Enfermedad celaca

Introduccin:
Existe un aumento en la prevalencia de la sensibilidad a las comidas en la
poblacin general y las relacionadas con las protenas del trigo juegan un
papel muy importante en esta tendencia.
El trigo est compuesto por 4 clases de protenas divididas en bases a su
solubilidad en 4 solventes distintos: agua (albuminas), solucin de sal
diluida (globulinas), alcohol acuoso (gliadinas) y bases o cidos diluidos
(glutenas). El rol de estas protenas en el desarrollo de la enfermedad es
un rea de estudio creciente. Actualmente, existen 3 grandes enfermedades
relacionadas al trigo: la enfermedad celaca (CD), sensibilidad al gluten no
celaca (NCGS), y alergia al trigo. Aunque debe haber similitudes en los
sntomas asociados a NCGS, alergia al trigo y enfermedad celaca, estas
enfermedades tienen distintas caractersticas.
La enfermedad celaca es una enfermedad autoinmunitaria que incluye
tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa, responsable de que
ocurra en sujetos predispuestos genticamente y expuestos a alimentos que
contienen gluten, adems de otros factores ambientales. A diferencia de la
alergia a alimentos, la patognesis de la enfermedad celaca no est
mediada por una reaccin de hipersensibilidad inmediata dependiente de
IgE. El agente patognico es la protena del gluten activada por la enzima
transglutaminasa tisular (TTG), favoreciendo su presentacin a los Linfocitos
T-CD4 en la lmina propia del intestino delgado. La liberacin de citocinas
producen cambios histolgicos en la mucosa intestinal (p. ej. linfocitosis
intraepitelial y atrofia de las vellosidades) y una variedad resultante de las
manifestaciones clnicas (p. ej. dolor abdominal, diarrea, anemia,
osteoporosis y retraso del crecimiento).

Epidemiologa:
La enfermedad celaca era considerada una afectacin rara, caracterizada
predominantemente por sus sntomas intestinales lo que lleva a un
sndrome de malabsorcin y retraso en el crecimiento en nios de
ascendencia europea. Sin embargo, actualmente la enfermedad celaca es
una enfermedad presente en todo el mundo y con un aumento en su
incidencia en personas de varios grupos tnicos tanto en nios como en
adultos.
Numerosos estudios en el que el screening serolgico fue realizado en la
poblacin general indican que la enfermedad celaca tiene una prevalencia
cercana al 1% en pases occidentales. Uno de los estudios ms recientes en
los Estados Unidos refiere una prevalencia cercana al 0.8%. En varios
pases europeos, la prevalencia promedio tambin es cercana al 1%, aunque
los porcentajes exactos varan entre pases (p. ej. 0.3% en Alemania, 0.7%
en Italia, 1.2% en Inglaterra y 2.4% en Finlandia). La distribucin de la
enfermedad celaca tambin se extiende ms all de personas con
ascendencia europea, con una prevalencia significativa identificada en

poblaciones dispares, como Oriente Medio, Asia, Amrica del Sur, y frica
del Norte. Una teora que pretende explicar esto es que, con un mercado
globalizado, los pases en desarrollo que tradicionalmente consuman
granos libres de gluten, como arroz y maz, estn aumentando e
incorporando en su dieta alimentos basados en trigo.
Las diferencias en el sexo tambin existen con respecto a la frecuencia del
diagnstico de enfermedad celaca. Un estudio encontr una proporcin
mujer/varn de 2 a 3:1. La diferencia fue encontrada solo en diagnsticos
hechos en la adultez, en las que la anemia ferropnica fue una presentacin
significativa en las mujeres. Sin embargo, la prevalencia en hombres y
mujeres basada en screening serolgico es comparable a aproximadamente
un 1%. La diferencia en la frecuencia del diagnstico en ambos sexos se
piensa que refleja distintos factores, incluyendo una mayor frecuencia de
enfermedad autoinmune en las mujeres en general, interaccin de atencin
mdica ms regular en mujeres que en varones y una mayor probabilidad
de enfermedad sintomtica en mujeres que en hombres.
Entre la poblacin peditrica, la diarrea y el sndrome de malabsorcin son
observados en los pacientes muy jvenes, mientras que los problemas de
crecimiento (retraso en el crecimiento y baja estatura) ocurren en nios de
todas las edades. El dolor abdominal recurrente y el screening de grupos de
alto riesgo para otras presentaciones clnicas son ms comunes en nios
mayores. La edad de diagnstico tambin ha aumentado en el tiempo en la
poblacin peditrica. Los adultos presentas menos manifestaciones
intestinales y en su lugar, anormalidades como anemia ferropnica u
osteoporosis.

