Papel de Los Receptores Metabotrópicos de Glutamato en Las Drogodependencias PDF

De Castro V, Martn-Lpez M, Navarro JF. Psiquiatria.com.
2012; 16:19
http://hdl.handle.net/10401/5501
Revisin terica
Papel de los receptores metabotrpicos de glutamato en
las drogodependencias
Vanessa De Castro1*, Mercedes Martn-Lpez2 y Jos Francisco Navarro3
Resumen
El principal neurotransmisor implicado en la adiccin a las drogas ha sido la dopamina. Sin
embargo, en la ltima dcada la atencin se est dirigiendo hacia el sistema de
neurotransmisin glutamatrgico, y especialmente a los receptores metabotrpicos de
glutamato (mGluR). En este trabajo presentamos una revisin actualizada del papel de los
diferentes grupos de receptores mGlu, que incluyen los grupos I (mGlu 1 y 5), mGlu II (mGlu 2 y
3) y mGlu III (mGlu4, 6, 7 y 8) en la regulacin de las drogodependencias. La evidencia
disponible sugiere principalmente una implicacin de los receptores de los grupos I y II. En
concreto, los receptores mGlu5 participan en la conducta propia de la consumicin, mientras
que los receptores mGlu1 lo hacen en las propiedades facilitadoras de recompensa de las drogas
de abuso. Por otro lado, el grupo II juega un importante papel en el desarrollo de la
drogodependencia y en la expresin de los estados afectivos negativos que se dan durante el
sndrome de abstinencia, aunque el papel que ejercen en este ltimo resulta complejo. En
cambio, la contribucin de los mGluR del grupo III en el consumo de drogas y en el sndrome de
abstinencia no est claro, debido a la falta de ligandos selectivos para este grupo.
Palabras claves: Receptores metabotrpicos de glutamato, drogodependencias, modelos
animales, adiccin.
Abstract
Dopamine is the main neurotransmitter implicated in drug addiction. However, in the last
decade, attention has been focused to the glutamatergic neurotransmission, especially to the
metabotropic glutamate receptors. In this paper, we present an updated review about the role of
the differents mGlu receptors, including groups I (mGlu 1 and 5), mGlu II (mGlu 2 and 3), and
mGlu III (mGlu4, 6, 7 and 8) in the regulation of drug dependence. The available evidence
suggests a mainly involvement of groups I and II mGlu receptors. Concretely, mGlu5 receptors
are important in driving drug consumption, whereas mGlu1 receptors might be important in the
reward-facilitating properties of addictive drugs. Group II mGlu receptors play an important
role in the development of drug dependence and the expression of the negative affective state
observed during withdrawal. However, the role of group II mGlu receptors in withdrawal
appears complex. By contrast, the contribution of group III mGlu receptors to drug selfadministration and drug withdrawal is unclear, based largely on the lack of selective ligands for
individual group III mGlu receptor subtypes.
Keywords: Glutamate metabotropic receptors, drug dependence, animal models, addiction.
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148

2012 De Castro V, Martn-Lpez M, Navarro JF.
De Castro V, Martn-Lpez M, Navarro JF. Psiquiatria.com. 2012; 16:19

Recibido: 12/04/2012 Aceptado: 22/06/2012 Publicado: 10/07/2012
* Correspondencia: navahuma@uma.es
1,2y3 Departamento de Psicobiologa. Facultad de Psicologa. Universidad de Mlaga


Introduccin
La adiccin a las drogas es un trastorno multifactico que produce una enorme carga
socioeconmica, legal y mdica en la poblacin. Afecta a la sociedad y a la poltica pblica en
mltiples campos, como es en el mbito de la salud, la educacin, la productividad laboral, la
criminalidad y el sistema de prisiones. As, el coste de esta situacin para la sociedad es
sustancial. Adems de los gastos en sanidad y los costes de la falta de productividad, los gastos
son provocados por el sistema judicial criminal, los esfuerzos por reducir la suplantacin de
drogas y la provisin del bienestar social (Lynch et al., 2010). Los trastornos relacionados con
sustancias estn divididos en dos grupos: aquellos derivados del uso de sustancias, que incluye
el abuso y la dependencia; y los trastornos inducidos por las sustancias, como puede ser la
intoxicacin, el sndrome de abstinencia, los delirios, etc., que en ltima instancia puede derivar
en el desarrollo de una patologa dual.
Actualmente, est ampliamente aceptado que la adiccin a drogas es el resultado de
interacciones complejas que implican factores ambientales, del desarrollo y genticos. Desde el
punto de vista conductual, la drogadiccin est caracterizada por la transicin desde un uso
casual e intermitente de la droga hasta un consumo compulsivo e incontrolado, unido a su vez
con repetidos intentos fallidos para cesar o reducir su consumo. Desde el punto de vista celular y
molecular, el uso repetido de drogas de abuso da lugar, en ltimo trmino, a neuroadaptaciones
en la expresin gnica, citoarquitectura y plasticidad sinptica en varios circuitos cerebrales,
como el circuito lmbico, el control ejecutivo prefrontal y los sistemas de recompensa (Olive,
2010). As, la drogadiccin se caracteriza por un afecto positivo inducido por la droga, seguido
de un afecto negativo asociado al sndrome de abstinencia. Tales estados emocionales positivos
y negativos crean la motivacin que lleva al consumo compulsivo de las drogas. Durante muchos
aos, la investigacin se ha focalizado en el estudio de las alteraciones producidas por las drogas
en la neurotransmisin dopaminrgica, demostrndose ampliamente un papel crucial de este
sistema en la adiccin a drogas (OBrien y Gardner, 2005). No obstante, en la ltima dcada la
atencin se est desplazando hacia el sistema de neurotransmisin del glutamato, de forma
particular hacia los receptores metabotrpicos de glutamato (mGluR).
Los mGluR se localizan en diversas regiones lmbicas y corticales del cerebro que estn
implicadas en la adiccin a drogas (Kenny y Markou, 2004). Fueron Taber y Fibiger (1995)
quienes aportaron una de las primeras evidencias de que los mGluR deban participar en la
regulacin de la conducta de autoestimulacin elctrica intracraneal (AEIC). Como es bien
sabido, la electroestimulacin intracraneal activa los circuitos de recompensa del cerebro, y se
ha demostrado que la administracin de drogas de abuso, includos estimulantes psicomotores,
opiceos y nicotina, disminuye los umbrales de AEIC. Esta disminucin de los umbrales de
AEIC inducida por drogas refleja un incremento de la funcin de recompensa del cerebro lo que,
con toda probabilidad, est en base de los efectos eufricos que producen las drogas. As pues,
entender los mecanismos por los que las drogas aumentan esta funcin de recompensa debe
llevarnos a comprender bien los factores que contribuyen al desarrollo de la drogodependencia.
Se asume que el consumo de drogas (promovido y mantenido por las propiedades
reforzantes de las drogas) es un requerimiento para el desarrollo de la adiccin; no obstante, la
adiccin no es necesariamente una consecuencia general propia del consumo (Sanchs-Segura y
Spanagel, 2006). En este punto, es necesario aclarar que el trmino recompensa es
frecuentemente confundido o usado indistintamente con el trmino reforzador. Recompensa es
un concepto cientfico, que est asociado al campo de la psicologa experimental y tiene tres
acepciones posibles. Primero, se puede utilizar como se usa en un contexto no cientfico, que
describe un estmulo que tiene consecuencias apetitivas (deseables). Segundo, puede ser usado
(al contrario que castigo) para referirse al aprendizaje contingente donde la emisin de una

respuesta lleva a un estmulo apetitivo. Este tipo de contingencia es a menudo denominado

reforzamiento positivo. Tercero, igualmente el trmino recompensa se puede referir a un estado
interno agradable (hedonia) que deriva de la adquisicin, uso o consumicin de un estmulo
apetitivo. Por otro lado, el trmino de refuerzo es un concepto amplio que refiere la habilidad de
algunos estmulos (reforzadores) para cambiar la probabilidad de la expresin de repertorios
conductuales especficos de diferentes aprendizajes contingentes (reforzamiento positivo versus
negativo). Este concepto incluye procesos relacionados con la recompensa, pero tambin
mecanismos dependientes de la misma, que dan lugar a un incremento de la probabilidad de
emisin de una respuesta concreta. Actuando como reforzadores, las drogas pueden promover
cambios en la probabilidad de emisin de respuestas especficas de tres maneras distintas.
Primero, los reforzadores pueden reducir necesidades especficas o drives. Esta perspectiva
quizs no es esencial para entender las propiedades de las drogas de abuso en los estadios
iniciales de consumicin, pero lo ms probable es que la importancia de este fenmeno aumente
despus de una larga exposicin a la droga y/o tras pasar alguna fase de abstinencia o privacin.
Segundo, las drogas de abuso pueden actuar como motivadores principales en las contingencias
de reforzamiento positivo. En esas situaciones, otros estmulos asociados con la presencia de las
drogas pueden incluso adquirir propiedades incentivas/motivacionales convirtindose en
reforzadores condicionados. Finalmente, y refiriendo el significado del trmino atribuido por
Pavlov, Thorndike o Hull, los reforzadores pueden aumentar la informacin almacenada sobre
situaciones donde tienen lugar, a travs de procesos que no implican aprendizaje sobre el
reforzador por s mismo. As, mediante la promocin de aumentar la fuerza asociativa de
contingencias de respuestas especficas de estmulos, los reforzadores pueden predisponer la
eleccin de respuestas concretas e incrementar su probabilidad de emisin. Por tanto, estas
diferentes dimensiones de los reforzadores se pueden usar para estudiar el refuerzo inducido
por drogas. De modo que, el concepto tradicional de reforzadores en el campo de la
investigacin en la drogadiccin, los considera como un estmulo primario apetitivo y sus
propiedades motivacionales son a menudo evaluadas a travs de medidas de
preferencia/consumo. Para ello, se han utilizado modelos animales que simulan los efectos de
recompensa, de refuerzo, as como la recada. Estos mtodos incluyen modelos de
autoadministracin y discriminacin, as como modelos de condicionamiento de preferencia de
lugar que se utilizan para evaluar el refuerzo inducido por la droga y las propiedades reforzantes
(efectos de recompensa), respectivamente. Por otro lado, igualmente se han utilizado otros
mtodos que reflejan las diferentes fases de todo el proceso de adiccin como la bsqueda
droga, dependencia o la recada, incluida la conducta impulsiva; as como otros fenmenos
relacionados como la sensibilizacin. (Lynch et al., 2010; Markou et al., 1993; OBrien y
Gardner, 2005; Panlilio y Goldberg, 2007; Perry y Carroll, 2008; Sanchs-Segura y Spanagel,
2006; Steketee y Kalivas, 2011; Vezina y Leyton, 2009).
Receptores metabotrpicos de glutamato y drogadiccin

