imprescindible para llevar a cabo un adecuado diagnstico que permita el tratamiento de cada una de estas entidades.
En este protocolo se van a revisar las indicaciones, la metodologa de la realizacin, los efectos
secundarios, las limitaciones y la interpretacin de algunas de las pruebas funcionales utilizadas
en el diagnstico del hipercortisolismo, el feocromocitoma, el hiperandrogenismo y el hiperaldosteronismo.
Asimismo, se realizar una clasificacin de estas pruebas segn sean utilizadas para el cribado,
para la confirmacin o para la localizacin; lo que permitir volver a repasar el proceso diagnstico indicado en cada una de las patologas suprarrenales, ya descrito en cada uno de los apartados
correspondientes de esta unidad temtica.
- Estmulo
- Frenacin
- Patologa suprarrenal
- Metodologa
Keywords:
- Function tests
- Stimulation
- Supression
- Adrenal disease
- Methodology
Abstract
Function tests: indications and interpretation
The function tests consist of determination hormone value changes in response to a substance
administration or after performing a certain physical activity. . Stimulation or suppression tests will
be used depending on the clinical hypothesis: hyper or hypo function of the gland.
Under the methodological perspective, functional tests must be rigorously performed. Slight
mistakes made in-between consecutive steps of the functional test may lead to rough final altered
results.
In the coming pages the author will try to stand out indications, methodology, side effects,
limitations and interpretation of some of the tests commonly used to achieve diagnosis of
hypercortisolism, pheochromocytoma, hyperandrogenism and hyperaldosteronism.
These tests will be also classified concerning their practical use as follows: screening tests,
confirmation tests and localization tests; and thus, a quick overview regarding diagnosis of each
suprarenal disease (already discussed in previous papers of this number) will be made.
904 Medicine. 2012;11(15):904-10
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INDICACIONES E INTERPRETACIN DE LAS PRUEBAS FUNCIONALES SUPRARRENALES
Hipercortisolismo
Las alteraciones analticas del sndrome de Cushing incluyen
hipercortisolismo, prdida del ritmo circadiano de cortisol y
prdida de los mecanismos de retroalimentacin propios del
eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal. Las pruebas funcionales que se utilizan en esta patologa pretenden demostrar una
alteracin en alguno de estos parmetros.
Como se ha visto anteriormente, el diagnstico del sndrome de Cushing se realiza siguiendo lo pasos que enumeramos a continuacin.
TABLA 1
Limitaciones de las pruebas de supresin con dexametasona

Efecto de frmacos inductores de su metabolismo: fenitona, rifampicina, isoniacida,
primidona, etosuximida, meprobamato, carbamacepina
Efecto de frmacos que ralentizan su metabolismo: itraconazol, ritonavir, diltiacem,
fluoxetina
Interferencia con frmacos estimuladores del eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal:
antagonistas opiceos
Interferencia con frmacos frenadores del eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal:
glucocorticoides, megestrol, opiceos
Aumento de la transcortina: estrgenos
Insuficiencia heptica o renal
Absorcin intestinal reducida de la dexametasona
Situaciones de estrs: infecciones o cualquier proceso inflamatorio, insomnio,
alteracin del ritmo circadiano sueo-vigilia
Falta de cumplimiento de la toma por parte del paciente
Cribado
Cortisol libre urinario (CLU), prueba de supresin nocturna
con 1 mg de dexametasona (PSD 1 mg) y cortisol nocturno.
Confirmacin
Se basa en la repeticin de alguna de las pruebas anteriores
o en la realizacin de la prueba de supresin larga con dosis
bajas de dexametasona (PSD 2 mg) (0,5 mg/6 horas durante
48 horas).
Evaluacin de la dependencia de hormona

Hay que determinar la presencia de hormona adrenocorticotropa (ACTH) en plasma. Si el resultado es dudoso, se rea
lizar el test de la hormona liberadora de corticotropina
(CRH).
Diagnstico diferencial bioqumico del

sndrome de Cushing, dependiente de
hormona adrenocorticotropa
Est indicada una prueba de supresin con dosis altas de
dexametasona (PSD 8 mg), prueba de CRH o la prueba
de desmopresina.
Test nocturno de supresin de cortisol con
dexametasona (PSD 1 mg)
En individuos sanos, la administracin de un corticoide exgeno en dosis suprafisiolgicas suprime el eje hipotlamohipfiso-suprarrenal, mientras que los pacientes con sndrome de Cushing son resistentes al feed-back negativo1.
Indicacin. Se utiliza en el cribado del sndrome de Cushing.
Preparacin. En pacientes que estn con tratamiento es
trognico, debemos retirar esta medicacin 6 semanas antes
de realizar la prueba, para evitar el aumento iatrognico de
CBG y de cortisol total.
Realizacin. Se administra 1 mg de dexametasona por va

oral a las 23 horas (en nios 0,3 mg/m2) y se determina el
cortisol a las 8 a.m. del da siguiente.
Interpretacin. El cortisol basal inferior a 1,8 g/dl descarta
la enfermedad. La sensibilidad alcanza el 93-96%; sin embargo, hasta un 3% de los pacientes con sndrome de Cushing
muestran supresin, en probable relacin con una actividad
cclica. En algunas series se han detectado hasta un 30% de
falsos positivos en individuos sin sndrome de Cushing1.
Limitaciones. Las propias de las pruebas de supresin realizadas con dexametasona (tabla 1).
Test largo de supresin de cortisol con dosis bajas
de dexametasona (PSD 2 mg)
Indicacin. El test de supresin dbil con dexametasona se
utiliza para la confirmacin de sndrome de Cushing por su
mayor sensibilidad y especificidad que el test de frenacin
rpida2.
Preparacin. Igual que en la prueba anterior, suspender 6
semanas antes el tratamiento con estrgenos.
Realizacin. Se extrae una determinacin basal para cortisol
(tiempo 0) y posteriormente se comienza con la administracin de 0,5 mg de dexametasona oral (medio comprimido de
Fortecortin 1 mg) cada 6 horas, durante 48 horas, empezando a las 12 horas del medioda, para terminar el tercer da a
las 6 a.m. y extraer 2 horas ms tarde (8 a.m.) una muestra
para cortisol plasmtico. La determinacin de CLU tras
dexametasona, no aade mayor capacidad discriminativa, por
lo que no est indicado hacerlo.
Interpretacin. Se considera normal si los niveles de cortisol plasmtico son menores de 1,8 g/dl. Algunos grupos
obtienen una sensibilidad del 94%.
Limitaciones. Las propias de las pruebas con dexametasona
(tabla 1). Adems, debemos tener en cuenta que puede dar
lugar a falsos positivos en mayores de 65 aos, en situaciones
con aumento de CBG (como embarazo y toma de estrgenos)
y en pacientes con alteraciones del sueo o en seudo-Cushing.
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(PSD 2 mg) ms hormona liberadora de corticotropina
Indicaciones. Es una variante de la anterior que se utiliza
principalmente para diferenciar el sndrome de Cushing del
seudo-Cushing.
Realizacin. Tras finalizar el test largo de supresin con dosis bajas de dexametasona, explicado anteriormente, se administran 100 g de CRH por va intravenosa y se determina
el cortisol y la ACTH a los 15 minutos.
Interpretacin. Los pacientes con sndrome de Cushing
responden con un valor de cortisol en plasma superior a 1,4
g/dl, mientras que los pacientes con seudo-Cushing muestran cifras inferiores. Otros autores proponen emplear como
punto de corte, ACTH a los 15 minutos de 27 pg/ml. Resultados de estudios iniciales mostraron una sensibilidad y una
especificidad cercana al 100%.
Limitaciones. Las principales limitaciones son el precio y la
disponibilidad de CRH, las comunes a las pruebas de supresin con dexametasona, y que es necesaria una mayor experiencia para conocer su rendimiento real.
Prueba de estmulo de hormona adrenocorticotropa
con desmopresina
Indicaciones. Se utiliza principalmente para establecer el
diagnstico diferencial entre el sndrome de Cushing y
el seudo-Cushing. Anteriormente se usaba para diferenciar el
origen del sndrome de Cushing ACTH-dependiente, pero
en este caso tiene menor poder discriminativo que otras
pruebas, ya que hasta el 40% de los casos de origen ectpico
poseen receptores V3 y respuesta a la desmopresina3.
Realizacin. Primero, se extrae sangre para la determinacin
de cortisol y de ACTH a las 8:00 a.m. que corresponde al
tiempo 0 o basal. A continuacin se administrarn al paciente
10 g intravenosos de desmopresina (2 viales y medio de Minurin ampollas 4 g/1 ml). Tras la administracin se extraern muestras de sangre para determinar cortisol y ACTH a los
15, 30, 45, 60 y 90 minutos. Las muestras de sangre extradas
en tubo EDTA para ACTH se introducirn en hielo y se enviarn inmediatamente al laboratorio para su procesamiento.
Consideraciones. Se debe determinar la tensin arterial y la
frecuencia cardiaca basal y cada hora hasta finalizar la prueba. Hay que tener en cuenta que se debe restringir la ingesta
de fluidos durante el resto del da.
Posibles efectos secundarios. Flushing facial tras la administracin de desmopresina y nuseas. En pacientes con insuficiencia cardiaca o HTA grave mal controlada, se puede
producir un empeoramiento de su patologa de base.
Interpretacin de los resultados. El 80-90% de los pacientes con enfermedad de Cushing de origen hipofisario responde a la desmopresina, con un incremento de ACTH respecto
al valor basal de ms de 6 pmol/l. No obstante, los resultados
son variables, ya que hay estudios donde se ha obtenido una
respuesta positiva hasta en el 36% de los pacientes con depresin y el 10% de los sanos. Se necesitan ms estudios antes de
incluir esta prueba en la prctica clnica sistemtica.
Prueba larga de supresin de cortisol, con dosis altas
de dexametasona (PSD 8 mg)
Indicaciones. Se utiliza para el diagnstico diferencial bioqumico del sndrome de Cushing dependiente de ACTH.
Realizacin. Se administran 2 mg de dexametasona cada 6
horas por va oral durante 48 horas (igual que en el esquema
indicado para la supresin de cortisol con dosis bajas de
dexametasona). Se determina cortisol plasmtico basal y entre las 8-9 horas del tercer da. Una variante consiste en la
administracin de 8 mg de dexametasona en dosis nica por
va oral a las 23 horas, con la determinacin de cortisol basal
y a las 8 a.m. del da siguiente.
Interpretacin. En la enfermedad de Cushing, en general se
produce una reduccin del cortisol plasmtico basal mayor
del 50%, hecho que no suele observarse en el sndrome de
Cushing de origen ectpico. La sensibilidad con este punto
de corte oscila entre el 50-80% y la especificidad entre el
60-90%. Aproximadamente un 30% de los pacientes con
adenomas hipofisarios, especialmente macroadenomas, no
suprimen, mientras que un porcentaje similar de ectpicos s
lo hacen, por lo que esta prueba no es definitiva.
Limitaciones. Las propias de las pruebas realizadas con
dexametasona (tabla 1).
Test de la hormona liberadora de corticotropina

