MALFORMACIONES GENETICAS

CICLO DE PRACTICA I.
GENERALIDADES
El trmino enfermedad gentica se ha definido recientemente(OPS, 1984) como
toda desviacin del estado de salud debido total o parcialmente a la constitucin
gentica del individuo, en el que factores ambientales pueden cumplir una funcin
importante en la expresin y gravedad de los defectos o sntomas. Actualmente se
prefiere ste termino y no el de enfermedad hereditaria ya que este ultimo es mas
restrictivo, y muchas enfermedades genticas se presentan en individuos cuyos
padres son sanos. Muchas veces este tema se encuentra en libros de patologa
con el ttulo de malformaciones congnitas, el cual incluye a todo defecto de la
constitucin de algn rgano o conjunto de rganos que determina una anomala
morfolgica, y estas malformaciones congnitas pueden ser ocasionadas por
factores genticos, ambientales o mixtas. Muchas veces se habla tambin de
alteraciones congnitas o defectos congnitos, lo cual se refiere a cualquier
anomala funcional o estructural del desarrollo fetal debida a factores originados
con anterioridad al nacimiento, los cuales pueden ser genticos, ambientales o
desconocidos y que se presentan al momento de nacer en la mayor parte de los
casos.
Existen tres tipos de enfermedades genticas:
1. Alteraciones monognicas (o enfermedades mendelianas). Como el
nombre lo indica, solo un gen est alterado, y estas condiciones se heredan
en forma autosmica o ligada al sexo, dominante o recesiva, de acuerdo a
las leyes de Mendel. Actualmente existen mas de 3000 enfermedades de
este tipo, entre las cuales est la acondroplasia, algunas anemias
hereditarias, anomalas congnitas del metabolismo, las hemofilias, e
incluso algunos tipos de cncer. A nivel mundial se cree que entre el1-2%
de los nacidos vivos presentan alguna enfermedad de este grupo. A veces
puede ser el gen alterado una mutacin fresca, por lo que no habr historia
familiar contribuyente, y a veces esto puede ser debido por la edad
avanzada del padre.
2. Anomalas cromosmicas. Se producen ya sea por que existe mucho o
poco material cromosmico, en el primer caso como por ejemplo en el
sndrome de Down (o mongolismo), y en el segundo caso como en el
sndrome de Turner. Generalmente se presentan al azar en hijos de padres
normales. Debe si quedar establecido que existen factores de riesgo
conocidos tales como la edad materna y la exposicin previa a radiaciones.
El 50% de los abortos espontneos presenta este tipo de alteraciones y se
calcula que el 0.6% de los nacidos vivos, que presentan retardo mental y
mltiples malformaciones congnitas presentan este tipo de alteracin.

3. Alteraciones multifactoriales, debidos a la interaccin de varios genes

con el medio ambiente, el cual influye en la expresin polignica.
Generalmente se produce una malformacin congnita, como fisura labial
con o sin paladar comprometido, dislocacin congnita de la cadera y
espina bfida o, tambin una enfermedad comn del adulto tal como
hipertensin, ateroesclerosis y esquizofrenia. Las malformaciones
congnitas de este grupo afectan entre el 2-3% de los nacidos vivos y las
enfermedades restantes tienen una prevalencia general de ms del 15% en
la poblacin adulta.
Para el reconocimiento de una enfermedad gentica, al igual que en cualquier
campo de la Medicina, es muy importante la historia familiar Esta historia familiar
debe completarse con un rbol genealgico el cual permite determinar algn
padrn de herencia mendeliana, si es que hubiera. En segundo lugar es muy
importante el examen fsico, que debe ser lo mas objetivo posible, buscando
cambios estructurales, facies caractersticas, alteraciones en las manos, pies, piel,
pelo, etc., las cuales deben ser descritas objetivamente. En la actualidad es casi
norma en el estudio de una enfermedad, la ayuda de exmenes de laboratorio,
que incluye radiografas, estudios bioqumicos, citogenticos, e inmunolgicos, y
que en las enfermedades genticas deben siempre realizarse. Finalmente debe
haber un conocimiento previo de los padrones de transmisin gentica, la etiologa
y fisiopatologa de la condicin y circunstancias que hicieron posible su
manifestacin para explicrselas al paciente y eventualmente a la familia. Tambin
es necesario algo que se ha llamado ojo clnico, o nivel de sospecha mnimo, para
estar atento y encontrar formas raras de alteraciones que pueden constituir
enfermedad gentica y deben ser manejadas correctamente.

CICLO DE PRACTICA II
Etiologa y prevencin de las Enfermedades Genticas
Despus del desastre ocasionado por la talidomida, los especialistas empezaron a
preocuparse de la etiologa y prevencin de las malformaciones mas que en
cualquier otro tiempo. Actualmente se piensa y se le advierta a toda mujer
embarazada que cualquier droga administrada, en la dosis apropiada y en el
estado de desarrollo apropiado del embrin puede ser efectiva en causar
alteraciones del desarrollo fetal.
El grado, intensidad y tipo de malformacin congnita que se observe en cualquier
individuo, adulto o recin nacido depende de:
a) Estado de desarrollo del feto y estado fisiolgico y patolgico de la madre.

En cuanto al primer aspecto, o sea el grado de desarrollo fetal, los agentes que
actan durante la primera semana de vida intrauterina generalmente se
consideran que son letales, aunque algunos pudieran sobrevivir y se cree que la
trisoma 21 se originara en esta poca. En el perodo de la diferenciacin y
organognesis (hasta la 9a. semana de vida intrauterina), los agentes que acten
provocan severas malformaciones en distintos rganos, y entre estas tenemos la
fisura labial con o sin paladar fisurado (que abreviaremos FLc/s PF).
Posteriormente en el perodo fetal (perodo de la histognesis y maduracin
funcional), un agente teratgeno (o capaz de producir malformacin) acta
principalmente en genitales y SNC. En cuanto al estado de la madre, fisiolgico y
patolgico, se refiere por ejemplo a la edad de la madre. Es sabida la alta
frecuencia de anomalas cromosmicas que se presentan por la edad avanzada
de la madre, as por ejemplo en menores de 35 aos la tasa por mil nacidos vivos
es de 2, y para mujeres entre 40-44 aos se eleva a 25. Por esta razn una de las
medidas fundamentales en la prevencin de estas alteraciones es la de desalentar
el embarazo en mujeres mayores de 40 aos.
El estado patolgico de la madre afecta al nio en gestacin, y tambin es
conocido el ejemplo de la rubola, cuyas lesiones en el nio dependern del
tiempo en que se contraiga la enfermedad. Y para prevenir esto actualmente se
sugiere inmunizar contra la rubola a mujeres en edad reproductiva. Otros agentes
contrados durante el embarazo se han demostrado que causan malformaciones
como son la sfilis, diabetes e hipertensin de la madre.
b) La dosis, tiempo y frecuencia de administracin del agente teratgeno.
Como se sealaba mas arriba, el ejemplo de la talidomida ilustra este aspecto.
Dicha droga utilizada durante la dcada del 50, como sedante y tranquilizante,
provoc malformaciones en el 20% de las mujeres que la tomaron, siendo el
perodo mas crtico entre la 4-7 semana y siendo suficiente solamente una dosis
de 50 mg. Las anomalas mas frecuentemente observadas fueron amelia (falta de
extremidades); focomelia (extremidades poco desarrolladas); atresia del esfago,
duodeno y ano; aplasia de la vescula y fisura palatina. Otras drogas que se han
demostrado como agentes teratgenos en humanos son algunos
anticonvulsivantes como el fenobarbital, tambin se sospecha en algunos
analgsicos que contienen cido acetilsaliclico(aspirina), y finalmente por eso se
ha recomendado no ingerir ninguna droga durante el embarazo. Hoy en da el
agente teratgeno ms importante en el ser humano es el alcohol, ingerido por la
madre por la ingesta de bebidas alcohlicas ocasionndose en el feto el sndrome
fetal alcohlico (en ingls Fetal Alcohol Syndrome), el cual se caracteriza por
retardo fsico y mental y alteraciones faciales (labio superior delgado, ausencia de
filtrum, pliegues palpebrales cortos). Indudablemente que los efectos estarn de
acuerdo con la ingesta de bebida alcohlica, entre mayor grado alcohlico
probablemente ms severo el fenotipo y tambin en relacin a la poca del
embarazo en que sea ingerida.

Prevencin

Debido a que las enfermedades genticas y defectos congnitos son un problema

de salud crnico y con pacientes invlidos, que acarrean un alto costo de
tratamiento, y serios problemas sociales es imprescindible la prevencin. De
acuerdo a la OPS, la prevencin primaria de estas condiciones estar dada por:
1. Desalentar las gestaciones en mujeres mayores de 40 aos.
2. Disminuir los niveles de exposicin a mutgenos y teratgenos
(Agregado nuestro: toda mujer embarazada debe EVITAR LA INGESTA
DE BEBIDAS ALCOHOLICAS y tampoco debe FUMAR).
3. Deteccin prenatal de defectos del tubo neural.
Tambin se han recomendado otras medidas, denominadas de prevencin
secundaria, las cuales incluyen, la instalacin adecuada de servicios de
diagnstico, asesoramiento gentico, diagnstico prenatal y organizar servicios de
gentica clnica, en los cuales pueden colaborar los dentistas, para el diagnstico
y tratamiento de los problemas de este tipo, buco maxilo facial. Cuntos nios
con fisuras y otros sndromes no vemos hasta el da de hoy con serios problemas
de caries, restos radiculares y alteraciones dentomaxilares?

CICLO DE PRACTICA III

Alteraciones Monognicas
En nuestra opinin la historia familiar alcanza mayor importancia en las
enfermedades mendelianas o alteraciones monognicas que en ninguna otra, y
debe ir acompaada de rbol genealgico, con informacin acerca del nombre,
fecha de nacimiento y estado de salud de los parientes de primer grado (padres,
hermanos e hijos) y de segundo grado (abuelos, nietos, tos y sobrinos) cuando se
estime necesario. Tambin es necesario dejar registrada la edad de fallecimiento y
causa de ella, al igual que todas las prdidas o abortos.
Como se recordar de los estudios previos de gentica, la clula humana es
diploide y contiene pares de cromosomas y as pares de genes, siendo cada uno
del par dado por un padre. Cada gen se localiza en un locus, una posicin definida
dentro del cromosoma, y los alelos de un gen son formas alternativas del gen. As
tenemos que un individuo es homozigoto en un locus cuando los alelos son
idnticos en el par de cromosomas, y heterozigoto en un locus cuando los dos
alelosen el locus son diferentes. Los genes localizados en el cromosoma X
notienen ese mismo padron diploide; el hombre tiene un solo cromosoma X y se le
llama hemizigoto para el allelo en cada locus. La mujer es diploide para el X y
puede ser homo o heterozigota en cada locus, pero expresar solamente una sola

dosis del gen en cada clula somtica, debido a la inactivacin de un X o tambin

llamado Lyonizacin.
Muchas veces debemos analizar, como se comprender, el fenotipo o sea lo que
observamos del individuo y ste a veces es el producto de la interaccin del
genotipo y el medio ambiente, e incluye lo que se detecta en exmenes de
laboratorio. Un genotipo puede expresarse con distinta frecuencia y a esto se le
conoce como penetrancia, y un gen puede ser 100% penetrante (todos los
individuos con ese genotipo expresan evidencia genotpica). A veces existe
variacin en la manifestacin genotpica y se le conoce como expresividad
variable. A veces se pueden encontrar casos espordicos de enfermedades
genticas sin antecedentes familiares y se puede tratar de una nueva mutacin de
un gen dominante, o un gen dominante con falta de expresividad, o tambin de un
rasgo recesivo y, finalmente, de una fenocopia o sea debidoa la accin del medio
ambiente que puede producirse alteracin similar a desorden gentico.
Condiciones autosmicas dominantes.
Los individuos que presentan una alteracin que se hereda en esta forma se
caracterizan porque todos tienen un padre afectado, elindividuo afectado
generalmente es heterozigoto, cada hijo de un individuo afectado tiene un 50% de
probabilidad de heredar el gen, y ambos sexos son afectados por igual.
Clnicamente, en general, estos desordenes se caracterizan porque son rasgos
menos severos que los recesivos, tienen amplia variabilidad de expresin y
pueden tener penetrancia variable. Ejemplosde este grupo son: acondroplasia
(enanismo por extremidades cortas), Sndrome Gardner (plipos intestinales con
gran tendencia de malignizarse, osteomas y otras alteraciones), Sndrome PeutzJeghers, Fig. 2, (plipos intestinales con poca tendencia a malignizarse y manchas
caf en boca), disostosis craneofacial o sndrome de Crouzon, Fig. 3.

Fig. 2. Nio que presenta Sndrome Peutz-Jeghers, observe mltiples manchas

caf en labio inferior.

Fig. 3. Mujer con Disostosis Craneofacial, y que presenta hipertelorismo, falta de

desarrollo del tercio medio de la cara.
Condiciones autosmicas recesivas.
Los padres de nios con estas condiciones se caracterizan por ser heterozigotos
"normales", y si la condicin es muy rara, pueden ser consanguneos. Ambos
sexos son afectados por igual en estas condiciones y cada embarazo en el
matrimonio de heterozigotos significa n 25% de riesgo de tener un nio afectado.
Ejemplos de esta herencia son el albinismo, fibrosis qustica, y la fenilquetonuria.
Condiciones ligadas al X recesivas.
Afectan frecuentemente mas a los hombres, y sus padres son muchas veces
normales, pero sus madres pueden tener parientes masculinos afectados. Las
mujeres portadoras generalmente son normales, pero la mitad de sus hijos
hombres estn afectados y la mitad de sus hijas mujeres son portadoras. Los
hombres afectados no le transmitirn la condicin a ninguno de sus hijos pero
todas sus hijas sern portadoras. Ejemplos de esta herencia son la hemofilia A y
B, displasia ectodrmica hipohidrtica (Fig. 4), y la distrofia muscular.

Fig. 4. Displasia Ectodrmica hipohidrtica, note ausencia de cejas y pestaas,

pelo de color claro por falta de pigmento, y surco mentolabial marcado.

<>
Condiciones
ligadas
al
X
dominantes.
Son mas frecuentes estas condiciones en mujeres y las madres heterozigotas
transmiten el gen a la mitad de sus hijos varones y la mitad de sus hijas mujeres,
pero los hombres afectados lo transmiten solamente a todas sus hijas pero a
ningn hijo. Ejemplo de estas condiciones son raros de encontrar en la clnica, uno
de ellos es el raquitismo resistente a vitamina D y el sndrome orofaciodigital tipo I.
<>Condiciones
ligadas
al
cromosoma
Y.
Durante muchos aos se crea que el cromosoma Y solamente transmita las
caractersticas sexuales masculinas, hoy se han determinado algunos otros genes
en el Y importantes tales como relacionados con la estatura, amelogenina del
esmalte dentario, y que tienen en el caso de la mujer un equivalente en el
cromosoma
X.
<>
Condiciones
mitocondriales.
Desde el ao 1988 se han descrito algunos trastornos metablicos y otras
alteraciones que se heredan por defectos del ADN mitocondrial, ADN que
corresponde al 2% del total de ADN celular, y que se hereda desde el oocito, por lo
cual todo ADN mitocondrial es de origen materno. Dentro de estas alteraciones es
famoso lo ocurrido con Greg Lemond, notable ciclista, ganador del Tour de
Francia, que empez a desarrollar alteracin muscular, miopata muscular, y tuvo
que abandonar el ciclismo. Otras alteraciones mitocondriales son defectos en
metabolizar antibiticos (cloranfenicol, estreptomicina), que pueden significar
sordera.
Mutacin.
La alteracin en un slo gen o en un grupo de genes se le llama mutacin, y de
ella existen varios tipos: mutacin del genoma, o alteracin en el nmero de
cromosomas; mutacin cromosmica o alteracin en la estructura cromosmic y,
mutacin gnica, o alteracin en un solo locus gentico. Actualmente se piensa
que el grado de mutacin en clulas germinativas de hombres y mujeres no es
igual. Como se recordar la oognesis ocurre durante la vida fetal y la cintica de
la espermatognesis es diferente, esto ha conducido a concluir a algunos autores
que las mutaciones del genoma se correlacionan con la edad materna avanzada y
las mutaciones gnicas de un solo gen con la edad paterna. Varios sndromes
dominantes como acondroplasia, Sndrome de Apert y Marfan se han demostrado
asociados con edad paterna avanzada.