Carroll (2008) ha publicado diferentes investigaciones realizadas con antagonistas del
receptor mGlu5 donde pone de relieve su uso potencial para tratar la dependencia a cocana,
metanfetamina, opiceos, nicotina y alcohol. Este subtipo de receptor se encuentra distribuido a
lo largo del sistema nervioso central (SNC) en regiones como el estriado dorsal y el ncleo
accumbens, estructuras que juegan un papel crucial en la drogadiccin. Estos estudios han
sugerido que los receptores mGlu5 juegan un papel importante en la regulacin de las acciones
reforzantes de las drogas de abuso. As, ratones nulos del gen de los receptores de mGlu5 no
adquieren la respuesta de autoadministracin de cocana y no muestran una hiperactividad
locomotora inducida por cocana. Las investigaciones incluso evidencian que el antagonista
MPEP del receptor mGlu5 disminuye la autoadministracin de cocana, tanto en ratones como

en ratas. Adems, otro compuesto ms selectivo que el anterior, MTEP, previene la

reinstauracin de la autoadministracin de cocana asociada a seales ambientales. El ligando
MPEP disminuye la autoadministracin de nicotina en ratas y ratones, atena el
condicionamiento de preferencia de lugar inducida por cocana o morfina en ratones y
disminuye el consumo de alcohol en ratas. De manera dosis dependiente, el MTEP inhibe los
sntomas del sndrome de abstinencia inducidos con naloxona y el MPEP revierte la tolerancia
antinociceptiva de la morfina, pero con una potencia 16 veces menor. As, tomados en su
conjunto, los resultados sugieren que los receptores mGlu5 juegan un papel crucial en la
regulacin de las propiedades farmacolgicas de las diferentes drogas de abuso. De este modo,
antagonistas selectivos del receptor mGlu5 deben ser un buen tratamiento farmacolgico para la
drogadiccin (Lea y Faden, 2006).

mGluR
SUBTIPO
FRMACO
ACCIN
mGlu5
MTEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.)
Antagonista
Morfina: 30 mg/kg i.p. (dos

veces al dia, 3 das)
Antagonista
1- Nicotina:
a. Autoadministracin: 0.03
mg/kg/infusion
b. Reinstauracin de la
respuesta: 0.15 mg/kg s.c.
2- Cocana
a. Autoadministracin: 0.05
mg/kg/infusion
mGlu5
MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.v.)
DROGA
ESPECIE
MODELO CONDUCTUAL
Ratn
(C57BL/6J)
Modelo de dependencia
Rata
(Wistar)
Modelo de autoadministracin,
recada y sensibilizacin
GRUPO I
Antagonista
Morfina (75 mg/2das s.c.)
Rata (Sprague
Dawley)
EMQMCM (2.5, 5 y
10 mg/kg i.p.)
Antagonista
mGlu1
EMQMCM (5, 10 y
20 mg/kg i.p.)
Antagonista
MTEP (2.5, 5 y
10 mg/kg i.p.)
Antagonista
Nicotina (0.3 mg/kg s.c.)
1- Tratamiento para sntomas

fsicos del sndrome de
abstinencia
Palucha et al., 2004
1- Disminucin de la respuesta en la
recada en la nicotina (1, 3 y 10
mg/kg)
2- Reduccin de la
autoadministracin de nicontina o
cocana (10 mg/kg)
3- Reduccin de los efectos agudos
estimulantes locomotores de la
nicotina (1 y 10 mg/kg) y de la
expresin de sensibilizacin (10
mg/kg)
Sin efectos adversos
1- Tratamiento para la
prevencin del abuso de
drogas y la recada
Tessari et al., 2004
1- Tratamiento para sntomas

abstinencia de los opiceos
Rasmussen et al.,
2005
Modelo de recada
Sin evidencia
1- Prevencin para la recada

a la nicotina
Dravolina et al.,
2007
1- Inhibicin de la reinstauracin de
la respuesta de "bsqueda" de la
droga (5 y 10 mg/kg)
1- Inhibicin de la respuesta de
sensibilizacin de los efectos
motores (todas las dosis)
Morfina:
a. Sensibilizacin:
10 mg/kg i.p. 3 das
b. Dependencia:
37.5 mg/3das s.c.
Tabla 1. mGluR del grupo I y drogodependencias

Rata (Wistar)
Ratn (Swiss
albino)
Modelo de sensibilizacin y
dependencia
AUTOR
1- Reduccin del sndrome de

abstinencia (3 y 10 mg/kg) inducido
con naloxona (10 mg/kg s.c.)
mGlu1
CONCLUSIN

abstinencia (3 y 10 mg) inducido
con naloxona (4 mg/kg)
MTEP (1, 3, y 10 mg/kg

i.p.)
mGlu5
EFECTOS ADVERSOS

abstinencia (con todas las dosis)
inducido con naloxona (10 mg/kg
s.c.)
MPEP (1, 3, y 10 mg/kg

i.p.)
mGlu5
RESULTADOS
1- Inhibicin de la respuesta de
sensibilizacin de los efectos
motores (5 y 10 mg/kg)
2- Disminucin del sndrome de
abstinencia (5 y 10 mg/kg)
provocado con naloxona (4mg/kg)
1- Uso potencial para el

tratamiento de la respuesta de
"bsqueda" de la droga
1- Tratamiento para el
sndrome de abstinencia de los
opiaceos
2- Uso potencial para el
tratamiento de la respuesta de
"bsqueda" de la droga
Kotlinska y
Bochensky, 2007

mGluR
SUBTIPO
FRMACO
ACCIN
mGlu5
MPEP (1.25, 2.5, 5 y

10 mg/kg i.p.)
Antagonista
mGlu1
JNJ16259685 (0.3, 1,3 y

10 mg/kg i.p.)
Antagonista
DROGA
1-Ketamina
(0.5 mg/kg/infusion)
2-Herona
(0,05mg/kg/infusion)
GRUPO I
MPEP (1, 3, 10 y
30 mg/kg i.p.)
Antagonista
MPEP (0.3, 1 y 3 mg/kg

i.p.)
Antagonista
mGlu5
mGlu1
mGlu5
Antagonista
EMQMCM (2.5, 5 y
10 mg/kg i.p.)
Antagonista
MTEP (1.25, 2.5 y

5 mg/kg i.p.)
Antagonista
Modelo de autoadministracin
RESULTADOS
1-Disminucin de la
autoadministracin de la ketamina
(5, 10 y 20mg/kg)
2-Disminucin de la
autoadministracin de la herona
(20mg/kg)
Rata (LongEvans)
Modelo de refuerzo/recompensa
(paradigma de discriminacin)
1- Altera la respuesta de
discriminacin (MPEP: 10 g/kg;
Alcohol: 1, 1.7 mg/kg)
Cocana (10mg/kg i.p.)

MTEP (0.01, 0,1 y
1 mg/kg i.p.)
Rata (LongEvans)
MODELO CONDUCTUAL
1- No afecta a la respuesta de
discriminacin
Alcohol (0.1, 0.3, 1 y 1.7
mg/kg i.g.)
mGlu5
ESPECIE
Etanol:
a. Condicionamiento: 0.5
g/kg i.p (10% vol) 15 das
b. Dependencia: 10-12 g/kg
i.g.(20% vol) 7 das
Rata (Sprague
Dawley)
Rata
(Wistar)
Modelo de recada
EFECTOS ADVERSOS
1- Tratamiento para el abuso

de drogas
AUTOR
Van der Kan, et al.,

2007
1- Disminucin del rango de

respuesta (afectacin motora:
accin inespecfica)
1- El receptor mGlu5, pero no
el mGlu1, modula la
Besheer et al., 2009
autoadministracin del alcohol

1- Disminucin de la reinstauracin respuesta con la dosis de 3
de la respuesta de "bsqueda" de la mg/kg (afectacin motora:
accin inespecfica)
droga inducida por "priming"
(MPEP:1 y 3 mg/kg; MTEP: 0,1 y 1
mg/kg) o asociada a seales
(MTEP: 1 mg/kg)
1- Reduccin de la expresin de
preferencia de lugar inducida por
etanol (EMQMCM:5, 10 mg/kg;
Modelo de refuerzo/recompensa
MTEP: 2,5, 5 mg/kg)
(paradigma condicionamiento de
2- Disminucin de aparicin de
lugar) y dependencia
sndrome de abstinencia
EMQMCM:10 mg/kg; MTEP: 2,5, 5
mg/kg)
CONCLUSIN
1- Prevencin para la recada a

la cocana
Kumaresan et al.,
2009
1- Disminucin de los efectos

reforzantes del alcohol:
Prevencin para el abuso,
recada y craving o
ansia/deseo vehemente
2- Prevencin del sndrome de
abstinencia
Kotlinska et al.,
2011
Tabla 1 (continuacin)

