Universidade Federal de Juiz de Fora

Campus Governador Valadares UFJF-GV

FISIOTERAPIA 2 PERODO
Fernando Silva

Amanda Marinho
Clara Lucas
Marina Ferreira
Valesca Machado

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

GENTICA BASICA

Governador Valadares
08 de Maio de 2015

Universidade Federal de Juiz de Fora

Campus Governador Valadares UFJF-GV
FISIOTERAPIA 2 PERODO
Fernando Silva

DISTROFIA MUSCULAR DE
DUCHENNE
GENTICA BASICA

Governador Valadares
08 de Maio de 2015

HISTRICO
A distrofia de Duchenne a forma mais comum e severa de distrofia muscular,
ligada ao cromossomo X, que afeta especialmente crianas do
sexo masculino. caracterizada pela progressiva e irreversvel degenerao
da musculatura esqueltica, resultando em uma fraqueza muscular
generalizada, em consequncia da falta da protena distrofina na membrana
das clulas musculares.
Esta doena foi descrita pela primeira vez na primeira metade do sculo XIX,
pelo mdico ingls Charles Bell. No ano de 1836, Conte e Gioja descreveram
dois irmos que desenvolveram fraqueza muscular progressiva nos membros
inferiores e hipertrofia progressiva das musculaturas gastrocnmio e deltide,
por volta dos 8 a 10 anos de idade. J no ano de 1847, Partridge relatou o
primeiro exame de um paciente com distrofia muscular de Duchenne. No
entanto, a primeira descrio completa da doena foi feita apenas no ano de
1852, pelo mdico Edward Meryon.
Este tipo de distrofia a mais comum e tambm a mais grave de todos os tipos
de distrofias musculares existentes, onde os sintomas e quadro clnico so
mais severos com rpida evoluo, podendo evoluir para bito dentro da 2 ou
3 dcada de vida.
A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) causada pela ausncia da
distrofina, uma protena essencial para os msculos, sendo tambm
responsvel pela manuteno da estrutura das clulas musculares. Sem essa
protena, o msculo vai degenerando progressivamente. A ausncia dessa
protena causada por um gene defeituoso, embora o problema tambm possa
surgir a partir de uma mutao gentica sem necessidade, portanto, da
hereditariedade.
A DMD uma doena neuromuscular, gentica englobada no grupo das
doenas distrficas musculares, sendo uma das mais freqentes e mais grave,
caracterizada por fraqueza e perda de massa muscular rapidamente
progressiva, devido degenerao dos msculos esqueltico, liso e cardaco.
DMD causada devido a uma deficincia gentica, no qual o gene afetado
recessivo e ligado ao cromossomo X, produzindo uma mutao do gene que
codifica a enzima distrofina. A DMD afeta principalmente indivduos do sexo
masculino com incidncia estimada de 1/3300 nados vivos do sexo masculino.
As mulheres so normalmente assintomticas, mas uma pequena percentagem
das portadoras manifesta uma forma leve da doena. A apresentao ocorre no
incio da infncia, e os meninos afetados podem ter atraso no desenvolvimento
motor ou atraso global do desenvolvimento. As crianas com DMD, geralmente,
nunca atingem a capacidade de correr ou saltar. A doena progride
rapidamente e a criana desenvolve uma marcha bamboleante e sinal de
Gower positivo. A subida de escadas torna-se difcil e a criana comea a cair
frequentemente. A perda da capacidade da marcha autnoma ocorre entre os 6
e os 13 anos de idade, sendo que, nos doentes no tratados com esterides, a
idade mdia de 9 anos e meio. Uma vez perdida a capacidade de
deambulao, as contratura articulares e a escoliose desenvolvem-se
rapidamente.

