Revista Portuguesa de Psicossomtica

ISSN: 0874-4696
revista@sppsicossomatica.org
Sociedade Portuguesa de Psicossomtica
Portugal

Marinho Saraiva, Eduardo; Soares Fortunato, J. M.; Gavina, Cristina

Oscilaes do cortisol na depresso e sono/viglia
Revista Portuguesa de Psicossomtica, vol. 7, nm. 1-2, janeiro-dezembro, 2005, pp. 89-100
Sociedade Portuguesa de Psicossomtica
Porto, Portugal

Disponvel em: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=28770207

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OSCILAES DO CORTISOL NA DEPRESSO E SONO/VIGLIA

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OSCILAES DO CORTISOL NA
DEPRESSO E SONO/VIGLIA
Eduardo Marinho Saraiva*, J. M. Soares Fortunato** e Cristina Gavina***

Resumo
O cortisol uma hormona indispensvel vida e com um efeito multifacetado. sintetizada nas glndulas supra-renais; a sua produo aumenta significativamente em situaes de Stress.
A depresso major uma doena em
que existe uma hipercortisolemia, responsvel em parte pela sua gnese. Este
aumento dos nveis de cortisol vai provocar leses no hipocampo e alterar o funcionamento dos receptores dos glicocorticides (GRs), diminuindo a retroaco
negativa exercida pelo cortisol e desregulando o eixo Hipotlamo-Hipfise-Supra-Renal (HPA), o que vai por sua vez
criar uma hipercortisolemia.
Tanto o sono como o padro de secreo do cortisol possuem um ritmo
circadiano. O aumento dos nveis de
cortisol tem um papel fundamental no
acordar: o pico na secreo diria do
cortisol ocorre por essa altura e os seus
nveis mais baixos ocorrem ao incio da
noite. Os nveis de cortisol mantm-se elevados nos indivduos que dormem pouco, nos com sono leve e nos que sofrem de

Aluno da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP).

** Regente de Fisiologia da FMUP.

*** Assistente de Fisiologia da FMUP.

insnia. Existe uma interaco entre a secreo de cortisol e as diversas fases do

sono, principalmente a rapid-eye-movement (REM).
Um dos possveis sintomas da depresso a insnia, e a insnia um factor de
risco para a depresso. Verifica-se uma hiperactividade do eixo HPA em ambas as
patologias.
Palavras-chave: Eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal (HPA); Cortisol;
Variaes circadianas com o sono/viglia;
Hipercortisolemia; Depresso.

INTRODUO

O cortisol uma hormona glicocorticide sintetizada nas clulas do crtex das

glndulas supra-renais (maioritariamente
na zona fasciculada). Esta sntese d-se a
partir do colesterol, e envolve uma srie
de reaces a nvel da mitocndria e do
retculo endoplasmtico; a ltima delas
uma 11-hidroxilao. Aps a sua sntese,
o cortisol difunde-se para a corrente sangunea.
A produo de cortisol controlada
pela hormona adrenocorticotrfica
(ACTH), que sintetizada na Adeno-Hipfise ou localmente (paracrinia). A
ACTH actua intracelularmente via AMP
cclico, estimulando a sntese e secreo
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de hormonas no crtex da supra-renal. A

libertao de ACTH maioritariamente
estimulada pela hormona libertadora de
corticotrofina (CRH) (embora tambm o
possa ser pela vasopressina)(1).
A CRH produzida no ncleo paraventricular do hipotlamo, e transportada
axonalmente at eminncia mediana; da
desloca-se at Adeno-Hipfise via sistema porta-hipofisrio. Os neurnios
parvocelulares que a produzem provocam
tambm aumento da actividade do S.N.
Simptico e a inibio do comportamento
sexual. A libertao de CRH tem um ritmo
circadiano, sendo tambm estimulada nas
situaes de Stress. Pode-se ento dizer que
o eixo HPA uma das vias de expresso do
Stress. Perante uma situao de Stress, aumenta a libertao de CRH, que vai aumentar a libertao de ACTH, que vai por
sua vez conduzir libertao de cortisol.
Existem outras inter-relaes entre os
constituintes do eixo HPA: a ACTH vai inibir o CRH (feedback ou retroaco negativa
do ACTH); o cortisol vai inibir o CRH e o
ACTH (feedback ou retroaco negativa do
cortisol).
Cerca de 75 a 80% do cortisol no plasma encontra-se ligado transcortina,
15% albumina e o restante circula livre.
Est em equilbrio com a cortisona, que
biologicamente inactiva. excretado na
urina (a maior parte dele aps sofrer
metabolizao heptica)(1).
O cortisol indispensvel vida, e tem
um efeito multifacetado. A sua aco geral catablica. A nvel do metabolismo,
promove a degradao proteica, a liplise,
a gliconeognese, a produo de glicose
pelo fgado, o apetite, a sntese de leptina
e a diferenciao dos adipcitos; inibe a
sntese proteica e a utilizao da glicose.