A continuacin, nos detendremos a describir con ms detalle algunos de los estudios

que se han llevado a cabo a lo largo de los ltimos aos (vase la tabla 1). En ellos se han
empleado distintos ligandos de los mGluR del grupo I (mGlu1 y mGlu5), en los diferentes
modelos animales de drogadiccin, revelndonos de forma esclarecedora cmo ocurren los
distintos procesos que se dan en el trastorno de adiccin a las drogas. Palucha, Branski y Pilc
(2004) han examinado los efectos que ejerce el compuesto MPEP, un antagonista selectivo de
los receptores mGlu5, sobre el sndrome de abstinencia a la morfina inducido con naloxona.
Provocaron en los ratones dependencia a la morfina administrando 30 mg/kg i.p. durante tres
das, dos veces cada da. Dos hora y cuarto despus de la ltima dosis de morfina, inyectaron la
dosis de MTEP (1-10 mg/kg) y al cabo de 45 min provocaron el sndrome de abstinencia con
naloxona (4 mg/kg), un antagonista de los receptores opioides. Para evaluar el sndrome de
abstinencia cuantificaron el nmero de saltos que daban los ratones tras la administracin de
MTEP. Adems, midieron la actividad locomotora espontnea, usando un actmetro. Los
resultados mostraron que las dosis de 3 y 10 mg/kg reducan de manera dosis-dependiente el
nmero de saltos provocado por la naloxona. Adems, no disminua la actividad locomotora
en ninguna de las dosis estudiadas. Concluyen que los antagonistas de los receptores mGlu5
pueden ser una buena solucin para tratar los sntomas fsicos producidos durante el sndrome
de abstinencia.
Rasmussen, Martin, Berger y Seager (2005), en un estudio similar, investigaron los
efectos que producan los compuestos MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.) y MTEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.),
ambos ligandos selectivos del receptor mGlu5, sobre el sndrome de abstinencia de la morfina
provocado con naloxona (10 mg/kg s.c.). A diferencia de Palucha et al. (2004), este trabajo se
llevo a cabo en rata y provocaron la dependencia a la morfina implantando una cpsula de
morfina (75 mg/kg) al da durante dos das. 48 horas despus se provoc el sndrome de
abstinencia. Los frmacos se administraron 15 minutos antes de la inyeccin de naloxona. As, el
pretratamiento con MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.) o MTEP (3 y 10 mg/kg i.p.) disminua los signos
del sndrome de abstinencia. Por otro lado, analizaron qu efectos ejercan los antagonistas
sobre la activacin neuronal del locus coeruleus producida por el sndrome de abstinencia y
vieron que, igualmente, ambos frmacos (MPEP: 10mg/kg; MTEP: 10 mg/kg) reducan esta
activacin. Por tanto, los resultados indican claramente la implicacin de los receptores mGlu5
en el sndrome de abstinencia a la morfina y sugieren el uso de antagonistas como tratamiento
para del sndrome de abstinencia a los opiceos, as como de otras drogas de abuso. Resultados
similares obtuvieron en un estudio ms amplio Kotlinska y Bochensky (2007). Estos autores
compararon el efecto que produca los ligandos EMQMCM (5, 10 y 20 mg/kg) y MTEP (2.5, 5 y
10 mg/kg), antagonistas de los receptores mGlu1 y mGlu5, respectivamente, en la expresin de
sensibilizacin de los efectos motores producidos por la morfina. Adems, evaluaron cmo
dichos compuestos afectaba al nmero de saltos que los ratones daban cuando sufran el
sndrome de abstinencia. La sensibilizacin fue inducida con cinco inyecciones de morfina (10
mg/kg i.p.) cada 3 das a lo largo de 13 das. Siete das despus de la ltima dosis de morfina se
administr una sola dosis de morfina (10 mg/kg i.p.). Los antagonistas se inyectaron 15 minutos
antes de la ltima dosis de morfina y se cuantificaba la actividad locomotora durante los 60
minutos posteriores. La dependencia a la morfina fue inducida a travs de implantes
subcutneos que contenan 37.5 mg/kg. Tres das ms tarde, se provocaba el sndrome de
abstinencia con naloxona (4 mg/kg i.p.). Los resultados mostraron que el pretratamiento con
EMQMCM (5, 10 y 20 mg/kg) y MTEP (5 y 10 mg/kg) inhiba la expresin de sensibilizacin.
Adems, ambos antagonistas, administrados aisladamente, no modificaban los efectos
locomotores agudos (10 mg/kg) que produce la morfina (aumento significativo de la actividad
locomotora). Por otro lado, EMQMCM no disminua el nmero de saltos precipitado con
naloxona, en ninguna de las dosis estudiadas. As pues, concluyen que los receptores
metabotrpicos del grupo I (mGlu1 y mGlu5) forman parte en la expresin de los efectos de

sensibilizacin a la morfina, pero que a diferencia de los receptores mGlu5, los receptores mGlu1
no estn implicados en la expresin del sndrome de abstinencia de la morfina.
En una investigacin ms reciente, Kotlinska, Bochenski y Danysz (2011), utilizan de
nuevo los compuestos EMQMCM (2.5, 5 y 10 mg/kg) y MTEP (1.25, 2.5 y 10 mg/kg) para
examinar, en esta ocasin, los efectos que producen sobre dos procesos relacionados con la
adiccin al alcohol: 1- sobre el condicionamiento inducido por alcohol en el paradigma de
preferencia de lugar y 2- sobre las crisis audiognicas (CA), convulsiones tnicas-clnicas,
producidas durante el sndrome de abstinencia del alcohol, en ratas. El procedimiento para el
condicionamiento de preferencia de lugar producido por alcohol fue precedido por la
administracin intraperitoneal de una sola dosis de alcohol (10%) durante 15 das. De acuerdo
con este mtodo, el pretratamiento inicial de 15 das con alcohol da lugar a una sensibilizacin
hacia las propiedades reforzantes del alcohol en el procedimiento de condicionamiento de
preferencia de lugar. Los animales fueron condicionados con etanol (0.5 mg/kg, 10% alcohol,
i.p.). Para estudiar los efectos que producan los antagonistas sobre la expresin del
condicionamiento de lugar inducido por etanol, se administraban los diferentes frmacos 15
minutos antes de realizar la prueba. Por otro lado, para estudiar el efecto que producan los
compuestos sobre el sndrome de abstinencia del alcohol, una vez establecida la dependencia
(10-12 g/kg alcohol durante 3 das), entre 10 y 12 horas posteriores a la administracin de la
ltima dosis, provocaban en los animales CA mediante estmulos sonoros altos (92 dB). 15
minutos antes de la prueba se administraban los frmacos (EMQMCM: 2.5, 5 y 10 mg/kg i.p.;
MTEP: 2.5 y 5 mg/kg i.p.). Adems, estudiaron la conducta motora. Para ello, midieron la
actividad locomotora con un aparato fotocelular, as como posibles efectos atxicos o
miorrelajantes mediante el test rota-rod. Los resultados que obtuvieron indicaron que los
ligandos EMQMCM (5 y 10 mg/kg) y MTEP (2.5 y 5 mg/kg) redujeron significativamente la
expresin de la respuesta de condicionamiento de lugar. Adems, ambos antagonistas
(EMQMCM: 10 mg/kg y MTEP: 5 mg/kg) reducan de forma significativa las crisis audiognicas
inducidas por estmulos sonoros 12 horas despus del sndrome de abstinencia en las ratas
dependientes al alcohol. Por otro lado, ninguno de los frmacos (EMQMCM: 2.5 y 10 mg/kg y
MTEP: 1.25 y 5 mg/kg) alteraba la actividad locomotora de las ratas ni tampoco afectaba a la
coordinacin motora. Los autores concluyen que los receptores mGlu1 y mGlu5 estn
involucrados en la adiccin al alcohol. Los dos antagonistas de los receptores del grupo I
disminuan la expresin de los efectos reforzantes condicionados y las crisis audiognicas del
sndrome de abstinencia, aunque el ligando MTEP era ms potente. Lo que sugiere que los
antagonistas de los receptores del grupo I disminuyen las seales asociadas a la droga, siendo
esto ltimo lo que precipita el mantenimiento y la recada del abuso del alcohol, as como el
craving o ansia producido en su ausencia.
Adems de los procesos de refuerzo y recompensa, los efectos interoceptivos
(subjetivos) de las drogas representan el segundo proceso principal que regula la conducta de
bsqueda de droga. Besheer et al. (2009) realizaron un estudio para comprobar si los ligandos
MPEP (antagonista selectivo del receptor mGlu5) y JNJ16259685 (antagonista selectivo del
receptor mGlu1) alteraban los efectos interoceptivos que produce el alcohol. Para ello utilizaron
el paradigma de discriminacin, entrenando a las ratas a discriminar alcohol (1 g/kg i.g., RF 10).
Los resultados mostraron que el JNJ16259685 (0.3, 1 y 3 mg/kg) no alteraba la respuesta de
discriminacin al alcohol, produciendo adems afectacin motora. Por otro lado, el antagonista
de receptor mGlu5, MPEP (10 mg/kg i.p.-1 y 1.7 g/kg i.g. alcohol), bloqueaba la respuesta de
discriminacin. No obstante, se observ una disminucin del rango de respuesta, aunque esto
ocurra en una dosis que no produca alteraciones motoras inespecficas. Para confirmar la
especificidad de la funcin del receptor mGlu5, examinaron otro antagonista, MTEP (1 y 3
mg/kg), y observaron que la dosis ms alta (MTEP: 3 mg/kg i.p.-Alcohol: 1.7 g/kg i.g.) tambin
reduca la respuesta discriminativa. Asimismo, esta reduccin no fue acompaada de un cambio

