Newsletter 23 05 05 2015 Web

Gentica Mdica News
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Volumen 2 Nmero 23 5 Mayo 2015
En este nmero:
Una potencial diana teraputica para la enfermedad de Huntington
Bacterias Salmonella modificadas para eliminar las clulas del cncer
Primeros embriones humanos modificados genticamente
Sndrome de Rett y sistema inmune
Edicin del genoma mitocondrial

Y mucho ms...
ISSN23865113
MedigenePressS.L
2015|Nm.23|Vol.2|GenticaMdicaNews|1
revistageneticamedica.com
Gentica Mdica News
GenticaMdicaNews
ISSN23865113
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2|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.23|2015
Gentica Mdica News
Enestenmero:
IdentificadaunapotencialdianateraputicaparalaenfermedaddeHuntington
Efectividad de la terapia gnica en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada

graveligadaalX
Diferenciasepigenticasenelespermapaternoyriesgoaautismoenladescendencia
BacteriasSalmonellamodificadasgenticamenteparaeliminarlasclulasdelcncer
11
Primerosembrioneshumanosmodificadosgenticamente
13
Mutaciones responsables del sndrome de Rett afectan a la funcin de las clulas

inmunesycontribuyenalempeoramientodelaenfermedad
15
Edicin del genoma mitocondrial para prevenir la transmisin de enfermedades a la

descendencia
17
Desequilibriosgenmicosenlaenfermedadrenalcrnica
19
Un modelo de herencia para los defectos oculares congnitos producidos por

mutacionesenelgenRBP4
20
NuevasclavesdelsilenciamientodelcromosomaXduranteeldesarrollo
22
Potencialdelasecuenciacinrpidadelgenomacompletoenpacientes peditricosen
estado crtico
24
LasneuronasalteransuADNpararegularlaactividadsinptica
26
NoticiasCortas
28
Congresos
33
Enportada:
ProtenaMECP2,cuyasmutacionessonresponsablesdelsndromedeRett,interaccionandoconelADN.
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Mosby.Philadelphia.ISBN:978-0-323-05373-0
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el correspondiente Comit de ca de la ins tucin. Si en
algn caso, especialmente en el de los ar culos de Caso
Clnico, es posible iden ficar a algn paciente o se desea
publicar una fotogra a de ste, deber presentarse el
consen miento informado o, en caso de ser menor, el
consen mientodesuspadresotutores.
Ensayos clnicos. Para publicar manuscritos que incluyan
ensayos clnicos deber enviarse junto con el documento,
unacopiadelaaprobacindelasautoridadessanitariasde
los pases en los que se ha desarrollado la inves gacin
experimental.
Experimentos con animales. En casodepresentar datosde
experimentacinconanimales,deberfacilitarseladeclaracindelcumplimientoconlanorma vaeuropeayespaola
(Realdecreto53/2013de1defebrero,porelqueseestablecen las normas bsicas aplicables para la proteccin de
los animales u lizados en experimentacin y otros fines
cien ficos,incluyendoladocencia).
Gentica Mdica News
Identificadaunapotencialdianateraputicaparala
enfermedaddeHuntington
MaraJimnezSnchez
Cambridge Institute for Medical Research, University
ofCambridge
La enfermedad de Huntington es una enfermedad
neurodegenerativaenlaqueunaprdidaprogresiva
delasneuronasdelcuerpoestriadoylacortezacere
bral da lugar a un cuadro caracterizado por movi
mientos incontrolados y repetitivos, alteraciones en
elcomportamientoydemencia.
Esta enfermedad es un trastorno gentico heredita
riocausadoporunamutacinenunaprotenacono
cidacomohuntingtina.Enindividuossanos,estapro
tenapresentaensureginaminoterminalunarepe
ticindeentre8y34glutaminas.Unaexpansinen
eltripleteCAG,quecodificaparaelaminocidoglu
tamina,dalugaraextensionesanormalesquecuan
do superan las 40 glutaminas resulta de manera
inevitable en la aparicin de la enfermedad. La ex
tensindeglutaminasimpideelcorrectoplegamien
todelaprotenaqueseacumulaenelcerebrodelos
pacientes en forma de agregados intracelulares.
Aunque no se conoce con exactitud la causa de su
toxicidad y no disponemos de tratamiento para fre
narla,sabemosqueunmayornmerodeglutaminas
se correlaciona con un mayor nmero de agregados
neuronales y con una edad ms temprana de inicio
delaenfermedadymayorseveridaddelossntomas
quesepresentan.
La formacin de agregados de protenas es una ca
ractersticacomnamuchasenfermedadesneurode
generativas,incluidaslaenfermedaddeAlzheimery
el Prkinson, para las cuales se desconoce su causa
gentica en la mayor parte de los casos. Por ello, el
estudio de la enfermedad de Huntington, cuya etio
logaseconoceenel100%deloscasos,puedeservir
como modelo para estudiar y entender otras enfer
medadesneurodegenerativas.
En el trabajo publicado recientemente en la revista
NatureChemicalBiology,elgrupodeDavidRubinsz
Drosophilamelanogaster(NationalInstituteofGeneralMedicalSciences)
tein (CambridgeInstituteforMedicalResearch) y Sie

na Biotech (Italia), tuvo como objetivo identificar
nuevos factores que por un lado fueran capaces de
reducirlatoxicidaddelahuntingtinayporotrolado
permitieraneldiseodefrmacos.
Paraello,serealizunanlisisagranescalaenelque
sesilenciaron5.623genesempleandoARNdeinter
ferenciapequeo(siRNA).Estosgenesseselecciona
ronentretodoelgenomaenbasealaposibilidadde
desarrollar molculas capaces de modular su activi
dadparaeldesarrollofrmacos.Unanlisisautoma
tizado de varios parmetros que evalan la muerte
celular permiti seleccionar 257 protenas que cuan
dosedisminuasuexpresinreducanlatoxicidadde
la huntingtina en modelos celulares. Con el fin de
validarestoshitsyademsexplorarsuefectividaden
modelos in vivo, se realiz un segundo anlisis en
Drosophilamelanogaster.Mscomnmenteconocida
comolamoscadelafruta,esunmodelomuyusa
doparaelestudiodeenfermedadesneurodegenera
tivasquepermiterealizaranlisisgenticosconrela
tiva facilidad y rapidez. Estos estudios permitieron
identificarunaprotenaconocidacomoQPCToglu
taminilciclasa,cuyainhibicinreducalatoxicidadde
la huntingtina as como la formacin de agregados
intracelulares.
QPCTesunaenzimaconactividadglutaminilciclasa.
Gentica Mdica News
se unen a otras protenasy facilitan su correcto ple

gamiento, lo cual explicara que una inhibicin de
QPCT resulte beneficiosa no slo para Huntington
sino tambin para otras enfermedades neurodege
nerativas.
Agregadosintracelularesdeunaconstruccionde80poliglutaminasfusionada
a GFP en cultivos primarios de neuronas corticales de raton. Imagen: Mara
JimnezSnchez(CambridgeInstituteforMedicalResearch,UniversityofCam
bridge).
Cataliza la formacin de residuos de piroglutamato,

