UNIVERSIDAD NACIONAL AGRARIA

LA MOLINA

TRABAJO FINAL

EPIGNETI
CA

CURSO:

Fitogentica

1. INTRODUCCIN
La epigentica, trmino que significa por encima de los genes y que
fue acuado en 1942 por el paleontlogo y gentico Conrad Hal
Waddington para designar al estudio de la interaccin entre el genotipo
y fenotipo, es decir, entre la informacin codificada en los genes y
aquella que efectivamente se expresa. El objeto de anlisis son las
modificaciones en la expresin de los genes, y una de las fuentes de
cambio es el factor ambiental.
Hoy la epigentica es un rea muy activa de la investigacin, en otras
palabras, se ha dicho que si la gentica es el alfabeto de la vida, la
epigentica es su gramtica. Lo que se busca es cmo se regula el
encendido y apagado de los genes, pero lo que nos lleva a tener mayor
inters es la posibilidad de que estos cambios sean pasados a la
descendencia.
El presente informe inicia con la definicin del concepto de Epigentica,
la historia, las modificaciones en la cadena de ADN que confieren
caractersticas particulares a los individuos, sin cambiar su secuencia de
ADN (metilacin, modificacin de histonas) y el efecto de la epigentica
en el medio ambiente, animales y plantas. Adems describiremos
algunos experimentos realizados en animales y plantas que demuestran
la expresin de caracteres sin modificar la cadena de ADN, es decir la
epigentica
2. OBJETIVOS
- Conocer el concepto de epigentica y como esta afecta al medio
ambiente, animales y plantas.
-

Entender que los organismos no son solo fundamentalmente lo que est

escrito en nuestros genes desde su concepcin.

Reconocer que aparte del aspecto gentico, existe otro aspecto que est
interactuando con el material gentico, sin modificarlo en esencia.

Dar a conocer que la ciencia avanza para conseguir descifrar el lenguaje

que codifican pequeas modificaciones qumicas capaces de regular la
expresin de multitud de genes.

Saber que se esta descifrando un nuevo lenguaje del genoma e

introduciendo la nocin de que nuestras propias experiencias pueden
marcar nuestro material gentico, de una forma, hasta ahora

desconocida y que estas marcas pueden ser transmitidas a generaciones

futuras.
3. REVISIN DE LITERATURA
3.1.

Definicin

Cuando hablamos de epigentica nos referimos a ciertos cambios en el

material gentico, que no afectan la secuencia de los genes, y que
pueden ser originados por seales externas, por ejemplo, en las plantas,
las temperaturas extremas o la falta de agua; en los animales, tambin
pueden deberse a factores emocionales, explica el doctor Norberto
lusem, profesor en el departamento de Fisiologa y Biolfia Molecular y
Celular. Son masrxas qumicas, que no constituyen mutaciones y pueden
influir en la expresin de genes.
Es decir, la epigentica es el estudio de los cambios heredables que se
producen en la funcin gnica sin ningn cambio en la secuencia de
ADN.

3.2.
-

Historia

La epigentica empieza a desarrollarse en el ao 300 A.C.

Posteriormente Aristteles pensaba que crecamos de materias

amorfas que se desarrollaban dentro de la madre, gracias al padre.
En 1651 William Harvey diseccion ciervos muertos para entender
cmo se forma un embrin. Se convenci de que los embriones se
desarrollan de un vulo y no de materias amorfas.
En 1865 Gregory Mendel establece las reglas de la herencia, base de
la actual gentica.
En 1953 empieza el verdadero desarrollo de la epigentica, atribuido
a Conrad Hal Waddington, el cual defina la epigentica, como a la
rama de la biologa que estudia la interaccin entre genes y
ambiente que se producen en el organismo.
En noviembre del 2005, un grupo de 40 cientficos estadounidenses
empiezan a desarrollar el Proyecto Epigenoma Humano.

3.3.

