Alterações Cromossômicas - Genética Humana

ALTERAES CROMOSSMICAS
Ebenzer Bernardes
Perdas fetais, malformaes congnitas, retardo
mental e infertilidade
Estimativa ao nascimento: 0,6%
Abortos espontneos 50% (30 ms) e 20% (60 ms)
Alteraes
Cromossmicas
numricas
estruturais
TCNICAS CITOGENTICAS
Obteno cromossmica
Tecido
Mtodo de obteno
Tipo de cultura
Sangue perifrico
Puno venosa
Curta durao (72 h)
Tecidos slidos
Bipsia
Longa durao (7 a 15 dias)
Medula ssea
Puno esternal / ilaca
Preparao direta (2 h)
Lquido amnitico
Amniocentese
Vilosidades corinicas
Aspirao
Curta durao (24 h)
Sangue fetal
Cordocentese
Curta durao (24 h)
Aborto espontneo
Curetagem
Obteno Cromossmica
Estudo Cromossmico Pr-Natal
Amniocentese (A)
Vilosidade Corinica (B)
Amniocentese
Editora Saraiva
CULTURA DE LINFCITOS
sangue
estufa
meio de cultura
soro fetal bovino
fito-hemaglutinina
Preparao
cromossmica:
hipotnica
fixador
37o C
72 horas
colchicina
1 hora
Lminas:
preparao
colorao
anlise
Gianna Carvalheira Unesp
Coleta de sangue
3 - 5 mL em seringa com anticoagulante

Materiais
sangue
meio de cultura
soro fetal bovino
fito-hemaglutinina
Semeadura em capela de fluxo laminar
sangue
meio de cultura
soro fetal bovino
fito-hemaglutinina
Colchicina
1 hora - Bloqueio das clulas em metfase

Metfase
Sem Anti-mittico
Com anti-mittico
Centrifugao
Retirada do
sobrenadante
Choque hipotnico
KCl
Fixao
Metanol : cido actico (3:1 )

3 trocas
Preparo de lminas
Colorao das lminas
Corante Giemsa ou outro

Microscopia
Anlise das metfases em

microscpio ptico
Visualizao das metfases

Fotografia
Montagem
Colorao Convencional
Recorte
MONTAGEM DE CARITIPO
Sistema de
anlise de
imagem
Anlise
cariotpica
automatizada
MONTAGEM DE CARITIPO
Colorao Convencional Giemsa
Banda C (Heterocromatina Centrmeros)
Tcnicas de Bandeamento
Banda G (com corante Giemsa)
Regies de heterocromatina
Banda C
Regies de eucromatina
Banda G, R, Q
Banda Q (com Quinacrina)

Banda R (banda Reversa)
Banda NOR (Nucleolar
Organizer Regions)
Diferenciao longitudinal dos cromossomos
BANDA C
Banda C (Heterocromatina Centrmeros)
BANDA G
Banda G (com corante Giemsa)
Regio de
Eucromatina
BANDA G
Cariograma
46,XY
BANDA G
Ideograma mostrando o
padro de bandeamento
G, com cerca de 400
bandas.
BANDA Q
Banda Q (com Quinacrina)
BANDA R
Banda R (banda Reversa)
BANDA G/ R
BANDA G
BANDA R
BANDA NOR
Banda NOR (Nucleolar Organizer Regions)

Colorao com o Nitrato de Prata
Stios de DNAr
Cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22
Acrocntricos
Hibridizao in situ com fluorescncia (FISH)

DNA repetido (DNAr, centromrico, telomrico...)
Pintura cromossmica
Sequncias de cpia nica ou baixo nmero de cpias
Hibridizao in situ fluorescente (FISH)

DNA repetido (DNAr, centromrico, telomrico...)
Pintura cromossmica
Sequncias de cpia nica ou baixo nmero de cpias
Deteco de telmeros (sonda

TTAGGG).
Translocao balanceada entre

os cromossomos 11 e 16.
Hibridizao in situ fluorescente (FISH)

Caritipo espectral (SKY)
Sondas cromossomo-especficas
INDICAO DO ESTUDO CROMOSSMICO
Diagnstico clnico
Malformao / retardo mental