en el rango de respuesta. Teniendo en cuenta, que los receptores mGlu1 se expresan de forma
abundante en el cerebelo -regin que est implicada en la regulacin de la actividad y
coordinacin motora- y que los receptores mGlu5 lo hacen predominantemente en el ncleo
accumbens regin implicada en la regulacin de los efectos del alcohol-, la disociacin
funcional de estos receptores tiene que estar relacionado con los patrones de expresin y el
papel de esas regiones en la regulacin de la conducta. As, observaron que el antagonismo del
receptor mGlu5 produce una importante inhibicin de la actividad neuronal en el ncleo
accumbens (dado por una reduccin significativa del factor de transcripcin c-Fos). Adems,
esta especificidad anatmica de la funcin del receptor fue apoyado por la ausencia de los
efectos del antagonismo en la regin dorso-medial del caudado-putamen, as como por la
similaridad de los patrones de expresin citolgicos y la densidad relativa de los receptores
mGlu5 entre las regiones. Ms an, confirmaron la participacin funcional de los receptores
mGlu5 mediante su activacin con CHPG, un agonista selectivo, ya que produca un aumento
significativo de los efectos discriminativos en una dosis de alcohol baja (0.5 g/kg). Y este
aumento de la activacin de los receptores en esta regin era bloqueada por MPEP. As pues, los
datos parecen indicar que la actividad de los receptores mGlu5 en el ncleo accumbens es
necesaria y suficiente para la total expresin de los efectos interoceptivos del alcohol. Los
autores concluyen que el receptor mGlu5 debe regular el consumo del alcohol, integrando la
informacin de los efectos de refuerzo y recompensa producidos por el alcohol.
En un estudio anterior, Tessari et al. (2004) investigaron el papel del receptor mGlu5 en
la conducta de consumo de nicotina, cocana y comida. Examinaron los efectos del antagonista
MPEP sobre los receptores mGlu5 en la autoadministracin intravenosa de la nicotina, as como
la conducta de bsqueda de droga como consecuencia de una recada -provocada con nicotina. Para ver si los resultados se podan generalizar a otras drogas de abuso o reforzadores
naturales, tambin estudiaron sus efectos en la autoadministracin de cocana y comida.
Adems, analizaron la influencia de MPEP sobre los efectos estimulantes locomotores
producidos por la nicotina y sobre la expresin de sensibilizacin debido a la administracin
repetida e intermitente de la misma. Igualmente, evaluaron la coordinacin motora para
descartar posibles efectos inespecficos del compuesto. Para llevar a cabo el experimento, en
primer lugar entrenaron a las ratas a autoadministrarse nicotina (0.03 mg/kg/infusin) o
cocana (0.5 mg/kg/infusin), a travs de un programa de refuerzo hasta alcanzar el criterio
establecido (RF 2), en un modelo de autoadministracin. La reinstauracin de la respuesta fue
provocada con una inyeccin de nicotina (0.15 mg/kg s.c.) 24 horas despus de la ltima sesin
de autoadministracin de nicotina. Los tratamientos, vehculo o MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.v.)
fueron administrados 5 minutos antes de empezar la sesin de recada. Los resultados pusieron
de manifiesto que el tratamiento con MPEP reduca la conducta de bsqueda de droga inducida
con nicotina. Adems, disminua la autoadministracin de cocana y nicotina, sin afectar a la
autoadministracin de comida. Igualmente, reduca tanto los efectos locomotores agudos
producidos por la nicotina, as como la expresin de sensibilizacin. No obstante, estos efectos
no se pueden atribuir a ninguna afectacin motora inespecfica. De hecho, aunque la
administracin intravenosa de MPEP (1 y 10 mg/kg) reduca de manera temporal la actividad
espontnea locomotora durante los primeros 25 minutos, demostraron que no afectaba a la
ejecucin en el test de aceleracin de rota-rod cuando el compuesto era administrados 5 y 30
minutos antes de la prueba. De modo que el antagonismo de los receptores mGlu5 es una diana
potencial para el tratamiento farmacolgico del abuso de drogas y la adiccin. As lo refieren van
der Kam, de Vry y Tzschentke (2007) y por ello quisieron comprobar si la accin de MPEP de
disminuir la autoadministracin de diversas drogas se puede extender a otras dos drogas
susceptibles de abuso, como la herona (0.05 mg/kg/infusin) y la ketamina (0.5
mg/kg/infusin). Una vez establecida la respuesta de autoadministracin intravenosa (AAI) de
herona (RF 10) o de ketamina (RF 3), las ratas fueron tratadas con MPEP (1.25, 2.5, 5, 10 y 20

mg/kg i.p.). Encontraron que el pretratamiento con MPEP (5, 10 y 20 mg/kg i.p.) reduca de
forma dosis-dependiente la AAI de ketamina, mientras que slo la dosis ms alta (MPEP: 20
mg/kg i.p.) disminua la AAI de herona. Adems, estos efectos eran especficos ya que la
autoadministracin de comida no se vea alterada ni por el frmaco administrado aisladamente,
ni en combinacin con ketamina o herona. Por tanto, los autores concluyen que este efecto
diferencial del compuesto sobre la autoadministracin intravenosa de la ketamina o de la
herona est relacionado con un tipo particular de droga autoadministrada o con su relativa
eficacia como reforzador. En consecuencia, en un estudio posterior, los mismo autores, van der
Kam et al. (2009a) estudiaron si el compuesto MPEP afecta a los efectos de recompensa de la
ketamina y la herona usando el paradigma de condicionamiento de preferencia de lugar (CPL).
En primer lugar examinaron la capacidad de la ketamina (0.1, 3.16, 10 y 31.6 mg/kg i.p.),
herona (0.1, 0.25 y 0.5 mg/kg/i.p.) y MPEP (10 mg/kg i.p.) para inducir CPL y si el tratamiento
junto MPEP durante la adquisicin alteraba la respuesta de preferencia de lugar. En segundo
lugar, investigaron si esta coadministracin afectaba al periodo de tiempo de extincin del CPL
inducido por la ketamina o la herona. En ltimo lugar, comprobaron el efecto que ejerca sobre
la reinstauracin de la respuesta una vez extinguida. Los resultados indicaron que la ketamina y
la herona inducan CPL con una dosis mnima efectiva de 10 mg/kg y 0.25 mg/kg,
respectivamente; adems, MPEP (1-31.6 mg/kg i.p.) no induca CPL por s solo. No obstante, la
coadministracin con MPEP indica una dosis efectiva mnima de 1 mg/kg para la ketamina y
0.05 mg/kg para la herona para establecer CPL. Por tanto, multiplica por 10 o por 5 los efectos
de la ketamina o herona respectivamente, sobre la respuesta de preferencia de lugar
condicionada. Igualmente, ralentiza la extincin del CPL inducida con ketamina, pero no
inducida con herona. Adems, una vez extinguida la respuesta, MPEP fue capaz de reinstaurar
la respuesta condicionada de lugar, incluso en aquellos animales que no fueron previamente
condicionados al compuesto. Por tanto, estos resultados sugieren que una dosis moderada de
MPEP (10 mg/kg i.p.) potencia los efectos de recompensa de la ketamina y herona. Es ms, los
datos ponen de manifiesto que los efectos de atenuacin de la AAI de la ketamina y herona,
visto en la investigacin anterior, se deben a un incremento -ms que a una disminucin- de los
efectos de refuerzo/recompensa de estas sustancias. Estos resultados lleva a los investigadores
(van der Kam et al., 2009b) a plantearse finalmente si el ligando MPEP posee una efecto de
recompensa actuando como un reforzador positivo intrnseco. Para ello examinaron: (a) si las
ratas entrenadas a autoadministrarse ketamina (0.5 mk/kg/infusin, RF 3) y herona (0.05
mg/kg/infusin, RF 10) mostraban esta conducta de consumo cuando la droga era sustituda
por MPEP (1 mg/kg/infusin) y, (b) si las ratas adquieren la respuesta de AAI con MPEP (1
mg/kg/infusin). Adems, midieron los efectos de recompensa en el CPL despus de la AAI de
MPEP (0.3, 1, 3 y 10 mg/kg i.v.). As, encontraron que la sustitucin con MPEP, en las ratas que
aprendieron a autoadministrarse ketamina o herona, mantuvo la conducta estable de
autoadministracin, mientras que el grupo salino presentaba un perfil tpico de extincin. De
igual modo, comprobaron que las ratas aprendan a autoadministrarse MPEP, a diferencia del
grupo salino. Adems, MPEP induca CPL con una dosis mnima efectiva de 3 mg/kg. En
conclusin, los resultados muestran claramente que el ligando MPEP tiene un efecto intrnseco
de reforzador positivo y de recompensa. En suma, se sugiere que la capacidad del MPEP de
reducir la autoadministracin de drogas resulta, al menos en el caso de la ketamina y la herona,
de su capacidad de actuar como sustituto de la droga de abuso.
Por otro lado, Dravolina et al. (2007) evaluaron la implicacin de los receptores mGlu1
sobre la conducta de recada a la nicotina. En concreto, examinaron los efectos que produca
EMQMCM (2.5, 5 y 10mg/kg i.p.), antagonista del receptor mGlu1, sobre la reinstauracin de la
respuesta (recada) una vez extinguida la respuesta de autoadministracin de nicotina. Para ello,
la respuesta de reinstauracin fue inducida a travs de seales ambientales asociadas a la
nicotina o bien precipitndola mediante una inyeccin priming de nicotina (0.3 mg/kg s.c.).

