DESARROLLO DE DROGAS

El proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos moderno es un largo

proceso que comienza con la identificacin del objetivo biolgico, esto es por ejemplo
una enzima que juega un papel fundamental en una determinada enfermedad por lo cual
su inhibicin por una droga implique un paliativo para dicha enfermedad. Luego es
necesario encontrar el denominado "compuesto lder", o sea un compuesto prototipo que
tiene la actividad biolgica o farmacolgica deseada (inhibicin enzimtica/bloqueo
receptor) pero que presenta tambin ciertas caractersticas contraproducentes: alta
toxicidad, insolubilidad, inestabilidad, problemas metablicos, actividades biolgicas
secundarias, etc. La optimizacin de dicho compuesto lder, a travs de
transformaciones qumicas (modificaciones sintticas) que eliminen esas caractersticas
indeseables, permite la obtencin del "compuesto candidato" que es aquel seleccionado
para ser sometido a las pruebas clnicas, etapa previa a la aprobacin como droga
comercial. Para las etapas de descubrimiento del lder y optimizacin es necesaria una
interrelacin constante con los bilogos que realizan los ensayos de actividad biolgica.
Ellos son los que determinan la actividad biolgica de los compuestos que proveen los
qumicos para hallar el compuesto lder y luego, durante la optimizacin ser un
constante "ida y vuelta" ya que los resultados biolgicos de los compuestos modificados
guiarn las nuevas modificaciones qumicas que sern screeneadas y as sucesivamente
hasta encontrar el candidato. Esta es la etapa en la que el qumico medicinal orgnico
tiene mayor participacin, pero a estas pruebas in vitro les siguen las pruebas in vivo.
Esta pirmide grafica el proceso, que segn los autores puede durar entre 12 y 15 aos.
Las pruebas in vivo se clasifican en distintas fases, las fases preclnicas, pruebas en
animales para ver si pueden ser utilizada la droga en humanos, las pruebas clnicas I
pequeo grupo de voluntarios sanos, especialmente para determinar efectos secundarios,
dosis, farmacocintica (ADME: absorcin, distribucin, metabolismo, eliminacin), II,
pequeo grupo de enfermos, obviamente para determinar la efectividad, III, donde se
trata un mayor nmero de pacientes donde se satisfacen los requerimientos de eficacia y
seguridad de los organismos reguladores. Incluso hay una fase IV de control que se
realiza cuando ya la droga est en el mercado.

Este proceso es fundamental para finalmente tener un frmaco a la venta con todas
las precauciones necesarias. Esto es lo que llevan a cabo fundamentalmente los
qumicos medicinales tanto en el rea industrial como acadmica, tanto para Empresas
privadas como para el sector pblico.
Pero entonces, cmo se descubre un lder, lo veremos someramente, ya que se
profundiza en la clase correspondiente.

Dado que el lder es slo la punta del ovillo, el siguiente paso es la optimizacin
del este compuesto para mejorar sus propiedades hacia tener el compuesto que tenga las
condiciones para incluirse en las pruebas clnicas y eventualmente llegar a ser un
compuesto comercial.

Qu se debe tener en cuenta para mejorar las propiedades

farmacolgicas de un Lder?
Esto son algunos de los puntos que se deben tener en cuenta cuando se trata
de optimizar un lder.
Identificacin del farmacforo.
Los grupos relevantes para la actividad biolgica de una molcula se
conocen como el FARMACFORO
Es necesario conocer cuales son esos grupos y su posicin relativa en el
espacio.
Conociendo el farmacforo se simplifica la optimizacin ya que se sabe
cuales grupos pueden ser modificados y cuales no.
Por ejemplo, si descubrimos que los grupos importantes para la actividad
en esta molcula son los dos OH fenlicos, el anillo aromtico y el tomo
de nitrgeno, entonces el farmacforo es el que se muestra, donde el N esta
a 5.063 A del centro del anillo aromtico y en un ngulo de 18 respecto al
plano del anillo.
Una de las formas de identificar el farmacforo es a travs de relaciones
estructura- actividad