Indicaciones
Se utiliza para diferenciar el sndrome de Cushing ACTHdependiente del independiente, cuando los valores de ACTH
estn en un rango dudoso o para establecer el origen del
sndrome de Cushing ACTH-dependiente.
Realizacin
Extraccin en el tiempo -15 de muestra para ACTH y cortisol basal, administracin en el tiempo 0 de 100 g de CRH
por va intravenosa y, finalmente, extracciones a los 30, 60, 90
y 120 minutos para ACTH y cortisol. Enviar las muestras de
ACTH (tubo EDTA) introducidas en hielo inmediatamente
al laboratorio, para que sean procesadas.
Posibles efectos secundarios. Enrojecimiento facial y leve
dificultad respiratoria transitoria.
Interpretacin. Las clulas corticotropas tumorales conservan un cierto grado de respuesta al estmulo con CRH, que
rara vez se observa en los casos de secrecin ectpica. Una
elevacin superior a un 50% en los niveles de ACTH y/o
superior a un 20% en los niveles de cortisol es muy sugestiva
de enfermedad de Cushing. Hay un 10-15% de falsos positivos, sobre todo en tumores ectpicos carcinoides.
Limitaciones. Disponibilidad y precio de la CRH.
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Hipocortisolismo
TABLA 2
Prueba de estmulo corto con hormona

adrenocorticotropa (test de Synacthen 250 g)
Se deber disponer de frascos de suero fisiolgico con 49 ml, preparados

especficamente para la obtencin de la dilucin. En el frasco de 49 ml se inyectar
la ampolla de 1 ml (250 g) y del resultante, 50 ml, se recuperar 1 ml (que contendr
5 g de ACTH); este ml se incorporar a un nuevo frasco de 49 ml, obtenindose de
nuevo 50 ml, 10 ml de dicha solucin contendrn 1 g de ACTH, que es la cantidad
que se debe administrar.
Indicaciones
Valoracin de la reserva suprarrenal a travs de la respuesta
del cortisol a un estmulo con un anlogo sinttico de la
ACTH. Se utiliza para la deteccin de la insuficiencia suprarrenal4.
Preparacin
Paciente en situacin ambulatoria, en ayunas y tras reposo
fsico. Lo ideal sera realizar la prueba entre las 8-9 a.m. ya
que, en las personas sanas, la respuesta de cortisol es mayor
durante la maana.
Realizacin
Extraer una muestra basal para cortisol y, posteriormente,
diluir una ampolla de tetracosactrn, que es la subunidad
1-24 sinttica de ACTH, de 250 g (Synacthen 250 g/ml,
ampollas de 1 ml) en 5 ml de solucin salina isotnica e inyectar por va intravenosa lentamente (1-2 minutos). Extraer muestras de sangre para cortisol a los 30 y 60 minutos.
Cada muestra ser de unos 13 ml e ir en tubos sin anticoagulante.
Consideraciones
Esta prueba se puede realizar incluso en pacientes que ya
estn con tratamiento (en los que se haya tenido que pautar
inmediatamente por presentar una clnica compatible con
crisis suprarrenal) siempre que no lleven varios das con el
mismo y que este no sea hidrocortisona (ya que se mide en
los radioinmunoensayos como cortisol).
Interpretacin
La respuesta normal corresponde a un cortisol superior a
18 g/dl.
Limitaciones
No es fiable en la insuficiencia suprarrenal secundaria de origen reciente o al inicio de una insuficiencia suprarrenal primaria. En estas situaciones, la glndula suprarrenal an no se
ha atrofiado y, en ocasiones, puede responder a dosis muy
altas de ACTH, pero no a dosis ms fisiolgicas como 1 g,
por lo que en estas ocasiones se prefiere este estmulo5.
Test de estmulo con dosis bajas de hormona

adrenocorticotropa (Synacthen 1 g)
Indicaciones. Como se ha comentado anteriormente, esta
prueba es til en los casos de insuficiencia suprarrenal secundaria y primaria de inicio muy reciente.
Realizacin. La principal dificultad cuando pretendemos
utilizar este test es realizar la dilucin de forma correcta, para
obtener 1 g de tetracosactrn (tabla 2). Tras la administra-
Dilucin necesaria para obtener Synacthen 1 g
cin, al igual que en el otro test, se determina el cortisol a los

0, 30 y 60 minutos.
Interpretacin. Un nivel de cortisol mayor de 18 g
descarta la insuficiencia suprarrenal.
Sospecha de feocromocitoma
Test de clonidina
Indicaciones
El diagnstico de feocromocitoma se realizar con catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas, midiendo las metanefrinas en plasma, slo en casos de alto riesgo. Este test se
utilizar cuando se sospeche un falso positivo en la determinacin de catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas
o cuando, por el contrario, se sospeche clnicamente una enfermedad y los resultados de las catecolaminas y metanefrinas en orina sean altos, sin llegar a ser diagnsticos.
Preparacin
Deben suprimirse con anterioridad los tratamientos con diurticos, bloqueadores beta y antidepresivos tricclicos. Esta
prueba no debe realizarse en pacientes hipovolmicos, con el
fin de evitar un cuadro de hipotensin grave.
Realizacin
En primer lugar, se canaliza una va y se extrae una muestra
para norsuprarrenalina y normetanefrina plasmticas. Posteriormente, se administra una dosis de 0,3 mg de clonidina
intravenosa y, finalmente, se vuelve a medir la norsuprarrenalina y normetanefrina plasmticas a las 3 horas.
Posibles efectos secundarios
Hipotensin grave, bradicardia, somnolencia y nuseas.
Interpretacin de los resultados
La respuesta normal consiste en una reduccin de la norsuprarrenalina de ms del 50% y de metanefrina de ms del
40%. La no supresin confirma el diagnstico del feocromocitoma6.
Hiperandrogenismo
Test de hormona adrenocorticotropa
para el diagnstico del dficit de 21-hidroxilasa
Indicaciones
Establecer el diagnstico de hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 21-hidroxilasa, especialmente en su forma
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de presentacin crptica o tarda, a travs de la valoracin de

los niveles de 17-OH-progesterona tras un estmulo de la
funcin suprarrenal con un anlogo sinttico de ACTH.
Realizacin
Se administran 250 g intravenosos de ACTH sinttica y se
determina 17 hidroxiprogesterona basal a los 30 y 60 mi
nutos.
Interpretacin
Se descarta el dficit de esta enzima, si el pico es inferior a 10
ng/ml.
Hiperaldosteronismo
Igual que en el hipercortisolismo, podemos dividir las pruebas diagnsticas de la siguiente forma7:
Prueba de cribado o deteccin de casos

Cociente aldosterona plasmtica (AP)/actividad de renina
plasmtica (ARP) o concentracin directa de renina (CDR).
Pruebas de confirmacin
Debemos confirmar la autonoma en la secrecin de aldosterona antes de proceder al diagnstico etiolgico dado el
elevado porcentaje de falsos positivos en la prueba de cribado, con una prueba de supresin: sobrecarga oral o intravenosa de sodio, prueba de supresin con fludrocortisona o
prueba de supresin con captopril.
Pruebas para el diagnstico etiolgico