unamodificacinpostraduccionalquetienelugaren
residuosdeglutaminaoacidoglutmicolocalizados
en el extremo amino terminal de protenas o ppti
dos. En la enfermedad de Alzheimer, QPCT se ha
vistoimplicadaenlaformacindepiroglutamatoen
elpptidobetaamiloidede42aminocidos,pptido
que presenta un glutmico en amino terminal. Esta
modificacinaumentasuhidrofobicidadysutenden
ciaaformaragregadosascomosutoxicidad,porlo
quelainhibicindeQPCTesactualmenteobjetode
estudioenlaenfermedaddeAlzheimer.
Dado que QPCT slo modifica glutaminas en amino
terminal,laextensindeglutaminasdelahuntingti
nanopodrasermodificadaporQPCT,descartando
que QPCT acte de manera directa sobre huntingti
na. Adems, observamos que QPCT modulaba la
agregacin de otras protenas con tendencia a for
mar agregados que presentaban una extensin de
polialaninas en lugar de poliglutaminas. Esto indica
queQPCTtieneunefectogeneralenlaformacinde
agregados proteicos. Un anlisis detallado a nivel
celular indic que QPCT era capaz de regular la ex
presin de una protena con actividad chaperona, la
alphaBcristalina.Laschaperonassonprotenasque
Unavezdescubiertaladianacelular,encolaboracin
conSienaBiotech,elpasosiguientefuedisearinhi
bidoresdeQPCT.Empleandoanlisisinsilicoycriba
dosinvitro,SienaBiotechdesarrollpequeasmol
culas que inhiban QPCT de manera especifica. Se
guidamente,seensayaronestasmolculasenvarios
modelos de la enfermedad, en los que la expresin
deunfragmentodelahuntingtinaconunaextensin
depoliglutaminasreproducelaformacindeagrega
dos y toxicidad neuronal. Los inhibidores de QPCT
resultaron ser efectivos en reducir la agregacin y
toxicidad en cultivos celulares, neuronas de ratn,
moscasypecescebra.
El siguiente paso sera optimizar estos compuestos
qumicos para poder comprobar su efectividad y se
guridadenmodelosderatndelaenfermedad.Da
dosuefectogeneralenlaregulacindechaperonas,
la inhibicin de QPCT puede resultar beneficiosa no
slo en la enfermedad de Huntington sino tambin
en otras enfermedades neurodegenerativas. Asimis
mo, este trabajo demuestra la utilidad de anlisis
genmicosagranescalaparaidentificarnuevasdia
nasteraputicasparaeldesarrollodefrmacos.
Referencia: JimenezSanchez M, et al. siRNA screen
identifiesQPCTasadruggabletargetforHuntingtons
disease. Nat Chem Biol. 2015 May;11(5):34754. doi:
10.1038/nchembio.1790
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Efectividaddelaterapiagnicaeneltratamientodela
inmunodeficienciacombinadagraveligadaalX
La inmunodeficiencia combinada grave ligada al X
(SCIDX1,porsussiglaseningls)constituyeundes
ordenhereditariodelsistemainmune,casiexclusivo
devarones,porelcuallospacientestienentendencia
a las infecciones recurrentes causadas por agentes
infecciosos que no provocaran enfermedad en una
personasana.Porestarazn,unavezdetectadalos
niossemantienenenunambienteestrilyprotegi
do, lo que ha dado pie a la denominacin de nios
burbuja.
Unaaproximacinteraputicaparalaenfermedades
llevaracabountrasplantedeclulasmadrequeper
mitan al paciente producir sus propias clulas inmu
nes. Idealmente el trasplante se realiza a partir de
donantescompatiblesconlosquecompartenlosan
tgenos leucocitarios humanos normalmente un
familiarcercano.Sinembargo,enocasionesestono
esposibleyserecurreadonantesparcialmentecom
patibles. Otra posibilidad, es llevar a cabo terapia
gnicaenlaquesereparanmutacionesenelgenIL
R2G (interleukin2receptor,gamma) responsables de
causarlaenfermedad.Enestecaso,setomanclulas
de la mdula sea del paciente, se repara el ADN, y
sevuelvenaintroducirenelpaciente.
UnestudiopublicadoenBlood,hacomparadolaevo
lucindelospacientesconSCIDX1sometidosatras
plantecondonantesparcialesylospacientessometi
dosaterapiagnica,yencontradoqueestosltimos
desarrollan menos infecciones y hospitalizaciones
que los primeros, resultado que podra contribuir a
perfilarlasmejoresopcionesteraputicasparaotros
pacientesenelfuturo.
Durantelaltimadcada,laterapiagnicahaemer
gido como una alternativa viable al trasplante con
clulas madre parcialmente compatibles para los ni
osconSCIDX1,indicaFabienTouzot,directordel
trabajo.Paraasegurarqueproporcionamoslamejor
terapia alternativa posible queramos comparar los
resultados entre niostratados con terapia gnica y
Imagen:JonathanBailey(NationalHumanGenomeResearchInstitute,http://
www.genome.gov).
nios que haban recibido trasplante de compatibili

dadparcial
Losinvestigadoresanalizaronlaevolucindelosdos
gruposdepacientesatravsdeldesarrollodelsiste
mainmuneycomponentesclnicoscomoelnmero
deinfeccionesodehospitalizaciones.Losresultados
indican que los nios del grupo que haba recibido
terapiagnicayenlosquesehabareparadolapre
sencia de mutaciones en el gen ILRG2, presentaban
unamayorrecuperacindelaspoblacionesdelinfo
citos T y mejor respuesta del sistema inmune, con
unarecuperacinmsrpidadelasinfeccionesopor
tunistas que aquellos que haban sido sometidos a
trasplantescondonantesparcialmentecompatibles.
Losinvestigadoresindicanquesilosdatosdeseguri
daddelmtodoseconfirmanalargoplazo,laterapia
gnicaserequiparableoinclusosuperioralostras
plantes de clulas madre a partir de donantes com
patibles. Nuestro anlisis sugiere que la terapia g
nicapuedeponeraestosniosincreblementeenfer
Gentica Mdica News
mosenelcaminodedefenderseasmismoscontra
la infeccin de manera ms rpida que los trasplan
tes semicompatibles, afirma Touzot. Estos resul
tadossugierenqueparalospacientessinundonante
perfectamente compatible, la terapia gnica es la
siguientemejoraproximacin.
Referencia:TouzotF,etal.FasterTcelldevelopment
following gene therapy compared to haploidentical
hematopoietic stem cell transplantation in the treat
mentofSCIDX1.Blood.2015Apr13.pii:blood2014
12616003.
Fuente:
http://www.hematology.org/Newsroom/
PressReleases/2015/3979.aspx
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Diferenciasepigenticasenelespermapaternoyriesgo
aautismoenladescendencia
Los trastornos del espectro autista (TEA) engloban
una serie de caractersticas relacionadas con el len
guaje,lainteraccinsocialylacapacidaddeprocesar
y responder a estmulos externos. Los TEA se inclu
yen dentro de las consideradas enfermedades com
plejas,enlasquecontribuyentantofactoresgenti
coscomoambientales.Enestecontexto,laepigen
tica, definida como el conjunto de modificaciones
reversibles que producen cambios en la expresin
gnicaquepuedenserheredadosporlasclulashijas
sin alterar la secuencia genmica del ADN, sensible
al ambiente, supone un puente molecular entre los
factoresambientalesylosgenticos,ypodraconsti
tuirunapiezaclaveenlacaracterizacindelosmeca
nismosquedanlugaralosTEA.Estehechoesapoya
dopordiferentesestudiospreviosenlosquesehan
encontrado alteraciones en los patrones epigenti
cosencerebroysangreenlospacientesconTEA.
Un estudio de la Universidad John Hopkins, EE.UU.,
haevaluadolafirmaepigenticadelespermaenpa
dres con hijos con TEA y encontrado diferencias en
aquellos con nios que desarrollaron sntomas tem
pranos de autismo. Nos preguntbamos si podra
mos aprender qu ocurre antes de que una persona
muestre autismo, indica Andrew Feinberg, director
delCentrodeEpigenticadedichaUniversidadyuno
delosautoresdeltrabajo.Elespermapaternoesms
sensiblealaexposicindeagentesambientalesque
los ovocitos maternos, por lo que los investigadores
seplantearonsisepodrantransmitircambiosepige
nticos (como los que pueden ser inducidos, por
ejemplo, por la privacin nutricional) relacionados
conelautismo,depadresahijos.Siloscambiosepi
genticossetransmitendelospadresasushijos,de
beramossercapacesdedetectarlosenelesperma,
apuntaDanieleFalling,coautoraydirectoradelCen
tro Wendi Klag para el Autismo y Discapacidad del
Desarrollo.
Para ello, los investigadores analizaron 44 muestras
deespermadelospadresdefamiliasconunhijocon
TEA y otro nio en camino. Estas familias participa