CICLO DE PRACTICA IV
Anomalas Cromosmicas
Como ya se haba descrito, stas anomalas se caracterizan por una alteracin
cuantitativa de los cromosomas, por exceso o por falta. Recordemos brevemente
que los cromosomas en los humanos son46 pares, compuestos de cromatina, la
cual tiene el DNA, histonas y otras protenas. La constitucin individual de
cromosomas es conocida como cariotipo, y cuando existe un nmero anormal de
cromosomas se le denomina aneuploida, pero pueden tambin encontrarse
alteraciones estructurales (delecin, duplicacin, translocacin, inversin o
cromosomas en anillo). Actualmente existen diversas tinciones para el estudio de
los cromosomas, llamada tcnicas de bandeo (Bandeo-Q, Bandeo-G, etc.).
Los estudios de citogentica se estn empleando cada vez con mas frecuencia
para diagnstico prenatal, uno de ellos es la amniocentesis, en el cual se retira
lquido amnitico con una aguja, entre la 14 y 16 semanas de gestacin, siendo el
especialista guiado con la ayuda de ecgrafo, para evitar dao al feto. Este
examen se indica segn la edad materna, a portadores conocidos de alteraciones
cromosmicas, portadores de sndromes ligados al X, y parejas en las cuales ha
habido un nio previamente con alteracin cromosmica. Tambin se ha
recomendado en mujeres que han tenido mltiples prdidas, especialmente en el
primer trimestre. Tambin se pueden realizar otros estudios del lquido amnitico
como anlisis enzimticos, o bioqumicos, y entre estos est la determinacin de
alfa-fetoprotena, para detectar defectos del tubo neural.
Anomalas en los cromosomas autosmicos se pueden sospechar en los casos de
mltiples prdidas durante el primer trimestre, si es que no existen alteraciones
anatmicas, y debe hacerse anlisis de ambos padres, ya que puede haber un
desajuste cromosmico en alguno de ellos. Un nio que tiene una anomala
cromosmica se caracteriza en general, por presentar retardo mental y mltiples
alteraciones congnitas. Aquellos con slo retardo mental, o slo anomalas (por
ejemplo, cardacas), no es probable que tengan alteraciones cromosmicas.
Existen cerca de 200 anomalas citogenticas diferentes, numricas y
estructurales y se presentan como hemos sealado en el 50% de los abortos
espontneos y el 0.6% de nacidos vivos. Cuando son muy severas, las que
afectan a los autosomas son letales, en cambio pequeas alteraciones de los
cromosomas resultan en severos cambios fenotpicos.
Anomalas de los cromosomas autosmicos.
Trisomia 21 o Sndrome Down. Conocido ya es el mayor riesgo de presentarse en
madres mayores de 35 aos. 95% de los nios con esta condicin presentan tres
cromosomas 21 (47, XX XY, +21). El otro 5%, puede ser translocacin heredada
de un padre portador presentarse de novo. Clnicamente los nios presentan
braquicefalia, pliegues epicantos, inclinacin mongoloide de los ojos, puente nasal
plano, lengua grande y protruda con glositis migratoria, defectos cardacos, corta

estatura, manos amplias con dedos cortos, hipotona, retardo mental, y tendencia
a infecciones pulmonares y leucemia.