Factores
Metilacin de ADN
La citosina generalmente se metila para formar la 5metilcitosina. Es ms comn cuando stas se encuentran
adyacentes a nucletidos de guanina de la misma cadena (CpG);
de modo que dos distintas citosinas se encuentran metiladas
diagonalmente una en frente de otra en cadenas opuestas.
Las regiones de ADN con muchas de estas secuencias se
denominan islas CpG y por lo comn se encuentran cerca de los
sitios de iniciacin de la transcripcin, de resultas de lo cual la
sntesis de un ARN mensajero inmaduro se detiene si permanecen
los grupos metilo en dichas islas.

Modificacin del ADN

Las histonas del ncleo del octmero del nucleosoma tienen dos
dominios: 1) un dominio globular que se asocia con otras histonas
y ADN, y 2) un dominio de cola, con carga positiva que
probablemente interacta con los fosfatos con carga negativa del
esqueleto del ADN.
Las colas de las histonas a menudo se encuentran modificadas por
medio de la adicin o la eliminacin de grupos fosfato, metilo o
acetilo. A estas modificaciones se las han denominado cdigo de
histonas porque codifican informacin que afecta la forma en
que los genes se expresan.

Resaltado en naranja claro se puede ver la representacin qumica de

la lisina. Hacia la izquierda se observa la modificacin producida
cuando este aminocido es acetilado y hacia la derecha cuando es
metilado. En este ltimo caso puede ser mono, di o trimetilado, las
metilaciones de histonas junto con la metilacin de citosinas en el
ADN son las marcas epigenticas ms estudiadas.
3.4.

Epigentica y Medio Ambiente

Factores ambientales afectan a la epigenotipo durante el curso

de la vida de organismos Esta es una idea atractiva porque, de
ser cierto, la epigentica podra proporcionar un vnculo entre
el medio ambiente y la funcin del gen.

El impacto de Medio Ambiente sobre la Epigenoma durante

desarrollo embrionario

Las condiciones ambientales en el tero pueden determinar

alteraciones fenotpicas en las cras y ello persiste durante toda la
vida, puede dar lugar a cambios estables en la expresin gnica.
Estudios recientes sugieren que tal regulacin gnica estable puede
ser mediada, al menos en parte, por mecanismos epigenticos.
En principio, las condiciones ambientales durante el desarrollo
embrionario deben ser determinadas principalmente por dos
factores:
1) los fenotipos especficos de la madre y la placenta, que
determinan las caractersticas, tales como el tamao del tero y la
disponibilidad de nutrientes
2) el estilo de vida de la madre, que determina los factores
ambientales a los que est expuesto el embrin

Aunque poco se sabe actualmente sobre cmo los fenotipos de la

madre y la placenta pueden afectar los epigenotipos de la
descendencia.
Existe una gran cantidad de informacin acerca de cmo las
condiciones ambientales de la madre pueden afectar los factores

epigenticos especficos de su descendencia. La mejor condicin

ambiental estudiada de la madre afecta al epigenotipo de la
descendencia es la dieta materna.

La relacin entre el medio ambiente y Epigentica durante

la vida adulta

Para entender cmo los factores ambientales pueden afectar la

epigenotipo de un organismo , es importante tener en cuenta que los
organismos superiores se componen de mltiples tejidos y que ,
como el estado de epigentica es tejido o clula especfica , los
efectos de los factores ambientales en el epigenotipo de un
organismo puede depender del tipo de tejido ( es decir , debido a
que la epigentica especfica estado de un tejido hace que este
tejido ms resistente a ambientes de alteracin epigentica inducida
) . El grado de exposicin de un tejido a un factor ambiental
especfico tambin puede determinar su capacidad para inducir
alteraciones epigenticos especficos dentro de ese tejido. Por
ejemplo, es fcil imaginar que, si los rayos U la radiacin tienen un
efecto especfico en un factor epigentico en particular, entonces
esto sera mucho ms evidente en la piel, ya que esta es expuesta a
la radiacin solar.
En los seres humanos, los factores ambientales que pueden afectar
el estado epigentico durante la vida adulta se pueden dividir en
cuatro grupos:
La dieta, el lugar que viven y / o lugar de trabajo, los tratamientos
farmacolgicos, y los hbitos poco saludables.
Uno de los ejemplos ms evidentes de la forma en que el tipo de
dieta
Puede afectar a los factores epigenticos es la ingesta de cido
flico. El cido flico (vitaminaB9) es importante para la epigentica,
porque es necesario para la remetilacin de homocistena, una
reaccin qumica clave en la va metablica que sistematice S
-adenosil metionina - nueve, el grupo de donantes de metilo del
histonas y ADN metilacin reacciones.