Assim, antagoniza as aces da insulina, e

fulcral no perodo de jejum. Como inibe
a sntese e promove a degradao proteica, diminui a massa muscular e a matriz
conjuntiva. A nvel sseo, reduz significativamente a osteognese e aumenta a
reabsoro clcica, podendo levar
osteoporose quando presente em nveis
elevados persistentes. Ao nvel do rim,
aumenta a filtrao glomerular, a
excreo de fosfato e o clearance de "gua
livre". Tem um profundo efeito anti-inflamatrio e imunossupressor. Facilita a
maturao fetal a variados nveis. Tem
ainda um efeito importante no Sistema
Nervoso Central (SNC), a nvel da memria, ateno, sono, estado emocional, etc..
Este trabalho analisa o papel do
cortisol na depresso (uma das patologias
mais prevalentes e graves), e o seu efeito
no sono (uma funo fisiolgica fulcral
para o bom funcionamento do SNC e, por
conseguinte, de todo o organismo).

CORTISOL E DEPRESSO

Segundo o DSM-IV-TR2 pode diagnosticar-se uma depresso major quando ocorrem ininterruptamente durante pelo menos 2 semanas, 5 dos 9 seguintes sintomas:
1) humor depressivo: com caractersticas como grande tristeza, isolamento, vazio interior (ou irritabilidade
no caso das crianas e adolescentes);
2) perda anormal de interesse e prazer (anedonia);
3) distrbios do apetite com consequentes alteraes de peso (aumento ou diminuio significativos);
4) distrbios no sono (insnia ou
hipersnia);
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5) distrbios na actividade motora

(lentificao ou hipermotilidade);
6) fadiga anormal ou perda de energia;
7) culpa excessiva e inapropriada;
8) fraca concentrao e grande indeciso;
9) pensamentos mrbidos e suicidrios.
(sendo que, pelo menos 1 dos sintomas : 1) humor depressivo ou 2) perda
anormal de interesse e prazer).
As teorias mais recentes ligam a depresso a alteraes fisiolgicas no funcionamento do eixo HPA e na neurotransmisso serotoninrgica. Os doentes com
depresso tm concentraes elevadas de
cortisol no plasma, urina e lquido cfalorraquidiano (CSF)(3), e hipfises e supra-renais com um tamanho superior ao normal(3,4). Isto traduz um hiperfuncionamento do eixo HPA. Por outro lado, sabe-se que a depresso est associada a bai-

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xos nveis cerebrais de serotonina: a grande maioria dos antidepressivos utilizados

inibe a recaptao neuronal de serotonina, aumentando assim a sua concentrao a nvel sinptico(5).
Patognese da depresso

Estes nveis elevados de cortisol sugeriram dois modelos para a patognese da

depresso(5)(Fig. 1). Em ambos os modelos, h factores primrios (stress, trauma,
vulnerabilidade biolgica) que tanto originam a hipercortisolemia, como os sintomas afectivos da depresso (humor
depressivo, anedonia, etc.). O cortisol excessivo aumenta ento a intensidade desses sintomas afectivos, que vo por sua vez
originar uma hipercortisolemia ainda
maior. Quanto ao que se passaria a seguir,
h uma divergncia entre estes dois modelos: enquanto que no primeiro (modelo A), seriam os sintomas afectivos da de-

Stress, Trauma, Vulnerabilidade biolgica

Concentraes elevadas de cortisol

Modelo B

Sintomas afectivos da depresso

Modelo A

Inibio da neurognese, perda de volume do hipocampo

Sintomas cognitivos da depresso

Figura 1 Modelos da patognese da depresso (adaptado de 5).