banconunestudiodestinadoadeterminarlosfacto
resqueinfluyenenlasprimerasetapas,oinclusoan
tes del diagnstico de autismo. Un ao despus del
nacimiento,losniosfueronevaluadosdelapresen
ciadesntomastempranosdeTEAyelADNobteni
dodelasmuestrasdesemendelospadres,analizado
encuantoalpatrndemetilacin(unodelosprinci
palesmarcadoresepigenticos)alolargodetodoel
genoma.
Elequipoencontrunafuerterelacinentrelameti
lacin de ciertas regiones del ADN del esperma de
lospadresysntomastempranosdelosTEAennios
conunhermanoconTEA,estoes,enfamiliasdealto
riesgo en las que el autismo se presenta de forma
agregada. Las regiones con metilacin diferente
mostraban un enriquecimiento en genes relaciona
dos con la neurognesis, as como en el desarrollo
neuronal, algunos de ellos asociados previamente al
sndrome de PraderWilli, desorden gentico que
compartealgunossntomasconelautismo.Adems,
una proporcin significativa de las regiones metila
das de forma diferencial en relacin con los rasgos
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autsticos mostr tambin cambios en la metilacin

en muestras de tejido cerebelar procedente de pa
cientes con TEA en comparacin con las de contro
les.
Dado elpequeo tamao de la muestra utilizada en
el estudio, los resultados son, de momento prelimi
nares.Elsiguientepasodelequiposerconfirmarlos
resultadosenunmayornmerodefamilias.
Referencia: Feinberg JI, et al. Paternal sperm DNA
methylationassociatedwithearlysignsofautismrisk
in an autismenriched cohort. Int J Epidemiol. 2015
Apr14.pii:dyv028.Doi:10.1093/ije/dyv028
Fuente:
http://www.hopkinsmedicine.org/news/
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BacteriasSalmonellamodificadasgenticamentepara
eliminarlasclulasdelcncer
Algunas bacterias patgenas poseen caractersticas
moleculares que inducenuna respuesta inflamatoria
antitumoral. Es el caso de Salmonella enterica del
serotipoTyphimurium,conocidaresponsabledepro
vocar intoxicaciones alimentarias en humanos que
pueden llegar a ser letales. Aunque los mecanismos
exactosporlosqueestetipodebacteriasinducenal
sistema inmune a atacar las clulas tumorales toda
va se desconocen, su utilizacin en el desarrollo de
tratamientoscontraelcncersuponeunaaproxima
cin muy atractiva que est siendo explorada en la
actualidad.
UnestudiodelaUniversidaddelEstadodeArizona,
EE.UU., recientemente publicado en mBio, ha de
mostrado que bacterias Salmonella de determinado
serotipo modificadas genticamente pueden consti
tuirunvehculoparatrasladarcompuestosteraputi
coshaciaeltejidotumoral,sindaaralhospedador.
Dadassupropiedadespatognicas,paraquelautili
zacindebacteriascomoSalmonellaentericaseroti
po Typhimuriumtenga utilidad clnica, debe existir o
crearse un equilibrio ptimo entre la seguridad para
elpacienteylosbeneficiosdelaestimulacininmu
nealaquedanlugar.Granpartedelapatogenicidad
yrespuestainmuneprovocadaporSalmonellaesde
bida a la presencia de una capa de lipopoliscaridos
(LPS)alrededordelaclula.Porello,elprimerpaso
de los investigadores fue evaluar la seguridad y la
capacidad teraputica contra el cncer, de cepas de
Salmonella mutantes para la estructura de LPS. El
equipo encontr que las variantes con resultados
aceptablesaniveldepatogenicidadtenanmuypoco
potencialteraputico.Pararesolveresteproblemay
mejorar las cepas bacterianas, los investigadores
aadieronotramodificacingenticaalasbacterias,
quepermitaatenuarlosgenesimplicadosenlabio
sntesisdeLPSdeformacondicional.Deestemodo,
BacteriasSalmonella.Imagen:CentrodeControlyPrevencindeEnfermedades.InstitutoNacionaldeSalud.EE.UU.
Gentica Mdica News
Salmonella.Imagen:CentrodeControly
PrevencindeEnfermedades.Instituto
NacionaldeSalud.EE.UU.
las bacterias de Salmonella de diseo pudieron ser

introducidasenratnenunaformaquenoafectara
a las clulas normales y que permitira colonizar los
tumores y acceder al interior de las clulas cancero
sas.Unavezall,sevolverantxicas.Estatransicin
desdeunaSalmonellabenignaeinvasiva,quenoda
aalasclulasnormaleshaciaunatipotxicoocurre
muy rpidamente en el tumor, debido al rapidsimo
crecimientoydivisincelularqueocurrecuandoSal
monellaaccedeauntumor,comentaRoyCurtissIII,
unodelosinvestigadoresdelequipo.
Aunque los investigadores indican que para optimi
zarlasbacteriasdiseadastodavapodrasernecesa
rio introducir algunas mutaciones para atenuar su
metabolismo,ylosresultadosdebernserevaluados
extensamente en diversos sistemas tumorales, la
utilizacin de bacterias modificadas podra suponer
ungranavanceparalainmunoterapiacontraelcn
cer.Durantemuchotiempohaexistidointersenla
utilizacin de microbios genticamente diseados
para apuntar y destruir las clulas de dentro de un
tumor,sealaCurtiss.Creoqueesteestudioavan
za de forma significativa en el desarrollo de algunas
estrategiasqueayudarnenlautilizacindeSalmo
nellacomopartedelaterapiacontraelcncer.
Referencia:FrahmM,etal.EciencyofConditionally
AttenuatedSalmonellaentericaSerovarTyphimurium
in BacteriumMediated Tumor Therapy. MBio. 2015
Apr14;6(2).pii:e0025415.doi:10.1128/mBio.00254
15.
Fuente:
https://www.asm.org/index.php/asm
newsroom2/92newsroom/pressreleases/93460
geneticallyengineeredsalmonellapromisingas
anticancertherapy
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Primerosembrioneshumanosmodificados
genticamente
Embrinde8clulas.Imagen:porekem,RWJMSIVFProgram.
Un trabajo, publicado en ProteinCell, acaba de con

firmarlosrecientesrumoressobrelaprimeramodifi
cacin del material hereditario en embriones huma
nos. Adems de confirmar algo que era esperado y
temido a partes iguales por la comunidad cientfica,
el trabajo ha avivado de nuevo el debate sobre las
implicaciones ticas del uso de la tecnologa de edi
cin del genoma en embriones y enfrentado a los
investigadores que defienden su utilizacin. en base
a los beneficios teraputicos o cientficos a los que
pudieradarlugar,conaquellosquepidenunamora
toriaparaestablecersi,obajoqucondicionesosu
puestos,deberallevarseacabo.
En el trabajo, investigadores de la Universidad Sun
Yatsen, en China, liderados por Junjiu Huang, eva
luaronlacapacidaddelsistemadeedicindelgeno
ma CRISPRCas9 (clustered, Regularly Interspaced,
ShortPalindromicRepeatCas9)paramodificarelgen
responsable de la talasemia, en embriones huma
nos no viables descartados por las clnicas de fertili