Atraso da puberdade
Baixa estatura
RDNPM
Problemas reprodutivos
Infertilidade
Abortamento de repetio
Diagnstico pr-natal
Idade materna avanada
Alterao cromossmica equilibrada

Alterao ao ultra-som/exames laboratoriais
NOMENCLATURA
Sistema Internacional para Nomenclatura em
Citogentica Humana ISCN (1985; 1995)
Grupos de A a G
22 autossomos
2cromossomos sexuais (XX, XY)
46,XX ou 46,XY
NOMENCLATURA
Sistema Internacional para Nomenclatura em
Citogentica Humana ISCN (1985; 1995)
Cada p e q regies bandas
Determinao numrica
Centrmero Telmero
Designar uma banda particular
# Cromossomo
Smbolo do brao
# regio
# banda dentro da regio
# sub-banda dentro da banda
Exemplos:
9q34
10p22
1q42.1
Cromossomo 12
NOMENCLATURA
Bandeamento G
Ideograma mostrando o
padro de bandeamento
G, com cerca de 400
bandas.
NUMRICAS
Perda ou acrscimo de um ou mais cromossomos
Euploidia
Envolve todo o genoma
Clulas No cromossmico mltiplo de 23
Gametas haplides (n) e as clulas somticas diplides
(2n) EUPLIDE
POLIPLOIDIA apresenta mais que dois conjuntos
cromossmicos
Condies de poliploidia em seres humanos
3n (triploidia) e 4n (tetraploidia)
69,XXX (3n) e 92,XXXX (4n)
expresso gnica produtos gnicos extras
mltiplas anomalias defeitos cardacos e do SNC
Letais
NUMRICAS
Aneuploidia
Origina mltiplos no exatos de n
Ganho ou perda de um ou poucos cromossomos
Principais Aneuploidias
Monossomia (2n-1)
Trissomia (2n+1)
Aneuploidias raras
Nulissomia (2n-2)
Tetrassomia (2n+2)
Trissomia dupla trissomia de dois cromossomos de
pares diferentes
ANEUPLOIDIAS
ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS
Origem das Aneuploidias

No-disjuno de um ou mais cromossomos anfase I
e/ou II da meiose ou na anfase da mitose
No-disjuno-mittica n+1 e n1
Tecido em desenvolvimento
No-disjuno-meitica n+1 e n1
Gameta n - 1 fertilizado por n (2n1)
Fuso n + 1 com n (2n+1)
ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS
Origem das Aneuploidias

No-disjuno de um ou mais cromossomos anfase I
e/ou II da meiose ou na anfase da mitose
No-disjuno-meitica n+1 e n1
Gameta n - 1 fertilizado por n (2n1)
Fuso n + 1 com n (2n+1)
Consequncias da no-disjuno na meiose I (esquerda) e na meiose II (direita).
ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS
ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

Aneuploidias
Aneuploidias Autossmicas
Trissomia do 21 ou Sndrome de Down
Trissomia do 18 ou Sndrome de Edwards
Trissomia do 13 ou Sndrome de Patau
Sndrome
Down
Edwards
Patau
Freq
1/800
Caritipo
47,XX ou XY, +21
95% trissomia
46,XX ou XY, t(14;21) livre 21
47,XX,+21/46,XX 5% t(14,21),
t(21,21)
1/6.000
47,XX ou XY, +18
1/10.000
47,XY,+18/46,XY
47,XX ou XY, +13
30 anos 1/1000
40 anos 9/1000
> 40 anos 30/1000
2% mosaicismo
Trissomia livre 13
47,XX ou XY, t(13;14) Mosaicismo

t(13,14)
Relacionada idade materna

avanada

Aneuploidias
Sndrome
Down
Edwards
Patau
Freq
1/800
Caritipo
47,XX ou XY, +21
95% trissomia
47,XX,+21/46,XX 5% t(14,21),
t(21,21)
1/6.000
47,XX ou XY, +18
1/10.000
47,XY,+18/46,XY
47,XX ou XY, +13
2% mosaicismo
Trissomia livre 13

t(13,14)
30 anos 1/1000
40 anos Trissomia
9/1000do 18.
Notar a mo
cerrada com o
segundo e quinto
dedos superpondose ao terceiro e
quarto; ps em
avanadacadeira de balano
com calcanhares
proeminentes.
> 40 anos 30/1000