Los resultados mostraron que la administracin de EMQMCM (5 y 10 mg/kg s.c.) inhiba

significativamente la reinstauracin de la respuesta de la conducta de bsqueda de nicotina
inducida por seales. Slo la dosis ms alta (10 mg/kg) disminua el rango de respuesta a la
comida. Finalmente, el pretratamiento con EMQMCM (5 mg/kg) prevena la reinstauracin de
la respuesta si era inducida por el priming de nicotina. En resumen, los resultados sugieren
que el compuesto EMQMCM atena la reinstauracin de la respuesta extinguida ya sea
inducida por seales ambientales como por la propia nicotina. Y esto ocurre a dosis que no
afectan a la conducta mantenida previamente por comida. En conclusin, el antagonismo de los
receptores mGlu1 afecta negativamente la capacidad de la nicotina, o de las seales asociadas a
ella, de reinstaurar la respuesta ya extinguida de la conducta de autoadministracin. Esto
sugiere que el bloqueo de los receptores mGlu1 previene la recada al tabaco. En un estudio
similar, Kumaresan et al. (2009) quisieron replicar los resultados de los efectos de MPEP sobre
la recada a la cocana (como por ejemplo, se vio en el estudio de Tessary et al. 2004, citado
anteriormente) y extender esos resultados al ligando MTEP, un antagonista ms potente y
selectivo de los receptores mGlu5. Adems, tambin comprobaron el efecto que ejerca la
administracin de microinyecciones directamente sobre el ncleo accumbens, regin que juega
un importante papel en la conducta de recada a la cocana. Los resultados indicaron que MPEP
(1 y 3 mg/kg i.p.) y MTEP (0.1 y 1 mg/kg) disminuan de manera dosis dependiente la
reinstauracin de la respuesta de bsqueda droga inducida por una inyeccin de cocana (10
mg/kg). Adems, ninguno de los dos compuestos influy en la reinstauracin de la respuesta a
la sacarosa, lo que indica que los efectos en la conducta de bsqueda de cocana eran especficos
del refuerzo. De manera adicional, la administracin de MPEP (1 g/0.5l) en el ncleo
accumbens disminuy de forma significativa la reinstauracin de la respuesta inducida por una
inyeccin de priming de cocana. Estos datos sugieren que, a determinadas dosis para los
receptores mGlu5, los compuestos MPEP y MTEP, interrumpen especficamente la conducta de
bsqueda de cocana, sin producir efectos motores inespecficos. Por tanto, abogan por el uso de
antagonistas de los receptores mGlu5 como potenciales dianas teraputicas para el tratamiento
de la recada a la cocana, ya sea inducido por seales externas o por la cocana. Adems,
sugieren que la activacin del ncleo accumbens debe promover la recada del consumo de
cocana.
A la vista de los resultados, se puede afirmar que los estudios farmacolgicos han
revelado una clara evidencia de la implicacin de los receptores metabotrpicos del grupo I en la
regulacin del consumo, recompensa, refuerzo y recada de la conducta adictiva. No obstante,
este grupo de receptores tambin median los procesos cognitivos como el aprendizaje y
memoria, plasticidad y extincin. Y, curiosamente, dficits en estas formas de cognicin
aparecen frecuentemente entre las personas drogodependientes. As pues, la evidencia de estos
dficits es manifestada por la conducta de perseverancia en el consumo de drogas a pesar de las
consecuencias negativas, la falta de control de impulso, el poco control sobre la toma de
decisiones, los daos en la memoria de trabajo y los dficits atencionales. En consecuencia, los
circuitos cerebrales, los sistemas de neurotransmisin y los sustratos celulares y moleculares
que median la drogadiccin se superponen considerablemente con aquellos que estn en base a
los procesos normales de aprendizaje y memoria (Olive, 2010). Por ejemplo, la administracin
aguda o subcrnica de diversas drogas como la cocana, anfetamina, nicotina, opiceos o
alcohol, puede inducir o modular la potenciacin a largo plazo (LTP) o la depresin a largo plazo
(LTD) del potencial sinptico, dos marcadores celulares de la plasticidad neuronal, en
estructuras cerebrales como el hipocampo, la va dopaminrgica mesoacumbens y varias
regiones del sistema lmbico. Estas mismas regiones son las que median la memoria contextual,
episdica y emocional, as como el aprendizaje espacial, los hbitos y el aprendizaje de
incentivos. Las neuroadaptaciones que se producen debido al uso crnico de las drogas pueden
llevar a la perseveracin de la conducta de bsqueda de droga, hipersaliencia de estmulos

asociados a la droga y una huella aprendida del consumo de drogas en el cerebro. Del mismo
modo, los mGluR del grupo I estn involucrados en la plasticidad sinptica normal e inducida
por drogas (Grueter, McElligott y Winder, 2007) y en las conductas de recompensa, refuerzo y
recada, as como en los procesos cognitivos relacionados con la adiccin. La revisin de Olive
(2010) pone de manifiesto cmo los modelos animales de adiccin han revelado que los
antagonistas de los mGluR del grupo I, particularmente del receptor mGlu5, reduce la
autoadministracin de prcticamente todas las drogas de abuso, si bien todava queda por
responder a la pregunta acerca de qu cambios cognitivos producen estos compuestos que
resultan en una reduccin de las conductas de consumo y bsqueda de droga. Finalmente, en
contraste con los antagonistas de los receptores mGlu5, el autor nos muestra estudios recientes
que indican cmo moduladores alostricos positivos de los receptores mGlu5 aumentan la
plasticidad sinptica y mejora varios aspectos de la cognicin, incluido aprendizaje espacial,
flexibilidad conductual y extincin de la conducta de bsqueda de droga. En conclusin,
mientras que la inhibicin de la funcin del receptor mGlu1 debe reducir las conductas
relacionadas con la recompensa, refuerzo y recada, la modulacin alostrica positiva de los
receptores mGlu5 debe incluso mejorar la cognicin y revertir potencialmente algunos de los
dficits cognitivos asociados al uso crnico de drogas.
As pues, la drogadiccin es a menudo descrita como un trastorno cognitivo que est
caracterizado por una disfuncin de los circuitos de recompensa y de la toma de decisiones,
dando lugar a una prdida de flexibilidad conductual necesaria para abstenerse de la bsqueda
de droga. Por tanto, las personas drogodependientes tienen un alto riesgo de recada despus de
largos perodos de abstinencia. Se piensa que esto ocurre como resultado de las
neuroadaptaciones a largo plazo inducidas por las drogas sobre la transmisin glutamatrgica y
dopaminrgica en los circuitos mesocorticolmbicos y cortico-estriales (Feltenstein y See, 2008),
donde precisamente se expresan, de manera notable, los receptores metabotrpicos del grupo
II. Los receptores mGlu2/3 controlan la liberacin de glutamato y de dopamina a travs de las
estructuras mesocorticolmbicas que estn involucradas en los procesos de recompensa y de
bsqueda de droga, y su funcin es reducida despus de una exposicin prolongada a las drogas
de abuso. Se ha demostrado en modelos preclnicos que los receptores mGlu2/3 regulan estos
procesos de recompensa y bsqueda de droga, en parte a travs de la capacidad de los receptores
para controlar la liberacin de glutamato y dopamina, respectivamente. Especficamente, la
administracin sistemtica o local en ciertas estructuras del cerebro de agonistas de los
receptores mGlu2/3 reduce el valor de la recompensa de la mayora de las drogas de abuso e
inhiben la reinstauracin de la respuesta de bsqueda de droga. Habida cuenta la capacidad de
los agonistas de los receptores del grupo II para compensar y posiblemente revertir las
neuroadaptaciones inducidas por las drogas producidas en el sistema mesocorticolmbico, este
tipo de receptores emergen como una nueva posible diana teraputica para reducir la recada en
la drogadiccin (Moussawi y Kalivas, 2010).
En la tabla 2, se detallan diversos estudios realizados con distintos ligandos especficos
de los receptores mGlu2/3.

mGluR
SUBTIPO
FRMACO
ACCIN
LY354740 (0.15, 0,3 y

5 mg/kg i.p.)
Agonista
Morfina: 30 mg/kg i.p. (dos

veces al dia, 3 das)
Agonista
Anfetamina:
a.Sensibilizacin:
1 mg/kg i.p.
b. Autodaministracin:
100 gkginfusion
GRUPO II
LY379268
a.Sensibilizacin:
1 mg/kg i.p.
b.Autoadministracin:
100 gkginfusion
DROGA
mGlu2/3
LY404039 (0.3, 1, 3 y
5 mg/kg)
LY379268
a. agudo: 0.3, 1 y
3 mg/kg s.c.
b. crnico: 1 mg/kg 14das
Agonista
Agonista
Alcohol (15 %vol.)
Nicotina
(0,03 mg/kg/infusin)
Tabla 2. mGluR del grupo II y drogodependencias

ESPECIE
MODELO CONDUCTUAL
Rata
(Wistar)
Rata (Sprague
Dawley)
Modelo de sensibilizacin y
autoadministracin
RESULTADOS
abstinencia (con todas las dosis)
inducido con naloxona (4 mg/kg)
1- Bloquea la expresin de
sensibilizacin producida por la
previa exposicin a la anfetamina
2- Disminuye la autoadministracin
de anfetamina
EFECTOS ADVERSOS
CONCLUSIN
1- Efectos sedativos
1- Tratamiento para los
(ansiolticos y motores) con la distintos estadios de la
dosis de 5 mg/kg.
dependencia a drogas
AUTOR
Klodzindska et al.,
1999

de drogas
2- Prevencin de la recada
asociada a seales
Kim, et al., 2005
Rata P
(preferencia
por alcohol)
1- Reduce la respuesta de
autoadministracin en la fase de
recuperacin espontnea
2- Disminuye la respuesta de
Modelo de autoadministracin y
autoadministracin en la fase de la
recada
recada
3- No varia el autocomsumo en
condiciones normales de
mantenimiento de consumo

de alcohol
2- Prevencin para la recada
al alcohol
Rodd et al., 2006
Rata
(Wistar)
1- Disminucin de la
autoadministracin de nicotina (1 y
Modelo de autoadministracin y 3 mg/kg)
recada
2- Disminucin de la reinstauracin
de la respuesta inducida por seales
ambientales (1 y 3 mg/kg)
1-Desarrollo de tolerancia a
partir de los 10 das
(1 mg/kg)
2-Disminucin de la
autoadministracin de comida:
Accin inespecfica (3 mg/kg)
1- Implicacin de los
receptores en los procesos
motivacionales y de
recompensa de la
autoadministracin de nicotina
y recada
Liechti et al., 2007