zacin concretamente, ovocitos fecundados por
dosespermatozoides.
La tecnologa CRISPR ha servido para modificar con
xitoelgenomaenclulashumanasadultasyenem
briones animales, sin embargo, no exista informa
cinsobresueficaciaenembrioneshumanos.Elsis
temaCRISPRpuedeserdiseadoparaintroduciruna
rotura en la doble cadena de ADN en una posicin
especfica del ADN, donde se pretende corregir el
errorgentico.Posteriormente,dichopuntoderotu
ra es reparado por la maquinaria celular utilizando
como gua un ADN suministrado junto con otros
componentesdelsistemadeedicindelgenoma.En
el trabajo de Huang, los investigadores estaban in
teresados precisamente en evaluar la capacidad del
embrin para reparar el ADN tras la rotura puntual
del ADN, as como en estimar la frecuencia con la
que se generan mosaicos. Cuando se edita el geno
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maunembrinenelestadodeunanicaclula,en
principio se puede llegar a obtener un individuo con
todas sus clulas modificadas. Sin embargo, existe
tambinlaposibilidaddequesegenereunmosaico,
un organismo en el que la composicin gentica no
eslamismaentodassusclulas,esdecir,quecontie
ne clulas en las que se ha reparado la mutacin y
clulasdondeno.
Los investigadores inyectaron en 86 embriones de
una nica clula, la informacin necesaria para pro
ducir los componentes del sistema CRISPR (en este
caso, aquellos necesarios para modificar de forma
especfica el gen que codifica para la globina). A
continuacin, esperaron 48 horas hasta que el siste
maCRISPRactuaraylosembrionessedesarrollaran
hastaelestadodeochoclulas,momentoenelque
fueron analizados para ver si haba tenido lugar la
edicindelADN.Losresultadosobtenidosrevelaron
unatasaextremadamentebajadexito.Enlugarde
utilizarlasecuenciadeADNintroducidaconelsiste
maCRISPRparaactuardeguaomoldeenlarepara
cin del ADN del embrin, en la mayor parte de los
casoslaroturadelADNerareparadautilizandootros
mecanismos y en los pocos casos en los que la edi
cin se llev de forma correcta, los embriones de
ochoclulasanalizadoseranmosaico,loqueimpidi
predecirlaformaenlaquesehubierancomportado
duranteeldesarrollo.Adems,elequipodetectque
sehabaproducidounnmeroconsiderabledemuta
cioneslocalizadasfueradelareginamodificar.
Anteestospocoprometedoresresultados,losinves
tigadores resaltan la necesidad de profundizar ms
en el mecanismo y funcionamiento del sistema
CRISPR en la edicin del genoma humano y mani
fiestan que la aplicacin clnica del sistema es algo
prematura, especialmente en embriones. Huang in
dicaqueparautilizarlatcnicaenembrioneshuma
noslatasademodificacindeberadeestarcercana
al100%,valormuylejanoalobtenido.
El manuscrito del trabajo, publicado en una revista
deperfilbajo,fuerechazadotantoporSciencecomo
por Nature, dos de las publicaciones ms prestigio
sas,enpartepormotivosticosyenparteporcues
tionarquelosresultadosobtenidospodranserdebi
dos a la utilizacin de embriones anormales, no via

bles. Huang ha reconocido, en unas declaraciones a
NatureNews,quelacrticaesrazonable,peroafirma
quenohaynadaqueindiquequenofueraaocurrirlo
mismoenembrionesnormales.Elinvestigadorman
tienequesumodeloeslomscercanoaestudiarun
embrinhumanonormalyqueapesardelosresulta
dos obtenidos, queran mostrar los datos de lo que
pasaensumodelo,enlugardequesimplementese
hablaradeloquepodraocurrirsintenerlainforma
cin.
La modificacin precisa y dirigida del genoma hu
mano en embriones podra evitar la transmisin de
enfermedadescausadaspormutacionespatognicas
a la descendencia, pero tambin abre importantes
cuestionesticas.Lasconclusionesdelprimertraba
jopublicadoenelquesemodificaelgenomadeem
brioneshumanosaadennuevascuestionesmetodo
lgicas a la eficiencia del mtodo en humanos y re
fuerzan los recelos de muchos investigadores sobre
la seguridad de la aplicacin clnica de la tecnologa
CRISPRactual,antesdesiquieraplantearsuutiliza
cin con fines teraputicos en embriones sanos , al
revelaralgunasdelaslimitacionesyproblemasaso
lucionar en la tcnica. Siguiendo este camino, el
equipo de Huang trabajar con clulas humanas
adultasymodelosanimalesconelobjetivodedeter
minarcmodisminuirelnmerodemutacionescola
teralesnodeseadas.
Mientras tanto, entre toda esta polmica y debate
iniciados hace unas semanas e intensificados con el
trabajodeHuang,losrumoressobreotrosgruposde
investigacintrabajandoenlaedicindeembriones
humanossesiguenmanteniendoyyasehabladeal
menoscuatrogruposmstrabajandoenestarea.
Referencias:
Liang P, et al. CRISPR/Cas9mediatedgeneeditingin
human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 2015 Apr
18.Doi:10.1007/s1323801501535
CynaroskiDyReardonSarah.Chinesescientistsgene
tically modify human embryos. Nature News. 2015.
Doi:10.1038/nature.2015.17378
Gentica Mdica News
MutacionesresponsablesdelsndromedeRettafectan
alafuncindelasclulasinmunesycontribuyenal
empeoramientodelaenfermedad
MECP2interaccionandoconelADN.Imagen:Protein
DataBase3C2I,visualizadaconQuteMol(http://
qutemol.sourceforge.net).
Las mutaciones en el gen MeCP2 (MethylCpG Bin

dingProtein2)sonresponsablesdelamayorpartede
loscasosdesndromedeRett,desordenneurolgico
progresivocaracterizadoporlaprdidadelashabili
dades cognitivas y motoras adquiridas durante los
primeros meses de vida. MeCP2 codifica para un re
guladorepigenticopresenteentodaslasclulasdel
cuerpo. En las neuronas la protena MECP2 se en
cuentra a elevadas concentraciones, siendo necesa
ria para su correcto desarrollo y maduracin, ambas
caractersticasrelacionadasconlosprincipalessnto
mas observados en el sndrome de Rett. Sin embar
go,sufuncinenotrostiposcelularesnohabasido
evaluadaenrelacinconlaenfermedad,quepresen
ta tambin sntomas sistmicos no exclusivos del
sistemanervioso.
Un estudio de la Universidad de Virginia, acaba de

revelar que las mutaciones en MeCP2 que provocan
el sndrome de Rett podran afectar tambin la fun
cin de las clulas inmunes y contribuir al empeora
mientodelaenfermedad.
Estudiosprevioshabansealadolaimportanciadela
actividad de la microgla, poblacin de macrfagos
delcerebroylamdulaespinalyprincipalrepresen
tacindelsistemainmuneenelsistemanervioso,en
la patofisiologa del sndrome de Rett. Esto llev al
equipo de investigadores a analizar las poblaciones
demonocitosymacrfagosperfericos,bajolateora
de que las alteraciones en estas poblaciones inmu
nes, presentes en otras partes del cuerpo podran
contribuiralossntomassistmicosobservadosenel
Gentica Mdica News

sndrome de Rett. Muchos rganos sufren de esta
enfermedad intestino, huesos, msculo, corazn,
indica Jonathan Kipnis, director del trabajo. Y diji
mos, espera, vemos que MeCP2 juega un papel im
portanteenlamicrogla.Lamicroglasonlosmacr
fagos (clulas inmunes) del cerebro. Qu pasa con
los otros macrfagos? Cada tejido tiene sus propios
macrfagosyelobjetivoprincipalesasegurarlaho
mestasisdeltejido.Silosmacrfagosestnaltera
dos,entoncestodoslostejidospodranestarsufrien
do.
Losinvestigadoresobservaronquealigualquelami
crogla residente en el cerebro, las poblaciones de
macrfagos y monocitos se activaban y eran subse
cuentemente eliminadas a lo largo de la progresin
delaenfermedadenunmodeloenratn,indicando
deficiencias en su funcionamiento. La secuenciacin
deARNenmicrogla,ymacrfagosdelperitoneoen
el modelo mostr que Mecp2 regula la respuesta
transcripcional ante estmulos inflamatorios. Ade
ms,lareactivacindelgenMecp2deformaespecfi
ca en las clulas de la microgla alargaba la vida de
losratonesmutantescompletosparaMecp2.
LosresultadosindicanquelaactividaddeMecp2re
gula la respuesta de la microgla y los macrfagos
antelosestmulosambientalesyquelaalteracinde
sufuncinenlosmacrfagosresidentesenotrosteji
dospodracontribuiralossntomasnoneurolgicos
queseobservanenelsndromedeRett.Estasclu
lasinmunespuedequefuncionenbiencuandonohay
problemas,peroenelmomentoenelqueseproduce
cualquierproblemaenuntejido,parapoderrespon
der necesitan este gen, comenta Jonathan Kipnis.
SinMecp2,aadeelinvestigador,losmacrfagosno
solo no responden correctamente sino que lo hacen
deformaabruptaycomienzanaproducirmolculas
quedaantodavamseltejido.Lasclulasquese
suponequetienenquemantenereltejido,estnma
tndolo,concluye.
Los investigadores indican que las implicaciones de
losresultadosdeltrabajosonmuyprometedoraspa
raeldesarrollodetratamientos,quesibiennocuren
completamente la enfermedad, s puedan disminuir
suprogresin.
Referencia: Cronk JC, et al. MethylCpGBindingPro