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presso a originar efeitos nocivos a nvel

do hipocampo (e, subsequentemente, a
nvel cognitivo), no segundo (modelo B)
o elemento desencadeador desses efeitos
nocivos seria o cortisol.
No h consenso sobre qual destes
modelos o mais correcto (se que algum deles est correcto), mas a maior parte dos dados aponta para o 2 modelo,
como se ver a seguir. Por outro lado, h
tambm uma provvel influncia dos factores genticos e das experincias na infncia na gnese desta doena(4).
O hipocampo uma regio cerebral
localizada junto ao lobo temporal, no pavimento do corno inferior do ventrculo
lateral, e tem um papel primordial nos
processos de memria e aprendizagem(6).
Vrios estudos efectuados (principalmente em musaranhos, uma espcie aparentada aos ratos, mas tambm no Homem
p.ex., nos doentes com sndrome de
Cushing, caracterizado por hipercortisolemia), demonstram que uma exposio
prolongada a nveis elevados de cortisol
provoca diversas leses a nvel do hipocampo: perda de dendritos, inibio da
neurognese (que, no hipocampo adulto,
ocorre na zona subgranulosa), neurotoxicidade (i.e., morte neuronal) e atrofia(5).
Isto sugere mais uma vez o efeito catablico geral do cortisol (vide supra). Conclui-se assim que a hipercortisolemia prolongada (pelo menos em grande parte) responsvel pelos sintomas cognitivos da depresso, como a perda de ateno e concentrao (vide supra) e dfices a nvel da
memria, como proposto no modelo B
(Fig. 1).

Desregulao do eixo HPA

Na depresso, o eixo HPA est no s

hiperactivo como tambm funcionalmente desregulado. Num indivduo saudvel,
a administrao de dexametasona [um
substituto exgeno do cortisol(1)] suprime
a sntese de cortisol endgeno, devido
retroaco negativa exercida sobre a CRH
e a ACTH (vide supra). No entanto, nos
doentes com depresso, a dexametasona
no suprime a produo de cortisol(3,4).
Num indivduo saudvel, o hipocampo contribui para a inibio do eixo HPA
(via frnix). Estas diversas leses hipocampais originadas pela hipercortisolemia
(vide supra) conduzem a uma menor inibio do eixo HPA e, consequentemente,
a um aumento dos nveis de cortisol(4). Assim, um aumento de cortisol origina um
aumento de cortisol, ao contrrio do que
acontece normalmente (devido retroaco negativa). Por outro lado, a retroaco negativa est tambm em parte comprometida devido a alteraes na actividade dos GR (vide infra).
Receptores dos Glicocorticides
(GRs)

O principal receptor para o cortisol o

GR(3). Quando atinge uma clula-alvo, o
cortisol entra nela livremente, ligando-se
ao GR no citoplasma (Fig. 2). Esta ligao
leva dissociao dum complexo de protenas chaperon (que inclui protenas de
choque trmico), previamente ligado ao
GR, provocando uma alterao conformacional, que permite a translocao do
complexo cortisol-GR para o ncleo(3). A,
liga-se a elementos reguladores dos glicocorticides (GREs) em molculas de DNA
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CYTOPLASM
Unactivated
GR
HSP
complex

Ligand
HSP
complex

Activated
GR
Translocation

NUCLEUS

GI
Recycling

Activated
GR
DNA Binding

Interaction with
Transcription Factors

Regulation of
Gene Transcription

Fig. 2 Aco intra-celular do cortisol(3).

Legenda: Unactivated GR GR inactivado; HSP complex complexo de protenas de choque trmico; Activated GR GR activado; Ligand Ligando; Translocation Translocao; GI Recycling
Reciclagem do GR; DNA Binding Lig. ao DNA; Regulation of
Gene Transcription Regulao da transcrio gentica; Interaction
with transcription factors interaco com factores de transcrio; cytoplasm citoplasma; nucleus ncleo.