El diagnstico etiolgico se realiza mediante una prueba de
imagen abdominal (tomografa computarizada [TC]) seguida, en la mayora de los casos, de un cateterismo venoso de
las glndulas suprarrenales. En casos de interpretacin dudosa o no concluyente de las pruebas referidas pueden ser de
utilidad un test de deambulacin y la gammagrafa suprarrenal con yodo-colesterol o NP-59 imagen/cateterismo.
Cociente aldosterona plasmtica (ng/dl)/actividad de
renina plasmtica (ng/ml/hora)
Indicaciones. Es la prueba diagnstica de eleccin para la
deteccin de hiperaldosteronismo primario (HAP)
Preparacin. Dado que la hipopotasemia reduce la secrecin de aldosterona, es recomendable normalizar sus concentraciones mediante suplementacin oral previa. La restriccin diettica de sodio incrementa la AP y disminuye la
ARP, por lo que se debe indicar una ingesta libre de sal, al
menos desde 5 das antes de la realizacin de la prueba. Se
recomienda suspender 6 semanas antes (4 semanas si la ARP
se encuentra suprimida) de la extraccin sangunea, aquellas
medicaciones que modifican de manera importante el cociente, como son los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (espironolactona y eplerrenona), los diurticos
ahorradores de potasio en dosis altas (amiloride y triamtereno) y los productos derivados del regaliz.
En aquellos pacientes en tratamiento con frmacos antihipertensivos que puedan modificar la deteccin bioqumica
(bloqueadores beta, agonistas alfa 2 centrales, diurticos tiacdicos y de asa, antagonistas del calcio dihidropiridnicos,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina II
(ARA-II) y con resultados indeterminados en el mismo, se
recomienda su suspensin al menos 2 semanas antes de la
extraccin sangunea.
Si se precisa tratamiento antihipertensivo para mantener
el control tensional, se pueden utilizar los bloqueadores
-adrenrgicos (doxazosina, prazosina, terazosina) y los antagonistas del calcio no dihidropiridnicos (verapamilo y dilitiazem).
Realizacin. La muestra sangunea debe extraerse en ayunas
entre las 8 y 10 de la maana, trascurridas al menos 2 horas
desde que el paciente se levant de la cama, y tras 5-15 minutos de sedestacin.
Interpretacin de los resultados. Un cociente superior a 30,
junto con una concentracin AP superior a 20 ng/dl, o un
cociente igual o superior a 20, junto con unas concentraciones
basales de AP mayores de 15 ng/dl presentan una sensibilidad
y especificidad para el diagnstico de adenoma suprarrenal
productor de aldosterona superior al 90%6,7.
Sobrecarga oral de sodio
Realizacin. Previa normalizacin de las concentraciones
de potasio y tensin arterial, se instaura una dieta rica en
sodio durante 3 das (4,5 gramos de cloruro sdico por da),
asegurando la monitorizacin diaria de la calemia y una vigorosa suplementacin oral de potasio para evitar la aparicin de hipopotasemia. En el tercer da de dieta, se inicia la
recogida de una muestra de orina de 24 horas para la determinacin de sodio, creatinina y aldosterona. La adecuada
replecin de sodio se asegura con una natriuresis mayor de
200 mEq.
Interpretacin. Unas concentraciones de aldosterona urinaria superiores a 12-14 g cada 24 horas son compatibles
con el diagnstico de HAP. No obstante, en pacientes con
deterioro de la funcin renal se pueden observar valores menores de 10 g al da en presencia de secrecin autnoma de
aldosterona7.
Contraindicaciones. No est recomendada su realizacin
en pacientes con hipertensin arterial (HTA) grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas o hipopotasemia grave.
Sobrecarga salina intravenosa
Realizacin. Administracin, tras un periodo de ayuno nocturno, de 2 litros de suero salino fisiolgico durante 4 horas.
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El paciente debe permanecer en decbito toda la prueba. Se

realiza una determinacin basal y al final de la infusin de
sodio, potasio, aldosterona, renina y cortisol plasmtico.
Consideraciones. Debe monitorizarse la frecuencia cardiaca y la tensin arterial de forma basal y horaria durante toda
la prueba.
Contraindicaciones. No se debe realizar el test a pacientes
con insuficiencia cardiaca, HTA severa o estados edematosos, ya que se podra producir un empeoramiento de estos
cuadros.
Interpretacin. Respuesta normal fisiolgica: AP inferior a
5 ng/dl al final de la infusin. Unas concentraciones de AP
mayores de 10 ng/dl al final de la infusin confirman el diagnstico de HAP. Valores entre 5 y 10 ng/dl son indeterminados y pueden verse en pacientes con hiperplasia suprarrenal
bilateral idioptica8.
Prueba de supresin con fludrocortisona
Realizacin. Administracin de 0,1 mg de fludrocortisona
(Astonin) cada 6 horas durante 4 das, junto con 2 g cada
8 horas de cloruro sdico con las comidas y suplementos
orales de potasio, con el objetivo de mantener la calemia en
torno a 4 mEq/l. El cuarto da del protocolo con el paciente en sedestacin se determinan las concentraciones de
AP y la ARP a las 10 a.m., y el cortisol plasmtico a las 7 y
11 a.m.
Consideraciones y contraindicaciones. Las mismas que en
la prueba anterior. En este caso, tambin se han descrito alargamientos del QT y deterioro de la funcin ventricular izquierda durante su realizacin.
Interpretacin. La prueba se considera positiva si la AP es
superior a 6 ng/dl, siempre que las concentraciones plasmticas de cortisol a las 11 a.m. sean inferiores a las de las 7
a.m., para descartar un efecto de la ACTH sobre los valores
de aldosterona.
Limitaciones. Esta prueba es ms cara y compleja que la
prueba de infusin salina y en ocasiones requiere ingreso
hospitalario.
Prueba de supresin de aldosterona con captopril
Preparacin. El paciente debe seguir una dieta rica en sodio.
Realizacin. Canalizar una va venosa entre las 8:30 y las
9:00 a.m. en ayunas y extraer sangre para determinar AP,
ARP y cortisol plasmtico que corresponde al tiempo 0 o
basal. A continuacin, administrar al paciente 25-50 mg de
captopril va oral. A los 120 minutos, extraer una nueva
muestra para aldosterona, ARP y cortisol plasmtico.
Consideraciones. Medir de forma horaria la tensin arterial. Se recomienda la realizacin de este test, cuando existe
contraindicacin para la prueba de supresin de aldosterona
tras sobrecarga salina.
Posibles efectos secundarios. Existe riesgo de hipotensin

durante la prueba.
Interpretacin de los resultados. En sujetos sanos, se produce una elevacin de la ARP y una disminucin de la aldosterona mayor de 30%. La ausencia de esta disminucin, junto con la persistencia de la supresin de ARP confirma el
diagnstico de hiperaldosteronismo7.
Test de estimulacin de aldosterona y actividad de
renina plasmtica tras deambulacin
Indicaciones. Esta prueba puede ser de utilidad en pacientes
diagnosticados de HAP, con cateterismo venoso de las suprarrenales tcnicamente defectuoso y con resultados no concluyentes para discriminar entre el adenoma productor de
aldosterona (APA) y la hiperplasia bilateral idioptica o hiperaldosteronismo idioptico (HAI).
Preparacin. Se debe ingerir una dieta normosdica durante la semana previa a la prueba.
Realizacin. Determinacin de AP y ARP en decbito supino a las 8 a.m. y en bipedestacin tras 4 horas de deambulacin.
Interpretacin. Se considera una prueba positiva un incremento mayor del 30%, respuesta que se observa en la HAI,
ya que mantienen una regulacin parcial de la produccin de
aldosterona en respuesta a cambios en las concentraciones de
angiotensina-II, frente a la secrecin completamente autnoma y no regulada de los adenomas. No obstante, aproximadamente un 50% de los adenomas exhiben tambin una
respuesta positiva, por lo que esta prueba slo es de utilidad
en pacientes en los que no se produzca un incremento de la
AP, con lesin unilateral en TC y cateterismo venoso indeterminado.
Consideraciones. Esta prueba se puede combinar con la administracin de furosemida 40-80 mg, al iniciar la deambulacin.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
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Protocolo diagnstico de la hipertensin

endocrinolgica
M. Alpas Buesa
Palabras Clave:
Resumen
- Hipertensin secundaria
Casi la mitad de la poblacin espaola padece hipertensin arterial (HTA). En el 15% de los casos
de hipertensin es secundaria a alguna patologa especfica. Debemos sospechar una etiologa especfica subyacente cuando la HTA aparece en pacientes jvenes sin otros factores de riesgo, o si
la HTA es grave, resistente, maligna o acelerada, o aparece bruscamente.
La patologa endocrinolgica que potencialmente puede producir HTA es numerosa, pero por su
importancia destacan el hiperaldosteronismo primario (HAP), el sndrome de Cushing y el feocromocitoma. Algunas pistas clnicas o analticas pueden sugerir la presencia de una enfermedad endocrina subyacente a la HTA, como puede ser hipopotasemia en el HAP, pero en muchas ocasiones la clnica es sutil y el diagnstico requiere un considerable grado de alerta. Es importante identificar correctamente a estos pacientes, porque el diagnstico precoz seguido de un tratamiento
especfico, que suele ser quirrgico, podra resolver la HTA.
- Hipertensin endocrinolgica
Keywords:
- Secondary hypertension
- Endocrine hypertension
Abstract
A diagnostic approach to endocrinological hypertension
Almost half of the Spanish population suffers hypertension (HTN). In 15% of cases HTN is secondary to a specific disease. A specific etiology must be suspected in young patients, or when HTN is
severe, resistant, malignant or accelerated, or has an abrupt onset.
Although many endocrine disorders may associate HTN, the most important are primary hyperaldosteronism (PHA), Cushing syndrome and pheochromocytoma. Certain clinical or laboratory clues
suggest the presence of an underlying endocrine dysfunction, such as hypokalemia in PHA. However, in many cases the symptoms of the underlying disorder are subtle or even absent, and a high
degree of awareness is needed for the diagnosis. The correct identification of these patients is important because an early diagnosis followed by a specific therapeutic approach, usually surgical,
may lead to the resolution of HTN in some patients.
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Introduccin
Se estima que aproximadamente un 45% de la poblacin espaola padece hipertensin arterial (HTA)1. En la mayora
de los casos, es esencial o idioptica, pero un 15% es secundaria a alguna patologa especfica (tabla 1).
Con la reciente introduccin de la medicin ambulatoria
de la presin arterial (MAPA) se establecen nuevos criterios
diagnsticos de HTA, considerndose hipertenso a aquel paciente que tenga una tensin arterial media de 24 horas superior a 135/85, una tensin arterial media durante la vigilia
mayor de 140/90, o una tensin arterial media durante el
descanso superior a 125/75.
Las causas secundarias de HTA pueden dividirse en renales y endocrinolgicas. La patologa renal es responsable
de menos del 1% de la HTA, aunque este porcentaje podra
ser mayor en casos de HTA aguda, refractaria o grave2-4. Las
causas endocrinolgicas aparecen clasificadas en la tabla 2.
Una correcta identificacin del trastorno subyacente
permite un tratamiento quirrgico o farmacolgico individualizado, y la reduccin del riesgo de complicaciones cardiovasculares. Aunque hay numerosas patologas del sistema
endocrino que pueden producir hipertensin, nos centraremos en el hiperaldosteronismo primario (HAP), el sndrome
de Cushing y el feocromocitoma.
El HAP se caracteriza por una produccin autnoma de aldosterona independiente de la regulacin del sistema reninaangiotensina. Se calcula que es responsable de un 5-10% de
los casos de HTA5. Debemos sospechar que existe un exceso
de mineralocorticoides en todo paciente con HTA, hipopotasemia y alcalosis metablica6-8, pero hay que tener en cuenta que la mayora de los pacientes con HAP no tienen hipopotasemia9, aunque excepcionalmente pueden cursar con
hipopotasemia y normotensin. Por este motivo, se recomienda descartar HAP en las siguientes situaciones10:
1. HTA e hipopotasemia.
2. HTA resistente o grave (sistlica 160 mm Hg o
diastlica 100 mm Hg.3. Incidentaloma suprarrenal e
HTA.
3. Incidentaloma suprarrenal e HTA.
4. Inicio de HTA en la juventud (menor de 21 aos), ictus
con menos de 40 aos o con antecedentes familiares de HTA
diagnosticada a edades tempranas.
5. Si hay antecedentes familiares de primer grado de
HAP.
6. Siempre que se considere la HTA secundaria.
Si existe sospecha de HAP hay que determinar la concentracin plasmtica de aldosterona (AP) y la actividad de la
renina plasmtica (ARP)10. Una ARP suprimida, junto con
una AP elevada, (consideramos elevada una AP igual o superior a 15 ng/dl) sugieren HAP. La ratio AP/ARP en pacientes
sanos o con HTA esencial oscila entre 4 y 10, comparado con
las cifras entre 30-50 de los pacientes con HAP. En general,
se considera que un cociente superior a 30, junto con una
TABLA 1
Definicin de hipertensin arterial

