PREGUNTAS Y RESPUESTAS EN FARMACOLOGA CLNICA

Es segura la administracin de quinolonas

en la edad peditrica?

42.171

Imma Dans y Josep M. Arnau

Fundaci Institut Catal de Farmacologia. Servicio de Farmacologa Clnica.
Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona.

Pregunta
De qu informacin disponemos actualmente sobre los
efectos de las quinolonas sobre el cartlago articular en nios? En qu situaciones es posible plantearse su uso en
esta poblacin?
Respuesta
Las quinolonas han supuesto un importante avance en la teraputica de las enfermedades infecciosas. Su mecanismo de
accin, espectro antibacteriano y farmacocintica permiten
tratar por va oral infecciones para las que eran necesarios perodos prolongados de tratamiento parenteral. Uno de sus
principales inconvenientes es su contraindicacin durante la
edad peditrica, el embarazo y la lactancia, a raz de la descripcin de artropata en animales expuestos a cido nalidxico
o al resto de quinolonas, fluoradas o no. Slo el cido nalidxico est aceptado a partir de los 3 meses de edad, probablemente porque en el momento de su comercializacin la documentacin exigida por las agencias reguladoras era distinta.
La artropata se ha observado prcticamente en todas las especies animales estudiadas y en algunos casos con dosis y concentraciones tisulares dentro del margen teraputico potencial
del antimicrobiano. La mxima predisposicin a la artropata
suele coincidir con el perodo de desarrollo del animal, mientras el cartlago articular todava es inmaduro, y se caracteriza
por la presencia de erosiones del cartlago articular, lquido sinovial, necrosis de condrocitos y alteracin de la matriz extracelular. Se ha observado con mayor frecuencia con la administracin de dosis altas, durante perodos prolongados y en
articulaciones que soportan el peso corporal. Puede dejar secuelas irreversibles1,2. Aunque se ha sealado que las diferencias farmacocinticas entre las distintas quinolonas podran relacionarse con diferencias en el riesgo de producir artropata,
los datos disponibles hasta la fecha no son concluyentes.
El mecanismo de produccin de la artropata no se conoce
con exactitud, aunque actualmente se considera que el cartlago podra actuar como compartimiento farmacocintico
profundo y sera necesaria la exposicin del cartlago a un lquido sinovial que contenga quinolona. Como posibles mecanismos ntimos de produccin de la lesin se han propuesto la inhibicin de la sntesis de ADN en los condrocitos
por parte de las quinolonas (son inhibidoras de la topoisomerasa-II) y/o la quelacin de complejos de zinc o magnesio, que alterara la matriz extracelular1.
La valoracin del riesgo de aparicin de la artropata en la especie humana no es sencilla, ya que por razones ticas no se
han realizado estudios adecuados con dicho objetivo en nios. Por tanto, se debe valorar una informacin escasa de estudios que, a menudo, son observacionales y tienen imporCorrespondencia: Dra. I. Dans.
Fundaci Institut Catal de Farmacologia. Hospital Vall dHebron.
P.o de la Vall dHebron, 119-129. 08028 Barcelona.
Recibido el 30-7-2001; aceptado para su publicacin el 6-9-2001.
Med Clin (Barc) 2001; 117: 676-677

676

tantes limitaciones metodolgicas. Una dificultad aadida es

la existencia de cierta confusin terminolgica en las publicaciones; el trmino ms especfico es el de la condropata demostrada por histologa o por una tcnica de diagnstico por
la imagen de alta precisin como la resonancia magntica3.
En 1993 se public una revisin de los estudios disponibles
sobre la utilizacin de ciprofloxacino en nios que incluy a
1.500 pacientes menores de 18 aos (1.113 con fibrosis
qustica) tratados con esta quinolona. El perfil de toxicidad
fue parecido al descrito en adultos, con una incidencia de
efectos adversos del 5 al 15% y predominio de los efectos
digestivos, cutneos y neurolgicos. En los pacientes sin fibrosis qustica, no se describieron sntomas articulares en
los estudios clnicos y en las series de casos, aunque se recogi informacin de dos casos aislados de artralgia. En los
pacientes con fibrosis qustica, se observ artralgia reversible en el 3% de los casos, pero ninguno fue grave y, a
menudo, desapareci durante el tratamiento; la relacin de
causalidad con el frmaco en estos pacientes es difcil de
valorar porque la propia fibrosis qustica es una causa conocida de artropata sintomtica. En ninguno de los casos en
los que se practic radiologa articular o resonancia magntica se observaron alteraciones del cartlago2.
Una revisin ms reciente ha incluido informacin de ms
de 7.000 nios expuestos a ciprofloxacino, cido nalidxico,
ofloxacino o norfloxacino en diversos estudios y no se han
cuantificado ms artralgias que las esperadas por la propia
enfermedad tratada, como la fibrosis qustica (que se ha
asociado a artropata hasta en un 10% de casos) o la salmonelosis (en la que se ha descrito artritis reactiva hasta en
un 7% de casos)1,4. Se citan tambin 10 casos aislados publicados de dolor y/o inflamacin articular en adolescentes
tratados con quinolonas (7 con pefloxacino en distintas indicaciones); todos excepto uno se recuperaron en unos meses y cursaron sin anomalas radiolgicas del cartlago. El
caso restante5 corresponde a un paciente de 17 aos que
recibi pefloxacino durante tres meses para el tratamiento
de una complicacin sptica postoperatoria grave y present una poliartropata destructiva que precis finalmente la
sustitucin protsica de rodillas y una cadera. En la radiografa se observ prdida cartilaginosa y en la artroscopia y
biopsia se apreciaron necrosis sea epifisaria y fibrosis sinovial. No se puede descartar totalmente la posibilidad de
causas alternativas; cabe aadir tambin que el tratamiento
con pefloxacino se mantuvo a pesar de que tras el primer
mes de tratamiento empez a presentar artralgias.
En la tabla 1 se recogen los estudios ms importantes publicados en los que se ha evaluado a largo plazo (meses o
aos) la posible aparicin de artropata en nios tratados
con quinolonas. En la mayora de ellos los resultados se
comparan con un grupo control. En ninguno de ellos se ha
constatado un aumento del riesgo de artropata ni alteraciones del crecimiento esqueltico.
Globalmente, se puede concluir que en la especie humana
no se ha descrito de forma inequvoca una condropata similar a la observada en animales jvenes ni a corto ni a largo
plazo; si existe un riesgo, debe de ser con toda probabilidad