(promovendo a transcrio ou a represso da transcrio dum dado gene), ou

interage com factores de transcrio(1,3).
No Homem, a avaliao da actividade
dos GR faz-se em clulas imunitrias e
fibroblastos da pele e gengivas. Esta uma
forma indirecta de avaliao da actividade dos GR no SNC, pois parte-se do princpio que alteraes a nvel perifrico so
acompanhadas de alteraes no SNC (o
que foi confirmado em estudos em ratos)(3). No entanto, h sempre uma pequena possibilidade de ocorrerem resultados falseados. J se tentou contornar
este problema examinando mRNAs dos
GR em crebros postmortem (usando hibridizao in situ), mas estes estudos so raros e difceis. Nos crebros analisados de
doentes com depresso havia um menor
nmero de GR mRNAs no crtex frontal
e no crtex temporal inferior(7).

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A avaliao de GRs a nvel perifrico

faz-se atravs do uso de esterides marcados radioactivamente, que so incubados
com as clulas que se querem analisar(3).
Existem dois tipos de testes para avaliar o
nmero de GRs: o de ligao citoslica e o
de ligao na clula inteira. No primeiro,
testa-se o nmero de GRs citoslicos (no
se pode por isso distinguir uma down-regulation duma activao excessiva, que
levaria ao transporte do complexo
cortisol-GR para o ncleo); verificou-se
que estava diminudo nos doentes com
depresso. No segundo, testa-se o nmero total de GRs; verificou-se que o seu nmero se mantinha nestes doentes. Concluiu-se portanto, que, na depresso, as
baixas nos nveis de GR disponveis para a
ligao ao cortisol eram devidas
compartimentalizao nuclear dos GR, e
no sua down-regulation(3). Outra hiptese avanada, foi a de que a hipercortisolemia originaria menos ligaes GR-complexo proteico, devido a uma presente ou
recente activao do GR pelo cortisol(3)
(no dando tempo suficiente para se dar
o ciclo ligao ao cortisol dissociao do
complexo proteico translocao para o
ncleo aco no ncleo dissociao do
cortisol translocao para o citoplasma
ligao ao complexo proteico ligao ao
cortisol).
Por outro lado, concluiu-se que, nos
doentes com depresso, a funo do complexo cortisol GR estava afectada. Isto
provavelmente devido a alteraes de outras substncias que regulam a funo dos
GR, nomeadamente as citocinas (ex.: interleucina 1) e as substncias que fazem
parte da via do AMP cclico. A interleucina 1a inibe a translocao do complexo
cortisol-GR do citoplasma para o ncleo.
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A PKA (activada pelo AMP cclico) fosforila o GR, aumentando a transcrio gentica mediada por este(3). Portanto, nveis elevados de citocinas e nveis baixos
de AMP cclico secundrios depresso
podem induzir uma "resistncia" ao complexo cortisol-GR, afectando a sua funo.
Estas alteraes a nvel do nmero de
GRs disponveis para a ligao ao cortisol
e da funo desses GRs, comprometem
tambm a retroaco negativa do cortisol
durante a depresso (mediada obviamente por estes receptores) contribuindo para
uma maior desregulao do eixo HPA.
Efeitos nos nveis de serotonina

A serotonina (5-hidroxitriptamina)
sintetizada a partir do triptofano. A
enzima hidroxlase do triptofano vai converter este aminocido a 5-hidroxitriptofano, que vai por sua vez sofrer a aco da
5-hidroxitriptofano descarboxlase, transformando-se em serotonina(6).
Na hipercortisolemia, o triptofano da
dieta entra de forma preferencial na via
da cinurinina (a nvel do fgado)(4), formando-se mais cinurinina e menos serotonina. Alm disso, a enzima hidroxlase
do triptofano inibida(8). O aumento de
cortisol tambm responsvel por uma
diminuio dos RNAs mensageiros
(mRNAs) que codificam o receptor da serotonina (a nvel do hipocampo)(8), levando por isso a uma diminuio do nmero
destes receptores. Estes efeitos combinados vo contribuir para a diminuio dos
nveis cerebrais de serotonina, tpica da
depresso (vide supra).