Aneuploidias
Sndrome
Down
Edwards
Patau
Freq
1/800
Caritipo
47,XX ou XY, +21
95% trissomia
47,XX,+21/46,XX 5% t(14,21),
t(21,21)
1/6.000
47,XX ou XY, +18
1/10.000
47,XY,+18/46,XY
47,XX ou XY, +13
2% mosaicismo
Trissomia livre 13

t(13,14)
30 anos 1/1000
40 anos 9/1000
> 40 anos 30/1000
Fenda labial bilateral e

polidactilia.
avanada

Aneuploidias
Aneuploidias de Cromossomos Sexuais

Sndrome de Turner
Sndrome de Klinefelter
Sndrome 47, XYY
Trissomia do X
Sndrome
Turner
Klinefelter
Freq.
1/2.000
Caritipo
45,X
No-disjuno na meiose
50%
45,X/46,X,r(x)/46,XX
monossomia X
Retardo do Y na meiose
46,X,r(x)/46,XX
50%
45,X/46,X,del(Xp)
mosaicismo ou
46,X,i(Xq)
outras alteraes
1/500
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXXY
Duplo Y
1/1.000
47, XYY
Triplo X
1/1.000
47, XXX
Erros na meiose I paterna ou materna

Erros na meiose II
No h associao com anomalia fenotpica
Podem apresentar distrbios de
comportamento
Ausncia de caractersticas dismrficas
Esterilidade, retardo mental

Aneuploidias

Sndrome de Turner
Sndrome 47, XYY
Trissomia do X
Sndrome
Turner
Klinefelter
Freq.
1/2.000
Caritipo
Sndrome de Turner
45,X
No-disjuno
meiose
50%
45,X. na
A. Neonato.
45,X/46,X,r(x)/46,XX
monossomia X
Notar pescoo alado e
46,X,r(x)/46,XX
50%
olinfedema nas mos e
45,X/46,X,del(Xp)
mosaicismo ou
nos ps.
46,X,i(Xq)
outras alteraes
1/500
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXXY
Duplo Y
1/1.000
47, XYY
Triplo X
1/1.000
47, XXX
B. Menina de 13 anos,
que apresenta baixa
Erros na meiose II
estatura, pescoo
alado, trax largo,
Podem apresentar distrbios demamilos muito
espaados e
comportamento
maturao sexual
Esterilidade, retardo mental muito retardada.

Aneuploidias

Sndrome de Turner
Sndrome 47, XYY
Trissomia do X
Sndrome
Turner
Klinefelter
Freq.
1/2.000
Caritipo
45,X
50%
45,X/46,X,r(x)/46,XX
monossomia X
46,X,r(x)/46,XX
50%
45,X/46,X,del(Xp)
mosaicismo ou
46,X,i(Xq)
outras alteraes
1/500
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXXY
Erros na meiose I ou II paterna ou materna
Duplo Y
1/1.000
47, XYY
Triplo X
1/1.000
47, XXX

comportamento

Aneuploidias

Sndrome de Turner
Sndrome 47, XYY
Trissomia do X
Sndrome
Turner
Klinefelter
Freq.
1/2.000
Caritipo
45,X
50%
45,X/46,X,r(x)/46,XX
monossomia X
46,X,r(x)/46,XX
50%
45,X/46,X,del(Xp)
mosaicismo ou
46,X,i(Xq)
outras alteraes
1/500
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXXY
Duplo Y
1/1.000
47, XYY
Triplo X
1/1.000
47, XXX

Sndrome de
Erros na meiose II
Klinefelter 47,XXY.

Notar os braos
longos e a genitlia
comportamento
relativamente
Ausncia de caractersticas
dismrficas
pequena.

Aneuploidias

Sndrome de Turner
Sndrome 47, XYY
Trissomia do X
Sndrome
Turner
Klinefelter
Freq.
1/2.000
Caritipo
45,X
50%
45,X/46,X,r(x)/46,XX
monossomia X
46,X,r(x)/46,XX
50%
45,X/46,X,del(Xp)
mosaicismo ou
46,X,i(Xq)
outras alteraes
1/500
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXXY
Duplo Y
1/1.000
47, XYY
Triplo X
1/1.000
47, XXX

Erros na meiose II
comportamento

Aneuploidias

Sndrome de Turner
Sndrome 47, XYY
Trissomia do X
Sndrome
Turner
Klinefelter
Freq.
1/2.000
Caritipo
Estatura elevada
45,X
50%
45,X/46,X,r(x)/46,XX
monossomia X
Retardo
do Y na meiose
Distrbios
46,X,r(x)/46,XX
50%
comportamentais
45,X/46,X,del(Xp)
mosaicismo ou
Comprometimento
46,X,i(Xq)
outras alteraes
intelectual
1/500
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXXY

Erros na meiose II
Displasia auricular
Duplo Y
1/1.000
47, XYY
Triplo X
1/1.000
47, XXX
No h associao com anomalia

fenotpica
Comprometimento
Podem apresentar distrbios
de
cognitivo
comportamento
Hipogonadismo
Ausncia de caractersticas
dismrficas

Aneuploidias

Sndrome de Turner
Sndrome 47, XYY
Trissomia do X
Sndrome
Turner
Klinefelter
Freq.
1/2.000
Caritipo
45,X
50%
45,X/46,X,r(x)/46,XX
monossomia X
46,X,r(x)/46,XX
50%
45,X/46,X,del(Xp)
mosaicismo ou
46,X,i(Xq)
outras alteraes
1/500
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49,XXXXY
Duplo Y
1/1.000
47, XYY
Triplo X
1/1.000
47, XXX

Erros na meiose II
comportamento

Aneuploidias
Localizao das aneuploidias humanas, completas ou parciais,

conhecidas em nativivos (baseado em De Grouchy y Turleau, 1994).
ESTRUTURAIS
Mudanas na estrutura dos cromossomos tamanho,

posio de marcadores cromossmicos (centrmero,
constrio secundria, padro de bandas).
Resultam de quebras cromossmicas seguidas de uma
configurao anormal rearranjos estruturais
Quebras podem ser espontneas ou induzidas por
agentes fsicos ou biolgicos (radiao ionizante,
infeces virais, substncias qumicas).
Rearranjos balanceados conjunto de cromossomos
possui o complemento normal de informaes genticas.
Rearranjos no balanceados complemento
cromossmico com quantidade incorreta de material
cromossmico afeta o balano gnico normal.
INVERSO
ALTERAES CROMOSSMICAS ESTRUTURAIS
Quebra do cromossomo em dois pontos reorganizao invertida

Relativamente comum, podendo ser:
Inverso Pericntrica
Inverso Paracntrica
A
B
Crossing over dentro das alas de inverso formadas na meiose I em portadores de um

cromossomo com o segmento B-C invertido (ordem A-C-B-D), ao invs de A-B-C-D.
TRANSLOCAO
Troca de segmentos cromossmicos entre dois

cromossomos, geralmente no-homlogos
Alterao cromossmica mais comum em seres humanos
1/500
Translocao Recproca
H quebras em dois cromossomos no homlogos
troca mtua de material cromossomo
derivativo
t(3;11) 46,XX,t(3;11)(q12;p15.5)
Diagrama de uma
translocao balanceada
entre o cromossomo 3 e o
cromossomo 11,
t(3;11)(q12;p15.5)
TRANSLOCAO

Rearranjos Balanceados
Diagrama de uma
translocao balanceada
entre o cromossomo 3 e
o cromossomo 11,
t(3;11)(q12;p15.5)
TRANSLOCAO
Translocao Robertsoniana
Fuso cntrica dois acrocntricos
Em humanos cromossomos do grupo D
(13,14,15) e do grupo G (21,22) cromossomo
derivativo
14
14
21
21
t(14;21) 45,XX,t(14;21) gametas prole

1/3 com sndrome de Down
1/3 normal, com translocao
1/3 normal
t(21;21) portador fenotipicamente normal
prole 100% afetada
Trissomia 21 (50%)
Monossomia 21 (50%).
14
21
der(14;21)
DELEO
Perda de um segmento cromossmico sem incluir o

centrmero
Terminal ou Intersticial
Efeito depende da quantidade e da qualidade do material
gentico perdido consequncias graves
Sndrome Cri- du- chat
Deleo
5p-
Caritipo
46, XY, del(5p)
Frequncia
Achados
Clnicos
1/50.000
Retardo mental
Microcefalia
Orelhas de implantao
baixa
Defeitos cardacos
congnitos
Outras delees 4p, 18p, 18q, 13q
Sndrome de cri du
chat. Notar a face
com epicanto e
retrognatia.
DUPLICAO
Repetio de um segmento cromossmico no genes