Definiciones
Tensin arterial sistlica
Tensin arterial normal

Pre-hipertensin
Tensin arterial diastlica
< 120 mm Hg
< 80 mm Hg
120-139 mm Hg
80-89 mm Hg
140-159 mm Hg
90-99 mm Hg
HTA
Estadio 1
Estadio 2
140 mm Hg
100 mm Hg
HTA sistlica aislada
140 mm Hg
< 90 mm Hg
< 140 mm Hg
90 mm Hg
HTA diastlica aislada

HTA: hipertensin arterial.
TABLA 2
Clasificacin de las causas endocrinolgicas de la hipertensin arterial

Suprarrenales
Feocromocitoma
Hiperdesoxicorticosteronismo
Hiperplasia suprarrenal congnita
Tumor productor de desoxicorticosterona
Sndrome de Cushing
Exceso aparente de mineralocorticoides-dficit de 11 -hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Hipofisarias
Acromegalia
Sndrome de Cushing
Tiroideas
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Paratiroideas
Hiperparatiroidismo
concentracin de AP mayor de 20 ng/dl, o un cociente igual

o superior a 20, junto con unas concentraciones basales de
aldosterona mayores de 15 ng/dl presentan una sensibilidad y
especificidad para el diagnstico de adenoma suprarrenal
productor de aldosterona superior al 90%9,11. Habr que confirmar el HAP mediante el test de captopril, de fludrocortisona, la sobrecarga con suero salino o la carga oral con sal.
Sndrome de Cushing
Un 75-80% de los pacientes con sndrome de Cushing endgeno padecen HTA12,13. La HTA en el sndrome de Cushing tiene un origen multifactorial. Entre los factores determinantes destaca la unin del exceso de cortisol al receptor
mineralocorticoideo, la expansin del volumen intravascular,
el aumento de la produccin heptica de angiotensingeno
y el aumento de la sensibilidad a vasoconstrictores endgenos como las catecolaminas y la angiotensina II.
Debemos sospechar sndrome de Cushing en aquellos pacientes hipertensos que adems asocian algn otro dato clnico
sugestivo, como la obesidad central, la debilidad muscular
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA HIPERTENSIN ENDOCRINOLGICA
proximal o las estras rojo vinosas. Tambin habr que sospecharlo en pacientes con HTA con incidentaloma suprarrenal
o con HTA resistente.
Aunque generalmente la clnica del sndrome de Cushing
es evidente, hay que tener en cuenta que el espectro clnico es amplio, y que en algunos casos de sndrome de Cushing
subclnico el paciente puede manifestar muy pocos sntomas.
Hay varias pruebas diagnsticas que podemos realizar para
establecer el diagnstico del sndrome de Cushing, como el
cortisol libre en orina (CLU), el cortisol salivar nocturno, y
la prueba de supresin de 1 y 2 mg de dexametasona. Si los
resultados son anormales, se recomienda confirmar el diagnstico con el test de dexametasona-CRH o el cortisol salivar nocturno.
Feocromocitoma
Aproximadamente un 50% de los pacientes con feocromocitoma padecen HTA paroxstica, un 30% tienen HTA persistente y un 13% cifras de tensin arterial normales14. Hay
varios datos que deben hacernos sospechar feocromocitoma
en el paciente hipertenso:
1. Crisis adrenrgicas con palpitaciones, sudoracin, sudor, cefalea, temblor o palidez.
2. HTA resistente.
3. Incidentaloma suprarrenal
4. Antecedentes familiares de feocromocitoma o de sndromes familiares que predispongan a feocromocitomas (MEN 2,
neurofibromatosis tipo 1, enfermedad de von Hippel Lindau).
5. HTA y diabetes de reciente comienzo o atpica (por
ejemplo un paciente delgado y sin antecedentes familiares de
diabetes).
6. Crisis hipertensiva durante la anestesia, una ciruga o
angiografa.
7. Comienzo de la HTA en menores de 20 aos.
8. Miocardiopata dilatada idioptica.
9. Antecedentes de tumor de estroma gstrico (GIST) o
condromas pulmonares (trada de Carney).
Para elegir un test diagnstico debemos considerar cul
es nuestro grado de sospecha clnica:
1. Baja sospecha: se propone la determinacin de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina de 24 horas.
2. Alta sospecha: elegiremos una prueba con alta sensibilidad como la determinacin de metanefrinas plasmticas.
Adems realizaremos las dos pruebas recomendadas previamente para baja sospecha.
Una vez establecido el diagnstico bioqumico de exceso

hormonal (HAP, sndrome de Cushing o feocromocitoma),
ser necesario hacer una prueba de imagen para localizar la
lesin.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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Protocolo diagnstico del incidentaloma

suprarrenal
M. Alpas Buesa
Palabras Clave:
Resumen
- Incidentaloma
Los incidentalomas son tumores suprarrenales mayores de un centmetro de dimetro que se descubren de forma accidental en una prueba de imagen realizada por otro motivo. Se calcula que estn presentes en un 4-10% de las tomografas axiales computarizadas (TC) de abdomen. Aunque la
mayora de los incidentalomas no secretan ninguna hormona, este extremo debe ser confirmado
mediante un estudio hormonal que incluya: prueba de supresin nocturna con 1 mg de dexametasona, determinacin de metanefrinas fraccionadas en plasma o de metanefrinas fraccionadas y
catecolaminas en orina y concentracin de aldosterona plasmtica y actividad de renina plasmtica. Si la lesin es no funcionante y no sospechosa de malignidad, se recomienda el seguimiento
radiolgico anual, al menos durante dos aos, y la evaluacin hormonal anual al menos durante
cuatro aos
- Feocromocitoma
- Hiperaldosteronismo primario
Keywords:
Abstract
- Incidentaloma
A diagnostic approach to adrenal incidentaloma
- Cushings syndrome
- Pheochromocytoma
- Primary hyperaldosteronism
Adrenal incidentalomas are adrenal tumors greater than one centimeter in diameter that are
discovered incidentally in imaging techniques. Incidentalomas are found in 4-10% of abdominal
computerized tomography scans (CT). Although most incidentalomas do not secrete any hormone,
mandatory evaluation of potential hormone secretion requires: 1 mg overnight dexamethasone
suppression test, plasma or 24- hour urinary metanephrines or catecholamines, and plasma
aldosterone concentration and renin activity. When incidentalomas do not secrete any hormone
and are not suspicious for malignancy, routine annual follow-up must include radiological
examination for at least two years and hormonal evaluation at least for four years.
Introduccin
Un incidentaloma suprarrenal es toda masa suprarrenal mayor de 1 cm de dimetro descubierta de modo incidental en
una exploracin radiolgica1. Como consecuencia de la mayor resolucin de los nuevos procedimientos diagnsticos,
como la resonancia magntica (RM) o la tomografa compu-
tarizada (TC), el incidentaloma suprarrenal se ha convertido

en un motivo de consulta frecuente en la consulta de endocrinologa. Se calcula que en un 4-10% de los TC abdominales aparecen lesiones suprarrenales no sospechadas pre
viamente, siendo ms habitual en pacientes ancianos,
hipertensos, obesos o diabticos2. Ante toda lesin suprarrenal se deben contestar dos preguntas:es maligna?, es funcionante?
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DEL INCIDENTALOMA SUPRARRENAL
Evaluacin hormonal
Feocromocitoma
Slo un 10-15% de los incidentalomas son secretores3,4,