Implicaes Clnicas Antidepressivos

Os GRs so modulados directamente

pelos antidepressivos e, logo, tm um papel fulcral na patofisiologia da depresso.
Os antidepressivos tricclicos, como a
desipramina e imipramina (e no os inibidores da recaptao de serotonina) aumentam a expresso do gene responsvel
pelos GR, levando sua up-regulation(3,8).
Isto vai permitir um aumento da retroaco negativa exercida pelo cortisol, normalizando a actividade do eixo HPA, e melhorando os sintomas depressivos(8). Por outro lado, esses mesmos tipos de antidepressivos aumentam a translocao do
complexo cortisol-GR do citoplasma para
o ncleo, o que vai levar a uma mais eficaz aco intracelular do cortisol, aumentando tambm a retroaco negativa(3).
Alm disso, a desipramina aumenta os nveis basais de AMP cclico, o que vai melhorar a funo dos GR(3) (vide supra).
Esto-se a desenvolver novos tipos de
antidepressivos com caractersticas anti-glicocorticides, tentando inibir o eixo
HPA. Os testes efectuados so prometedores mas h, no entanto, um srio risco de
efeitos secundrios deletrios, como
hipoadrenalismo e hepatotoxicidade(8). Os
dois frmacos anti-glicocorticides mais
utilizados no tratamento do sndrome de
Cushing, e que mais perspectivas abrem
para o tratamento da depresso, so a
metopirona (que inibe a 11-hidroxilao
necessria para a sntese de cortisol vide
supra) e, de forma mais importante, o
cetoconazol. O cetoconazol inibe uma srie de enzimas envolvidas na sntese de
cortisol e alm disso pensa-se que possa
ainda: inibir a libertao de ACTH estimulada pelo CRH, funcionar como antagoV O L U M E 7, N OS 1/2, JANEIRO/DEZEMBRO 20 0 5

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nista da ligao cortisol-GR. Tem como

efeitos secundrios mais comuns: nusea,
diarreia, irregularidades menstruais, desconforto abdominal e dor de cabea(8).

CORTISOL E SONO

No organismo humano, existem vrias

actividades fisiolgicas e padres de secreo hormonal que demonstram um ritmo
circadiano. Entre os primeiros, temos o
sono/viglia; entre os segundos, temos a secreo de cortisol. O "relgio" que regula
estas actividades o ncleo supra-quiasmtico do hipotlamo, que influenciado
pelas variaes luz/escurido. Este "relgio
biolgico" influencia o ritmo do sono e ,
por sua vez, por ele influenciado(1); tambm ele que vai regular as variaes circadianas na secreo hormonal(1).
Por outro lado, existe uma interaco
recproca entre a libertao das hormonas
do eixo HPA e o sono, ou seja, variaes
nos nveis hormonais podem alterar o
sono, e alteraes a nvel do sono podem
trazer consequncias no padro de secreo hormonal(9).
Fases do sono

Atravs da anlise do electroencefalograma (EEG), podemos dividir o sono em

2 fases distintas: a fase de ondas lentas ou
slow-wave sleep (SWS) e a fase rapid-eye-movement (REM). A fase SWS pode ainda
ser subdividida em Fases 1, 2, 3 e 4(1).
Na fase SWS os neurnios talmicos
esto no burst mode(6) (ou seja, esto impedidos de exercer uma actividade precisa)
e o tnus muscular, a frequncia cardaca
e a presso arterial diminuem. A nvel do