ESTRUTURA MOLECULAR
A DMD uma doena gentica causada por um gene defeituoso (que sofreu
uma mutao gentica), localizado no brao curto do cromossomo X, em uma
regio denominada Xp21, sub banda Xp212. A mulher possui dois
cromossomos X, enquanto o homem possui um cromossomo X e um
cromossomo Y. Se uma mulher tiver em um dos seus cromossomos X a
mutao gentica que provoca a DMD, o outro cromossomo X (que no
contm a mutao), ser capaz de proteg-la dos efeitos do gene defeituoso.
Por isso, os afetados pela DMD so sempre do sexo masculino e o gene
defeituoso pode ser transmitido por mulheres portadoras assintomticas.
O gene da DMD gigantesco e em aproximadamente 65% dos pacientes
afetados por estas doenas ocorre a perda de um pedao do gene. o que
chamamos de deleo de DNA. Nos 35% restantes dos casos, ocorre um
defeito menor, a que chamamos de mutao de ponto.
O gene DMD complexo e o maior gene descrito no genoma humano,
contm 79 xons, pelo menos sete diferentes promotores tecidos especficos e
dois stios de poliadenilao. Pacientes com DMD tem um aumento significativo
(ate 2000 vezes os valores normais) de creatina quinase no soro sanguneo
que liberada do msculo distrfico antes mesmo do aparecimento de
sintomas. Quando os msculos esto funcionando corretamente, o nvel de
creatina quinase no sangue relativamente baixo, mas quando h algum
problema com os msculos, as clulas musculares se abrem, causando o
derramamento de creatina quinase na corrente sangunea, aumentando sua
taxa no sangue, o que causa ainda maiores danos ao msculo. O perodo que
decorre desde o aparecimento dos primeiros sintomas at o diagnstico
definitivo muitas vezes extenso, o que prejudica o tratamento para amenizar
os sintomas diminuindo o sofrimento.
Aproximadamente 67% dos pacientes apresentam longas delees de um ou
mais xons no gene DMD ou duplicaes de xons que ocorrem
principalmente nas regies 5' e central do gene DMD, sendo estes casos
hereditrio. No h correlao entre a extenso da deleo e a severidade da
doena. Por outro lado, apenas 33% dos casos so espordicos devido a
mutaes de novo (pontuais, pequenas delees ou inseres). Mutaes
pontuais so de difcil deteco pelo extraordinrio tamanho do gene DMD.
Apesar de ser passada simultaneamente pelo pai e pela me, um a cada trs
casos da doena ocorre em decorrncia de uma mutao gentica .

DISTROFINA
O principal defeito bioqumico da doena est na distrofina, protena codificada
pelo gene da DMD.
A distrofina uma protena alargada em forma de filamentos, localizada na
superfcie interna do sarcolema. A funo da distrofina a de possibilitar uma
conexo da membrana celular, internamente, ao mecanismo contrtil da actina
e aos filamentos de miosina e, externamente, com a membrana basal. A
distrofina liga-se a um amplo complexo glicoprotico que envolve o sarcolema
e liga-se lmina basal, na matriz extracelular. A organizao e as
propriedades caractersticas de articulao das molculas de distrofina
conduzem ao nvel de elasticidade da membrana celular. Assim, ela protege a
integridade da membrana durante os processos de contrao e relaxamento. A
distrofina tem peso molecular de 400kda e possui 3.685 aminocidos.
A DMD caracteriza-se pela deficincia ou ausncia de distrofina na superfcie
da membrana da clula muscular, tambm chamada de sarcolema. Esta
protena subsarcolmica fixa-se membrana sarcolmica sobre as bandas A e
M das miofibrilas. Est presente nos msculos lisos, esquelticos e cardacos.
A perda da sua funo ocorre pela maior parte por deleo do gene (60%), ou
seja, a perda de um segmento cromossmico resultando em desequilbrio do
cromossomo; a duplicao do gene (5% dos casos) pode se originar por
um crossing-over desigual ou por segregao anormal da meiose em
portadores de translocao ou inverso; a mutao de ponto caracterizada
por qualquer alterao permanente no DNA (30% dos casos).
Em um sistema musculoesqueltico normal a protena permite a coordenao
quando o msculo contrai. Portanto, em um portador de DMD, haver alterao
e perda da contrao muscular. A ausncia da distrofina resulta na instabilidade
da membrana da clula muscular e na alterao na homeostase intracelular,
causando contnua degenerao e regenerao das fibras musculares, at que
a capacidade para reparo no seja suficiente e as fibras musculares
esquelticas sofram degenerao irreversvel com substituio por tecido
gorduroso ou conjuntivo.
A ausncia de produo de distrofina leva a uma diminuio da permeabilidade
muscular, permitindo que uma quantidade excessiva de clcio se acumule no
interior da clula. Essa condio leva a uma supercontratura miofibrilar,
degradao das fibrilas e distrbios metablicos que culminam com a morte da
fibra muscular.