Patognesis:
Genes: La patognesis de la enfermedad celaca depende de la interaccin
de una trada que incluye genes, gluten y la influencia ambiental. La
predisposicin subyacente de los genes en pacientes con enfermedad
celaca consiste primariamente de 2 genes de HLA de tipo II:
HLA-DQ2
(DQA1*05-DQB1*02) y HLA-DQ8 (DQA1*03-DQB1*0302). Se piensa que hay
varios genes no HLA que contribuyen al desarrollo de la enfermedad celaca
en distintas poblaciones, sin embargo, HLA-DQ2 y HLA-DQ8 estn presentes
en virtualmente todos los pacientes con enfermedad celaca. Aunque no es
suficiente para el diagnstico, dado que el 30 a 40% de la poblacin general
posee al menos uno de estos alelos, la ausencia de HLA-DQ2 o de HLA-DQ8
tiene un valor predictivo negativo cerca del 100% en la exclusin del
diagnstico de enfermedad celaca.
Gluten: En adicin a la predisposicin gentica, el desarrollo de la
enfermedad celaca se basa en la exposicin dietaria de gluten, una
caracterstica inocua en poblaciones occidentales. Las protenas del gluten
abarcan ambas gliadinas (que contienen protenas monomricas) y
glutenas (que son protenas polimricas). Estas protenas son ricas en
prolina soluble en alcohol y pptidos de glutamina, que son digeridos
pobremente en el tracto gastrointestinal humano porque son resistentes a la
degradacin por las endopeptidasas luminales y de borde en cepillo. Una

vez consumido, el gluten es parcialmente digerido en fragmentos de

gliadina que entran a travs de la barrera epitelial de la mucosa intestinal
en el contexto de un aumento de la permeabilidad mucosa. Es en la lmina
propia donde se produce un paso importante en la inmunopatognesis de la
enfermedad celaca, que ocurre como resultado de la actividad de la enzima
transglutaminasa tisular (TTG). La gliadina es desaminada por la enzima
TTG, hacindola una molcula ms inmunognica con efectos sobre el
sistema inmunolgico adaptativo.
La respuesta adaptativo a la gliadina implica clulas presentadoras de
antgeno, como macrfagos, clulas dendrticas, y clulas B, que expresan
las molculas HLA de clase II DQ2 y/o DQ8 en su superficie y la captacin de
pptidos de gliadina. Estas clulas presentadoras de antgeno interactan
con los linfocitos T-CD4 Th1 especficos de gliadina, los cuales producen
citocinas inflamatorias, como IFN-gamma.
La respuesta inmunolgica innata ocurre en el epitelio de la mucosa
intestinal e incluye un aumento en la produccin de citocinas, en particular
IL-15, que es producida por enterocitos, macrfagos y clulas dendrticas. El
resultado es la diferenciacin de linfocitos intraepiteliales en clulas T-CD8
citotxicas que expresan el marcador celular de natural killer NK-G2D. En
adicin, la produccin de IL-15 tambin promueve la sobreregulacin del
ligando epitelial para NK-G2D, el cual es del tipo MHC tipo I. El resultado
final es dao a la mucosa intestinal por esta cascada de mediadores
inflamatorios, caracterizada histolgicamente por atrofia de las vellosidades
e hiperplasia de las criptas.
Factores ambientales: Mientras que la predisposicin gentica y la
ingestin de gluten son esenciales para el desarrollo de la enfermedad
celaca, la mayora de portadores de HLA-DQ2/DQ8 (alrededor del 30% de la
poblacin) y que estn expuestos al gluten (>99% de la poblacin) no
desarrollan enfermedad celaca. De hecho, solo el 1% de la poblacin tiene
enfermedad celaca, indicando la importancia de los factores ambientales.
Varios factores ambientales diferentes al gluten han sido implicados en la
patognesis de la enfermedad celaca, desde la vitamina D hasta la
temporada de nacimiento. En particular, los factores de la vida temprana
que influyen en el ambiente intestinal, tales como el amamantamiento,
infeccin, y alteraciones en la microflora han ganado mucho inters. Por
ejemplo, se ha sugerido que las infecciones del tracto gastrointestinal en la
infancia y adultez son un factor de riesgo para el desarrollo ulterior de
enfermedad celaca. La justificacin fue que una permeabilidad aumentada
entre los enterocitos epiteliales permite la entrada de protenas, como
gliadina, a la lmina propia; las infecciones pueden ser activar a la TTG; y
las infecciones llevan a un aumento de la produccin del interfern. Sin
embargo, algunos estudios mostraron que no hay una asociacin
significativa entre infecciones durante la infancia y un subsecuente
desarrollo de enfermedad celaca.
Las prcticas de alimentacin en infantes tambin han sido implicadas en el
desarrollo de enfermedad celaca, con conclusiones conflictivas. Algunos
estudios muestran un efecto protector en el amamantamiento,
especialmente en los infantes que son alimentados con leche materna
durante la introduccin del gluten a la dieta; mientras que otros estudios no