tein 2 Regulates Microglia and Macrophage Gene Ex
pressioninResponsetoInflammatoryStimuli.Immuni
ty. 2015 Apr 21;42(4):67991. doi: 10.1016/
j.immuni.2015.03.013.
Fuente: http://www.eurekalert.org/
Gentica Mdica News
Edicindelgenomamitocondrialparaprevenirla
transmisindeenfermedadesaladescendencia
El equipo de investigadores dirigido por Juan Carlos
IzpisaBelmonteenelInstitutoSalkdeEstudiosBio
lgicosdeCalifornia,encolaboracinconotroslabo
ratoriosinternacionales,haconseguidoaplicartcni
cas de edicin del genoma para prevenir la transmi
sin de enfermedades mitocondriales a la descen
dencia.
Lasmitocondrias,orgnuloscelularesencargadosde
la produccin de energa, contienen diversas copias
desupropioADN,coninformacinnecesariaparala
sntesisdepartedelamaquinariamolecularnecesa
riaparallevaracabosufuncin.EsteADNsetrans
mite, junto con las mitocondrias que lo contienen,
porvamaterna,demadreahijo.Debidoaquecada
clula del organismo tiene su propia poblacin de
mitocondrias,puedeocurrirqueenunamismaclula
existan mitocondrias con una o ms mutaciones en
sumaterialhereditarioymitocondriasenlasquedi
chas mutaciones no estn presentes o bien conten
ganotras.Estefenmenorecibeelnombredehete
roplasmia.
Las enfermedades mitocondriales se manifiestan
cuando la cantidad de molculas de ADN mitocon
drialconunamutacinpatognicaalcanzaunlmite
enelquesecomprometelafuncindelasmitocon
driasenlaclula.Alafectaralaproduccindeener
ga en la clula, las mutaciones patolgicas en el
ADN mitocondrial suelen estar relacionadas con en
fermedades que afectan a tejidos y rganos que re
quieren una elevada demanda de energa, como el
corazn,msculootejidonervioso.Sinembargo,en
laactualidadnoexistetratamientoparaellas,nipara
evitarquesetransmitanlasmutacionesdelamadre
aladescendencia.
El equipo de Juan Carlos Izpisa ha conseguido pre
venirlatransmisindeenfermedadesmitocondriales
induciendo un desplazamiento de la heteroplasmia
hacia la eliminacin de las molculas de ADN mito
condrial alteradas. La mayora de aproximaciones
LosinvestigadoresdelInstitutoSalkhandesarrolladounapotencialherra
mientateraputicaparaprevenirlatransmisindeenfermedadesmitocon
drialespormediodelaeliminacinselectivademutacionesmitocondriales
enelvulooembrintemprano.ImagencortesadelInstitutoSalkdeEstu
diosBiolgicos,California,EE.UU.
actuales estn intentando desarrollar tratamientos

parapacientesqueyaestnsufriendoestasenferme
dades, indica Alejandro Ocampo, investigador del
equipo. Sin embargo, nosotros pensamos prevenir
latransmisindeestasmutacionesdeformatempra
naeneldesarrollo.
Elequiporealizenprimerlugarunapruebadecon
cepto en un modelo de ratn caracterizado por la
presenciadedosgenomasmitocondrialesdiferentes,
en el que consiguieron reducir los niveles de uno de
los genomas, tanto en ovocitos como en embriones
deunaclula,mediantelaintroduccin,enlasmito
condrias,delmaterialgenticonecesarioparaprodu
cirunaenzimaquecortadeformaespecficaelADN
deunodelosdosgenomasmitocondriales.Embrio
nestratadosmedianteesttcnicasetransfirierona
ratones hembra y se desarrollaron en ratones apa
rentementenormalesyfrtiles,queademsnopre
Gentica Mdica News
sentabanalteracionesenelgenomamitocondrial.
Acontinuacin,losinvestigadoresevaluaronlaposi
bilidad de inducir un desplazamiento de la hetero
plasmia para eliminar las molculas de ADN mito
condrial con mutaciones responsables de causar en
fermedades en humanos. En este caso utilizaron el
sistema de edicin del genoma TALENs (nucleasas
efectorasdetipoactivadordelatranscripcin)conel
objetivodeeliminarlasmutacionesresponsablesde
dos enfermedades mitocondriales: la neuropata y
distona ptica hereditaria de Leber y el sndrome
NARP.As,inyectaronloselementosdelsistemaTA
LENsdiseadosparahacerfrenteaestasmutaciones
en clulas de pacientes fusionadas a ovocitos de ra
tnycomprobaronquealigualqueenelmodelode
ratn,latcnicafuncionabayseproducaunaselec
cindelasmolculasdeADNmitocondrialsinlamu
tacin.
Los resultados del estudio muestran que la utiliza
cin de nucleasas de restriccin para eliminar ADN
mitocondrial con mutaciones y aumentar la propor
cin de molculas que no contienen una mutacin
determinada en los ovocitos o embriones, es una
aproximacin vlida para prevenir la transmisin de
enfermedadesmitocondrialesdemadresahijos.Pra
deepReddy,otrodelosinvestigadoresdelgrupoin
dicaquenoharafaltaeliminarlatotalidaddecopias
mutadas del ADN mitocondrial (algo que por otra
parte podra ser tcnicamente imposible), sino que
reduciendosignificativamenteelporcentajesuficien
te se puede prevenir la enfermedad en la siguiente
generacin.
Latcnica utilizada en el estudioes ms simpleque
la utilizada en los denominados embriones de tres
padres, en los que se utiliza el ncleo de un vulo
materno, el esperma paterno y unvulo de una do
nante con mitocondrias sanas. La aplicacin clnica
denuestratcnicanorequieredonantesdevulos,
explicaOcampo. Simplemente hacemos unainyec
cinenelvulodelapacienteoenelembrindeuna
clula,loqueestcnicamentemsfcilqueelreem
plazomitocondrial.
Ahoraquelatecnologaestpuestaapuntoensiste
En esta imagen se muestra la localizacin de las nucleasas utilizadas para