95

EEG, a caracterstica dominante a presena de ondas sincronizadas de baixas

frequncias. Na Fase 1 h um predomnio
de ondas alfa e teta; na 2 h uma grande
variao, que inclui a presena de complexos K e de sleep spindles; na 3 e 4 abundam as ondas delta(1).
Na fase REM (ou fase paradoxal), os
neurnios talmicos esto no tonic mode
(ou seja, tm uma actividade normal);
perde-se o tnus muscular (mas ocorrem
algumas contraces fsicas, como as dos
msculos oculares) e a regulao da temperatura abolida; a frequncia cardaca
e a respirao tornam-se errticas(6). No
EEG, observam-se ondas beta, dessincronizadas, e semelhantes s observadas no
estado de viglia. nesta fase que ocorre a
maioria dos sonhos. Em cada noite de
sono, h uma alternncia (em mdia)
cada 90 minutos entre as fases SWS e
REM(1), mas na segunda parte da noite
predomina a fase REM(9).
Existe uma interaco entre a secreo de cortisol e as diversas fases do sono,
principalmente a REM. Pode-se observar
que na segunda parte do sono, tanto os
nveis de cortisol como o nmero de
REMs esto aumentados. Verificou-se
que, em indivduos sem perturbaes do
sono, um aumento nos nveis de cortisol
na urina durante 24h era acompanhado
por um aumento no tempo de sono passado em REM(10). Esta teoria foi verificada
aps estudos em indivduos com a doena de Addison. Estes doentes possuem
uma "quantidade" de sono normal mas
com menos REMs. Administrou-se-lhes
um substituto exgeno de cortisol antes
de se deitarem, e depois analisou-se o seu
padro de sono. Conclui-se que a administrao do substituto levou no s a um
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aumento do nmero de fases REM, mas

tambm a um menor perodo de tempo
decorrido entre o adormecer e o incio da
primeira fase REM(11). Isto est de acordo
com outro estudo, que comprovou que
um aumento passageiro de cortisol durante o sono originava uma transio
SWS-REM(12).
Contraditoriamente, a administrao
contnua de cortisol durante a noite em
indivduos normais aumenta a quantidade de SWS e diminui a de REM(9). Isto
pode ser provavelmente devido a um efeito bifsico do cortisol: at um certo nvel
pode promover a REM, mas em quantidades exageradas pode inibi-la(11).
Por outro lado, verificou-se que durante a fase REM propriamente dita a secreo de cortisol estava diminuda. Isto
pode ser devido retroaco negativa: o
aumento passageiro dos nveis de cortisol
necessrios passagem para a REM originaria uma diminuio nos nveis de CRH
e ACTH, o que seria responsvel pela subsequente baixa nos nveis de cortisol(11).
Ritmo circadiano

O cortisol tem um marcado ritmo

circadiano (Fig. 3). O seu pico de secreo
ocorre mais ou menos por volta do acordar; a altura em que os seus nveis so
mais baixos ao incio da noite. A regulao deste ritmo depende de estmulos internos (p.ex., do ncleo supra-quiasmtico do hipotlamo), mas tambm pode ser
afectada por estmulos ambientais, como
a luz. De manh, um aumento da intensidade da luz de 150 lux (luz fraca dentro
de casa) para 4500 lux (luz exterior num
dia enevoado) provocou um aumento
significativo dos nveis de cortisol (de 110
para 140 nmol/L)(13). Este mesmo aumen-

to de intensidade da luz no provocou alteraes nos nveis de cortisol quando a

experincia foi repetida de tarde(13).
Por outro lado, tanto os indivduos
com sono leve(9) como os que (fisiologica/
/espontaneamente) dormem pouco(9)
tm nveis elevados de cortisol. Os doentes que sofrem de insnia tambm tm
uma hipercortisolemia [(14), vide infra].
Alm disso, indivduos que sabiam de antemo que iam ser acordados mais cedo
do que o que estavam habituados (neste
caso, s 06:00h) tiveram um aumento
precoce dos nveis de ACTH, antes mesmo de acordar, o que facilitou o seu despertar(15). O CRH diminui os nveis de
melatonina(9) [uma hormona envolvida
na regulao dos ritmos circadianos, e
produzida na epfise, principalmente de
noite(6)].
Todos estes dados permitem dizer que
o aumento dos nveis de cortisol tem um
papel preponderante no acordar e no fim
do sono, ou seja, no despertar (arousal)
do organismo.
Alteraes no ritmo circadiano

Alteraes no ritmo circadiano podem

trazer como consequncia alteraes no
ritmo de secreo do cortisol. Um dos
exemplos clssicos deste tipo de alterao
o jet lag causado por voos longos de
avio. Tripulantes de avies que fizeram
grandes viagens intercontinentais demonstraram, em mdia, um aumento dos
nveis de cortisol medidos durante 24 horas, e uma desregulao do padro de secreo de cortisol(16). Aps uma viagem da
Europa para os EUA, um grupo de indivduos demorou cerca de 2 semanas a regularizar completamente o seu ritmo de
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OSCILAES DO CORTISOL NA DEPRESSO E SONO/VIGLIA