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
y tambin de sus efectos adversos.
Esta informacin es utilizada para:
Identificacin de Farmacforo. Un estudio serio de las relaciones
estructura-actividad de un compuesto lder y sus anlogos puede
usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto lder
que

son

responsables

de

sus

propiedades

biolgicas

(FARMACFORO)
Mejorar actividad o potencia del Lder (optimizacin de su SAR)
Obtener una actividad diferente a partir de un frmaco conocido, los
resultados de SAR pueden guiarnos en ese camino
Disminuir efectos secundarios indeseados
Mejorar formas de administracin a los pacientes, especialmente
buscas mejor absorcin oral. (Siempre se busca, si tenemos en el
mercado un medicamento que se expende IM y aparece otro que
acta por va oral, imagnense cual va a ser el que se venda. Lo
mismo respecto a la vida media del frmaco, si es de absorcin lenta
y/o no se metaboliza rpidamente durar en sangre ms tiempo y
requerir menos tomas (especialmente antibiticos para nios)
Azitromicina, una toma diaria no hay que despertarlo al chico a la
madrugada.

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeos cambios en la

estructura de un compuesto LIDER y determinando los cambios que esto
produce en la actividad biolgica
Un

ejemplo bastante reciente de SAR fue realizado sobre TAXOL

(anticancergeno inhibidor de la mitosis). Un gran nmero de

modificaciones se realizaron para llegar a este resultado. Vemos en este
caso que nos indica cuales son los grupos esenciales para la actividad y por,
por otro lado, cuales no, de manera que servir de gua para nuevas
modificaciones. En otros casos puede ser un esquema de relaciones
estructura-potencia donde nos indica los puntos para mejorar la
potencia del frmaco.
Quizs la mayor virtud, considerando el gasto que significa, es dar la
posibilidad al qumico sinttico la posibilidad de conocer qu anlogos
han sido sintetizados y as no gastar tiempo obteniendo algo ya
conocido.

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeos cambios

en la estructura de un compuesto LIDER.
Analizaremos ahora cuales son esos cambios (los ms frecuentes)

CLASIFICACIN DE LOS CAMBIOS MS FRECUENTES

Cambios de forma y tamao

Introduccin de nuevos sustituyentes)
Reemplazos
bioisostricos)

de sustituyentes (isostricos y

 Cambios de forma y tamao

El tamao y forma de las molculas puede modificarse de las
siguientes maneras:

i)

Cambiando el nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos

ii)

Aumentando o disminuyendo el grado de insaturacin

iii)

Introduciendo o removiendo un anillo

i) Cambio del nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos:

Esta modificacin implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.
Observamos la figura (4-alquil resorcinol). Se cree que el aumento de la
actividad por aumento del nmero de metilenos es atribuido al aumento de
la solubilidad en lpidos del anlogo lo que le da una mejor penetracin a
travs de las membranas. Pero llega un punto en el que la actividad
antibacteriana llega a un valor ptimo y luego baja.

Eso lo vemos tambin en el caso de anlogos de enalaprilato (cuyo pro

frmaco el enalapril es uno de los antihipertensivos de ms venta y uno de
los frmacos de ms venta) (es un inhibidor de la enzima conversora de
angiotensina, ACE). Aqu, hay una disminucin de la actividad con el
aumento en el nmero de grupos metilenos es atribuida una disminucin de
la solubilidad en agua de los anlogos. Esta reduccin de la solubilidad en
agua puede resultar en una pobre distribucin en medio acuoso as como la
posibilidad de que queden atrapados en la porcin lipdica de las
membranas. Tambin el aumentar el nmero de metilenos se observa la
formacin de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a
su tamao no pueden unirse a sitios activos ni receptores.