3.5.

Epigentica y Plantas

Las plantas ofrecen un buen terreno para el estudio de la epigentica,

debido a que pueden adaptarse a los cambios ambientales en una
nica generacin. En realidad, la adaptacin al entorno es una
estrategia de supervivencia, pues no pueden moverse para buscar
alimento o un mbito ms amigable.

En las plantas hay patrones de metilacin en el ADN diferentes a los

animales, por ejemplo, puede ocurrir en C aisladas, es decir no
necesariamente vecinas a G, y adems no sirve asociada con el
silenciamiento de los genes.
Asimismo, en las plantas es ms fcil indagar si esas marcas son
heredables. En efecto, en ellas, las clulas germinales aparecen
tardamente en el desarrollo, de hecho, las flores surgen cuando la
planta ya es adulta. De este modo, los cambios epigenticos
aparecidos en las clulas somticas del individuo adulto antes de la
floracin, podran pasar a las nuevas clulas germinales y as ser
transferidos a la descendencia, comenta el doctor Iusem. En los
animales, en cambio, esas modificaciones se producen cuando las
clulas reproductoras (gametos) ya estn formadas, por lo cual es
ms difcil que puedan heredarse.
Las plantas contienen un gran nmero de elementos transponibles,
la mayora de ellos silenciados o inactivados, se propone que sea
precisamente la metilacin de citosinas la que suprime estos
elementos.
La inactivacin puede ocurrir, bien porque la metilacin caiga en el
promotor del gen o por modificacin de la estructura de la cromatina
que haga inaccesible la entrada de la maquinaria de transcripcin.
La metilacin en plantas tambin est involucrada en el fenmeno
de imprinting gnico.
El hecho de que las clulas vegetales sean generalmente
totipotenciales nos informa de la fcil reactivacin de la cromatina
silenciada.
Las plantas emplean las estrategias de regulacin epigentica para
mantener su plasticidad. Estos mecanismos les permiten una rpida
adaptacin a nuevas condiciones sin necesidad de cambiar su
secuencia de DNA.

La recuperacin de la actividad metablica de la semilla, que acompaa

a la germinacin, se caracteriza por un descenso del grado de
metilacin, muy acusado en algunas zonas del embrin. Estos datos
apuntan a un importante mecanismo de desmetilacin en la transicin
de la quiescencia de la semilla a la joven plntula, este proceso es previo
a la divisin celular, lo que asegura la existencia de un mecanismo
activo de desmetilacin en plantas.

Vernalizacin. Se han identificado varios genes cuya expresin est

vinculada a este proceso, pero uno de ellos se ha revelado de suma
importancia en el inicio de la floracin y el paso a fase reproductiva
(influye en la transformacin del meristemo apical), es el FLC (Flowering
Locus C), cuyo producto, una protena de la familia MADS-box es un
potente inhibidor de diversos genes claves en el proceso de floracin.
Tambin puede ser que la metilacin del DNA juegue un papel en el
metabolismo del cido kaulnico, controlando un enzima de la ruta de
biosntesis de giberelinas, fitohormona con conocida accin promotora
de la floracin en una ruta de sealizacin independiente de la
vernalizacin

3.6.

Epigenticaen la Salud y Enfermedades

Epigentica del Cncer

El Cncer es tango manifestacin gentica como epigenetica. Un nmero
de modificaciones epigenticas bien caracterizados estn vinculadas a
las funciones de genes aberrantes y alteracin de los patrones de
expresin de genes que juegan papeles crticos en la patobiologa de
cncer.
Mecanismos espigeneticos en el cncer:
*Metilacin de ADN: maquinaria en la regulacin de expresin de genes
En clulas de mamferos la metilacin del ADN ocurre en la posicin 5 del
anillo de citosina en dinucleotidosCpG por la adicin de un grupo metil a la
forma 5-metil citosina.
DNAmetilasas (DNAMTs) encargadas de la metilacin del ADN y se encontraron
3 principales: DNMT1(principal enzima, conserva los patrones de metilacin
existentes despus de la replicacin de ADN mediante la adicin de grupos
metilo a los sitios CpGhemi-metilado), DNMT3a y DNMT3b (que se dirigen
preferentemente a CpG no metilados para inciar la metilacin, altamente
expresados durante la embriognesis y mnimamente expresados en tejidos
adultos).