eliminarelADNmutado(enverde)enlasmitocondrias(amarillo),enelvu
lo. Imagen cortesa del Instituto Salk de Estudios Biolgicos, California,
EE.UU.
masmodelo,losinvestigadoresinvestiganlaposibili
dad de trasladarla al terreno clnico en embriones y
vuloshumanos.Nuestratecnologapodraofrecer
nueva esperanza a las portadoras de enfermedades
mitocondriales que desean tener nios sin la enfer
medad,manifiestaJuanCarlosIzpisa.
Referencia: Reddy P, et al. Selective Elimination of
Mitochondrial Mutations in the Germline by Genome
Editing. Cell. 2015 Apr 23;161(3):459469. doi:
10.1016/j.cell.2015.03.051.
Fuente: http://www.salk.edu/news/
Gentica Mdica News
Desequilibriosgenmicosenlaenfermedadrenal
crnica
Laenfermedadrenalcrnica(ERC),definidacomola
prdidaprogresivadelafuncindelosriones,afec
taaaproximadamenteunadecadadiezpersonas.En
nios, esta enfermedad adquiere especial importan
ciadebidoalaaparicinasociadadeotrascomplica
ciones clnicas o alteraciones en el desarrollo. Dife
rentes factores estn relacionados con la aparicin
de una ERC: infecciones, sustancias txicas, enfer
medades hereditarias Entre ellos, las alteraciones
estructurales en el rin provocan una proporcin
importantedeloscasosdeERCinfantil.Peseaello,
en su mayora las causas exactas no pueden ser de
terminadas.
Un estudio, llevado a cabo en la Universidad de Co
lumbia, EE.UU., ha estimado que los nios con ERC
contienen un exceso de alteraciones genmicas, in
formacinquepodraserutilizadaparaoptimizarlos
mtodosdediagnsticodelaenfermedad,ascomo
aunamejoraproximacinalmismo.
Losinvestigadoresllevaronacabounanlisiscromo
smico con microarrays en los que compararon la
presencia de Variantes en el Nmero de Copias
(CNVs) en 419 nios con ERC, participantes en un
estudio longitudinal, y 21.575 controles. El anlisis
revel la presencia de desequilibrios genmicos co
nocidos de carcter patognico en un 7% de los pa
cientes,frenteal0.4%encontradosenloscontroles.
Este tipo de alteraciones genmicas haban sido
identificadas previamente en relacin a otros desr
denes, como malformaciones cardacas, desrdenes
metablicos, esquizofrenia o convulsiones. No obs
tante, su contribucin en las enfermedades renales
nohabasidoevaluada.
Imagen:SangEunLee,SamsungMedicalCenter(www.genome.org)
diagnstico ms preciso y obtener informacin que

puede ayudar a definir el riesgo del paciente para
otros desrdenes como el autismo o la diabetes.
Miguel Verbistky, investigador del grupo aade que
puestoquelosproblemasrenalespuedenserdetec
tados de forma temprana mediante anlisis de san
greoporimagenprenatal,losresultadosdeltrabajo
ofrecenunaoportunidadderastrearydetectaralte
raciones genmicas antes de que se manifiesten de
formaclnicaotrascomplicaciones.
Referencia:VerbitskyM,etal.Genomicimbalancesin
pediatric patients with chronic kidney disease. J Clin
Invest.2015Apr20.pii:80877.doi:10.1172/JCI80877.
Fuente:
http://newsroom.cumc.columbia.edu/
blog/2015/04/20/dnachronickidneydisease/
Mediante los resultados clnicos convencionales, a

menudo nopodemos determinar la causa exacta de
la ERC en nios, indica Ali G. Gharavi, director del
trabajo.Sin embargo,nuestroestudiomuestraque
utilizando una herramienta de rastreo gentico ya
disponible, denominada anlisis cromosmico por
microarrays,esposible,enmuchoscasos,alcanzarun
Gentica Mdica News
Unmodelodeherenciaparalosdefectosoculares
congnitosproducidospormutacionesenelgenRBP4
UntrabajoenCellrevelalosmecanismoshereditariosporlosquealgunasmutacionesenelgenRBP4danlugaradefectosocularescongnitos.
Imagen:MedigenePressS.L.
UntrabajodelaUniversidadUCDavis,publicadoen
Cell, revela los mecanismos hereditarios por los que
algunasmutacionesenelgenRBP4danlugaramal
formaciones oculares congnitas y proporciona un
nuevo patrn de herencia dirigido por el genotipo
materno.
LavitaminaA,esencialparaeldesarrolloembriona
rio, es necesaria para la produccin de pigmentos
sensibles a la luz, adems de actuar como sustrato
paralasntesisdelcidoretinoico,molculasealiza
doraqueintervieneeneldesarrollodediversosrga
nos,incluidoelojo.LavitaminaAseadquiereatra
vs de la dieta y se almacena en el hgado, desde
dondeestransportada,acopladaaotrasprotenas,a
los rganos o tejidos dnde sea requerida. La defi
ciencia nutricional de vitamina A tiene como conse
cuencialaaparicindecegueranocturnaovisinre
ducida,afectandotambinalasfuncionesreproduc
toras e inmunes. Adems, la deficiencia materna de
vitamina A durante el embarazo se ha asociado a
malformaciones oculares, y ceguera en la descen

dencia,entreotrasalteraciones.
En el reciente trabajo, los investigadores analizaron
tres familias no relacionadas en las que mltiples
miembros estaban afectados por diferentes malfor
maciones oculares congnitas, siguiendo un meca
nismo de herencia caracterizado por la transmisin
delasmalformacionesporvamaternaylaexistencia
depenetranciaincompleta.Medianteanlisisdeliga
miento el equipo identific una regin del cromoso
ma 10 responsable, en la que se localizaba el gen
RBP4 (retinolbindingprotein4), implicado en la fun
cin y transporte de la vitamina A. Dada su relacin
conunfactorrelacionadoconeldesarrolloocular,la
regincodificantedelgenfuesecuenciadaenlospa
cientes, revelando la presencia de mutaciones que
dabanlugarauncambiodeaminocidoenlaprote
na resultante. RBP4 codifica para una protena de
uninalretinol(unadelasformasdelavitaminaA),
encargadadetransportarlodesdeelhgadoalosteji
Gentica Mdica News
dos perifricos. Las mutaciones descubiertas redu

cen la habilidad de la protena RBP de unir retinol y
aumentan su afinidad por los receptores localizados
en los tejidos que necesitan retinol. De este modo,
no slo hay disponible menos retinol debido a su
transportealterado,sinoquelasvasdeentradaala
clulaseencuentranbloqueadas.
Los resultados del trabajo, apoyados por el anlisis
de ligamiento, la conservacin evolutiva, el anlisis
funcional y la informacin clnica aportada por los
pacientes, apuntan a un nuevo patrn de herencia
autosmicadominante,transmitidoconpenetrancia
incompleta y gobernado por el genotipo materno,
diferentedelaimprontagenmica,olapresenciade
ARN mensajero del ovocito. Segn este modelo,
cuando se heredan de la madre, las mutaciones en
contradasenRBP4danlugaradeformacionesocula
res ms graves debido a que, en ese caso, existen
protenas mutantes procedentes tanto de la madre
comodelfeto,quealteraneltransportederetinolen
lasdosvasposibles:desdelamadrealfeto(atravs
de la placenta) y en la propia circulacin fetal. En el
casodeserelpadreelquetransmitelamutacin,el
retinol materno puede pasar a travs de la placenta
alhijoyllegarasersuficienteparaeldesarrollonor
maldelojo.
una planificacin adecuada, ya que los principales

pasosdeldesarrollooculartienenlugarenlosprime
rosdosmesesdegestacin.
Elsiguientepasodelosinvestigadoresserdetermi
nartodosloscomponentesgenticosqueparticipan
en la ruta molecular asociada a las malformaciones
oculares, as como investigar si este mismo tipo de
mecanismopodraestarimplicadoenotrasenferme
dades genticas. Necesitamos analizar los genes
que dirigen eltransportedelavitamina A, ascomo
losgenesqueafectanaldesarrollodeotrosrganos.
Adems, podra haber otras enfermedades produci
daspor untransportedefectuosoatravs delapla
centa,concluyeNelson.
Referencia:ChouCM,etal.BiochemicalBasisforDo
minant Inheritance, Variable Penetrance, and Mater
nalEectsinRBP4CongenitalEyeDisease.Cell.2015
Apr23;161(3):63446.doi:10.1016/j.cell.2015.03.006.
Fuente:
http://www.ucdmc.ucdavis.edu/publish/
news/newsroom/
Las implicaciones del trabajo son importantes para

las familias en riesgo de transmitir ciertas enferme
dadesrelacionadasconeldesarrolloocular.Aunque
es necesaria ms investigacin clnica, parece que
seremos capaces de salvar a un nio de la ceguera
por medio de un tratamiento simple y barato una
pastillaextradevitaminaA,indicaChristineNelson
una de los directores del trabajo. Este suplemento
estbasadoenunarutaalternativaindependientede
RBPqueliberaotraformadevitaminaA,denomina
daretinilster,haciendounrodeoparaevitarlasmu
taciones. La investigadora sugiere tambin que las
mujeresconhistoriafamiliardemalformacionesocu
laresoportadorasdeunadelasmutacionesidentifi
cadas en RBP4 deberan consultar a sus obstetras
sobrelaposibilidaddetomarsuplementosdevitami
na A durante el embarazo. Dicha consulta debera
llevarseacaboantesdelembarazoparapoderhacer
Gentica Mdica News
NuevasclavesdelsilenciamientodelcromosomaX
duranteeldesarrollo
Cromosomashomlogos.ImagencortesadeMartaYerca.
A diferencia de los autosomas, cromosomas de los