siendo el exceso de cortisol la alteracin ms frecuente (5%),
seguida de cerca por el feocromocitoma. El adenoma secretor de aldosterona es mucho ms raro, constituyendo menos
de un 1% de las lesiones suprarrenales, mientras que la secrecin pura de hormonas sexuales es extremadamente
rara5,6. Como el sndrome de Cushing subclnico y el feocromocitoma son causas frecuentes de lesiones suprarrenales
clnicamente asintomticas, se recomienda descartar ambas
patologas en todo paciente con incidentaloma suprarrenal.
En cambio, slo en los pacientes hipertensos habr que considerar la posibilidad de una aldosteronoma.
Constituyen un 3% de los incidentalomas suprarrenales4, y suponen un riesgo vital incluso en pacientes asintomticos, por lo
que se recomienda realizar las pruebas para su deteccin en todo
paciente con un incidentaloma suprarrenal. Las caractersticas
radiolgicas del feocromocitoma pueden ser de ayuda para el
diagnstico, pero como no todos los feocromocitomas tienen un
fenotipo tpico y la pericia del radilogo puede variar, es fundamental la valoracin bioqumica de toda lesin suprarrenal.
Si la probabilidad pre-test de feocromocitoma es alta
(masa suprarrenal muy vascularizada densa con lavado de
contraste lento e hiperintensa en T2) se recomienda medir
metanefrinas fraccionadas en plasma por su alta sensibilidad6.
En cambio, en los pacientes con lesiones poco sugerentes de
feocromocitoma (lesin hipodensa con rpido lavado de contraste) optamos por realizar una prueba ms especfica, las
metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina para minimizar la tasa de falsos positivos12.
Sndrome de Cushing
El sndrome de Cushing subclnico es la anormalidad hormonal
ms frecuentemente detectada en los pacientes con incidentaloma
suprarrenal. Se denomina sndrome Cushing subclnico a la
secrecin autnoma de cortisol en pacientes que no presentan sntomas ni signos tpicos de hipercortisolismo. Aunque
los estigmas habituales del sndrome de Cushing estn ausentes, s que pueden padecer otros efectos de la hipersecrecin de cortisol como exceso de peso, hipertensin arterial
(HTA), diabetes mellitus (DM) y un mayor riesgo de fracturas vertebrales7.
Algunos incidentalomas suprarrenales secretan cortisol
de forma autnoma e independiente de la ACTH hipofisaria.
Adems, la secrecin de cortisol puede estar bajo el control
de receptores hormonales aberrantes y activacin de receptores no-ACTH8.
El test de supresin de dexametasona con 1 mg (PSD 1 mg)
es la prueba de deteccin ms recomendable, considerndose
patolgicas cifras de cortisol por encima de 5 g/dl5. Si el resultado es anormal, habr que realizar pruebas confirmatorias,
como cortisol srico o salivar nocturno, cortisol libre en orina
de 24 horas o la prueba de supresin con 2 mg de dexameta
sona.
Otro dato de sospecha de hipersecrecin de cortisol son
las concentraciones sricas bajas de dehidroepiandrostendiona (DHEA), que sugieren una supresin crnica de ACTH.
Asimismo, niveles indetectables de ACTH tambin avalan el
diagnstico de sndrome Cushing subclnico.
Respecto al manejo ptimo de los pacientes con sndrome Cushing subclnico, hay mucha controversia. Sera razonable recomendar adrenalectoma en aquellos pacientes jvenes que tengan complicaciones atribuibles al exceso de
cortisol, mientras que el resto podran beneficiarse ms de un
tratamiento mdico. Si se opta por la ciruga, hay que administrar glucocorticoides para evitar la insuficiencia suprarrenal funcional tras la extirpacin del adenoma, crisis hemodinmica y muerte9.
Es posible que algunas lesiones suprarrenales inicialmente no funcionantes puedan convertirse en hipersecretoras
con el paso del tiempo, por lo que se recomienda repetir el
despistaje hormonal anualmente al menos durante 4 aos10,11.
Aldosteronoma
Se recomienda realizar las pruebas de deteccin en todo paciente con HTA e incidentaloma suprarrenal13, utilizando el
ratio aldosterona plasmtica/actividad de renina plasmtica.
Un cociente superior a 30, junto con una concentracin plasmtica de aldosterona superior a 20 ng/dl, o un cociente
igual o mayor de 20, junto con unas concentraciones basales
de aldosterona mayores de 15 ng/dl presentan una sensibilidad y especificidad para el diagnstico de adenoma suprarrenal productor de aldosterona superior al 90%14,15.
Una vez hecho el diagnstico de hiperaldosteronismo
primario, es recomendable realizar un cateterismo suprarrenal selectivo, especialmente en aquellos pacientes mayores
de 40 aos, para confirmar que la masa suprarrenal es la responsable del exceso de aldosterona.
Otras hormonas
No se recomienda realizar pruebas para la deteccin del
exceso de andrgenos o estrgenos de manera sistemtica,
ya que los tumores secretores de hormonas sexuales son
poco frecuentes, y cuando aparecen suelen hacerlo acompaados de manifestaciones clnicas (virilizacin o ginecomastia).
No hay que olvidar que la hiperplasia suprarrenal congnita no clsica tambin puede ser una causa infrecuente de
incidentaloma suprarrenal, pero slo est recomendado realizar pruebas para la deteccin si existen manifestaciones clnicas o hay lesiones bilaterales5.
Evaluacin de malignidad
Menos de un 5% de los incidentalomas suprarrenales son
carcinomas suprarrenales primarios, y entre un 0,7 y un
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TABLA 1
Caractersticas radiolgicas de los incidentalomas suprarrenales

Variable
Adenoma benigno
Feocomocitoma
Carcinoma
Metstasis
Morfologa
Redondo y omogneo, de contorno

suave
Redondo u ovalado, bien definido. Irregular u ovaladas.

Heterogneo con reas de necrosis Heterogneas
y calcificacin
Tamao
< 4 cm
Variable > 3 cm
Generalmente > 4 cm
Variable, generalmente < 3 cm
Localizacin ms frecuente
Unilateral
Unilateral
Unilateral
Habitualmente bilateral
Atenuacin en TC sin contraste
10 UH
>10 UH (habitualmente > 25)
> 1.o UH (habitualmente > 25)
> 10 UH (habitualmente > 25)
Vascularizacin en TC + contraste
No muy vascularizado
Aumento de la vascularizacin
Rapidez de lavado de contraste
50% a los 10 minutos
< 50% a los 10 minutos
< 50% a los 10 minutos
RNM
Isointensidad con el hgado en

secuencias T1 y T2
Hiperintensidad en T2
Hipointensidad en T1 e iso
o hiperinteso en T2
Iso o hipointenso en T1 e iso

o hiperintenso en T2
RNM: resonancia nuclear magntica; TC: tomografa computarizada; UH: unidades Hounsfield.
2,5% son metstasis, pero es una posibilidad que no debemos

olvidar durante el estudio de una masa suprarrenal3,5.
Cuanto mayor sea el tamao de la lesin, mayor probabilidad
habr de que sea maligna. Un 2% de las lesiones 4 cm son
malignas, un 6% de las comprendidas entre 4,1 y 6 cm y
hasta un 25% de las mayores de 6 cm16. Dada la alta probabilidad de malignidad, se recomienda la extirpacin de toda lesin
mayor de 4 cm, especialmente en pacientes jvenes.
Aparte del tamao, otros datos que pueden sugerir malignidad son la velocidad de crecimiento de la lesin o las
caractersticas radiolgicas.
El objetivo principal de las pruebas de imagen es diferenciar feocromocitoma, metstasis y adenoma o carcinoma suprarrenal (tabla 1). Es importante recordar que las pruebas
de imagen no distinguen entre lesiones funcionantes y no
funcionantes.
Incidentaloma suprarrenal
Anamnesis y exploracin fsica
Evaluacin del exceso hormonal:
PSD 1 mg
Metanefrinas fraccionadas en plasma o catecolaminas orina 24 h
Si HTA: PAC y PRA
Si hirsutismo: 17OH-P, DHEAS
Sospecha de hipersecrecin
Masa no secretora
Imagen radiolgica
Pruebas confirmatorias
Masa secretora: ciruga
No sospecha de malignidad
Prueba de imagen anual durante 2 aos

Evaluacin hormonal anual durante 4 aos
Ciruga si es 4 cm o crece 1 cm
en 12 meses
Sospecha de malignidad
PAAF si se sospecha mtx o infeccin