Aunque la metilacin del ADN regula la expresin gnica en los tejidos

normales a travs de la impronta genmica y inactivacin del cromosoma X
femenino, estos procesos son alterados significativamente en cncer debido a
la prdida de impronta (LOI: loss of imprinting)
Un nmero de modificaciones epigenticas bien caracterizados estn
vinculadas a las funciones de genes aberrantes y alteracin de los patrones de
expresin de genes que juegan papeles crticos en la patobiologa de cncer.
En humanos, 50-70% de todos los sitios CpG estn metilados, principalmente
en regiones hetercromaticas, y se cree que estos segmentos son crticos para
el control del silenciamiento gnico y la estabilidad cromosmica. En contraste
en las regiones eucromaticas los segmentos CpG permanecen localmente no
metilados,permitiendo
el acceso a factores de transcripcin y protenas
asociadas a la cromatina para la expresin de la mayora de los genes caseros
y muchos otros genes regulatorios.
Especficamente, en las clulas cancerosas, la hipometilacin global est
acompaado por la hipermetilacin de las islas CpG localizadas promotor
asociado, que normalmente no estn metiladas en las clulas normales. Este
patrn nico de la metilacin del gen individual es la caracterstica observada
comnmente en los genes supresores de tumores en la mayora de tipos de
cnceres humanos, y sirve como un sustituto de mutaciones puntuales o
deleciones para causar el silenciamiento transcripcional de genes supresores
de tumores.
Adems de la metilacin del ADN, se ha demostrado que las protenas de unin
a ADN metilado (MBD) pueden unirse a la citosina metilada, formando un
complejo con la histona deacetilasa (HDAC) que conduce a la compactacin de
la cromatina y el silenciamiento de genes.
Hasta la fecha, seis protenas metil-CpG vinculante, incluyendo MECP2, MBD1,
MBD2, MBD3, MBD4 y Kaiso, se han identificado en mamferos

*Modificacin de las histonas

Las protenas histonas coordinan los cambios entre el ADN apretada

(heterocromatina) que es inaccesible para la transcripcin y ADN expuesta
(eucromatina) que est disponible para la unin y la regulacin de los factores
de transcripcin.
Estos cambios se producen debido a las caractersticas estructurales de la
nucleosoma que se conoce como "colas de las histonas," que se extienden
desde el octmero ncleo.Estas colas consisten en N-terminales de las
protenas histonas y son los sitios principales para las modificaciones
posteriores a la traduccin.
La lista de posibles modificaciones incluyen acetilacin, metilacin,
fosforilacin, ADPribosilacion, ubiquitinacin, sumoylation y biotinilacin.
La mayora de estas modificaciones se lleva a cabo en la lisina, arginina, y
residuos de serina, y dentro de las colas de las histonas H3 y de las protenas
del ncleo H4. Estas modificaciones son reversibles y estn controlados por
grupos de enzimas (17, 30). Histonas deacetilasas (HDAC) y acetil transferasas
de histonas (HAT) son las principales enzimas responsables de estas
modificaciones reversibles. HDAs y HATs comprenden un gran grupo de
enzimas que se clasifican en varias familias y controlan varias funciones
fisiolgicas de las clulas.

*RNA no codificantes:
Los RNAs no codificantes se observaron inicialmente para realizar funciones
catalticas en la facilitacin de empalme de ARN, pero ms tarde se reconoci
que participan en el fenmeno epigentico de la modificacin del gen
posttranscriptional.