Fig. 5. Joven con sndrome Down, observe inclinacin palpebral, puente nasal aplanado,
boca entreabierta.

Fig. 6. Mujer 35 aos con S. Down. Note estrabismo, pliegues epicantos, macroglosia con fisuras
(lengua fisurada), dedos cortos, y alteraciones en la palma de la mano.

Anomalas de los cromosoma sexuales.

Sndrome Turner. (45,X). Mujeres con cuerpo de Barr negativo. Las pacientes con
sta condicin presentan bajo peso al nacer, son de corta estatura, y tienen baja

lnea del pelo, pezones muy separados, falta de desarrollo sexual, amenorrea
primaria, esterilidady otras alteraciones. Generalmente el X presente es materno.
Sndrome Klinefelter. (47,XXY). Hombres con cuerpo de Barr positivo. Los rasgos
clnicos no son aparentes sino hasta despus de la pubertad, caracterizndose por
ser muy altos con extremidades inferiores muy largas, testculos pequeos con
hialinizacin tubular y azospermia, esterilidad, ginecomasta, y alteraciones
pulmonares.

CICLO DE PRACTICA V
Alteraciones Multifactoriales
La interaccin de factores del medio ambiente y el material gentico son los
causantes de estas alteraciones, que constituyen en los humanos la principal
etiologa de los defectos localizados de la morfognesis. Este tipo de herencia se
caracteriza por presentarse ms en algunas familias los problemas tpicos de este
grupo, ms que en la poblacin normal. Tambin se le conoce como herencia
multifactorial(mal llamada polignica). El mismo tipo de defecto puede recurrir en
la descendencia mas frecuentemente tambin, que en la poblacin normal. Otras
caractersticas de estas condiciones es que afectan en forma distinta a los dos
sexos, y el riesgo de recidiva est en relacin a la severidad de la malformacin
(entre ms severa mas posibilidad que se repita).
Ejemplos de condiciones con herencia multifactorial son FL c/s PF, algunos
defectos cardacos, estenosis pilrica, dislocacin de la cadera, defectos del tubo
neural, y escoliosis. Tambin algunas enfermedades comunes del adulto tales
como diabetes, gota, esquizofrenia, y alergias.
Fisura labial con o sin paladar fisurado, (FL c/s PF).
A los 35 das de vida intrauterina el labio superior debe haberse fusionado, o sea
se han unido los procesos nasal medio y nasal lateral de ambos lados, si esto no
ocurre habr tambin una falla, generalmente en el cierre del paladar, el cual no se
fusiona completamente sino hasta la 8 o 9 semana de vida intrauterina. Otros
defectos ocurren debido a esta alteracin, tales como problemas dentarios, falta
de desarrollo del ala nasal de ese lado, leve hipertelorismo ocular, alteraciones de
la masticacin, deglucin, y fonacin, y tambin otitis media por la falta de cierre
palatino.
La etiologa de esta condicin es desconocida, puede ser considerada en la
mayora de los casos polignica. La FL c/s PF ocurre ms en hombres a diferencia
del paladar fisurado slo el que es mas comn en mujeres. Entre ms severo sea
el defecto, mayor es el riesgo para la descendencia. La FL unilateral tiene un
riesgo de 2.7%; pero si es bilateral aumenta a 5.4%.

A veces puede encontrarse fisura, asociada con sndromes de herencia

mendeliana, donde el riesgo estar de acuerdo al tipode herencia que tenga dicha
condicin; tambin se ha observado en alteraciones cromosmicas.
A veces podemos encontrar tumores congnitos como Teratoma: malformacin
tumoral que puede observarse en boca, ovario u otros tejidos, con formacin de
tejidos de distinta hoja embrionaria, o grandes tumores congnitos, a veces
existen antecedentes de marihuana en los padres (NO fume ni cigarrillos durante
el embarazo !).