Klodzinska et al. (1999) examinaron el efecto de LY354740 (0.15, 0.3 y 5 mg/kg i.p.), un
agonista selectivo de los receptores mGlu2/3, sobre el sndrome de abstinencia de la morfina
provocado con naloxona (4 mg/kg i.p.) Los resultados mostraron que todas las dosis reducan
de forma significativa los saltos inducidos con naloxona. Por otro lado, se observaron efectos
ansiolticos del compuesto usando el test de Vogel (LY354740: 0.5 y 1 mg/kg), y el test de Aron
(LY354740: 4 y 8 mg/kg). Adems, encontraron que disminua de manera dosis dependiente la
actividad espontnea locomotora (LY354740: 2, 4 y 8 mg/kg) aunque no afectaba a la
coordinacin motora medido con el test de rotarod. As, concluyen que los efectos sedativos
producidos por el frmaco deben contribuir a la inhibicin de los efectos del sndrome de
abstinencia de la morfina. No obstante, su efectividad con la dosis ms pequea (0.3 mg/kg),
que no tiene ningn efecto en la actividad locomotora, apunta hacia la especificidad de la accin
del compuesto. Por tanto, los mGluR del grupo II deben participar en la modulacin de distintos
estadios de la dependencia a drogas. De hecho, en un estudio posterior, Modafferi et al. (2009)
examinaron los efectos que produca el tratamiento crnico con morfina y la expresin de los
receptores metabotrpicos de glutamato mGlu1, mGlu5 y mGlu2/3 en el ncleo accumbens y
caudado-putamen. Las ratas recibieron tratamiento de morfina durante 14 das, aumentando las
dosis de forma progresiva desde 10 hasta 140 mg/kg. La densidad de los receptores fue medida
despus del tratamiento crnico y tras 1, 3, y 14 das desde la aplicacin de la ltima dosis de
morfina. Los resultados mostraron que la expresin de los mGluR del grupo I no se vea
afectada en ninguna de las regiones estudiadas tras el tratamiento crnico ni tampoco durante el
sndrome de abstinencia de la morfina. Con respecto al grupo II, el tratamiento crnico tampoco
afectaba a la expresin de los receptores mGlu2/3 en el ncleo accumbens o caudado-putamen.
Por el contrario, un incremento a largo plazo de la expresin de los receptores se observ
durante el sndrome de abstinencia. No obstante, este incremento era selectivo porque, a
diferencia del ncleo accumbens, no sucedieron cambios en la expresin de los receptores
mGlu2/3 en el caudado-putamen. Por tanto, estos resultados apoyan la implicacin de los
receptores mGlu2/3 en la modulacin del sndrome de abstinencia de la morfina.
Por otro lado, Kim et al. (2005) analizaron los efectos que el agonista LY378368 ejerca
sobre la expresin de sensibilizacin a la anfetamina. Los resultados evidenciaron que la
expresin de los efectos de sensibilizacin producido por la anfetamina (1 mg/kg i.p.) eran
bloqueados tras la administracin sistemtica de LY379268 (1 mg/kg i.p.), y el bloqueo era
selectivo ya que el compuesto no produca efectos de sensibilizacin por s solo. Incluso, la
activacin de los receptores del grupo II disminua el aumento excesivo de dopamina y
glutamato observado en el ncleo accumbens, regin que est relacionada con la conducta
locomotora y conducta de autoadministracin de drogas. Adems, examinaron el efecto de la
activacin de los receptores sobre la autoadministracin de la droga. Para ello, se permiti a las
ratas el libre acceso a una solucin compuesta por la mezcla de anfetamina y LY379268. As, los
resultados mostraron que las ratas continuaban autoadministrndose la solucin, aunque no
exhiban el aumento de respuesta que presentaban las que se autoadministraban slo la
anfetamina (100 g/kg/infusin). Concluyen que la activacin de los receptores metabotrpicos
del grupo II previene la expresin de diferentes manifestaciones de la sensibilizacin a la
anfetamina, incluido el aumento de autoadministracin de la droga. Por tanto, estos receptores
representan una importante diana para la intervencin teraputica del abuso de drogas.
Resultados parecidos obtuvieron Rodd et al. (2006). En esta ocasin los investigadores
examinaron los efectos que produca otro agonista de los receptores mGlu2/3, LY404039 (0.1, 1
y 3 mg/kg i.p.) sobre la conducta de autoadministracin del alcohol (15%) en un modelo de
recuperacin espontnea de la respuesta de bsqueda de alcohol. Igualmente, exploraron los
efectos que produca sobre la recada, tras un perodo de privacin al alcohol. Adems,
estudiaron la respuesta de mantenimiento de consumo. As, LY404039 reduca la respuesta
hacia el etanol en el test de recuperacin espontnea. Incluso, reduca la expresin del efecto de

la privacin del alcohol durante la fase de recada, aunque no disminua la respuesta de

autoconsumo de etanol bajo las condiciones de mantenimiento. Por tanto, estos resultados
indican que la activacin de los receptores mGlu2/3 inhibe la expresin de la bsqueda de
alcohol y la conducta de recada, apoyando la hiptesis de que los agonistas de estos receptores
deben ser teraputicos para el mantenimiento de la abstinencia en la drogadiccin. Estos
resultado son confirmados, asimismo, por Zhao et al. (2006), quienes analizaron el efecto que
produca el compuesto LY379268 (0.3, 1 y 3 mg/kg s.c.), un agonista de los receptores mGlu2/3,
en la conducta de recada al alcohol, en rata. As, el objetivo del estudio fue determinar: (a) si la
activacin del receptor disminua no slo la reinstauracin de la respuesta inducida por seales
externas sino tambin inducida por estrs (choques elctricos) y, (b) identificar potenciales
sustratos neuronales a travs de los cuales la activacin de los receptores del grupo II modifica
la reinstauracin de la respuesta de bsqueda de alcohol. Los resultados mostraron que el
agonista LY379268 bloqueaba de manera dosis-dependiente la reinstauracin de la respuesta
inducida tanto por choques elctricos como por los estmulos discriminativos asociados al
alcohol. Por otro lado, no afectaba a la respuesta hacia la comida. Adems, estos efectos eran
acompaados por la modulacin de la expresin de c-Fos en el hipocampo y amgdala. Los
autores concluyen que este grupo de receptores son una posible diana teraputica para la
prevencin de la recada. Finalmente, Liechti et al., (2007), usando el mismo compuesto,
quisieron comprobar los efectos que produca LY379268 (0.3 1 y 3 mg/kg s.c.), sobre la
autoadministracin de la nicotina (0.03 mg/kg/infusin), as como sobre la recada. Adems,
comprobaron el efecto que tendra la administracin directa del agonista (LY379268 0.3, 0.6 y 1
g i.c.) sobre el nucleo accumbens (Nac) y el rea tegmental ventral (ATV), regiones que estn
implicadas en los procesos motivacionales y de recompensa, relacionados con el abuso de
drogas y la drogodependencia. Encontraron que la administracin sistmica ((LY379268: 1 y 3
mg/kg s.c.), as como la administracin intracraneal en el Nac (LY379268: 1 g i.c.) y AT
(LY379268: 0.6 y 1 g i.c.), disminua la autoadministracin de nicotina. Adems, no afectaba al
consumo de comida. Es ms, la autoadministracin de nicotina produce una regulacin a la baja
de los mGluR del grupo II, en las regiones corticolmbicas del cerebro, incluido el ncleo
accumbens y el ATV; esto es demostrado por una disminucin del acoplamiento de los
receptores mGlu2/3 a las protenas-G. No obstante, observaron efectos de tolerancia hacia el
frmaco a partir de los 14 das de tratamiento continuo, volviendo gradualmente a los niveles
basales de autoconsumo de nicotina. Finalmente, la administracin de LY379268 disminua la
reinstauracin de la respuesta inducida por seales, en la conducta tanto de bsqueda de
nicotina como de comida. En conjunto, los resultados indican un papel crucial de los receptores
mGlu2/3 del ncleo accumbens y del ATV en la mediacin de los efectos reforzantes de la
nicotina y de manera potencial sobre la reinstauracin de la conducta de bsqueda. Es por ello
que Lietchti y Markou (2007) se plantearon si el compuesto LY379268 poda, adems, influir
sobre aspectos relacionados con el sndrome de abstinencia a la nicotina. Para ese fin,
investigaron los efectos que produca sobre los dficits del sistema de recompensa asociados al
sndrome de abstinencia. As, la funcin de recompensa del cerebro, estudiada a travs de los
umbrales de AEIC, fue examinada tras retirar la cpsula de nicotina (9 mg/kg/da) o de suero
salino, que estuvo implantada (s.c.) durante 10 das. El frmaco LY379268 (1 y 3 mg/kg s.c.) era
administrado 30 minutos antes de las sesiones de AEIC. Los resultados mostraron que durante
el sndrome de abstinencia a la nicotina aumentaban los umbrales de AEIC, lo que indica que se
produce un dficit en el sistema de recompensa durante el sndrome de abstinencia a la nicotina.
As, el compuesto LY379268 no afectaba de manera significativa a estos dficits asociados al
sndrome de abstinencia. Por un lado, la dosis de 3 mg/kg aumentaba de manera significativa
los umbrales de AIEC en las ratas controles; no obstante, no afectaba a los umbrales de AEIC de
los animales dependientes de nicotina. La dosis ms baja, no produca ningn efecto en ninguno
de los grupos estudiados. Es ms, la dosis de 1 mg/kg no influa sobre los aspectos somticos
(castaeo de dientes, sacudidas, jadeos, bostezos, etc...) observados durante el sndrome de

abstinencia, mientras que la dosis de 3 mg/kg aumentaba de manera inespecfica estos signos
somticos, incluso en las ratas controles. En conclusin, el agonista LY379268 del receptor
mGlu2/3 induce dficits en el sistema de recompensa bajo condiciones basales, pero no
exacerba estos dficits asociados al sndrome de abstinencia a la nicotina, as como tampoco
influye sobre los signos somticos asociados al sndrome de abstinencia.
En definitiva, los estudios conductuales han demostrado que los antagonistas del grupo
I y los agonistas del grupo II de los receptores mGlu producen efectos antiadictivos. Los
receptores metabotrpicos del grupo III, al igual que los del grupo II, se localizan
principalmente en los terminales presinpticos y su activacin disminuye la liberacin de
glutamato (Schoepp, 2001). As, este grupo de receptores tambin son una posible diana para el
tratamiento de las adicciones. No obstante, a da de hoy, existen escasos estudios, debido
fundamentalmente a la falta de ligandos selectivos (Li, Gardney y Xi, 2008). En la tabla 3 se
muestran algunos de ellos.