Ciruga
Fig. 1.
Diagnstico del incidentaloma suprarrenal.
DHEA: deshidroepiandrosterona; 17 OH-P: 17-hidroxiprogesterona; HTA: hipertensin arterial; mtx: metstasis; PAAF: puncin aspiracin con aguja fina; PAC: concentracin plasmtica de aldosterona; PRA: actividad de renina plasmtica; PSD: prueba de supresin nocturna con dexametasona.
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DEL INCIDENTALOMA SUPRARRENAL
Es muy importante sealar que la puncin aspiracin por

aguja fina (PAAF) no es til para distinguir el carcinoma suprarrenal del adenoma, nicamente es diagnstico para la
metstasis suprarrenal. En ocasiones, es difcil distinguir el
carcinoma suprarrenal de la enfermedad metastsica por las
pruebas de imagen, en ese caso, y siempre tras haber descartado la posibilidad de un feocromocitoma, podra estar indicada la realizacin de una PAAF.
Conclusiones
Un incidentaloma es toda lesin suprarrenal mayor de un
centmetro descubierta de forma incidental en una prueba de
imagen realizada por otro motivo.
La mayora de los incidentalomas son adenomas no funcionantes. Es importante descartar la funcionalidad de todo incidentaloma, debiendo realizar una prueba de supresin nocturna
con 1 mg de dexametasona para descartar sndrome de Cushing,
metanefrinas fraccionadas en plasma si la lesin es sugerente de
feocromocitoma o metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en
orina si la sospecha es baja. En aquellos pacientes hipertensos,
adems habr que descartar hiperaldosteronismo primario, solicitando aldosterona plasmtica y actividad de renina plasmtica.
Si la lesin es no funcionante y no es sospechosa de malignidad, se recomienda el seguimiento radiolgico anual, al
menos durante dos aos, y la evaluacin hormonal anual
al menos durante cuatro aos (fig. 1).
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
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Protocolo diagnstico ante la sospecha

de un feocromocitoma
L. Bartolom Hernndez
Palabras Clave:
Resumen
- Feocromocitoma
- Estudio de localizacin
Para el diagnstico de la enfermedad, debemos realizar la eleccin del test en funcin del grado
de sospecha clnica. En los pacientes de alto riesgo se debe escoger una prueba de elevada sensibilidad como la determinacin de metanefrinas plasmticas, mientras que en los pacientes en los
que la probabilidad de tener un feocromocitoma es menor, lo deseable es utilizar una prueba con
mayor especificidad y aceptable sensibilidad, como la determinacin de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina de 24 horas. Es importante tener en cuenta las situaciones y frmacos que pueden alterar el resultado de estas pruebas, dando lugar a falsos positivos.
Tras haber realizado el diagnstico mediante la analtica, se realizar el estudio de localizacin.
Inicialmente se puede utilizar tanto una TAC como una RM de abdomen-pelvis, y si esta prueba es
negativa, una gammagrafa con MIBG. Para la deteccin de metstasis, lo ideal es la realizacin
de una PET.
Keywords:
Abstract
- Pheochromocytoma
Pheochomocytoma diagnosis
- Metanefrinas
- Catecolaminas
- Diagnstico
- Metanephrines
- Catecholamines
- Diagnostic
- Location study
Diagnosis will be achieved once the biochemical test is completed. Sensitive tests are indicated in
those patients with high probability of pheochromocytoma (i.e. seric metanephrines), however, for
those patients with low probability of disease, specific test are indicated (i.e. fractioned
metanephrines, 24 hours seric catecholamines). In addition, it is of major importance to be aware
of drugs or situations that may alter test results.
Localization should be performed only after diagnosis has been confirmed biochemically.
Abdomen CT or MRI is usually the initial imaging studies of choice. Although MIBG-Gammagraphy
is it is not routinely indicated, it is extremely useful to localize biochemically evident extra-adrenal
tumours not seen by other imaging modalities. For metastatic lesions, PET is the elected study.
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PROTOCOLO DIAGNSTICO ANTE LA SOSPECHA DE UN FEOCROMOCITOMA
Introduccin
El feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas

que procede de las clulas cromafines del sistema nervioso
simptico. La incidencia del feocromocitoma se estima en
0,8 casos cada 100.000 habitantes al ao1 y representa el
0,3-1,9% de las causas secundarias de hipertensin arterial
(HTA). La frecuencia es similar en hombres y mujeres, y se
diagnostica principalmente en la cuarta o quinta dcada de la
vida. El 80-85% se localizan en la mdula adrenal, y el resto
en el tejido cromafin extraadrenal (paragangliomas). Suponen el 6,5% de los incidentalomas suprarrenales.
Los feocromocitomas pueden ser espordicos o encontrarse asociados a diversas enfermedades genticas, como la
neoplasia endocrina mltiple tipo 2 (MEN2A y 2B), enfermedad de Von Hippel-Lindau, neurofibromatosis tipo 1
(Von Recklinghausen) o paraganglioma familiar.
El 10% de estos tumores son malignos, y lo nico que les
diferencia es la invasin local y la existencia de metstasis a
distancia, que se puede dar hasta 20 aos despus del diagnstico de la enfermedad, por lo que habr que seguir a estos
pacientes a largo plazo.
La clnica es muy variable, y no hay correlacin entre los
niveles de catecolaminas y la existencia de HTA. Esta se presenta de forma episdica en un 48% de los casos y persistente en un 29%. El 13% de los pacientes son normotensos.
La trada clsica consiste en cefalea (80%), palpitaciones
(64%) y diaforesis (57%) en un paciente con HTA. La existencia
de estos sntomas se asocia a una sensibilidad del 90,9% y a
una especificidad del 93,8% para el diagnstico2. Estos paroxismos pueden asociar sensacin de nuseas, palidez o sonrojo de la piel, parestesias e incluso sensacin de muerte inminente. Se pueden dar con una frecuencia muy variable,
desde 1 al mes a 30 al da, con una duracin tambin muy
variable, en general, menor a 30 minutos. Normalmente la
frecuencia, la duracin y la intensidad aumentan con el
tiempo.
Otras manifestaciones menos frecuentes son la hipotensin ortosttica (principalmente en tumores productores de
adrenalina), visin borrosa, edema de papila, aumento de velocidad de sedimentacin globular (VSG), miocardiopata,
alteracin en el metabolismo de los hidratos de carbono, policitemia, hipercalcemia y manifestaciones digestivas (desde
estreimiento a enterocolitis isqumica).
Los laboratorios utilizan tcnicas como la cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) o espectrometra de masas.
Estas tcnicas han solventado los problemas que presentaban
los anlisis fluorimtricos, como los falsos positivos causados
por frmacos (alfa-metildopa, labetalol...) y los falsos negativos debidos a los contrastes radiolgicos.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que hay determinadas situaciones y frmacos que pueden aumentar los niveles de metanefrinas y catecolaminas (tabla 1).
Metanefrinas plasmticas
Son el resultado del metabolismo de las catecolaminas dentro del tumor. As, mientras que la produccin de catecolaminas puede ser episdica, la de metanefrinas es continua, y
es la que mejor refleja la masa tumoral secretora.
Es la prueba que tiene ms sensibilidad (99%)3, pero su
especificidad es de tan slo el 85-89%4. La fraccin de normetanefrina plasmtica aumenta con la edad, y suele ser, en
la mayora de los casos, la causa de falsos positivos, por lo que
se ha propuesto que para interpretar los resultados se ajuste
primero por la edad del paciente5. En general, se considera
que un resultado dentro del rango de referencia excluye el
diagnstico, mientras que un test positivo aumenta la sospecha sin confirmar el diagnstico6.
En cuanto a la extraccin, esta debe realizarse con el paciente en posicin supina durante 30 minutos, ya que se ha demostrado que la sedestacin puede dar lugar a falsos positivos7. Los
puntos de corte que utilizaremos para pacientes en sedestacin
son metanefrina superior a 0,5 nmol/l y normetanefrina superior a 0,9 nmol/l frente a metanefrina superior a 0,3 nmol/l y
TABLA 1
Situaciones y frmacos que pueden aumentar los niveles de metanefrinas

y catecolaminas
Frmacos que pueden aumentar las concentraciones de catecolaminas y
metanefrinas
Antidepresivos tricclicos
Antipsicticos
Levodopa
Descongestivos nasales, antitusgenos, broncodilatadores (contienen agonistas de
receptores adrenrgicos)
Anfetaminas
Buspirona
Proclorperacina
Reserpina
Diagnstico
Est indicado realizar las pruebas de cribado a pacientes con
episodios de cefalea, taquicardia y diaforesis asociados a
HTA, pacientes con HTA que asocia paroxismos u oscilaciones e hipotensin ortosttica, HTA en nios, HTA resistente
al tratamiento convencional, crisis hipertensivas o arritmias
en el contexto de cirugas o traumatismos, miocardiopata
dilatada idioptica, antecedentes familiares o sndromes que
se asocien a feocromocitoma, diabetes mellitus (DM) inestable o lbil asociada a HTA o pacientes en los que se diagnostica un incidentaloma suprarrenal.
Etanol
Acetaminofen
Situaciones que pueden aumentar las concentraciones de catecolaminas y
metanefrinas
Ciruga
Situaciones de estrs grave
Infarto de miocardio
Cetoacidosis
Hipoglucemia
Apnea obstructiva del sueo
Infarto cerebral
Insuficiencia cardiaca congestiva
Supresin brusca del tratamiento con clonidina
Supresin brusca de la ingestin de alcohol
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normetanefrina superior a 0,66 nmol/l, en pacientes en los que

la extraccin se ha realizado en condiciones ideales.
En general, independientemente de cul sea la determinacin que utilicemos para el diagnstico, el resultado de las
determinaciones hormonales debe ser, por lo menos, el doble
del lmite superior del rango de referencia8.
una rpida normalizacin de los valores de CgA, a pesar de