Si una droga es muy polar se elimina rpido por los riones y adems no
cruza las barreras lipoflicas de las membranas celulares. La droga debe ser
hidrofbica para poder cruzar las membranas celulares, pero tampoco muy
lipoflica, con la posibilidad de que queden atrapados en la porcin lipdica
de las membranas. Si es poco soluble en agua ser pobremente absorbida
por el tracto intestinal ya que se disolver en glbulos adiposos y no
interactuar con la pared intestinal. Tambin se formaran micelas, las
micelas forman grandes agregados que debido a su tamao no pueden
unirse a sitios activos ni receptores. Adems lo que llega al torrente
sanguneo saldr de all y se acumular en tejidos adiposos. Por ejemplo en
personas obesas los anestsicos gaseosos deben suministrarse en ms
cantidad porque son muy solubles en grasas

Tambin el cambio del nmero de grupos metilenos de cadenas y

anillos puede tener otros efectos. Este se aprecia en el siguiente
ejemplo, los compuesto bisamonio polimetilnicos pueden actuar sobre

receptores colinrgicos, pero depende del largo de la cadena la

actividad que se genera. Estos compuestos que producen bloqueo
muscular tienen un aumento brusco de actividad a partir de n=5 que
va luego disminuyendo..Ms especficamente: si n=5,6 tenemos un
efecto agonista, o sea que la interaccin con el receptor produce una
respuesta fisiolgica. En cambio se ese n<10 el efecto es antagonista, o
sea se produce la interaccin pero no se produce la respuesta
fisiolgica.
Vemos cual es la razn de estos cambios en la actividad:
n<5: la molcula es demasiado corta para interaccionar con los dos
sitios del receptor
n=5,6: la longitud es adecuada se produce la interaccin y se dispara la
respuesta biolgica
n=7-9: demasiado larga la molcula, no hay interaccin satisfactoria.
n>10: La longitud permite interaccin con un subsitio diferente
produciendo efecto antagonista (decametonio)

La introduccin de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaos, la

sustitucin de cadenas por anillos y viceversa, tambin tiene efectos en la
potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del tomo de azufre en el
antipsictico CHLORPROMAZINE, por un puente CH2-CH2- produce el
antidepresivo CLOMIPRAMINE
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2

CHLORPROMAZINE

N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2

CLOMIPRAMINE

 Cambios de forma y tamao

ii) Aumento o disminucin del grado de insaturacin

La remocin de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las

molculas, lo que puede facilitar la capacidad de un anlogo de
adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.
En general, la mayor flexibilidad tambin implica que un mismo
compuesto pueda unirse a diferentes objetivos biolgicos. Puede
unirse inespecficamente a dos receptores. As que depende lo que
se est buscando y la altura del proceso de desarrollo del frmaco
que se encuentre el proyecto, si no se ha logrado un buena
actividad contra un receptor particular que se est empezando a
estudiar tal vez sea til tener flexibilidad, si se quiere mejorar la
especificidad o se quiere estudiar en ms detalle la interaccin
con el receptor una conformacin ms rgida ser ms til ya que
nos ayudar a identificar los grupos de la protena con que
interacciona y su distribucin tridimensional
La introduccin de dobles enlaces aumenta la rigidez de una
molcula (pero ms especificidad).
Ampliaremos cuando veamos CONFORMACIONES.

Si adems se observa isomera geomtrica los ismeros E y Z

pueden tener diferentes actividades.
El anlogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces ms
activo, si duda en este caso la rigidez implica un mejor ajuste con
el receptor

HOH2C

HOH2C
C

HO

HO

OH

OH

PREDNISONA

CORTISOL

Cambios de forma y tamao

iii) Introduccin o remocin de anillos:
La introduccin de un sistema cclico cambia la forma e incrementa el
tamao total del anlogo con efectos impredecibles:
El aumento de tamao puede ser til para reforzar la unin de la droga a su
blanco de accin.
EJEMPLOS:

Introduccin de anillos grandes

El ciclopentil anlogo
butyrolactam
fosfodiesterasa

de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-

ROLIPRAM
(enzima

que

hacia

la

cAMP

hidroliza

uniones

fosfodisteres de los nucletidos) tiene una actividad

inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo

rellena un bolsillo hidrofbico en el sitio activo de esta enzima

H3CO
H3CO

H3CO
O

NH

NH

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactam
antidepresivo

ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces ms

activo .

Incorporacin de un sistema alicclico pequeo para

reemplazar a un doble enlace carbono-carbono
NH2

TRANYLCYPROMINE
antidepresivo ms estable

NH2

1-amino-2-phenylethene

Los anillos de ciclopropano suelen ser ms estables que los dobles enlaces.
Tranilcipronamina es un inhibidor del la Monoaminaoxidasa (MAO A yB).
El ciclopropano es pequeo y entonces el cambio no producir variaciones
estricas (que ahora el frmaco no ajuste con el receptor/enzima) Tambin
evita la formacin de ismeros cis-trans que pueden tener actividad
diferente.