Un micro ARN es un ARN monocatenario, de una longitud de entre 21 y 25

nucletidos, y que tiene la capacidad de regular la expresin de otros genes
mediante diversos procesos

Alteraciones epigenticas en el Cncer

En los cnceres humanos, epigenmica aberrantes se sabe que contribuyen a
diversas fases de desarrollo neoplsico incluyendo la iniciacin, promocin,
invasin, metstasis y resistencia a la quimioterapia. Se propuso
recientemente que ms de 300 genes y productos gnicos se
epigenticamente alterados en diversos cnceres humanos, y estas
alteraciones se han relacionado con cambios proliferativos, atipia celular,
displasia, carcinoma in situ, malignidad invasiva, malignidad metastsica, y los
tumores malignos resistentes a la terapia . Silenciamiento epigentico de los
genes puede afectar el cncer en varias etapas.
Los cambios epigenticos en la expresin gnica y su correlacin patolgica es
un resultado de los cambios en la expresin de los genes se solapan , pero
algunos de ellos pueden estar asociados con determinadas etapas del
desarrollo del cncer . Por ejemplo , el gen que codifica la p16INK4A inhibidor
del ciclo celular y los genes de reparacin del ADN MLH1 y BRCA1 son algunos
genes susceptibles que experimentan el silenciamiento de la metilacin
asociada principios que se correlaciona con la transformacin neoplsica.
Varios otros genes tales como MLH , BVS , WRN , y BRCA1 que se inactiva por la
isla CpGhipermetilacin en las clulas transformadas tienen papeles antiproliferativas y en muchos casos hay casos de cncer familiar con mutaciones
de la lnea germinal - como asociados en estos genes . En el cncer de mama y
de prstata, el promotor de RASSF1A se metila con frecuencia , y del mismo
modo GSTP1 est metilado en las clulas neoplsicas de ms de 90 % de los
casos de cncer de prstata. Estas observaciones apoyan el concepto de que
los cambios epigenticos pueden promover la transformacin maligna.

El fenotipo agresivo cncer tambin ha sido demostrado ser regulada , en

parte, por mecanismos epigenticos. Comportamientos metastsicos y
resistentes a la terapia de clulas implican asociaciones entre eventos y
alteraciones genticas y epigenticas en mltiples vas que contribuyen a
metstasis a distancia. Las redes reguladoras que funcionan en diversos
cambios hacen que el nivel en la expresin gnica tanto en tumor y clulas
husped , que influyen en la transcripcin , la traduccin , la metilacin , y una
multitud de otros proceso. El inicio de estos eventos es el resultado de un
deterioro de un gran nmero de genes supresores de tumores que tienen la
capacidad de desencadenar propiedades pro - angiognicos y metastsicos en
las clulas malignas afectadas. Por ejemplo, regulacin a la baja de la TSP1
inhibidor de la angiognesis y NM23, que est codificada por clulas no
metastsicos , NME1 , NMe2 , y MKK4 , es reprimida durante este proceso. Los
genes adicionales que estn desregulados en el cncer son el inhibidor tisular
de las metaloproteinasas tales como TIMP3 (hipermetilacin del promotor
durante el cncer) , que se une al VEGF - 2 e inhibe la angiognesis . Algunos
otros genes que participan en la metstasis son de uPA, protenas de unin de
calcio , y S100P , lo que facilita la invasin de tejidos y se asocia con un mal
pronstico en los cnceres de mama y de prstata. La regulacin por
incremento de estos genes se produce debido a la hipometilacin y
desenmascaramiento del promotor, que se correlaciona con un mal resultado
clnico.
Durante la metstasis del modelo epigentico propuesto es que el
microambiente de acogida ejerce una restriccin inhibidora inicial sobre el
crecimiento tumoral, que es seguido por la aceleracin de la progresin del
tumor a travs de interacciones complejas " clula-matriz ". Por ejemplo ,Huy
colaboradores demostraron cambios epigenticos distintos en epiteliales
cultivadas y las clulas mioepiteliales y en los fibroblastos del estroma de
carcinomas de tejidos normales de mama y de mama , lo que sugiere que
epigenmica aberrantes en el estroma son nicos y discreto de sus clulas de
carcinoma de asociados . De los cinco genes que examinaron, tres (PRDM14 ,
HOXD4 y CDC42EP5 ) resultaron ser metilado en clulas de carcinoma ,
mientras que la PGR receptor de estrgeno y el 17 ? -Estradiol enzima que
metaboliza HSD17B4 son concomitantemente metilados en el tejido estromal.
Adems la va de sealizacin que conduce a la hipermetilacin del gen CST6
es inducida por la serina / treonina quinasa Akt1 va activada . La activacin de
la sealizacin de Akt1 hace que la metilacin del ADN y tambin recluta ADN
metiltransferasa y reprime las modificaciones de histonas al promotor de CST6,
un evento que contribuye al silenciamiento epigentico . Estos eventos ilustran
cmo los eventos epigenticos influyen en el desarrollo y progresin del cncer.
Una lista de los genes que estn silenciados epigentico durante varias etapas
del cncer humano se muestra en la Tabla 4.