I. DANS Y J.M. ARNAU. ES SEGURA LA ADMINISTRACIN DE QUINOLONAS EN LA EDAD PEDITRICA?

TABLA 1
Estudios sobre la seguridad osteoarticular a largo plazo de la utilizacin de quinolonas en pediatra
Autor

Frmaco

Tiempo de seguimiento

Schaad y Wedgwod-Krucko6
Adam7
CrucianI et al8
Schaad et al3
Schaad et al9
Nuutinen et al10
Danisovicov et al11
Aric et al12
Pradhan et al13

11
50
21
18
2
78
14
5
53

cido nalidxico
cido nalidxico
Norfloxacino
Ciprofloxacino
Ciprofloxacino
cido nalidxico
Ciprofloxacino/ofloxacino
Norfloxacino
Ciprofloxacino

3-12 aos
2 aos
2-5 aos
4-6 meses
3 aos
15-25 aos

326

Ciprofloxacino/ofloxacino

2 aos

Bethell et al14

7 aos
2 aos

Variable analizada*

Evaluacin clnica
Radiografa
Radiografa
RM
RM y estudio histopatolgico
Evaluacin clnica
RM
Evaluacin clnica y RM
RM a los 10-15 das de tratamiento
y evaluacin clnica a largo plazo
Evaluacin clnica

*La evaluacin clnica incluye valoracin de los signos, sntomas y crecimiento. RM: resonancia magntica.

muy bajo. Sin embargo, los siguientes hechos obligan todava a mantener una actitud de prudencia: a) el nmero de
pacientes estudiados en quienes se ha descartado la lesin
del cartlago articular con los mtodos ptimos es relativamente pequeo y, por tanto, el poder estadstico para afirmar que no existe un riesgo potencialmente relevante es
bajo; b) aunque no se ha descrito artropata con lesiones del
cartlago, se han comunicado otras alteraciones potencialmente relevantes como artralgia, artritis, tendinitis y roturas
tendinosas15; c) en algunas de las alteraciones citadas en el
apartado b) se ha podido confirmar una relacin causal al
existir una reexposicin positiva; d) se ha publicado un caso
de poliartropata destructiva en el que no se descarta la contribucin de un tratamiento prolongado con pefloxacino, y e)
en la gran mayora de indicaciones potenciales de las quinolonas disponemos de suficientes alternativas teraputicas.
A pesar de que las agencias reguladoras y los laboratorios farmacuticos fabricantes siguen desaconsejando el uso de quinolonas en pediatra, una comisin de la International Society
of Chemotherapy public unas recomendaciones que permiten situar, a ttulo orientativo, el lugar potencial de las quinolonas en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en pediatra16. Se insiste en que no se deben utilizar para el
tratamiento de infecciones respiratorias, neurolgicas, de piel
o de tejidos blandos, infecciones urinarias u seas no complicadas, ni en otras indicaciones cuando se disponga de otros
antimicrobianos eficaces para los que no exista ninguna restriccin. Asimismo, la valoracin de su posible utilizacin
en nios debe realizarse de forma individualizada y bajo
uso compasivo. Con los datos disponibles hasta ahora, su uso
puede justificarse en ciertas infecciones complicadas por
condiciones especiales para las que no se dispone de opciones ms seguras. Entre estas infecciones se citan la exacerbacin broncopulmonar en la fibrosis qustica cuando se asla
Pseudomonas aeruginosa, la otitis media crnica supurada
de ms de 6 semanas de duracin cuando se asla P. aeruginosa, infecciones urinarias complicadas cuando se aslan microorganismos resistentes a otros antimicrobianos de administracin oral, shigelosis epidmica y salmonelosis invasiva si
se constata multirresistencia y formas subagudas y/o localizaciones atpicas de osteomielitis que requieran un tratamiento
oral prolongado. Otras indicaciones potenciales, basadas en
experiencias ms preliminares, son la prevencin de la meningitis y de la infeccin en pacientes neutropnicos, la sepsis por microorganismos gramnegativos multirresistentes, la
infeccin por Staphylococcus aureus de una derivacin del
sistema nervioso central y por micobacterias multirresistentes. Recientemente la Agencia Espaola del Medicamento ha
autorizado el uso de ciprofloxacino en nios de 5 a 17 aos
con fibrosis qustica y exacerbaciones agudas; asimismo, en
la ficha tcnica de este frmaco y otras quinolonas se con-