cuales cada persona tiene dos copias en sus clulas,
enelcasodelcromosomaXloshombrestienenuna
copiaylasmujeressonportadorasdedos.Dadoque
para el funcionamiento de la clula nicamente se
necesitaunodeloscromosomasX,duranteeldesa
rrolloembrionarioexistenmecanismosparainactivar
aleatoriamenteunadelasdoscopiasencadaclula.
DesdehaceaosseconocelaimplicacindelARNno
codificanteXistenesteproceso,sinembargo,sedes
conoca cmo ejerca su funcin el ARN o qu otras
protenasintervenanenl.
Un trabajo del Instituto de Tecnologa de California
(Caltech)hautilizadounanuevatcnicaparaanalizar
las protenas que interaccionan con el ARN Xist, e

identificado algunos de los participantes en el silen
ciamiento del cromosoma X, adems de proporcio
narlosprimerosdatosdelosmecanismosporlosque
los ARN no codificantes como Xistinfluyen en la re
gulacindelaexpresingnica.
Los investigadores aislaron el ARN no codificante
Xistjuntoconlasprotenasconlasqueinteracciona,
a partir de clulas madre embrionarias de ratn y
utilizaronespectrometrademasascuantitativapara
identificar las protenas purificadas. As, obtuvieron
diez protenas asociadas a Xist, y descubrieron que
interfiriendodeformaespecficaconlaexpresinde
cada una, que tres de ellas: SAFA (Scaold attach
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ment factorA), LBR (Laminin B Receptor) y SHARP

(SMRTandHDACassociatedrepressorprotein)eran
esencialesparaelprocesodesilenciamientodelcro
mosomaX.Losdatosobtenidosporelequiposugie
ren un modelo en el que una vez Xist se expresa, se
une a la protena SAFA, capaz de interaccionar di
rectamenteconlacromatina,einteraccionadirecta
mente con SHARP para reclutar la protena SMRT
hacia el cromosoma X inactivo. El complejo Xist
SHARPSMRTreclutaoinducelaaccinderemode
ladores de la cromatina que compactan el material
hereditario impidiendo la transcripcin gentica.
SHARP adems es necesaria para excluir a la ARN
polimerasa II, enzima encargada de transcribir el
ADNenARN.Unaveziniciadoelprocesodesilencia
mientoXistcontribuyealreclutamientodelaprote
na PRC2, que se encarga de mantener el estado de
inactividadenelcromosomaX.Antesdeesteexpe
rimento,nadieconocaniunaprotenaquefuerare
querida por Xist para el silenciamiento de la trans
cripcin del cromosoma X, pero con este mtodo
identificamosinmediatamentetresquesonesencia
les indica Mitch Guttman, director del trabajo. Si
pierdes cualquiera de ellas, Xist no funciona y no se
silenciaelcromosomaXduranteeldesarrollo.
provocado por la presencia de una tercera copia del

cromosoma21,estapodraserunaposibilidad.
Laverdaderaraznporlaqueestoestanimportan
te en nuestro campo e incluso ms all, es porque
esteesuntipoderegulacindiferentealquehemos
vistoantesenlaclula,unampliocampodelqueno
conocamos nada con anterioridad concluye Gutt
man.
McHugh CA, et al. The Xist lncRNA interacts directly
with SHARP to silence transcription through HDAC3.
Nature.2015.April27.Doi:10.1038/nature14443
Fuente:http://www.caltech.edu/news/howrnagene
silenceswholechromosome46622
Losresultadosdeltrabajo,nosloprofundizanenel
mecanismodesilenciamientodelcromosomaXsino
quedescribenporprimeravezelfuncionamientode
ungrupoespecficodeARNnocodificantesdenomi
nadoslncARN.Estamosempezandoadescubrirc
mo funcionan los lncARN, manifiesta Guttman.
Sabemosporejemplo,cmoselocalizaXistenposi
ciones del cromosoma X, cmo silencia la transcrip
cin,ycmopuedecambiarlaestructuradelADN.
Guttman aade que los resultados tienen importan
tesaplicacionesclnicas.Sepodratomarventajade
los principios utilizados por los lncARN como Xist,
moverlos por el genoma y utilizarlos como agentes
teraputicos para dirigidos hacia rutas moleculares
defectuosasenenfermedades.Estudiospreviosindi
canqueXistysumaquinariamolecularasociadapue
den ser utilizados para inactivar otros cromosomas.
En casos de trisomas como el sndrome de Down,
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Potencialdelasecuenciacinrpidadelgenoma
completoenpacientespeditricosenestadocrtico
La secuenciacin de exomas y genomas se ha con
vertidoenunapoderosaherramientadediagnstico
de las enfermedades genticas. Hasta la fecha, nu
merosos estudios han demostrado su utilidad para
identificarlosgenesresponsablesdediferentespato
logas, o mutaciones implicadas en la respuesta a
tratamiento.Unadelasprincipaleslimitacionesdela
secuenciacin de genomas es el tiempo necesario
llevar a cabo el anlisis. Esto resulta especialmente
crticoenlasunidadesdecuidadosintensivospedi
tricas y neonatales, donde los pacientes a menudo
presentan sntomas solapados que dificultan poder
llevaracaboundiagnsticoclnicopreciso,ydonde
obteneratiempoundiagnsticopuedesercuestin
devidaomuerte.
Un estudio publicado en The LancetRespiratoryMe

dicineypresentadoenelCongresodelasSociedades
Acadmicas de Pediatra, recientemente celebrado
en San Diego, EE.UU., ha evaluado la utilizacin de
losmtodosdesecuenciacinrpidadelgenomaen
pacientes peditricos en estado crtico y su repercu
sin en el manejo de los pacientes, con resultados
muypositivos.
Losinvestigadorescompararonlautilizacindelm
todo de secuenciacin rpida implementado en el
hospital Childrens Mercy de Kansas, STATseq, con
losmtodosestndaren35niosmenoresdecuatro
meses ingresados en unidades de cuidado intensivo
conenfermedadesagudassospechosasdeteneruna
Imagen:MedigenePressS.L.
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causagentica.LatcnicaSTATseqpermiteanalizar
deformasimultnealosgenesresponsablesdeprc
ticamente todas las enfermedades mendelianas co
nocidas(msde4.300identificadashastalafecha)y
obtener un informe con los resultados en menos de
50 horas desde su solicitud. Frente a ella, los mto
dos estndar consisten en pruebas genticas ms o
menosdirigidasbasadaseneldictamenclnicolleva
doacaboporlosmdicos.
Losresultadosmuestranqueun57%delospacientes
pudieron ser diagnosticados de enfermedades mo
nognicas mediante STATseq, frente al 9% de los
diagnsticos obtenidos mediante las pruebas estn
dar.Algunasdelasenfermedadesdiagnosticadasno
sehabannisospechado.Adems,losinvestigadores
afirmanqueenun62%deloscasos,losresultadosde
la secuenciacin y anlisis genmico llevaron a una
mejoraeneltratamientoclnico.
Referencia: Willig LK, et al. Wholegenome sequen