Terapia epigentica y prevencin

El epigenoma de una clula de cncer se caracteriza por un patrn global de la
hipometilacin del ADN y alteraciones en el perfil de miARN y modificacin de
las histonas en varios residuos de lisina y serina. Conceptualmente, los
cambios epigenticos son reversibles y por lo tanto son objetivos racionales
para los enfoques teraputicos. Dos clases principales de frmacos
epigenticos , a saber, ADN metiltransferasa ( DNMT ) y los inhibidores de la
histona deacetilasa (HDAC) inhibidores , se utilizan actualmente en ensayos
clnicos para el tratamiento de tipos de cncer. Inhibidores DNMT 5 -azacitidina
y 5- aza - 2 = - deoxycitidine , que son los dos anlogos de la citosina , han
demostrado actividad clnica en dosis bajas contra las neoplasias
hematolgicas. Sin embargo , estos anlogos de nuclesidos muestran poca
actividad frente a tumores slidos y estn asociados con efectos secundarios
txicos graves . Estos medicamentos se dirigen a la epigenoma de una manera
no especfica de la clula y por lo tanto modificar los patrones de metilacin en
las clulas tumorales as como en las clulas normales. Varios de los nuevos
DNMT antisentido( MG98 ) y los inhibidores de molculas pequeas RG108
estn actualmente en desarrollo , que son ms especficos y menos txicos.
La segunda clase de agentes es los inhibidores de HDAC, que ofrecen objetivos
ms prometedores para la terapia contra el cncer epigentico. El inters en
las modificaciones de histonas ha crecido en los ltimos aos con el
descubrimiento y caracterizacin de un gran nmero de molculas
modificadoras de histonas y complejos de protenas. Los estudios clnicos
muestran que los inhibidores de HDAC son bien tolerados; pueden inhibir la
actividad de la HDAC en clulas mononucleares perifricas y tumores, y lo ms
importante, tener actividad clnica con la regresin tumoral objetiva. Se postula
que la histonaacetilacin est asociada con la activacin de la transcripcin de
genes . El inhibidores de HDAC butirato , tricostatina A ( TSA ) , depsipptido ,