Figura 3 Concentraes plasmticas de cortisol em doentes com insnia ( ) e em controlos (

Legenda: Time (Clock hours)- Tempo (horas do dia).

secreo de cortisol(9). Em indivduos que

trabalham de noite os ritmos de secreo
de cortisol esto trocados. No entanto, os
nveis de cortisol no seu perodo de sono
(de dia) eram superiores aos nveis de
cortisol no perodo de sono da maioria dos
indivduos (de noite). Isto representa uma
certa resistncia inverso do ritmo
circadiano(17).
Influncia da qualidade do sono
(Rudo durante a noite)

A qualidade do sono tambm influencia os nveis de cortisol. Um dos factores

que mais piora a qualidade do sono o

97

). In 14.

rudo durante a noite. O sistema auditivo

est permanentemente alerta, mesmo
durante o sono(18). Inputs auditivos provenientes do tlamo podem passar subcorticalmente para a amgdala; da podem chegar ao hipotlamo, alterando o funcionamento do eixo HPA(19).
Tanto o rudo do trfego como o rudo
de baixa frequncia (ex.: sistema de ventilao) ouvidos durante o sono podem alterar os nveis de cortisol circulante. Um grupo de indivduos foi exposto a rudo de baixa frequncia durante a noite; os seus nveis de cortisol no atingiram o pico matinal normal. Esta diminuio foi associada
a um aumento do cansao e mau-humor
nesses mesmos indivduos(18).
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EDUARDO MARINHO SARAIVA, J. M. SOARES FORTUNATO E CRISTINA GAVINA

Implicaes Clnicas Insnia

A insnia a mais comum perturbao do sono. Pode-se constatar que muitos doentes que tm insnias so tambm
submetidos a um nvel elevado de stress.
Esta observao tem uma bvia traduo
nos nveis de cortisol.
A insnia caracterizada por uma hipercortisolemia(14) (Fig. 3). A partir de um
estudo bastante completo(14), puderam-se
tirar vrias concluses. Nos doentes com
insnia, o aumento dos nveis de cortisol
mais acentuado das 14h s 17h30 e das
21h s 03h, e acompanhado por um aumento dos nveis de ACTH. A amplitude
da variao dos nveis dirios de cortisol
est diminuda na insnia, i.e., os valores
plasmticos de cortisol variam menos durante as 24 horas. O nmero de aumentos bruscos (pulses) dos nveis de cortisol
maior nos doentes com insnia. Previsivelmente, quanto maior for o grau de
insnia, maior a hipercortisolemia. Mas,
apesar disto tudo, o ritmo circadiano de
secreo de cortisol mantm-se igual, com
o pico de secreo mais ou menos por volta do acordar (Fig. 3).
A hipercortisolemia associada
insnia um factor de risco para o aparecimento de vrias outras doenas, como a
hipertenso, osteoporose e depresso
(vide infra)(14).

CORTISOL, SONO E DEPRESSO

H uma forte interrelao entre

insnia e depresso. Um dos sintomas que
pode estar associado a uma depresso major o distrbio do sono (insnia ou
hipersnia) (vide supra). Por outro lado, a

insnia um factor de risco para o aparecimento duma depresso(14).