Incorporacin de heterociclos y anillos aromticos

Como se dijo la introduccin de anillos puede tener diversos efectos, por
ejemplo anillos heterocclicos aromticos incrementan el tamao en la zona
donde interaccionan, lo cual puede o no ser beneficioso, tambin implica
un sistema de electrones del anillo aromtico que puede generar
interacciones beneficiosas o perjudiciales (de nuevo depende de la altura
del desarrollo en que se encuentre, si estoy en una etapa inicial de

exploracin, casi que cualquier sustitucin es vlida, si estamos avanzados

deberemos tener ms cuidado.

Vemos un caso en que la incorporacin de anillos aromticos de 6

miembros afecta el tamao y nos resulta til.

H2COCHN
O

H2COCHN

CH3

CH3
CH3

CH3

O
2-Phenylbenzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas)

Benzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas)

OCHN

CH3
CH3

Diphenylpenicilin
resistente a beta-lactamasas

En este otros caso, vemos un heterociclo no aromtico agregado a la cadena

lateral, el resultado es la prdida de actividad neurolptica y un incremento
de actividad antiemtica (impiden el vmito o la nusea). Se cree que se
debe a la presencia de una amina terciaria extra.
S

N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2

N
Cl
CH2CH2CH2 N

CHLORPROMAZINE
antipsictico

N CH3

PROCHLORPERAZINE
actividad antiemtica con reducida
actividad neurolptica

Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos

Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos

en su estructura lo que hace muy complicada su sntesis. Se han
diseado anlogos ms simples para determinar el farmacforo y
eliminar los anillos que pudieran estar de ms. En negrita se ve
cual es la estructura esencial para la actividad, a partir de ellos se
han podido sintetizar anlogos ms sencillos: Uno ms potente
pero altamente adictivo, otro baja potencia, otro baja potencia y
baja adictividad y el cuarto que es igualmente potente pero no
tiene tan alta adictividad

 Cambios en la naturaleza y grado de sustitucin

del compuesto lder (introduccin de nuevos
sustituyentes)
a) Grupos metilo

b) Halgenos

c) Hidroxilos

d) Grupos bsicos

e) cidos carboxlicos y Sulfonas

f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre

GRUPOS METILO

La introduccin de grupos metilo generalmente aumenta la

lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la
facilidad de absorcin de un anlogo a una membrana biolgica,
pero har ms difcil que su paso desde sta al medio acuoso
intracelular.

Cambio del coeficiente de particin (P) de algunos compuestos

cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P
mayor lipofilicidad.
Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes
en aceite de oliva/agua.

Compuesto
Estructura P
Anlogo Estructura P
_____________________________________________________

Benceno

135

Acetamida
Urea

Tolueno

83 Propionamida

CH3CONH2

15

NH2CONH2

N-metilurea

CH3

CH3CH2CONH2
CH3NHCONH2

490
360
44

La incorporacin de un grupo metilo puede acarrear restricciones estricas:

(difenihidramina antihistamnico)
H
O

H
C

H
..
O
..

impedimento estrico entre

H y pares de electrones libres,
no exhibe actividad antihistamnica
N

o-Methyl analogue
Diphenylhydramine,
H3C
antihistamnico

H
..
O
..

p-Methyl analogue, 3.7 veces ms activo

La incorporacin de un grupo metilo puede tener tres efectos

generales:
Aumentar la tasa de metabolizacin debido a la oxidacin del grupo

i)

metilo (se elimina ms rpido y esto favorece el proceso de

detoxificacin) La tolbutamida tiene la ventaja frente a su anlogo
sin el metilo que es demasiado txico para ser usado, ya que su
detoxificacin es ms difcil
Oxidacin
C4H9NHCONHSO2

CH3

C4H9NHCONHSO2

COOH

Metabolito menos txico

Tolbutamida
antidiabtico

Producir demetilaciones cuando los grupos metilos estn unidos a

ii)

tomos de nitrgeno y azufre cargados positivamente, aunque los

grupos metilo unidos a otros heterotomos pueden tambin
demetilarse. Estas transferencias de metilos estn asociadas a efectos
txicos, sobre todo carcinognicos

Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolizacin de un

iii)

compuesto enmascarando un grupo metablicamente activo, dando

as una tasa de metabolizacin ms baja del compuesto deseado en
los casos en que sea necesario.