mGluR
SUBTIPO
FRMACO
DROGA
ESPECIE
MODELO CONDUCTUAL
RESULTADOS
EFECTOS ADVERSOS
CONCLUSIN
mGlu7
AMN082 (1, 3, 5.6 y

10 mg/kg i.p.)
Agonista
Alcohol: 9% vol. (+2%

sacarosa)
Ratn
(C57BL/6J)
1- Disminucin de la
autoadministracin de alcohol (10
mg/kg)

respuesta a la sacarosa y
alcohol: Accin inespecfica
(5.6 y 10 mg/kg)
1- Son necesarios estudios
2- Disminuin de la actividad
adicionales
espontnea locomotora (3 y
10 mg/kg)
3- Alteracin motora en forma
de temblores (5.6 y 10 mg/kg)
mGlu4,
mGlu6,
mGlu7 y
mGlu8
ACTP-I (2.5, 10 y 30
mg/kg)
Agonista
Morfina: 30mg/kg i.p. (2

veces al da, 3 das)
Ratn
(C57BL/6J)

abstinencia inducido con naloxona
(4 mg/kg i.p)
1- Disminucin de la actividad 1- Tratamiento para sntomas

locomotora
(30
mg/kg)
abstinencia de la morfina
AMN082 (5, 10 y 20 mg/kg

i.p.)
GRUPO III
ACCIN
1- Disminucin de la
autoadministracin de alcohol (10 y
20 mg/kg)
preferencia por al alcohol (10 y 20
mg/kg)
Agonista
Alcohol (3% vol.)
mGlu7
MMPIP (10 mg/kg i.p.)
AMN082 (5 y 10 mg/kg i.p.)
Antagonista
Agonista
Etanol:
a. Condicionamiento: 2 g/kg
i.p (10% vol) 10 das
b. Reinstauracin de la
respuesta: 2 g/kg i.p.
mGlu7
MMPIP (10 mg/kg i.p.)
Rata
(Wistar)
Antagonista
Tabla 3. mGluR del grupo III y drogodependencias

Ratn
(C57BL/6J)
(paradigma de discriminacin)
1- Aumento de la
autoadministracin de alcohol
2- Aumento del rango de preferencia
por al alcohol
3Revierte la disminucin y
preferencia por el alcohol producida
por AMN082 (10mg/kg)
AUTOR
Salling et al., 2008
Paucha-Poniewiera
et al., 2009
1- Tratamiento para el
uso/abuso y dependencia del
alcohol
Bahi et al., 2011
1- No afecta a la extincin de la
respuesta condicionada de lugar
producida por el alcohol
1- Disminucin de la actividad
2- Inhibe la reinstauracin de la
locomotora (10 mg/kg)
respuesta condionada de lugar
Modelo de refuerzo/recompensa y inducida por alcohol
1- Tratamiento para la
recada (paradigma
prevencin de la recada al
1- No afecta a la extincin de la
condicionamiento de lugar)
alcohol
respuesta condicionada de lugar
producida por el alcohol
2- No modifica la reinstauracin de
la respuesta condionada al alcohol
3- Revierte el bloqueo producido
por AMN082 (5 mg/kg)
Bahi, 2012

Salling, Faccidomo y Hodge (2008) realizaron un estudio en el que examinaron si el

compuesto AMN082, modulador alostrico positivo del receptor mGlu7, regulaba de forma
especfica la autoadministracin de alcohol, en ratones. As, los animales fueron entrenados
para autoadministrarse alcohol endulzado con sacarosa (9% + 2% vol., respectivamente; RF 4).
El ligando AMN082 (1, 3, 5.6, 10 mg/kg i.p.) era inyectado 30 minutos antes de las sesiones de
autoadministracin. Adems, examinaron la especificidad funcional comprobando los efectos
de AMN082 sobre la actividad locomotora en el test de campo abierto, as como la funcin del
eje hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA) mediante los niveles de corticosterona en plasma.
Los resultados demostraron que la dosis ms alta (10 mg/kg) disminua la respuesta operante
para el alcohol. No obstante, esta reduccin no era selectiva para el etanol ya que tambin
disminua el autoconsumo de sacarosa as como las respuestas de la palanca inactiva bajo
idnticas condiciones de refuerzo. Es ms, AMN082 reduca la actividad locomotora con todas
las dosis estudiadas (3 y 10 mg/kg) e incrementaba los niveles de corticosterona con las dosis
ms altas (5.6 y 10 mg/kg). Igualmente, una dosis superior (17 mg/kg) fue inicialmente probada
pero se descart inmediatamente tras su uso en cuatro animales ya que se observaba un alto
nivel de inactividad sumado a temblores corporales. Por tanto, estos resultados sugieren que el
frmaco AMN082 produca mltiples efectos funcionales que posiblemente contribuan a la
reduccin de la autoadministracin de alcohol. As, los autores concluyen que la amplia
expresin de los receptores mGlu7 y los posibles efectos inespecficos de AMN082 dificultan la
interpretacin de los resultados y proponen una mayor caracterizacin del receptor mediante
aproximaciones ms selectivas. Resultados contradictorios obtuvieron los autores de las
investigaciones que se describen a continuacin. As, Bahi et al. (2012), en un reciente estudio,
quisieron examinar el papel que ejercan los receptores mGlu7 sobre la regulacin del consumo
de alcohol, as como sobre sus propiedades reforzantes, empleando el paradigma de
discriminacin de eleccin de dos botellas, en rata. Para ello, estudiaron el efecto que produca
los compuestos AMN082 (5, 10 y 20 mg/kg i.p.), y MMPIP (10 mg/kg), antagonista selectivo del
receptor mGlu7, sobre la autoadministracin de alcohol, y la preferencia por una solucin de
alcohol (3%) versus agua. Adems, comprobaron los efectos que produca sobre la actividad
locomotora, as como la metabolizacin del alcohol junto con los distintos frmacos. En primer
lugar, establecieron la dosis ptima de concentracin de alcohol. As, se presentaban dos
botellas, una con agua y la segunda con la solucin de alcohol. Cada cuatro das se cambiaba la
segunda botella incrementando la dosis de alcohol (1, 3, 6, 10 y 20%). Una vez establecida la
dosis ptima (3%) y tras 7 das de acceso libre a las botellas (para alcanzar un consumo estable),
se administraron los distintos frmacos. As, observaron que AMN082 (10 y 20 mg/kg) produca
una disminucin robusta sobre el autoconsumo, as como sobre la preferencia del alcohol. No
obstante, la reduccin producida por la dosis de 20 mg/kg, era menos pronunciada comparada
con la de 10 mg/kg. Una posible explicacin es que dosis altas de AMN082 producen la
internalizacin de los receptores. Por otro lado, esta disminucin no estaba asociada con la
preferencia al sabor (comprobaron que el compuesto no alteraba la preferencia por sacarina o
quinina). Adems, no modificaba la cantidad de lquido ingerido. Igualmente, no produjo
ningn efecto sobre el consumo de sacarina y quinina. Por lado, el antagonista MMPIP
aumentaba de forma significativa la consumicin de alcohol, as como la preferencia. Del mismo
modo que AMN082, MMPIP no afectaba al consumo y preferencia de sacarina o quinina, ni
alteraba la cantidad de lquido ingerido. En cuanto a la actividad locomotora, no se observaron
alteraciones con ninguno de los compuestos (ambos a 10 mg/kg i.p). Adems, no hubo
diferencias en el metabolismo del alcohol. Finalmente, comprobaron que la disminucin
producida por AMN082 (10 mg/kg i.p.) era bloqueada con el pretratamiento de MMPIP (10
mg/kg i.p.), producindose un aumento significativo del autoconsumo y preferencia por el
alcohol. As, los autores concluyen que los receptores mGlu7 estn implicados en la regulacin
de la conducta de consumo de alcohol, interfiriendo sobre los efectos de recompensa. Y sugieren
el uso de ligandos parecidos al AMN082 como tratamientos potenciales para el abuso y