SINTOMAS DA DOENA
A distrofia muscular de Duchenne aparece tipicamente nas crianas de 3 a 7
anos, primeiro, sob a forma de uma debilidade muscular na zona plvica e,
depois, nos ombros, afeco que se agrava progressivamente. medida que
se debilitam, os msculos aumentam de tamanho, mas o tecido muscular
dbil. Em 90 % das crianas com esta perturbao frequente um aumento de
tamanho e uma debilidade do msculo cardaco, que causa problemas de
frequncia cardaca que se podem registrar num eletrocardiograma. As
crianas afetadas pela distrofia de Duchenne tm uma marcha vacilante,
quedas frequentes e dificuldade para pr-se de p e subir escadas. Os
msculos dos seus braos e pernas costumam sofrer contraturas volta das
articulaes, no podendo por isso estender totalmente os cotovelos e os
joelhos. Por ltimo, produz-se uma curvatura na coluna vertebral (escoliose) e,
em geral, as crianas afetadas ficam confinadas a uma cadeira de rodas aos
10 ou 12 anos de idade. A progresso da debilidade torna-as propensas
pneumonia e outras doenas, e a maioria morrem antes dos 20 anos de idade.
Embora os sintomas sejam semelhantes em ambos os tipos de distrofia, as
crianas com a distrofia muscular de Becker tm um prognstico menos grave,
aparecendo os sintomas iniciais por volta dos 10 anos de idade. Aos 16 anos
muito poucos terminam numa cadeira de rodas, e mais de 90 % ainda esto
vivos aos 20 anos de idade.

DIAGNSTICO
O diagnstico da DMD feito pelo quadro clnico, exame de sangue e bipsia
muscular que permitem a pesquisa da distrofina ou outras protenas da
membrana, como a calpana e os sarcogliocanos. Tambm so utilizados para
fins diagnsticos a transaminase glutmico-oxalactica, a transaminase
glutmico-pirvica e o lactato desidrogenase.
A dosagem das enzimas sricas ativas bastante importante no diagnstico de
miopatias, mas atualmente pesquisa-se basicamente a creatinofosfoquinase
(CPK), cuja dosagem encontra-se muito elevada na DMD. Na fase avanada
da doena, com grande perda de massa muscular devido extensa amiotrofia,
a CPK pode estar diminuda em relao a exames anteriores. As
concentraes sricas de CPK, em geral, so ligeiramente superiores a 200300 IU nos recm nascidos saudveis; a seguir, caem e permanecem
constantes at uma segunda elevao ocasional ligeira durante o estiro de
crescimento da adolescncia; no incio da DMD a enzima eleva-se at 50
vezes o normal, mas as concentraes caem mais ou menos na ocasio em
que os meninos ficam confinados cadeira de rodas, provavelmente devido
diminuio do tecido muscular funcional e reduo da atividade fsica. As
dosagens enzimticas de CPK revelam aumento no sangue tambm em
portadores assintomticos da doena.
A bipsia muscular indicada quando no for encontrada deleo do gene da
distrofina, se no houver histria familiar de herana recessiva ligada ao
cromossomo X ou em crianas que so casos isolados, nas fases iniciais, para
um diagnstico diferencial. A primeira protena a ser pesquisada a distrofina,
pela tcnica de imunofluorescncia e western blot. No caso de diagnstico de
DMD a distrofina est ausente.
A eletroneuromiografia (EMG) apesar de apresentar alteraes
caractersticas na DMD, no tem indicao para diagnstico e nem para
acompanhamento. As alteraes na EMG so diagnsticas de miopatia, mas
no especificamente de DMD e essas investigaes so importantes para
distinguir entre distrbios miognicos e neurognicos. No estgio inicial, os
potenciais de ao tm durao e amplitudes reduzidas, com potenciais
polifsicos mais frequentes que o normal; mais tarde, com a perda das
unidades motoras, h muito pouca atividade.
Outras investigaes, como a histoqumica muscular, estudos de inervao
muscular,
microscopia
eletrnica,
eletrocardiografia
e
tomografia
computadorizada podem fornecer informaes adicionais para uma melhor
compreenso sobre a evoluo da DMD, bem como no auxlio do diagnstico
diferencial.
Apesar dos exames para o diagnstico definitivo de DMD, como anlise
molecular e/ou bipsia muscular, s estarem disponveis em centros tercirios
de medicina, a maioria dos responsveis nega dificuldades em realiz-los.
Acredita-se que possivelmente existam problemas na formao do mdico
generalista, o que justificaria no s a falta de reconhecimento dos primeiros
sintomas, mas tambm os encaminhamentos equivocados e tardios ao
especialista, retardando assim o diagnstico clnico.