templa la decisin individualizada en funcin de la relacin

beneficio/riesgo y las alternativas disponibles.
Conclusin
Hasta ahora, en la especie humana no se ha descrito la condropata observada en animales de experimentacin con la
administracin de quinolonas y, si existe un riesgo, probablemente sea muy bajo. Sin embargo, hay varios motivos para
seguir manteniendo una actitud prudente en la poblacin
peditrica y limitar su uso a casos individualizados de ciertas
infecciones complicadas para las que no se dispone de opciones ms seguras; entre estos motivos destaca el hecho de
que el nmero de pacientes en quienes se ha descartado la
lesin del cartlago articular con los mtodos ptimos sea relativamente pequeo y que se hayan descrito otras alteraciones articulares y tendinosas potencialmente relevantes.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Burkhardt JE, Walterspiel JN, Schaad UB. Quinolone arthropathy in animals versus children. Clin Infect Dis 1997; 25: 1196-1204.
2. Kubin R. Safety and efficacy of ciprofloxacin in paediatric patients-review. Infection 1993; 21: 413-421.
3. Schaad UB, Stoupis C, Wedgwood J, Tschaeppeler H, Vock P. Clinical,
radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a three-month course of ciprofloxacin. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 723-729.
4. Alghasham AA, Nahata MC. Clinical use of fluoroquinolones in children.
Ann Pharmacother 2000; 34: 347-359.
5. Chevalier X, Albengres E, Voisin MC, Tillement JP, Larget-Piet B. A case
of destructive polyarthropathy in a 17-year-old youth following pefloxacin
treatment. Drug Safety 1992; 7: 310-314.
6. Schaad UD, Wedgwood-Krucko J. Nalidixic acid in children: retrospective
matched controlled study for cartilage toxicity. Infection 1987; 15: 165-168.
7. Adam D. Use of quinolones in pediatric patients. Rev Infect Dis 1989;
11 (Supl 5): 1113-1116.
8. Cruciani M, Concia E, Navarra A, Perversi L, Bonetti F, Arico M et al.
Prophylactic cotrimoxazole versus norfloxacin in neutropenic children
perspective randomized study. Infection 1989; 17: 65-69.
9. Schaad UB, Sander E, Wedgwood J, Schaffner T. Morphologic studies
for skeletal toxicity after prolonged ciprofloxacin therapy in two juvenile
cystic fibrosis patients. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 1047-1049.
10. Nuutinen M, Turtinen J, Uhari M. Growth and joint symptoms in children
treated with nalidixic acid. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 798-800.
11. Danisovicov A, Kromryov T, Belan S, Kayserov H, Hruskovic I, Brezina M et al. Magnetic resonance imaging in diagnosis of potential arthropathogenicity in children receiving quinolones. No evidence of quinolone-induced arthropathy. Drugs 1995; 49 (Supl 2): 492-494.
12. Aric M, Bossi G, Caselli D, Cosi G, Villa A, Beluffi G et al. Long term
magnetic resonance survey of cartilage damage in leukemic children treated with fluoroquinolones. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 713-714.
13. Pradhan KM, Arora NK, Jena A, Susheela AK, Bhan MK. Safety of ciprofloxacin therapy in children: magnetic resonance images, body fluid levels of fluoride and linear growth. Acta Paediatr 1995; 84: 555-560.
14. Bethell DB, Hien TT, Phi LT, Day NPJ, Vinh H, Duong NM et al. Effects
on growth of single short courses of fluoroquinolones. Arch Dis Child
1996; 74: 44-46.
15. Stahlmann R, Lode H. Toxicity of quinolones. Drugs 1999, 58 (Supl 2): 37-42.
16. Schaad UB, Salam MA, Aujard Y, Daan R, Green SDR, Peltola H et al. Use of
fluoroquinolones in pediatrics: consensus report of an International Society of
Chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J 1995; 14 (Supl 1): 1-9.

677