Tanto na depresso como na insnia
h uma hiperactividade do eixo HPA, com
consequente aumento dos nveis de
cortisol. Logo, teoricamente, pode haver
farmcos que sejam benficos a estas duas
patologias, estando elas presentes em conjunto ou no. Consequentemente, h a
possibilidade de se usarem antidepressivos no tratamento da insnia.
H antidepressivos que interferem
com o funcionamento do eixo HPA, diminuindo os nveis de cortisol (vide supra).
Estudos preliminares revelaram que esta
uma alternativa credvel para o tratamento da insnia; no entanto, os estudos
efectuados so limitados(14).
Para alm disso, pode-se ainda usar a
privao do sono como forma de aliviar os
sintomas da depresso em indivduos que
no sofrem de insnia (evitando assim o
pico matinal de cortisol, que apesar de tudo
se mantm nos doentes com depresso).
A privao parcial do sono (partial sleep
deprivation-PSD) consiste em no deixar
dormir os doentes com depresso durante parte da noite; na total sleep deprivation
(TSD) essa proibio prolonga-se pela noite toda. Estes mtodos no-farmacolgicos tm fornecido algumas concluses curiosas.
Aps serem sujeitos a TSD, alguns doentes com depresso revelaram melhoras
sintomticas; os seus nveis de cortisol baixaram e a sua quantidade de SWS em noites subsequentes aumentou(20). No entanto estes efeitos foram apenas transitrios.
A PSD tem a vantagem de ser mais
bem tolerada pelos doentes do que a TSD.
Num estudo realizado, 54,5% (18 em 33)
dos doentes com depresso submetidos a
V O L U M E 7, N OS 1/2, JANEIRO/DEZEMBRO 20 0 5

OSCILAES DO CORTISOL NA DEPRESSO E SONO/VIGLIA

PSD revelaram uma diminuio dos nveis de cortisol, com consequentes melhoras sintomticas. Mas tambm aqui os
efeitos foram transitrios(21).

CONCLUSO

A grande importncia e variedade das

aces do cortisol faz com que uma
desregulao na sua secreo tenha efeitos
deletrios muito alargados. Cada vez mais
se verifica que existe uma relao muito
prxima entre a hipercortisolemia e a depresso, sendo o hipocampo um elemento
fulcral nesta relao. Uma possvel abordagem para o tratamento da depresso passa
pela alterao do funcionamento dos GRs
nesta patologia. So precisos mais estudos
para comprovar a eficcia dos anti-glicocorticides neste tratamento.
O cortisol tem um marcado ritmo circadiano, que pode ser modificado por alteraes do sono. O seu pico de secreo
ao acordar, levando ao despertar (arousal)
geral do organismo. A compreenso da
influncia do cortisol sobre as fases do
sono pode permitir uma melhor percepo do que se passa em cada uma delas. A
verificao da hipercortisolemia na
insnia permite pensar numa possvel eficcia de alguns antidepressivos no seu tratamento; no entanto, tambm aqui so
necessrios mais estudos.
A PSD tem a vantagem de ser um tratamento no-farmacolgico para a depresso, e que pode melhorar sintomas
pontuais; de resto a sua utilidade clnica
algo reduzida, devido impossibilidade do
seu uso a mdio e longo prazo.

99

AGRADECIMENTOS

Agradeo Cludia Nogueira e Carla

Marques. Gostava tambm de agradecer
aos autores Kerstin Persson Waye e
Cornelius Schuele por me terem disponibilizado os artigos referenciados em 18 e
21, respectivamente.

Abstract
Cortisol is an indispensable hormone
to life and with a multifaceted effect. It is
synthesized in the adrenal glands; its
production is enhanced during stressful
situations.
Major Depression is a pathology accompanied by a hypercortisolemia, which
is in part responsible for its origin. The
raise in the cortisol levels causes hippocampal lesions and alters the functioning
of the glicocorticoid receptors (GRs), lowering the negative feedback made by cortisol and deregulating the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis, which
will in turn create a hypercortisolemia.
Both sleep and cortisol secretion have
a circadian rhythm. The raise in the cortisol levels is very important in awakening: cortisol levels reach their highest
point in awakening and reach their lowest points at the beginning of the night.
Cortisol levels remain high in individuals who sleep less, or have a light sleep or
have insomnia. There is a connection between cortisol secretion and the different
sleep phases, especially rapid eye movement (REM) phase.
One of the possible symptoms of depression is insomnia, and insomnia is a
risk factor for depression. There is a hyperactivity of the HPA axis in both pathologies.
R E V I S TA P O RT U G U E S A D E P S I C O S S O M T I C A

100

EDUARDO MARINHO SARAIVA, J. M. SOARES FORTUNATO E CRISTINA GAVINA

Key-words: Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis; Cortisol; Circadian variations with sleep and awakened states; Hypercortisolemia; Depression.

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