TRATAMENTO

O uso dos corticides para pacientes com DMD teve incio no final da dcada
de 60, com relatos de melhora da fora muscular pela utilizao da droga em
altas doses e por perodos curtos. Ao longo dos anos, o uso dos corticides se
consolidou como o melhor tratamento existente, segundo a maioria dos
consensos.
Os corticides utilizados no tratamento da DMD so os glicocorticides: a
prednisona, a prednisolona e o deflazacort. Em doses farmacolgicas,
apresentam efeito imunossupressor e antiinflamatrio.
A prednisona vem sendo utilizada atualmente na DMD por suas propriedades
antiinflamatrias e anablicas. Esta medicao procura retardar a perda da
funo muscular por mais alguns anos. Os esquemas utilizados so: 0,75
mg/kg/dia de prednisona, 3-5 mg/kg dos dias por semana e 5-10 mg/kg de
cada ms.
Os efeitos colaterais mais frequentes dos corticides so aumento do apetite,
aumento de peso, obesidade troncular, reteno de lquidos, osteoporose,
baixa estatura, hipertenso e diabetes mellitus.
A prednisolona tem equivalncia teraputica prednisona e pode ser utilizada
na mesma dose, com resultados e efeitos colaterais semelhantes.
O deflazacort uma forma de esteride sinttica, derivado da prednisona,
capaz de aumentar a fora na DMD. A equivalncia teraputica do deflazacort
de 1,2mg para 1mg de prednisona. A dose preconizada em pacientes com
DMD de 0,9mg/kg por peso/dia. Os resultados positivos do deflazacort so
equivalentes aos obtidos com a prednisona. Os efeitos colaterais apresentam
incidncia menor, com exceo da catarata, cuja incidncia superior em
usurios de deflazacort.
Alm de aumentar a fora muscular, so descritos retardo na evoluo da
escoliose, retardo do aparecimento da cardiopatia e aumento da capacidade
vital nos meninos tratados com corticides.
Tratamentos promissores que garantem revolucionar o tratamento e o
prognstico da DMD nos prximos anos incluem: oxandrolone (esteride que
acelera o crescimento muscular e melhora a fora muscular), DNA plasmide,
fatores de crescimento insulino-like (substncia que promove a melhora da
tolerncia muscular fadiga), transplante de mioblastos, creatina
monohidratada (cuja suplementao melhora a fora muscular global e
aumenta a massa muscular magra) e utrofina (protena que pode substituir a
distrofina na juno neuromuscular)

TRATAMENTO FISIOTERAPEUTICO

A atuao da fisioterapia empregada no paciente com distrofia muscular de

Duchenne tem o objetivo de retardar a incapacidade de andar e a dependncia
em relao cadeira de rodas, alm de prevenir deformidades e outras
complicaes de cunho respiratrio e traumtico, como as fraturas. Para tanto,
a fisioterapia lana mo da cinesioterapia motora e respiratria, com o intuito
de melhorar a qualidade de vida desses indivduos.
Com a evoluo da doena, uma das opes de tratamento pode ser a
realizao da hidroterapia. A hidroterapia uma forma clssica de tratamento
fisioteraputico utilizada em inmeras disfunes. Neste tipo de tratamento, as
propriedades fsicas da gua aquecida promovem facilitao dos movimentos e
alvio das dores, alm de permitir o trabalho em grupo e tornar a terapia
agradvel, permitindo realizar determinadas atividades que seriam impossveis
em solo.
A hidroterapia realizada em piscina teraputica utilizada para manter a fora
muscular, a capacidade respiratria, as amplitudes articulares e evitar os
encurtamentos musculares. A movimentao voluntria e a adoo de diversas
posturas podem ser facilitadas e os exerccios de alongamento muscular
podem ser realizados com o alvio da dor.
A literatura mostra que exerccios concntricos so benficos quando
realizados de forma segura e precisa pelos fisioterapeutas, aumentando e/ou
mantendo a fora muscular dos pacientes com DMD.
Em contrapartida, os exerccios excntricos so pouco tolerados pelo paciente.
Estudos mostram que a fora elevada durante as contraes musculares
excntricas pode afetar o metabolismo do colgeno e at estruturas tendneas
do tecido conjuntivo. Durante o exerccio excntrico h um maior risco de dano
muscular, pois nesta ao o msculo estar em trabalho de fora e sendo
alongado simultaneamente, aumentando seu estresse.
Os objetivos de tratamento da fisioterapia, perante o quadro apresentado pelos
indivduos portadores dessa doena so os de permitir que ele tenha domnio
sobre seus movimentos, coordenao e equilbrio; manter ou melhorar
amplitude de movimento (ADM); manter a fora a musculatura da cintura
escapular e plvica e msculos da respirao; adequar a postura (em p,
sentada e deitada) o mais prximo do normal e prevenir o encurtamento
muscular.
A fisioterapia respiratria mostra-se essencial para aumentar a expectativa de
vida dos pacientes, sendo realizadas manobras de reexpanso pulmonar,
desinsuflao e desobstruo, dependendo do problema respiratrio
apresentado pelo paciente.