Ejemplo:
S
S
HS

N
H

H
N

SH

NABAN, agroqumico

diisotiocianato

Metabolito activo de Naban

HS

N
CH3

CH3
N
SH
S

derivado N-metilado, inactivo

HALOGENOS

La incorporacin de Halgenos en el lder resulta en anlogos ms

lipoflicos y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la
permeabilidad de las membranas. Aunque esto, como vimos, debe estar
balanceado
EN CUANTO A COMO AFECTAN LA POTENCIA.
Los cambios en la potencia causados por la introduccin de halgenos o
grupos que contienen halgenos dependen de la posicin de la sustitucin.
Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustitudo
es ms potente que el p,m-dicloroanlogo. Se cree que el Cloro demasiado
voluminoso, impone en la posicin orto, restricciones estructurales que lo
hacen ms activo

HN

HN

NH

N
Cl

NH

Cl
Cl
Cl

CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1

ED20: 3.00 mgKg-1

GRUPOS HIDROXILO
La introduccin de grupos hidroxilo produce anlogos con aumentada
solubilidad en agua y baja lipofilicidad. Tambin provee de un nuevo
centro capaz de formar enlaces puente hidrgeno que pueden ser muy
importantes en la unin a sitios activos

Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINA se une ms

efectivamente al receptor muscarnico que muchos de sus anlogos no
hidroxilados gracias a la posibilidad de formar puentes de hidrgeno
OH
N N

N N
NHCH2CH2 N

NHCH2CH2 N

ANLOGO o-Hidroxilado

MINAPRINE

Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vas metablicas

que pueden colaborar en la detoxificacin de las drogas administradas, y
eliminarse antes de tiempo!!!! Metabolizan por alcohol deshidrogenasa
terminan generando cidos que son fcilmente eliminados en la orina.

GRUPOS BASICOS
Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que
poseen tomos de nitrgeno como amidinas y guanidinas.
Pueden formar sales en medios biolgicos y su incorporacin a compuestos
lder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto ms bsico es
el compuesto, ms capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de
atravesar las membranas lipdicas.

Todo tipo de aminas

H+

+
N

Amidinas
NH

NH2

H
R

NH2

NH2

Guanidinas
+

NH2

NH

H+

R
HN

HN

NH2

NH2

La introduccin de grupos bsicos puede aumentar la unin de un anlogo

con su blanco por formacin de enlaces puente hidrgeno Fig. (a).
Sin embargo la mayora de anlogos con grupos bsicos deben su actividad
a la formacin de sales y formacin de interacciones inicas con el sitio de
accin Fig. (b)
b)

a)

Target site

Target site

O
OH

+
N

O
O

..
H

..
N

ionic bond

ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS

Anlogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad

La introduccin de cidos carboxlicos a pequeas molculas
activas puede cambiarles mucho la actividad
OH

FENOL
antisptico

COOH
OH

ACIDO SALICILICO
analgsico, antiinflamatorio

NH2

NH2
COOH

FENILETILAMINA
simpaticomimtico

FENILALANINA
sin activ.simpaticomimtica

Los cidos sulfnicos no tienen en general efecto en la actividad

biolgica pero aumentan la velocidad de excrecin de las drogas

TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL

AZUFRE
En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de
SAR de lderes, porque son rpidamente metabolizados por
oxidacin.
SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO
SE NECESITAN AGENTES QUELANTES
(CAPTOPRIL)

REEMPLAZO DE SUSTITUYENTES
ISOTEROS
La eleccin de los grupos que se van a sustituir depende de los
objetivos del diseo.
Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS

ERLENMEYER DEFINI INICIALMENTE A LOS ISSTEROS

QUMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLCULAS QUE TIENEN
IDNTICAS CAPAS EXTERNAS DE ELECTRONES.