dependencia del alcohol. En funcin de estos resultados, Bahi (2012) quiso determinar los
efectos de estos compuestos, AMN082 y MMPIP, sobre la extincin y reinstauracin de la
respuesta condicionada de lugar elicitada por el alcohol, en ratones. Igualmente, estudi la
posible influencia sobre la actividad locomotora, as como la farmacocintica del alcohol tras la
administracin sistmica de ambos frmacos. En primer lugar, estableci la dosis ptima de
alcohol en 2 g/kg (la dosis ms alta de 4 g/kg produca una respuesta aversiva), as como la
duracin ptima del tiempo de extincin (30 minutos cada da). Para estudiar los efectos que
produca sobre la extincin de la respuesta, los frmacos se administraban 30 minutos antes a la
exposicin de los ensayos de extincin, que se prolongaron durante 7 das (uno por da). Los
resultados mostraron que ninguno de los compuestos (AMN082: 5 mg/kg i.p; MMPIP: 10
mg/kg i.p.) afectaba al proceso de extincin. Para investigar la reinstauracin de la respuesta,
los compuestos se administraron tras el periodo de extincin, 30 minutos antes de la inyeccin
de priming de alcohol (2 mg/kg). Los resultados evidenciaron que se reinstauraba la respuesta
de preferencia de lugar condicionada al alcohol en el grupo vehculo y MMPIP (10mg/kg i.p),
mientras que en el grupo AMN082 (5 mg/kg) no se produca este efecto. Adems, la coinyeccin de AMN082 + MMPIP (5 y 10 mg/kg, respectivamente) reverta el bloqueo de la
reinstauracin de la respuesta producido por AMN082. En cuanto a la actividad locomotora,
AMN082 y MMPIP (5 y 10 mg/kg i.p., respectivamente) no produca ninguna alteracin. No
obstante, la dosis de 10 mg/kg de AMN082 reduca de forma aguda la actividad locomotora. Por
otro lado, la absorcin de alcohol y distribucin no era afectada por ninguno de los frmacos
(AMN082: 5 mg/kg i.p; MMPIP: 10 mg/kg i.p). Con estos resultados, la autora concluye que la
activacin selectiva de los receptores mGlu7 reduce la reinstauracin de los efectos de
recompensa condicionados por el alcohol. As, apoya las conclusiones de la investigacin
anterior (Bahi et al., 2012) y aboga por la utilizacin de ligandos similares al AMN082 para el
tratamiento y prevencin de la recada al alcohol.
Finalmente, Paucha-Poniewiera, Novk y Pilc (2009) investigaron los efectos que
ejerca el compuesto ACPT-I, agonista no selectivo de los receptores del grupo III, sobre el
sndrome de abstinencia a la morfina, precipitado con naloxona. Para ello, administraron 30
mg/kg de morfina durante tres das, dos veces al da. En la maana del cuarto da se administr
una dosis adicional. Dos horas y cuarto tras la ltima dosis de morfina, se administr el frmaco
ACPT-I (2.5, 10 y 30 mg/kg i.p.). Y transcurridos 45 minutos se inyect naloxona (4 mg/kg, i.p.).
Los signos del sndrome de abstinencia que evaluaron fueron: saltos verticales, sacudidas
corporales, sacudidas de las patas, temblor corporal y prdida de peso. Adems, estudiaron la
actividad locomotora espontnea. Los resultados mostraron que la administracin sistmica de
ACPT-I reduca de forma significativa los sntomas del sndrome de abstinencia de la morfina en
ratones, siendo la dosis de 10 mg/kg altamente efectiva. Adems, la dosis de 10 mg/kg no
induca cambios en la actividad locomotora. No obstante, con la dosis de 30 mg/kg se produca
un decremento de la actividad, que estaba influenciada por el tiempo. Los autores confirman as
la implicacin del sistema glutamatrgico en el sndrome de abstinencia de los opiceos, y
sugieren la activacin de los receptores mGlu del grupo III para la disminucin de los sntomas
del sndrome de abstinencia. No obstante, los autores opinan que es el receptor mGlu4 el
responsable de los efectos conductuales de ACPT-I en el test de sndrome de abstinencia a la
morfina.
Recapitulando, y a modo de conclusin general, los resultados ponen de relieve la
importancia de los mGluR en la regulacin de los estados afectivos inducidos por las drogas. Se
demuestra el papel que ejercen los mGluR en la regulacin de las acciones de recompensa de las
drogas de abuso y en los aspectos somticos y afectivos derivados del sndrome de abstinencia.
En tales estudios, se ha examinado la accin que ejercen diferentes frmacos antagonistas y
agonistas de los mGluR sobre la AEIC, la autoadministracin de drogas, la respuesta de
condicionamiento de preferencia de lugar, la reactividad sensorimotora durante el sndrome de

abstinencia y los signos somticos. As, los mGluR del grupo I regulan las propiedades
reforzantes que producen las drogas de abuso. En concreto, los receptores mGlu5 participan en
la conducta propia de la consumicin, mientras que los receptores mGlu1 lo hacen en las
propiedades facilitadoras de recompensa de las drogas de abuso. Por otro lado, el grupo II juega
un importante papel en el desarrollo de la drogodependencia y en la expresin de los estados
afectivos negativos que se dan durante el sndrome de abstinencia, aunque el papel que ejercen
en este ltimo resulta complejo. En cambio, la contribucin de los mGluR del grupo III en el
consumo de drogas y en el sndrome de abstinencia no est claro, debido a la falta de ligandos
selectivos para este grupo (Kenny y Markou, 2004).
En resumen, la adiccin es un trastorno crnico caracterizado por la presencia de una
conducta compulsiva para tomar drogas, una prdida de control de la cantidad consumida y una
emergencia de estados emocionales negativos cuando no hay acceso a la droga, lo que define la
dependencia. Adems, la exposicin repetida a las distintas drogas de abuso produce el
fenmeno de sensibilizacin motora. La mayora de los estudios se han focalizado en el circuito
de recompensa mesolmbico dopaminrgico (Carrol, 2008). No obstante, y como se ha
demostrado a lo largo este trabajo, existe adems una clara implicacin de los receptores
metabtropicos de glutamato del grupo I, en la regulacin de los distintos estadios de la
drogadiccin. Es ms, en una investigacin reciente, Veeneman et al. (2011) ponen de
manifiesto los efectos diferenciales de los receptores mGlu5 con respecto a los receptores
dopaminrgicos sobre las propiedades reforzantes y de recompensa de la morfina y la cocana.
En este estudio, administraron el antagonista del receptor mGlu5 MTEP y un antagonista
dopaminrgico para ver qu efectos ejercan sobre la adquisicin de CPL inducida con cocana y
morfina y sobre la sensibilizacin psicomotora. As, por un lado observaron que el antagonismo
de los receptores dopaminrgicos disminua el CPL de la cocana y la morfina, pero no afectaba
al desarrollo de sensibilizacin psicomotora inducida por las drogas. Por otro lado, MPEP
disminua el CPL inducida con morfina, mientras que no afectaba al condicionamiento inducido
por la cocana. Adems, bloqueaba la respuesta de sensibilizacin de la cocana, pero no de la
morfina. En conclusin, los receptores dopaminrgicos median los procesos de recompensa
producidos por la cocana y la morfina, aunque no estn implicados en la sensibilizacin. En
cambio, el papel de los receptores mGlu5 sobre la recompensa y sensibilizacin es especfica de
droga (remtase adems a los estudios de van der Kam, 2007, 2009a y 2009b descritos
anteriormente). Por aadidura, Chen y Manev (2011) ponen de relieve como la sensibilizacin
producida por la administracin repetida de cocana aumenta la fosforilacin de los receptores
mGlu1 en ratones deficientes del gen 5-lipoxigenasa.

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Cite este artculo de la siguiente forma (estilo de Vancouver):

De Castro V, Martn-Lpez M, Navarro JF. Papel de los receptores metabotrpicos de glutamato
en las drogodependencias. Psiquiatria.com [Internet]. 2012 [citado 10 Jul 2012];16:19.
Disponible en: http://hdl.handle.net/10401/5501

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De Castro V, Martn-Lpez M, Navarro JF. Psiquiatria.com.

Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148

De Castro V, Martn-Lpez M, Navarro JF. Psiquiatria.com. 2012; 16:19

Recibido: 12/04/2012 Aceptado: 22/06/2012 Publicado: 10/07/2012

Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148

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respuesta lleva a un estmulo apetitivo. Este tipo de contingencia es a menudo denominado

Receptores metabotrpicos de glutamato y drogadiccin

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en ratas. Adems, otro compuesto ms selectivo que el anterior, MTEP, previene la

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MTEP (1, 3 y 10 mg/kg i.p.)

Morfina: 30 mg/kg i.p. (dos

MPEP (1, 3 y 10 mg/kg i.v.)

Morfina (75 mg/2das s.c.)

Nicotina (0.3 mg/kg s.c.)

1- Tratamiento para sntomas

Palucha et al., 2004

Sin efectos adversos

Tessari et al., 2004

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para sntomas

1- Prevencin para la recada

Tabla 1. mGluR del grupo I y drogodependencias

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Sin efectos adversos

1- Reduccin del sndrome de

1- Reduccin del sndrome de

MTEP (1, 3, y 10 mg/kg

1- Reduccin del sndrome de

MPEP (1, 3, y 10 mg/kg

1- Uso potencial para el

Sin efectos adversos

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MPEP (1.25, 2.5, 5 y

JNJ16259685 (0.3, 1,3 y

MPEP (0.3, 1 y 3 mg/kg

MTEP (1.25, 2.5 y

Cocana (10mg/kg i.p.)

Sin efectos adversos

1- Tratamiento para el abuso

Van der Kan, et al.,

1- Disminucin del rango de

1- Disminucin del rango de

Sin efectos adversos

1- Prevencin para la recada a

1- Disminucin de los efectos

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A continuacin, nos detendremos a describir con ms detalle algunos de los estudios

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Los resultados mostraron que la administracin de EMQMCM (5 y 10 mg/kg s.c.) inhiba

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LY354740 (0.15, 0,3 y

Morfina: 30 mg/kg i.p. (dos

Alcohol (15 %vol.)

Tabla 2. mGluR del grupo II y drogodependencias

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Sin efectos adversos