la persistencia de una excrecin elevada de catecolaminas durante 2 o 3 semanas despus de la ciruga9,11.
Metanefrinas en orina
Un resultado de normetanefrina mayor de 900 mcg/24 horas
o de metanefrinas superiores a 400 mcg/24 horas es altamente sugestivo del diagnstico.
La sensibilidad de las metanefrinas urinarias fraccionadas
es superior (97%) que las metanefrinas urinarias totales
(77%). Mientras que la especificidad para las primeras es del
63%, para las segundas es del 93%3.
Hay que tener en cuenta que cuando se miden catecolaminas o metanefrinas urinarias se debe incluir la determinacin
de creatinina urinaria para confirmar una recogida adecuada.
En general, todas las pruebas mostraron una menor sensibilidad y mayor especificidad para el diagnstico de feocromocitoma hereditario que para el espordico. Esto es debido a
que en los sndromes familiares, el tumor se diagnostica antes, con un tamao y una produccin hormonal menor que
en el espordico3.
La eleccin del test debe considerarse en funcin del grado de sospecha clnica; por lo que lo primero que debemos
hacer es identificar a los pacientes de alto riesgo, que son los
que tienen antecedentes familiares de feocromocitoma, sndrome gentico que predispone a feocromocitoma, antecedentes de un feocromocitoma extirpado o pacientes con una
masa adrenal con caractersticas sugestivas de feocromocitoma en las pruebas de imagen. En estos pacientes, lo deseable
ser escoger una prueba de elevada sensibilidad como la determinacin de metanefrinas plasmticas.
Sin embargo, en los pacientes en los que la probabilidad de
tener un feocromocitoma sea menor, se prefieren pruebas con
mayor especificidad y aceptable sensibilidad, para evitar las
altas tasas de falsos positivos en pacientes de una poblacin
de bajo riesgo5. La Clnica Mayo propone la determinacin de
metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina de 24 horas en
pacientes de bajo riesgo (en conjunto, estas dos pruebas presentan una sensibilidad del 98% y una especificidad del 98%)
y en pacientes con sospecha clnica alta, aadir adems la determinacin de metanefrinas fraccionadas en plasma (fig. 1).
Catecolaminas en orina
El lmite superior para catecolaminas totales es de 100-150
mcg/da (591-890 mmol/da), siendo el resultado superior a
250 mcg/da muy sugestivo de enfermedad.
La sensibilidad de la prueba es del 86%, con una especificidad del 88%3.
En cambio, no est indicada la determinacin de catecolaminas plasmticas, dada su escasa fiabilidad.
Prueba de supresin con clonidina
Se utilizar cuando se sospeche un falso positivo en la determinacin de las anteriores pruebas o cuando, por el contrario,
se sospeche clnicamente la enfermedad y los resultados de los
test anteriores estn altos, pero no lleguen a ser diagnsticos.
La clonidina es un agonista alfa-2 de accin central que
en condiciones normales suprime la secrecin de catecolaminas. Se administra una dosis de 0,3 mg y se mide la noradrenalina y la normetanefrina plasmticas a las 3 horas, la respuesta normal consiste en una reduccin de la primera
mayor del 50%, y de la segunda mayor de 40%. La no supresin confirma el diagnstico del feocromocitoma.
Deben suprimirse con anterioridad los tratamientos con
diurticos, bloqueadores beta y antidepresivos tricclicos, y
no realizarse en pacientes hipovolmicos, con el fin de evitar
un cuadro de hipotensin severa. El tratamiento con bloqueadores alfa no interfiere con el resultado de la prueba9.
Cromogranina A
Las concentraciones de CgA se correlacionan con el tamao
del feocromocitoma y la extensin de la enfermedad8,10. Sin
embargo, la elevacin de CgA no es especfica de feocromocitoma, y puede estar elevada en otros tumores neuroendocrinos y en multitud de patologas, as como por la toma de
determinados frmacos (como inhibidores de la bomba de
protones), por lo que su determinacin no est indicada en el
diagnstico del feocromocitoma.
Su nico papel podra estar en el seguimiento de pacientes con feocromocitoma intervenido, ya que se ha observado
Conclusin
Diagnstico de localizacin
Slo tras haber confirmado el diagnstico mediante la analtica, se realizar el estudio de localizacin y nunca a la inversa. Debemos tener en cuenta que, aproximadamente, entre el
9 y el 23% de los tumores son extraadrenales2, pero que, en
total, el 95% se localiza entre el abdomen y la pelvis12. Inicialmente se puede realizar tanto una tomografa computarizada (TC) como una resonancia magntica (RM) de abdomen-pelvis, cualquiera de estas pruebas es capaz de detectar
la mayora de los tumores espordicos, ya que estos suelen
tener un tamao mayor de 3 cm de dimetro. Ambas tcnicas
poseen alta sensibilidad (el 98 y el 100% respectivamente),
pero escasa especificidad (el 70 y el 67%) por la alta prevalencia de los incidentalomas adrenales2.
Tomografa computarizada
En la TC es posible utilizar determinadas caractersticas
como el coeficiente de atenuacin, expresado en unidades
Hounsfield (UH), o el comportamiento de la lesin con el
contraste (realce), para diferenciar entre los diferentes tipos
de lesiones. El feocromocitoma suele mostrar un valor de
atenuacin precontraste mayor que los adenomas (> 10
UH)13, junto con un marcado realce tras la administracin de
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Sospecha clnica de feocromocitoma

Suspender la medicacin que pueda interferir
Alta
Baja
Metanefrinas en plasma
Normal
Aumentado doble
Reevaluar la crisis
TC o RM abdominal
Normal
Negativo
Tumor adrenal
Tumor paraartico
123I-MIBG si:
TC, RM cuello,
trax, PET
123I-MIBG si:
Tumor > 10 cm
Paraganglioma
Tumor
Considerar estudio gentico
Tratamiento mdico prequirrgico
Ciruga
Fig. 1.
Algoritmo diagnstico del feocromocitoma.
Modificada de Young WF, et al7.

123-MIBG: monoyodobencilguanidina; PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.
contraste (> 40 UH). La TC tambin permite detectar en las

imgenes la existencia de hemorragia o necrosis, frecuentes
en el feocromocitoma14.
Si la TC de abdomen y pelvis es negativa, se deben practicar otras de trax y cuello15. Para la deteccin de tumores
pequeos es preferible la realizacin de TC helicoidal.
Antes, exista temor a la utilizacin de contraste, por la
posible aparicin de una crisis hipertensiva, pero en un estudio realizado recientemente, con contraste de baja osmolaridad, se ha visto que su utilizacin es segura16.
Resonancia magntica
La ventaja de esta tcnica es que no expone al paciente a la
radiacin, por lo que ser la tcnica de eleccin en nios y
mujeres gestantes y otras situaciones que requieran la mnima exposicin a la radiacin17. En las secuencias en T1 de la
RM, el feocromocitoma muestra una seal similar a la del
hgado, rin y msculo, y se diferencia con facilidad
del tejido graso. La hipervascularizacin del feocromocitoma
hace que el tumor aparezca caractersticamente hiperintenso
en la secuencia potenciada en T2, respecto al hgado y al
msculo18. De todas formas, hay que tener en cuenta, que los
carcinomas, metstasis y hematomas tambin son hiperintensos en T2.
Utilizada en combinacin con la 123I-metayodobencilguanidina (MIBG), se ha descrito sensibilidad y especificidad del 100% para la localizacin de feocromocitomas19.
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Gammagrafa con MIBG

Su indicacin principal seran los casos en los que se ha realizado un diagnstico bioqumico, pero la TC o la RM son
negativas. Esta prueba de alta especificidad (cercana al
100%)7 nos permite la exploracin funcional y la localizacin
del tumor y sus posibles metstasis cuando el feocromocitoma es maligno. No es necesario realizarla si la TC o la RM
son diagnsticas, a no ser que se trate de tumores adrenales
grandes (mayores de 10 cm) por la posibilidad de malignidad, enfermedad bilateral o de un paraganglioma, ya que en
este caso el riesgo de tumores mltiples est aumentado12.
MIBG es un compuesto parecido a la noradrenalina, que es
captado por el tejido adrenal. Se utiliza como marcador el 123I y
se administra una dosis de 3 a 10mCi. Se obtienen imgenes a
las 6, 18, 24 y 48 horas. El bloqueo del tiroides con yodo se
inicia uno o dos das antes, y se mantiene hasta 7 das despus.
Su captacin puede estar alterada por ciertos frmacos:
descongestivos nasales, antidepresivos tricclicos, antagonistas del calcio, labetalol, antipsicticos y cocana. Aunque labetalol pueda dar lugar a falsos negativos, otros bloqueadores
alfa o beta no interfieren20.
A pesar de las ventajas que presenta la gammagrafa
123
I-MIBG, tendremos que tener en cuenta que su sensibilidad (83%) no es la ptima para la deteccin de metstasis,
por lo que en ocasiones es necesaria la realizacin de tomografa por emisin de positrones (PET).
Tomografa por emisin de positrones
La PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) es capaz de localizar feocromocitomas adrenales y extraadrenales, incluidas las lesiones metastsicas. La utilizacin de 18F-FDG
puede ser adecuada para la localizacin de tumores desdiferenciados21, pero no es especfica para el feocromocitoma,
por lo que no debe utilizarse como estudio inicial22.
Hay estudios que indican que la utilizacin de PET con
18F-FDG supera el uso de 123I-MIBG en la localizacin de
enfermedad metastsica, ofreciendo adems varias ventajas:
menor radiacin, no es necesario el bloqueo tiroideo y mayor rapidez en la realizacin de la prueba, ya que se realiza
inmediatamente despus de la administracin de 18F-FDG
y no 24-48 h despus.
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Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo

Clin Proc. 1983;58:802.
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CASOS CLNICOS
Mujer de 53 aos con incidentaloma

suprarenal
M. Alpas Buesa
Caso clnico
na mujer de 53 aos es remitida a la consulta de endocrinologa por el

hallazgo de un incidentaloma suprarrenal derecho de 23 mm, observado
durante la realizacin de una ecografa abdominal indicada por un dolor abdominal en hipocondrio derecho de intensidad leve y carcter clico.
La paciente no refiere ningn sntoma que le haya preocupado, salvo el aumento de 5 kg de peso en los ltimos tres aos, coincidiendo con el inicio de
la menopausia. Tambin refiere la aparicin de acn facial y aumento del vello
en el mentn que ha achacado a la menopausia. Como antecedentes de inters
cree tener el azcar un poco alto, pero no toma medicacin, y tiene hipertensin arterial (HTA), en tratamiento con lisinopril 10 mg cada 24 horas
desde hace 5 aos.
En la exploracin fsica destacan la presencia de unos valores de presin arterial de 143/87 mm Hg, un ndice de masa corporal (IMC) de 34 kg/m2, un
permetro de cintura de 95 cm y cadera de 90 cm. No hay hiperpigmentacin
mucocutnea, pero s se aprecia acantosis nigricans en cuello y axilas. No se
observa acumulacin grasa interdorsal ni estras rojo vinosas. No se palpan
masas en el abdomen ni adenopatas a ningn nivel. Cuantificamos el grado
de hirsutismo utilizando la escala de Ferriman-Gallwey modificada, obteniendo una puntuacin de 8. No hay clitoromegalia ni otros datos de virilizacin
o desfeminizacin.
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
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Qu pruebas o exploraciones
complementarias solicitara?
En primer lugar, sera aconsejable solicitar una tomografa
computarizada (TC) para confirmar el diagnstico de masa
suprarrenal y valorar la presencia de hallazgos radiolgicos
sugestivos de malignidad. Esta prueba confirma la presencia
de una lesin de 26 23 19 mm, dependiente de la glndula suprarrenal derecha, de aspecto homogneo sin calcificaciones ni reas qusticas. En la TC sin contraste presenta
una atenuacin de 4 unidades Hounsfield (UH), y tras la administracin de contraste elimina ms del 50% del mismo a
los 10 minutos.
Por otro lado, aunque la mayora de los incidentalomas
suprarrenales son no funcionantes, un 10-15% secretan hormonas1,2, por lo que hay que evaluar la funcionalidad de toda
masa suprarrenal. Para descartar el sndrome de Cushing
se recomienda realizar una prueba de supresin nocturna
(PSD) con 1 mg de dexametasona1, considerando un despistaje positivo una cifra de cortisol superior a 5 mcg/dl. En el
caso de nuestra paciente, como la TC es poco sugerente de
feocromocitoma, solicitaramos catecolaminas y/o metanefrinas fraccionadas en orina de 24 horas. La deteccin de
aldosteronoma slo est recomendada en pacientes con
HTA, por lo que en nuestra paciente deberamos solicitar
aldosterona plasmtica (PAC) y actividad de renina plasmtica (PRA). Respecto al estudio de hiperandrogenismo, slo
est indicada la determinacin de hormonas sexuales en
aquellas pacientes con sntomas de hiperandrogenismo. Habitualmente, consideramos una puntuacin de 8 o superior
como patolgica3, pero debemos recordar que no hay estudios que validen la escala de Ferriman-Gallwey en mujeres
postmenopusicas. Nuestra paciente tiene una puntuacin
lmite, pero hay que tener en cuenta que la aparicin del
vello ha sido de comienzo reciente, por lo que sera til solicitar hormonas sexuales.
Fig. 1. Tomografa computarizada abdominal que muestra una lesin suprarrenal

derecha sugerente de adenoma suprarrenal.
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TABLA 1
Resultados analticos
Hormona
Valor
Rango de normalidad
Cortisol tras PSD
12 mcg/dl
<5
Catecolaminas en orina de 24 horas
45 mcg/dl
< 100
PAC
7,1 ng/dl
4,5-35,4
PRA
40 mcU/ml
2,4-29
PAC/PRA
0,17
< 20
DHEAS
550 ng/ml
650-3.800
Testosterona basal
47 ng/dl
10-70
SHBG
37,5 nM
18-114
Testosterona libre calculada
0,784 ng/dl
<1
17-OHP
1,3 ng/ml
<2
D4-A
2,47
0,4-3,5
DHEAS: sulfato de dehidroepiandrostendiona; PAC: aldosterona plasmtica; PRA: actividad

de renina plasmtica; PSD: prueba de supresin nocturna.
En la analtica general destaca una glucemia en ayunas de

147 mg/dl (normal < 100 mg/dl) y un potasio srico de 3,4
mM/l (normal: 3,5-5,5 mM/l).
En la tabla 1 se resumen los resultados hormonales.
Con los datos aportados, cul sera

la sospecha diagnstica inicial
y qu prueba diagnstica solicitara
a continuacin?
Ante toda lesin suprarrenal es necesario resolver dos preguntas:
Es maligna? Para responder a esta pregunta debemos
fijarnos en ciertos datos clnicos, y en la apariencia de la lesin en las pruebas de imagen. En el caso del paciente con
tumor primario conocido hay que considerar la posibilidad
de que la lesin suprarrenal sea una metstasis. Slo si se
sospechara enfermedad metastsica estara indicada la realizacin de una puncin aspiracin con aguja fina (PAAF), nicamente para establecer el diagnstico diferencial entre lesin primaria o extrasuprarrenal, ya que la citologa no es til
para distinguir entre carcinoma y adenoma suprarrenal.
Dado que no es una paciente oncolgica, ni tiene clnica
sugerente de tumor oculto y la TC es muy sugerente de adenoma (lesin redondeada, menor de 4 cm, homognea, sin
necrosis ni calcificaciones, con < 10 UH de atenuacin y que
elimina ms del 50% del contraste en 10 minutos), el diagnstico de presuncin es el de adenoma suprarrenal.
Es funcionante? Las pruebas realizadas sugieren la posibilidad de una secrecin autnoma de cortisol (sndrome de
Cushing), ya que no hay supresin del cortisol tras la administracin nocturna de 1 mg de dexametasona. La secrecin
autnoma de cortisol es la anormalidad hormonal detectada
con ms frecuencia en los pacientes con incidentalomas suprarrenales4,5. Es relevante que la paciente tiene HTA, el potasio est en el lmite bajo de la normalidad, y es muy pro
bable que padezca diabetes, todo ello caracterstico del
sndrome de Cushing subclnico. Otro dato en el que debemos fijarnos son los niveles de sulfato de dehidroepiandrostendiona (DHEAS) disminuidos. El DHEAS es un andrgeMedicine. 2012;11(15):924e1-e3 e2
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MUJER DE 53 AOS CON INCIDENTALOMA SUPRARRENAL
no adrenal producido bajo el estmulo de la hormona

adrenocorticotropa (ACTH) hipofisaria. Unos niveles bajos
de DHEAS indican supresin crnica de ACTH, como ocurrira si hay cifras elevadas de cortisol de forma crnica. El
resto de los andrgenos estn dentro de los lmites normales,
descartando la hipersecrecin de andrgenos.
La falta de supresin de cortisol con la PSD 1 mg es sugestiva de sndrome de Cushing, pero habr que confirmarlo
solicitando un cortisol salivar nocturno, un cortisol libre en
orina de 24 horas o un cortisol plasmtico nocturno. Tambin pediramos niveles basales de ACTH que presumiblemente deben estar suprimidos.
Se confirma el diagnstico de
sndrome de Cushing subclnico,
y ahora?
Es una de las muchas preguntas sin respuesta en medicina,
deberamos realizar una suparrenalectoma unilateral a todos los pacientes con sndrome de Cushing subclnico? Hay
que individualizar. En aquellos pacientes jvenes o con complicaciones derivadas del exceso de glucocorticoides, como la
diabetes o la HTA, sera razonable proponer la ciruga,
mientras que en otros de mayor edad, comorbilidades o ausencia de clnica la observacin de las lesiones menores de
4 cm puede ser una opcin vlida.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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Medicine. 2012;11(15):923e1-e3 e3
09 CCLIN (923e1-000).indd 3
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Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas - Patología Suprarrenal

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Adrenal hypercortisolism: Cushings syndrome

Medicine. 2012;11(15):861-70 861

01 ACT 1 (861-870).indd 861

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Causas suprarrenales de sndrome de Cushing

Por el contrario, en la hiperplasia micronodular bilateral,

862 Medicine. 2012;11(15):861-70

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HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING

al mismo tiempo, y el aumento progresivo en la gravedad de

que conlleva la existencia de hipercalciuria y, por tanto, un

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

hirsutismo grave, y especialmente virilizacin, como alopecia

Diagnstico y diagnstico diferencial

Fig. 1. Diagnstico bioqumico del sndrome de Cushing. CLU: cortisol libre

Por el contrario, nunca existe hiperpigmentacin en el SC de

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01 ACT 1 (861-870).indd 864

HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING

Test CRH y PSD

de cortisol. De forma clsica, se consideraba una supresin

pulsivo), obesidad mrbida, diabetes mellitus y alcoholismo

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

sidad de ingreso del paciente durante al menos 48 horas, para

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HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING

diferencia de los tumores ectpicos productores de ACTH,

Fig. 3. Gammagrafa con I131-normetilcolesterol en un paciente con sndrome de

(fig. 4). Aunque esta imagen puede apreciarse en pacientes con

Prueba de estimulacin con hormona liberadora de

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

to curativo en este sndrome. Por esta razn, el origen del

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HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING

higinico-diettico y farmacolgico apropiado, especialmente en

cin del cortisol salival ofrecan las cifras ms elevadas de

01 ACT 1 (861-870).indd 869

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

zada, valorando las anomalas hormonales y metablicas que

2. Lacroix A, NDiaye N, Tremblay J, Hamet P. Ectopic and abnormal hor

Importante Muy importante

3. Losada Grande E, Al Kassam Martnez D, Gonzlez Boillos M. Comple

Is there value in routine screening for Cushings syndrome in patients

6. Mancini T, Kola B, Mantero F, Boscaro M, Arnaldi G. High cardiovascu

7. Stuijver D, Van Zaane B, Feelders R, Debeij J, Cannegieter SC, Hermus

AR, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with

Cushings syndrome: a multicenter cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3525-32.

870 Medicine. 2012;11(15):861-70

01 ACT 1 (861-870).indd 870

El hiperaldosteronismo primario es la causa ms comn de hipertensin arterial secundaria, con

Primary and secondary aldosteronism

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO