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TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATA HEPTICA (EH)

Los objetivos principales del tratamiento de la EH estn encaminados a disminuir la


produccin del amonio y a incrementar su detoxificacin. Para ello las estrategias ms
usadas son:
a) En el intestino, disminuir la formacin y el paso a la circulacin de sustancias
nitrogenadas intestinales en general y de amonaco en particular.
b) A nivel heptico potenciar el metabolismo de las toxinas.
c) A nivel de la barrera hematoenceflica, disminuir el paso de amonaco.
d)

A nivel cerebral
neurotransmisores.

contrarrestar

las

alteraciones

en

los

diferentes

sistemas

Lo primero es disminuir o suspender las protenas en la dieta (20 gramos/da). Se ha


intentado administrar preparados proticos de origen vegetal con 40 a 80 gramos de
protena diarios para complementar el aporte disminuido de protenas de origen animal.
Cuando el paciente entre en coma se debe suspender la dieta por va enteral e iniciar
nutricin parenteral total.
Los medicamentos ms usados son la lactulosa y el lactitol (IMPORTAL) por va oral,
disacridos sintticos no absorbibles que son fermentados por la flora intestinal, lo cual
produce disminucin del pH local y disminucin de la produccin y reabsorcin del
amonaco. La dosis de ambos se titula hasta alcanzar al menos cuatro deposiciones
diarias.
Se deben mantener luego de haberse resuelto el cuadro de encefalopata. Algunos
efectos secundarios de los disacridos son flatulencia, diarrea, nuseas y dolor
abdominal. Por el sabor, la lactulosa es menos tolerada que el lactitol (IMPORTAL).
Se administran antibiticos poco absorbibles que destruyen las bacterias
proteolticas y como consecuencia disminuyen la formacin de derivados
nitrogenados.
Se prefieren la neomicina o la paraneomicina. La neomicina, que es tan eficaz como la
lactulosa en el tratamiento de la EH, se prescribe en dosis de 2 a 4 gramos/da. El
metronidazol es tan eficaz como la neomicina, en dosis de 800 mg/da.
El paciente debe estar bien hidratado y perfundido. Se administra zinc 600 mg/da, que
es cofactor de dos de las cinco enzimas que intervienen en el ciclo de la rea, y que
disminuye los niveles de amonemia con mejora del cuadro de encefalopata. Dentro de
los antibiticos, recientemente se han hecho estudios con la rifaximina con resultados
prometedores:
Dieta: protenas 0,5 g/kg/da, aporte calrico mediante carbohidratos y lpidos. Si la EH
no se resuelve en 24 a 48 horas, se deben dar protenas 0,8 a 1 g/kg/da. La dieta
libre de protenas solo est indicada si se prev que el cuadro se resuelve en pocas
horas (estreimiento, sedantes).
Lactulosa: por va oral o sonda nasogstrica, 60 a 80 gramos divididos en 3 4
dosis; tambin se puede usar en enemas con 200 gramos de lactulosa en 700 mL de
agua para aplicar cada 8 a 12 horas con sonda Foley a fin de prolongar el tiempo de
retencin. Se pueden unir ambas formas en casos avanzados de EH y en hemorragia
de vas digestivas.

Lactitol (IMPORTAL): 60 a 80 gramos por va oral en 3 a 4 dosis, o en enemas. El


objetivo es que el paciente presente 2 a 3 deposiciones pastosas al da sin que sean
diarricas.

TRATAMIENTO Y MECANISMOS DE ACCIN


Accin
a
nivel
intestinal,
disminuyendo la produccin de
neurotoxinas y su paso a la
circulacin sistmica

Dieta hipoprotica, disacridos no


absorbibles
(lactulosa,
lactitol
(IMPORTAL)),
antibiticos
no
absorbibles

Accin
a
nivel
heptico, Suplementos
de
zinc,
potenciando el metabolismo formulaciones de ornitina-aspardel amonaco
tato
Accin a nivel de la barrera Aminocidos de cadena ramificada
hematoenceflica
disminuyendo
el
acceso
de
neurotoxinas
Accin
a
nivel
cerebral, Antagonistas de los receptores de
contrarrestando
las benzodiazepinas (flumazenil)
alteraciones en los diferentes
sistemas neurotransmisores
Trasplante heptico

TRATAMIENTO ESPECFICO
Lo primero es diagnosticar y eliminar los factores desencadenantes: desequilibrios
hidroelectrolticos, hemorragia, sepsis, suspensin de diurticos y sedantes.
Se ha planteado el tratamiento basado en la hiptesis de los neurotransmisores falsos,
el cual consiste en la administracin intravenosa de soluciones de aminocidos
ramificados (racmicos) que ha mostrado efectos benficos, aunque no se sabe si se
debe incluir como medida general o especfica para mantener el estado nutricional del
paciente. Estos tratamientos han sido con flumazenil, medicamento antagonista de la
accin de las benzodiacepinas, En el estudio de Di Lorenzo referido por Han en su
reciente artculo de Critical Care Medicine, el flumazenil demostr mejora del estado
mental en 15% de los pacientes tratados con flumazenil vs. solo 3% de los tratados con
placebo. Sin embargo, hay dudas con respecto a la aleatorizacin de los enfermos y es
claro que los efectos benficos del flumazenil en este caso siguen siendo debatidos, por
lo que no se ha convertido en un estndar de tratamiento. De hecho la revisin Cochrane
sobre el flumazenil en EH aguda y crnica, concluye que no tuvo efecto ni en la
recuperacin neurolgica ni en la supervivencia; sin embargo, s se vio efecto en la
mejora de la EH a corto plazo en pacientes con pronstico favorable. Por el momento, el
bloqueo de los receptores GABA/benzodiacepina con flumazenil slo debe usarse cuando
se haya establecido que la encefalopata es precipitada por la ingestin de
benzodiacepinas.
Tambin se ha administrado benzoato sdico 10 gramos/da, el cual se combina
con el amonaco para formar cido hiperrico y con la glutamina para formar
fenilglutamina, que son eliminados en la orina. Produce disminucin de la
amonemia, eludiendo el ciclo de la rea. Es tan efectivo como la lactulosa y no
tiene efectos colaterales especficos.

La l-ornitina-l-aspartato, utilizada con el fin de incrementar la detoxificacin del amonio


por el aumento de la sntesis de rea y glutamina, ha demostrado utilidad en varios
estudios clnicos controlados. En estos el principial efecto beneficioso ha sido sobre la
funcin neurolgica. La l-orinitina-l-aspartato debe administrarse por va oral, 18
gramos/da en tres tomas. An no existen estudios controlados contra lactulosa y por lo
tanto sigue siendo una herramienta de segunda lnea.
La L-carnitina en pequeos estudios se ha visto que ha mejorado los sntomas de la
encefalopata. No se sabe si acta a nivel de la captacin del amoniaco o a nivel central.
El tratamiento quirrgico en los pacientes cirrticos con encefalopata crnica y deterioro
progresivo de la condicin clnica es el trasplante heptico. Luego del primer evento de
EH aguda, se deben iniciar los estudios pretransplante.

Factores precipitantes de EH y sus tratamientos especficos


Factores precipitantes

Tratamiento

Hemorragia digestiva

Aspiracin de restos hemticos por


sonda nasogstrica, disacridos no
absorbibles,
descontaminacin
intestinal

Infecciones

Antibioticoterapia segn foco, por


lo general cefalosporinas de
tercera generacin

Insuficiencia renal

Tratar el factor desencadenante


(retirar AINES, ajustar dosis de
diurticos, etc)

Desequilibrios
electrolticos Tratamiento
del
factor
(diurticos, vmito, diarreas)
desencadenante y corregir segn
qumica
sangunea,
retirar
laxantes,
ajustar
dosis
de
diurticos
Sedantes

Retirar benzodiazepinas u otros


sedantes,
administracin
de
flumazenil

Estreimiento

Acentuar
tratamiento
con
disacridos
no
absorbibles
incluyendo
su
administracin
mediante enemas

Dieta hiperprotica

Dieta hipoprotica

Manejo de la encefalopata heptica.


Existen una serie de medidas generales a
tener en cuenta: identificar y corregir las
causas desencadenantes; descartar otras
causas de alteracin mental en pacientes
cirrticos; descartar hemorragia digestiva o
infecciones; y retirada de frmacos
hipnticos o diurticos. En cuanto a las
medidas especficas, van encaminadas hacia
la disminucin de la produccin de amonio o
al aumento de su eliminacin
Disacridos no absorbibles
La lactulosa (-galactosido-fructosa) y el lactitol (-galactosido-sorbitol) son los
tratamientos de los que existen ms datos, ya que han sido usados en prctica clnica
desde hace tiempo. En consecuencia, se consideran de primera eleccin en el
tratamiento de la EH. La eficacia clnica de lactulosa y de lactitol es la misma, sin
embargo lactitol parece ser tolerado mejor, debido a un mejor sabor y a que produce
menos meteorismo La lactulosa es metabolizada por las bacterias colnicas en cido
actico y cido lctico, los cuales acidifican el medio (reduciendo el pH) y, por
consiguiente, impiden el crecimiento de las bacterias productoras de amonio. Este efecto
acidificador se suma a su efecto catrtico y laxante (eliminando otro posible
desencadenante, como es el estreimiento) y a la reduccin de consumo de glutamina
en la pared intestinal. La lactulosa se ha mostrado efectiva en mejorar la calidad de vida
en pacientes con EHM, evaluada por test psicomtricos. Recientemente, se ha publicado
un metaanlisis en el que se confirma los efectos beneficiosos de la lactulosa en
pacientes con EHM frente a placebo o no intervencin (mejora en test psicomtricos, en
evitar progresin a EH y en niveles de amonio, no as respecto a mortalidad). Respecto a
EH, en 2004 una revisin de la Cochrane concluy que los estudios hasta la fecha no
tenan la calidad suficiente para recomendar su uso. Posteriormente, se ha mostrado
superior a placebo en la prevencin de EH (19.6% vs 46.8%). Por ltimo, parece ser
tambin eficaz en la profilaxis secundaria de EH. La dosis empleada es 15ml-60 ml dos o
tres veces cada 24 horas, hasta conseguir 2-3 deposiciones blandas al da. Estos
frmacos presentan escasos efectos secundarios: los ms comunes son la alteracin de
la percepcin del gusto y el meteorismo.
Antibiticos
Determinados antibiticos han sido tiles en la disminucin de los niveles plasmticos de
amonio. El objetivo de su uso es reducir la produccin de amonio en el intestino,
eliminando las bacterias con actividad ureasa (adems de disminuir la translocacin
bacteriana y la respuesta inflamatoria sistmica). El primero utilizado fue la neomicina,
que acta unindose a la unidad 30s del ribosoma e inhibe la sntesis proteica. A pesar
de su baja absorcin (4%), los macrlidos no representan la mejor opcin, debido a su
ototoxicidad y nefrotoxicidad (incrementadas en pacientes con mala funcin heptica). El
metronidazol se ha mostrado tan eficaz como la neomicina, pero su elevada absorcin y

su neurotoxicidad, junto con su metabolismo heptico (lo que incrementa el riesgo de


toxicidad en enfermedad heptica) hacen inadecuado su uso.
La rifaximina se ha postulado como la mejor alternativa. Se trata de un antibitico oral
de amplio espectro (bacterias GRAM+ y GRAM-, aerobias y anaerobias) y escasamente
absorbible (<0.4%), lo que dificulta la aparicin de efectos secundarios y de
resistencias. La rifaximina se une a la subunidad de la ARN-polimerasa, por lo que
inhibe el ADN bacteriano y la sntesis proteica. Una importante ventaja es su rapidez de
accin, ya que ocasiona una disminucin importante de la flora bacteriana pocos das
despus de iniciar su uso. La rifaximina mejora los resultados de los test psicomtricos,
la calidad de vida y la habilidad en la conduccin de pacientes con EHM. Bass et al.
evaluaron la eficacia de la rifaximina (frente a placebo) en la prevencin de EH, en
pacientes que haban presentado ms de dos episodios en los ltimos seis meses. La
dosis administrada fue de 550mg cada 12 horas durante 6 meses. La rifaximina se
mostr ms eficaz en el mantenimiento de la remisin y redujo significativamente el
riesgo de hospitalizacin. Sin embargo, no influy en la calidad de vida ni en los ndices
de supervivencia. Este antibitico ha sido comparado en diversos estudios con lactulosa,
mostrndose ms fiable en la mejora de signos y sntomas de EH. Por tanto, la
rifaximina se muestra como una buena opcin, en comparacin a otros antibiticos o
disacridos no absorbibles, consiguiendo una mejora clnica rpida con un buen perfil de
seguridad y tolerancia. A pesar de que la dosis diaria de rifaximina es ms cara que el
lactitol, la reduccin de hospitalizaciones y la disminucin de la estancia media hacen
que, a la larga, el tratamiento con rifaximina sea ms coste-efectivo. Actualmente, se
recomienda tratamiento de 400mg cada 8 horas durante, al menos, seis meses.
Probiticos
Los probiticos son microorganismos vivos, no patognicos, que estn presentes en la
comida y modifican la flora bacteriana intestinal (promueven la colonizacin de bacterias
sin actividad ureasa), lo que se traduce en una mejora de la respuesta inflamatoria y en
una reduccin de la produccin intestinal de amonio. Son muy bien tolerados y su ndice
de complicaciones es excelente. Un ejemplo es VSL#3, formado por cuatro cepas de
Lactobacillus (L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus y L. delbrueckii subsp.
bulgaricus), tres de Bifidobacterium (B. longum, B. breve y B. infantis) y una cepa de
Streptococcus thermophilus. Se ha observado como son capaces de alterar la produccin
de cidos grasos de cadena corta, de mejorar la escala de Child-Pugh y de disminuir el
nivel de endotoxinas en pacientes cirrticos. En 2011, una revisin de la Cochrane
concluy que los probiticos reducan la concentracin de amonio, mientras que su
efecto real en la clnica no estaba tan claro . Se ha comprobado su eficacia en la mejora
de EHM y en la disminucin de episodios de EH durante el seguimiento, mientras que los
datos sobre el tratamiento del episodio de EH y la profilaxis secundaria son escasos.
Terapia nutricional
La ingesta proteica ha sido sometida a gran debate durante los ltimos aos. En un
principio, se entenda que el exceso de protenas provocaba un incremento en los niveles
de amonio. Hoy en da se acepta que la reduccin de la ingesta proteica disminuye la
masa muscular y, por tanto, la capacidad de absorber amonio fuera del hgado (en
pacientes cirrticos, la mayora del amonio es eliminado desde el msculo). Crdoba et

al. observaron que la restriccin de protenas no mejoraba la evolucin clnica de la EH.


Actualmente, la European Society for Clinical Nutrition and Metabolism recomienda la
ingesta de protenas de 1-1.2g/kg de peso al da para pacientes con EH,
preferentemente con protenas de origen vegetal (por tener menos aminocidos
aromticos, que empeoran EH).
El estado nutricional puede beneficiarse mediante la ingesta de aminocidos de cadena
ramificada (valina, leucina, isoleucina). El grupo amino de estos aminocidos se utiliza
para formar glutamato y para detoxificar amonio, a travs de la produccin de glutamina
(va glutamina sintetasa). En concreto, la leucina disminuye la degradacin muscular, lo
cual (segn hemos visto) es crucial en pacientes con disfuncin heptica. Se ha
observado una mejora los resultados de test psicomtricos en pacientes con EH. Otros
estudios han concluido que los aminocidos ramificados reducen el riesgo de muerte y
atenan la progresin del dao heptico en la cirrosis. No obstante, los estudios
realizados son difcilmente comparables y no permiten establecer recomendaciones
claras al respecto.
La L-ornitina-L-aspartato (LOLA) estimula el ciclo de la urea y la sntesis proteica en el
msculo. Ambas molculas, al producir glutamato, activan la sntesis de glutamina y la
detoxificacin de amonio. Puede ser administrada de forma oral o intravenosa (ms
efectiva pero menos segura). Se ha mostrado superior a placebo en mejorar la
capacidad mental y en disminuir la hiperamonemia. En concreto, en pacientes con EHM
que recibieron durante tres meses LOLA, el 35% se recuperaron. Estos resultados han
sido refrendados en un metaanlisis, que evalu la utilidad de LOLA en la EH,
concluyendo su utilidad en los grados I y II, no as en los III y IV. El tratamiento consiste
en 6g de dosis oral tres veces al da. Por su parte, la L-ornitina-fenilacetato es un
frmaco ms novedoso. La L-ornitina (componente activo de LOLA) estimula la sntesis
de glutamina en el msculo, mientras que el fenilacetato excreta la glutamina,
dependiente de la L-ornitina, por la orina. Hasta la fecha, slo se han realizado estudios
con animales, siendo satisfactorios (aunque hay estudios en fase II para evaluar el perfil
de seguridad y tolerabilidad).
Metformina
La metformina es un antidiabtico oral del grupo de las biguanidas. Disminuye la
hiperglucemia fundamentalmente a travs de la inhibicin de la gluconeognesis
heptica (a travs de la activacin de AMPK), disminuye la absorcin de glucosa
intestinal y aumenta la sensibilidad a insulina en tejidos perifricos. Adems, modula la
expresin de citoquinas proinflamatorias, como TNF y IL-6. Nuestro grupo evalu el
impacto de metformina en pacientes cirrticos (con DM tipo 2) sobre la encefalopata
heptica y sobre la actividad de la glutaminasa, mediante la produccin de amonio en
clulas Caco2. Los resultados fueron esperanzadores, ya que los individuos con
metformina mostraron un 4.9% de EH, frente al 41.5% de los que no la tomaron.
Adems, los pacientes tratados con metformina mostraban un nivel menor de TNF, sin
significancia estadstica. Por ltimo, obtuvimos una inhibicin parcial de la actividad de la
glutaminasa, en concreto un 25% con una dosis de 20mM de metformina.