oxamflatina , MS - 275 , y SAHA inducir la expresin de varias molculas

reguladoras del ciclo celular que inhiben la progresin del ciclo celular , que
actan para bloquear la actividad de quinasa dependiente de ciclina y , como
consecuencia , causando la detencin del ciclo celular. Adems , la inactivacin
de los genes supresores de tumores por la metilacin del ADN aberrante de la
regin promotora se complementa con otro evento epigentica que altera la
estructura de la cromatina - la hypoacetylation de lisinas en las histonas ,
provocada por histona desacetilasas . Debido a que la diafona puede ocurrir
entre la metilacin del ADN y la desacetilacin de las histonas , una
combinacin de estas dos modificaciones epigenticas representa un enfoque
interesante para la intervencin teraputica . Los inhibidores de estas dos vas
en combinacin se han demostrado para producir una reactivacin sinrgica de
los genes supresores de tumores y un efecto antineoplsico mejorado contra
las clulas tumorales.
Se ha establecido que el entorno , la dieta , el estilo de vida y factores de
contribuir al desarrollo del cncer mediante la induccin de cambios tanto
epigenticos y genticos que , en combinacin con la composicin gentica ,
dan como resultado la interrupcin de los procesos celulares clave que
conducen a la neoplasia ( 58 ) . El ejemplo mejor estudiado es la relacin entre
la metionina en la dieta y la metilacin del ADN . Como un aminocido esencial
, la metionina juega un papel central en la regulacin epigentica al servir
como un donante de metilo para reacciones de metilacin . En el proceso de
metilacin de citosina , enzima DNMT convierte SAM a S - adenosil(SAH ) , por
lo tanto , un suministro ptimo de SAM o el retiro de la HSA es esencial para el
establecimiento de la normalidad de los patrones de metilacin del ADN de
todo el genoma . Los patrones de metilacin de CpG se borran en gran medida
en los principios de los embriones y luego restablecidas de una manera
especfica de tejido ( 52 ) . Por lo tanto , el desarrollo embrionario temprano
puede representar una etapa sensible , y factores dietticos y ambientales que
afectan a reaccin de metilacin de ADN y la actividad de DNMTs puede dar
lugar a la fijacin permanente de los patrones de metilacin aberrante ( 27 ) .
Otro posible mecanismo por el que las exposiciones ambientales y la dieta
afectan el epigenoma puede implicar elementos de transposicin (16, 19 ) . Los
transposones son grupos de elementos genticos mviles que , cuando se
activa, pueden causar mutaciones genticas y el ruido de la transcripcin ( 52 )
. Ellos han demostrado ser muy metilado ytranscripcionalmente silencioso en
las clulas somticas . Aunque est bien documentado que la activacin de
promotores de elementos derivados de transposicin puede ser una
consecuencia de la metilacin del ADN perturbado , elementos de
transposicin se han mostrado para ser activado por diferentes tipos de estrs
celular ( 27 ) . Por lo tanto , inducida por agentes ambientales y dietticos
estrs puede activar elementos de transposicin , lo que lleva a la creacin y el
mantenimiento de los estados epigenticos alterados . Diferentes clases de

HDAC tambin pueden ser alterados por los agentes ambientales y

dietticos .Curiosamente , ciertos agentes quimiopreventivos dietticos tales
como butirato , disulfuro de dialilo , y el sulforafano han demostrado actividad
inhibidora de HDAC ( 42 ) . Esto se puso de relieve en un reciente estudio que
demuestra que el resveratrol , una molcula producida por una variedad de
plantas y el inhibidor ms potente de la SIRT1 , un miembro de la familia sirtuin
de deacetilasas dependientes de NAD , mejora la salud y prolonga la vida til
( 23 ) . Ciertos agentes dietticos tales como polifenoles del t verde y
isotiocianato de fenetilo han demostrado acciones duales como DNMT as como
los inhibidores de HDAC en clulas de cncer ( 46 , 57 ) . La doble accin de
estos agentes en el ADN y la cromatina fue ms eficaz que 5 = - aza - 2 = desoxicitidina o TSA , lo que sugiere que pueden ser modificadores
epigenticos mejor para la prevencin del cncer , logrados a travs de la
intervencin diettica .
4. MATERIALES Y MTODOS
A continuacin describiremos algunos experimentos en plantas y
animales en Epigentica.
4.1.

La Tolerancia del Tomate

La planta de tomate, la falta de agua parece estimular el encendido de

un gen En que confiere tolerancia frente al estrs generado por la
sequa. Ante una situacin de estrs ambiental como bajas
temperaturas, alta salinidad o falta de agua, se producen ciertos
cambios qumicos en un gen favoreciendo se expresin. Estos genes
codifican para la produccin de protenas que, en condiciones extremas,
contribuyen a que las clulas vegetales sigan cumpliendo sus funciones
vitales.
Para confirmar si el aumento en la expresin del gen tena relacin con
modificaciones epigenticas ante una situacin de estrs, los
investigadores sometieron a las plantas de tomate a una prueba de
desecacin.

Cuando las hojas empezaban a perder turgencia, las cortamos,

extrajimos el ADN y estudiamos las marcas de metilacin- Se hizo lo
mismo con plantas que no fueron sometidas a estrs, que sirvieron como
control. Las plantas que sufrieron la falta de agua mostraron distintas
marcas epigenticas vinculadas al aumento en la expresin del gen que
confiere la tolerancia a desecacin.
En algunos sitios del gen encontramos metilacin de las citosinas, y en
otros, desmetilacin pero en todos los casos hubo un aumento de la
expresin, de hasta 36 veces ms, aseguran los Cientficos la mayor
expresin del gen posiblemente contribuya a que las clulas de las hojas
de la planta, ante la falta de agua, no colapsen y puedan seguir
cumpliendo su funcin.
Estos conocimientos podran aplicarse para incrementar la tolerancia de
las plantas a determinadas condiciones adversas, no ya modificando las
secuencias genticas, si no manipulando el nivel de expresin de
determinados genes.
4.2.

Ratonas Maternales

Michael Meaney, investigador del Instituto de Salud Mental de la

Universidad de McGill, de Montreal, Canad se plante la siguiente
hiptesis: Puede el mayor o menor cario materno dejar huellas en el
ADN de manera tal que el efecto pase a los hijos?, para afirmarla o
rechazarla se propuso a demostrar que el cuidado materno puede
modificar el desarrollo cognitivo de las cras y tambin la capacidad para
hacer frente a situaciones de estrs. Indag los mecanismos moleculares
a travs de la expresin del cerebro vinculado a la regulacin de la
respuesta endocrina al estrs.
En el experimento participaron dos grupos de hembras de ratn: unas
eran muy maternales, y las otras, menos afectuosas. Las cras de cada
grupo fueron colocadas con sus respectivas madres, y luego fueron
intercambiadas. El resultado fue que todos los ratones que se criaron con

hembras menos cariosas, ya fueran sus madres biolgicas o no,

exhiban las mismas modificaciones en el ADN del cerebro y se
mostraban ms vulnerables ante una situacin de estrs. Las diferencia
no eran genticas sino epigenticas.
En conclusin se estudiaron qu cambios qumicos se producan en el
gen, el receptor glucocorticides, relacionado con la respuesta al estrs. Y
constataron que ese gen se apagaba en los bebs de ratn que no
haban sido acariciados por sus madres, segn afirm Meaney en 2004,
en NatureNeuroscience.

Ratones Agouti

Un buen ejemplo de cmo el medio ambiente puede afectar vas

epigenticos especficos de la progenie proviene de ratones
agouti. Los alelos agouti regulan la produccin de pigmento en
pelo individual folculos. Amarillo y moteado ratones son obesos y
propensos a la diabetes y el cncer, en contraste con los ratones
agouti totalmente, conocidos como pseudoagoutis, que son
delgados y no diabticos. El fenotipo de los ratones agouti
depende de la expresin de la protena agut, que est regulada
por el estado de metilacin de ADN de una regin de ADN
repetidas en el promotor agut, y, curiosamente, la suplementacin
donante de metilo de ratones hembra antes y durante el embarazo
aumenta de forma permanente especfica de tejido metilacin del
ADN del gen agut en la descendencia.

5. CONCLUSIONES Y DISCUCIONES
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Las regiones reguladoras y los promotores del ADN dependen de la

metilacin; siendo algunos factores ambientales los que pueden tener
importancia en alterar esta condicin y por tanto ser responsables de las
modificaciones epigenticas a lo largo de nuestra vida.
El consumo de alimentos pueden afectar el estado de metilacin del
ADN. Siendo la etapa ms vulnerable: la embriognesis, derivando la
responsabilidad en funcin del cuidado materno.
Pocas dudas caben sobre que el mejor enfoque para conseguir el
objetivo del envejecimiento saludable es la prevencin de la
enfermedad, que para una vasta proporcin de la poblacin podra
conseguirse con unos cambios dietticos y otros relacionados con el
comportamiento.

6. BIBLIOGRAFA
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Epigentica Genes que se encienden, genes que se apaganpor Susana

Gallardo | sgallardo@de.fcen.uba.ar Fotos: Diana MartinezLlaser.
Epigentica: Definicin, bases moleculares e implicaciones en la salud y
en la evolucin humana. Revista Ciencia de la Salud, vol. 10, nm. 1,
2011, pp. 59-71.
Epigentica y cncer: J Appl Physiol 109: 598-605, 2010. Rajnee Kanwal
y Sanjay Gupta
http://www.redesparalaciencia.com
http://www.epigenetica.com