Crossing desigual ou por segregao anormal da meiose em um
portador de uma translocao ou inverso
Consequncias menos graves deleo
Importante do ponto de vista evolutivo genes duplicados
mutao originar novos genes com novas funes.
FISH deteco de microdelees
e microduplicaes no visualizadas
por tcnicas citogenticas
convencionais.
Sndrome de Prader-Willi (deleo de 15q11-q13 em um dos
homlogos). O sinal verde a hibridizao com o DNA alfa satlite no
centrmero do cromossomo 15. O sinal vermelho de 15p proximal
uma sonda para o gene SNRPN, que est presente em um cromossomo
15 (seta branca), mas est deletado no outro (seta escura).
CROMOSSOMO EM ANEL
Deleo dos telmeros fuso das extremidades

rompidas dos braos perda dos fragmentos
(acntricos).
Apresenta instabilidade na diviso celular so
perdidos monossomia
H descrio para cada um dos cromossomos humanos.
46, X, r (X)
RDNPM, incisivos proeminentes, displasia auricular, retrognatismo...

ISOCROMOSSOMO
Diviso do centrmero transversalmente

cromossomo com duas cpias de um brao
46,X,i(Xq) monossomia parcial (p) e trissomia
parcial (q)
Cromossomo 18, i(18p) e 12, i(12p)
ISOCROMOSSOMO
Diviso do centrmero transversalmente

cromossomo com duas cpias de um brao
46,X,i(Xq) monossomia parcial (p) e trissomia
parcial (q)
Cromossomo 18, i(18p) e 12, i(12p)
Paciente 46,X,i(Xq), com um

isocromossomo dicntrico do X.
Os sinais verdes indicam os
centrmeros funcionais e os
vermelhos os centrmeros do X.
OBRIGADO!

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ALTERAES CROMOSSMICAS

Curta durao (72 h)

Longa durao (7 a 15 dias)

Puno esternal / ilaca

Longa durao (7 a 15 dias)

Curta durao (24 h)

Curta durao (24 h)

Longa durao (7 a 15 dias)

Gianna Carvalheira Unesp

3 - 5 mL em seringa com anticoagulante

Gianna Carvalheira Unesp

Semeadura em capela de fluxo laminar

Gianna Carvalheira Unesp

1 hora - Bloqueio das clulas em metfase

Gianna Carvalheira Unesp

Gianna Carvalheira Unesp

Metanol : cido actico (3:1 )

Gianna Carvalheira Unesp

Gianna Carvalheira Unesp

Colorao das lminas

Corante Giemsa ou outro

Anlise das metfases em

Gianna Carvalheira Unesp

Visualizao das metfases

Gianna Carvalheira Unesp

Colorao Convencional Giemsa

Banda C (Heterocromatina Centrmeros)

Banda G (com corante Giemsa)

Banda Q (com Quinacrina)

Diferenciao longitudinal dos cromossomos

Banda C (Heterocromatina Centrmeros)

Banda G (com corante Giemsa)

Gianna Carvalheira Unesp

Banda Q (com Quinacrina)

Gianna Carvalheira Unesp

Banda R (banda Reversa)

Gianna Carvalheira Unesp

Banda NOR (Nucleolar Organizer Regions)

Hibridizao in situ com fluorescncia (FISH)

Hibridizao in situ fluorescente (FISH)

Deteco de telmeros (sonda

Translocao balanceada entre

Hibridizao in situ fluorescente (FISH)

INDICAO DO ESTUDO CROMOSSMICO

Malformao / retardo mental

Idade materna avanada

Alterao cromossmica equilibrada

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

Origem das Aneuploidias

ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

Origem das Aneuploidias

Consequncias da no-disjuno na meiose I (esquerda) e na meiose II (direita).

ORIGEM DAS ANEUPLOIDIAS

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

47,XX ou XY, +18

47,XX ou XY, t(13;14) Mosaicismo

Relacionada idade materna

ANEUPLOIDIAS NA ESPCIE HUMANA

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS

47,XX ou XY, +18