cing for identification of Mendelian disorders in criti
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and clinical findings. Lancet Respir Med. 2015. Doi:
10.1016/S22132600(15)001393
Fuente:http://www.eurekalert.org/
pub_releases/201504/cmhsdp042215.php
Lasenfermedadesgenmicassonlaprincipalcausa
de muerte en las Unidades de Cuidados Intensivos
peditricasyneonatales,peroundiagnsticopreciso
atiempopuedemejorarlaprecisindelcuidadoque
proporcionamos, indica Laurel Willing, una de las
directoras del trabajo. Hemos demostrado que un
diagnstico rpido, utilizando secuenciacin del ge
nomacompleto,esposibleyestomodificelmanejo
delamayoradelospacientesdiagnosticados.
Debido al pequeo tamao de la muestra utilizado
enelestudio,losinvestigadoresindicanqueserne
cesario continuar evaluando la eficacia de STATseq
en el contexto de las unidades clnicas neonatales e
infantiles. Por el momento, los resultados son muy
prometedores. STATSeq mejora dramticamente
nuestracapacidadparadetectardeformarpidami
les de enfermedades genticas, incluidas aquellas
quenohabramosanticipadooquenosehabanvis
toantes,afirmaJoshPetrikin,otrodelosdirectores
del trabajo. Armados con un diagnstico preciso
podramos ser capaces de probar tratamientos po
tencialmente efectivos, detener los tratamientos
inefectivos o atenuar el malestar estableciendo cui
dadospaliativos.
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LasneuronasalteransuADNpararegularlaactividad
sinptica
De forma tradicional se haba considerado que una
vezdiferenciadaslasneuronas,sumaterial gentico
permaneca inalterado. No obstante, recientes evi
dencias apoyan la intervencin de mecanismos epi
genticosenelcorrectofuncionamientodelsistema
nervioso. Uno de estos mecanismos, la metilacin
delADN,ouninpermanentedelgrupometiloalas
citosinas, una las cuatro bases nitrogenadas que
componen el ADN, ha sido ampliamente estudiado.
Sin embargo, la demetilacin, o eliminacin de los
gruposmetilo,esuncampotodavapocoexplorado.
Dado que la adicin del grupo metilo es un cambio
qumico permanente, el proceso para demetilar el
ADN pasa por cortar la citosina modificada y reem
plazarlaporotracitosinasinmetilar,loqueconlleva
unriesgoparalaclula,yaqueaumentalavulnerabi
lidadalaintroduccindemutaciones.
UnestudiodelaUniversidadJohnHopkinshaanali
zado la demetilacin del ADN en neuronas adultas
del hipocampo y encontrado que las neuronas alte
ranconstantementesuADNmedianteestemecanis
moenrespuestaypararegularlaactividadsinptica.
Solamos pensar que una vez la clula alcanza su
completa maduracin, el ADN es completamente
estable, incluyendo las marcas moleculares unidas a
l para controlar sus genes y mantener la identidad
celular, indica Honqjun Song, director del trabajo.
Estainvestigacinmuestraquealgunasclulasreal
mentealteransuADNtodoeltiempo,simplemente
parallevaracabosusfuncionesdiarias.
Concretamente, los investigadores evaluaron la fun
cindelasprotenasTet,lascualesinicianelproceso
de demetilacin a travs de una ruta de reparacin
de roturas del ADN. Los resultados indican que la
actividad sinptica regula la expresin de las prote
nas Tet3, las cuales a su vez influyen en la actividad
sinpticaatravsdesumodulacindelosnivelesde
ciertosreceptoresnerviosos.
El mecanismo identificado en el trabajo supone una
nuevaforma,nodescritapreviamente,deregulacin
delafuncinnerviosa,pormediodelacuallasneu
ronas pueden mantenerse receptivas a las seales
quelasrodean.Silaactividadsinpticaaumenta,se
elevanlosnivelesdeprotenaTet3yconelloslatasa
dedemetilacin.Enparalelo,Tet3induceunadismi
nucin de receptores GluR1 en la sinapsis, reducien
do la actividad sinptica a los niveles previos. As,
Tet3actacomosensoryreguladorepigenticodela
actividadsinptica.
La capacidad de regular la actividad sinptica es la
principalcaractersticadelasneuronas,elmodoque
utilizanparacrearloscircuitosenlosquesealmace
na la informacin, y para tenerla las neuronas recu
rrenaunmecanismoquearriesgalaintegridaddesu
material hereditario. A la luz de estos resultados, la
siguiente pregunta que se plantean los investigado
res es si la prdida de la habilidad de las neuronas
pararepararelADNduranteelprocesodedemetila
cinpodraserresponsabledepatologascerebrales.
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Fuente:http://www.hopkinsmedicine.org/news/
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Noticiascortas
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Descritounnuevosndromeautoinmuneheredita
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dadpulmonaryartritis.
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transportandcausehereditaryautoimmunemediated
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doi:10.1038/ng.3279.
UnestudiosugierequeelgenMycinducealasc
lulas a suicidarse por medio de la represin de
genes necesarios para su mantenimiento lo que
podra utilizarse en el desarrollo de tratamientos
queactivaranelgenespecficamenteenlasclulas
tumorales.
WieseKE,etal.RepressionofSRFtargetgenesiscriti
cal for Mycdependent apoptosis of epithelial cells.
EMBOJ.2015Apr20.pii:e201490467.
Un estudio revela que el anlisis de ADN tumoral

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tumoralescirculantes.
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201503635169.
La comunicacin entre las clulas del tumor y las
clulas adyacentes promueve la actividad de las

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IlkowCS,etal.Reciprocalcellularcrosstalkwithinthe
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El anlisis molecular del cncer gstrico identifica

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LasealizacinmediadaporSlit2esnecesariapara
la vascularizacin de la retina, aportando nuevas
vasteraputicasparaeltratamientodepacientes
conenfermedadocularneovascular.
Rama N, et al. Slit2 signaling through Robo1and Ro
bo2 is required for retinal neovascularization. Nat
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Lacombinacindediferentestcnicaspermiteob
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Edicin del genoma y terapia gnica para las car

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using targeted nucleases and combination therapy.
Nat Commun. 2015 Apr 29;6:6955. doi: 10.1038/
ncomms7955.
Un estudio revela que el gen ID2 implicado en la

formacindevasossanguneosalolargodeldesa
rrollo embrionario y el crecimiento tumoral inter
viene en la supresin del sistema inmune durante
el desarrollo de tumores impidiendo que el orga
nismosedefiendafrentealcncer.
Papaspyridonos M, et al. Id1 suppresses antitumour

immune responses and promotes tumour progression
by impairing myeloid cell maturation. Nat Commun.
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the return of incidental results from sequencing re
search. Eur J Hum Genet. 2015 Apr 29. doi: 10.1038/
ejhg.2015.58.
Un estudio en ratn muestra que la combinacin
Una encuesta revela que la mayor parte de la po

blacin deseara ser informada si los investigado
res que analizan su informacin gentica encuen
tranevidenciasdeunaenfermedadgravesuscepti
bledeprevenirseotratarse.
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Congresos
XXVIIICongresoNacionaldeGenticaHumana
AEGHyXXIIIReuninAnualdelaSociedadEspa
oladeGenticaClnicayDismorfologa
Entidad organizadora:AsociacinEspaoladeGe
nticaHumana
Localizacin:PalmadeMallorca
Duracinyfechas:1315Mayo,2015
Informacin:http://www.geyseco.es/aegh2015/

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Volumen 2 Nmero 23 5 Mayo 2015

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Los manuscritos des nados a su publicacin se remi rn

Aceptacin, revisin y publicacin de los trabajos

caracteres, incluyendo bibliogra a,

citas bibliogrficas se incluirn dentro del texto

Grficas o imgenes, yel texto adjunto al finaldeldocumento.

caracteres (incluyendo referencia y

citas bibliogrficas se incluirn dentro del texto

Seen endequeenelcasodelasreseasdeinves gacin,

Revista Gen ca Mdica News.

Grficas o imgenes, yel texto adjunto al finaldeldocu-

ca editorial de Gen ca Mdica

Los trminos de la pol

Pginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la

caracteres (incluyendo referencia y

Que todos los autores han ledo y aprobado la versin

de 40.000 caracteres, incluyendo bibliogra a,

Que todos los autores han contribuido intelectualmente

Responsabilidades de los autores

culoesuntrabajooriginalynohasidopreviamente publicado nienviado a otrapublicacin simultneamente.

Publicaciones electrnicas o recursos dentro de una

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