PROGNSTICO
Em geral, quanto mais cedo a criana torna-se dependente da cadeira de
rodas, pior o prognstico.
A causa de bito frequentemente relacionada s complicaes
cardiomiopticas ou complicaes respiratrias. Os problemas respiratrios
decorrentes da DMD so relacionados ao defeito restritivo causado por
fraqueza dos msculos diafragma, intercostais e acessrios, que ir levar a
uma falncia respiratria. Estima-se que 55 a 90% dos pacientes com DMD
morrem por falncia respiratria entre 16 e 19 anos e raramente aps os 25
anos de idade.
A infeco pulmonar e/ou insuficincia respiratria so as causas mais
frequentes de bito, ocorrendo em 75% dos casos. O bito acontece entre a 2
e 3 dcadas de vida.
A Distrofia Muscular de Duchenne uma doena incurvel. No entanto, isso
no quer dizer que ela uma patologia no-tratvel. Medidas fisioteraputicas
e cirrgicas podem ajudar a prolongar a deambulao, minimizar as
deformidades melhorar as habilidades funcionais.
H evidncias de que as estratgias de conduta aprimoradas esto resultando
em maior sobrevida destes pacientes. Entretanto, tanto as medidas clnicas
como teraputicas adotadas atualmente no foram capazes de impedir a
progresso da doena e a morte dos pacientes.
Inmeras pesquisas voltadas para a terapia gentica e manipulao de clulas
tronco tm sido realizadas na tentativa de obteno da cura da DMD. No caso
da terapia gentica o procedimento a transferncia do gene da distrofina ou
parte dele para cada clula muscular ou correo do defeito gentico por
tcnicas especializadas. No entanto, estas tentativas ainda no mostraram
resultados satisfatrios.

HEREDOGRAMA

A criana J. A. aos 2 anos e 6 meses, apresentava dificuldade em andar,

desequilbrio, fraqueza e atraso mental. Sua me M. A. levou ao medico que
depois de muito tempo e vrios exames foi detectada distrofia muscular. A
famlia foi submetida a exames para saber se havia algum portador de alguma
distrofia, mas os resultados foram negativos. Aps algum tempo, obteve
diagnostico da Distrofia Muscular de Duchenne, se tratava de uma mutao
gentica do cromossomo 21. Desde ento segue tratamento fisioteraputico.
Entretanto, aos 10 anos, perdeu a capacidade de deambulao autnoma.

I.

II.

III.

Individuo do sexo masculino.

Individuo do sexo feminino.

Individuo afetado

REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS
<http://www.fisioneuro.com.br/ver_pesquisa.php?id=132>
<http://www.manualmerck.net/?id=92&cn=864>
<http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=98896&lng=PT>
<http://www.fmc.br/revista/V4N1P02-09.pdf>
<http://www.wgate.com.br/conteudo/medicinaesaude/fisioterapia/neuro/duc
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<http://www.minhavida.com.br/saude/temas/distrofia-muscular-deduchenne>
<http://drauziovarella.com.br/crianca-2/distrofia-de-duchenne/>
<http://www.infoescola.com/doencas/distrofia-de-duchenne/>
<http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=PT&Expert=262>
< http://www.copacabanarunners.net/duchenne.html>