ACTUALMENTE SE AMPLI ESTA DEFINICIN PARA INCLUR

GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLGICAS SIMILARES,
ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISSTEROS

Vemos algunos aqu en las tablas que agrupan a los issteros clsicos
(univalentes, bivalentes, etc.) y tambin los bioissteros cuya agrupacin es
ms en funcin de cual es el grupo reemplazado, Ej. carbonilos, carboxilos,
halgenos, etc.

Veamos entonces algunos de estos reemplazos

Reemplazos de tomos o grupos univalentes:

Muy comunes. Por ejemplo: los halgenos pueden
reemplazarse por otros grupos atractores de electrones como
CN y CF3
Reemplazos de tomos o grupos divalentes:
Corresponde al intercambio en series como O, S, NH y CH2
Por ejemplo, en el caso de anlogos de meperidina (analgsico narctico)
se obtienen compuestos de actividad interesante, el S da menor, tal vez por
su fcil metabolizacin, se oxida a sulfxido que facilita su excrecin

Reemplazos de tomos o grupos trivalentes:

La sustitucin de -CH por -N da muy buenos resultados en cadenas
alifticas
Por ejemplo, el cambio del nitrgeno por carbono en este anlogo de
antipirina no vara su potencia antipirtica

Equivalencia de anillos
La sustitucin de -CH= por -N= y de -CH=CH- por -S- en anillos
aromticos son las aplicaciones ms tiles del isosterismo clsico, el
cambio mantiene la aromaticidad del sistema, en el caso de las
sulfamidas este cambio a dado por ejemplo el sulfatiazol. En general
los cambios de R en sulfonamidas afectan la vida media del frmaco
permitiendo una administracin espaciada.
Pero no siempre es bueno en este caso el cambio del benceno por un
tiofeno reduce la actividad

Grupos con efectos polares similares

Grupo carboxilo por heterociclos cidos planos y funciones
cidas no planas
Este es otro cambio bastante comn, el cido carboxlico por grupo con
acidez similar, por ejemplo, muy comn es el tetrazol, el cambio hace que
la carga est ms distribuida ya que resuena por todo el anillo. Si se aprecia
que la interaccin inica con un residuo del receptor cargado positivamente
es dbil, se puede esperar que este reemplazo aumente la interaccin si se
trataba de un problema de distancia.

Dentro de los no planares el cido hidroxmico es uno de los ms

populares, tambin tenemos fosfonatos, sulfonatos, etc.
Reemplazos de amidas y pptidos
Es uno de los ms comunes.
Tiene que ver con la Sntesis de peptidomimticos: compuestos que
imitar a un pptido y bloquear un determinado efecto biolgico.
Tienen mejor biodisponibilidad oral. Aqu vemos slo cuatro
Tioamidas, cambia carbonilo por tiocarbonilo.
Depsiptido (ster)
Doble enlace olefnico
azapptido
Pero hay varios ms
Luego tenemos:
Inversin de grupos funcionales

La inversin de la unin peptdica conduce a retropptidos ms

resistentes

la

hidrlisis

enzimtica.

(es

otro

caso

de

peptidomimticos)

La inversin de la funcin ster en meperidina da un compuesto 5

veces ms potente
PERO NO SIEMPRE FUNCIONA BIEN
En la dcada del 90 se empezaron a ver casos de jvenes drogadictos que
desarrollaban sntomas relacionados con el Parkinson, lo que, hasta ese
momento se consideraba una enfermedad de la vejez. La investigacin
rebel que estos jvenes consuman una droga sinttica diseada para
eludir las restricciones legales. Los diseadores modificaron un anlogo
de una droga prohibida, el demerol o meperidina (ANALGSICO
NARCTICO), transformndola en un su ester reverso que no era
prohibido. De esta manera cambiaron una funcionalidad estable como la
etoxicarbonil por un grupo propionoxi que es un buen grupo saliente. La
eliminacin del propionato da el producto MPTP que es oxidado bajo
catlisis de la MAO B a 5.134. Estudios posteriores demostraron que 5.134
es un potente neurotxico. A partir de all se ha hipotetizado que el
Parkinson es una enfermedad ambiental que se produce por la lenta
degradacin de las neuronas dopaminrgicas a causa de la ingestin o
inhalacin de neurotoxinas similares al MPTP. Como para producir
Parkinson, entre el 60-80% de estas neuronas deben haber sido destruidas,
esta enfermedad aparece en los adultos mayores. Selegilina, por ser un
inhibidor de la MAO B, es importante tanto para evitar la oxidacin del
MPTP como para mantener la concentracin de dopamina.
Meperidine (es un narctico analgsico que acta sobre el CNS). ES
anticolinrgico antimuscarnico, antagonista de la acetilcolinesterasa

Las modificaciones isostricas pueden alterar una variedad de

parmetros moleculares:
Parmetros estructurales:
Importantes cuando la parte de la molcula involucrada en el cambio
isostrico contribuye a una orientacin geomtrica especfica de otros
grupos, estos cambios modifican la interaccin con el receptor, por
ejemplo: Estos sistema en que los dos anillos aromticos estn unidos
por un anillo de 7 miembros y un sistema biciclico tienen un ngulo
dihedro (alfa) de 60, mientras que aquellos fusionados a travs de
anillo de 6 miembros heterocclicos tienen ese mismo ngulo de 25, eso
cambia la actividad de antidepresiva a neurolptica.
Parmetros electrnicos
Importantes cuando la parte de la molcula involucrada en el cambio
isostrico participa en interacciones con el receptor (electrostticas,
transferencia de carga, puente de hidrgeno, etc). Pueden afectar pKa,
grado de ionizacin, etc.

Propiedades Farmacocinticas:
Los parmetros hidroflicos-lipoflicos, pKa, formacin de puentes
hidrgeno, etc., son importantes cuando el grupo involucrado en el
cambio isostrico participa en la absorcin, distribucin o excrecin de
la molcula
CN
CF3
CN
R

R= Pr, i-Pr, c-Pr

Ejemplos de desarrollo de frmacos por reemplazos

isostricos
FLUOURACILO

DISEO DE DROGAS Y ESTEREOQUMICA

Es bien conocido que la forma de una molcula y la distribucin

tridimensional de sus grupos funcionales, es uno de los factores ms
importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en
cuenta en el diseo de anlogos.
Por ello la conformacin es un aspecto importante en la optimizacin de
compuesto lder.
Ya dijimos que las estructuras flexibles pueden hacer que un mismo
frmaco se una a ms de un objetivo biolgico.
Muchas veces se rigidiza buscando especificidad.
ADEMAS, Los sistemas rgidos se pueden utilizar tambin para
determinar la conformacin asumida por el ligando cuando se une a
ese blanco

CONFIGURACIN

La presencia de centros estereognicos en un frmaco genera

variaciones farmacolgicas entre los correspondientes estereoismeros
Las biomolculas (protenas, enzimas) son quirales,
Por lo tanto, para drogas quirales:

De1 R y De2 R

De1 = enantimero 1 del frmaco

R = receptor

Para cada enantimero habr una unin con el receptor que formarn
dos diastermeros diferentes, por lo tanto tienen diferentes
propiedades.

TALIDOMIDA

CONCLUSIONES
Dijimos que el camino a la aparicin de un nuevo frmaco es largo y
complicado y que requiere de mucho esfuerzo en todas las etapas. De
hecho, son muy pocos los compuestos que llegan al final, es realmente
una carrera de la supervivencia del ms apto, el tiempo y gasto son
enormes (pirmide)
Los productos naturales, la sntesis qumica, la q. combinatoria y el diseo
racional nos permiten hallar un lder que ser luego ajusta a travs del
SAR, QSAR, CADD. Tcnicas que vemos en una clase aparte, sin dejar de
tener en cuenta que la sntesis y la sntesis combinatoria siguen
interviniendo ya que las informacin obtenida aqu debe traducirse en
compuestos que deben ser sintetizados.

No existe la herramienta perfecta para el desarrollo de nuevos frmacos,

tanto los mtodos ms tradicionales como aquellos ms modernos han
probado su utilidad y son complementarios para lograr el objetivo final de
encontrar un nuevo producto que ayude a paliar alguna de las tantas
enfermedades que siguen aquejando las ser humano