muestran ese efecto. Hasta hace poco, los consensos sugirieron que la
alimentacin con leche materna puede ser un factor protector contra el
desarrollo de enfermedad celaca, especialmente si continu durante el
periodo de introduccin del gluten de 4 a 6 meses de edad. Se pens que
los bebs en esta edad eran una ventana de desarrollo de tolerancia
inmunolgica a los antgenos intestinales, y por lo tanto la exposicin al
gluten durante este perodo podra proveer proteccin contra el desarrollo
de enfermedad celaca. Sin embargo, 2 estudios recientemente publicados
refutan el efecto protector del amamantamiento y de la administracin del
gluten a los 4 y 6 meses versus el retraso de la exposicin (hasta los 12
meses).
El grado en el que la microbiota intestinal es una influencia ambiental en el
desarrollo de enfermedad celaca tambin es un campo de investigacin
emergente. Una asociacin temprana entre la microbiota alterada en
pacientes con enfermedad celaca fue demostrada en un anlisis de biopsia
duodenal en nios con enfermedad celaca que fueron tratados o no con una
dieta libre de gluten. Aquellos que no fueron tratados tuvieron un aumento
en la proporcin de especies de Bacteroides con disminuciones de especies
de Bifidobacterium comparados con aquellos con enfermedad celaca que
estuvieron libres de sntomas con una dieta libre de gluten y el grupo
control que no tenan enfermedad celaca. Posteriormente, las proporciones
de especias de Bacteroides versus Bifidobacterium se normalizaron en los
pacientes con enfermedad celaca no tratada una vez se control con una
dieta libre de gluten, sugiriendo un potencial marcador o rol patognico de
ciertas especies intestinales. Varios factores que aumentaron el riesgo de
enfermedad celaca, tales como uso de antibiticos y uso de inhibidor de la
bomba de protones, apoyaron el importante rol de microbiota.
Un reciente ensayo aleatorizado, controlado con placebo, examin el efecto
de la administracin diaria de especies de Bifidobacterium a lo largo de una
dieta libre de gluten en pacientes con enfermedad celaca, buscando en
particular la citoquina resultante y el perfil de secrecin de IgA, como as
como la composicin de la microbiota intestinal. Los resultados del estudio
mostraron una disminucin en las especies de Bacteroides, as como de los
niveles de secrecin de IgA en las heces, aadiendo ms evidencia
favorable para la influencia en la patogenicidad de la proporcin de ciertas
bacterias en el desarrollo de enfermedad celaca.

Presentacin clnica:
La presentacin clnica de la enfermedad celaca es variada, y los pacientes
pueden presentar un espectro de sntomas intestinales y extraintestinales,
tales como diarrea, dolor abdominal, anemia, osteoporosis, anormalidades
neurolgicas, aumento de los niveles de enzimas hepticas, artritis y
desrdenes de la piel. Es importante tener un alto ndice de sospecha para
realizar el diagnstico en ciertos casos porque menos del 50% de los adultos
presentas sntomas primariamente gastrointestinales. Un panel convino en
2011 en el International Celiac Disease Symposium in Oslo recomienda
que en lugar de referirse a la enfermedad celaca caracterizada
predominantemente por diarrea tpica y a todo lo dems como atpica,

una terminologa ms apropiada sera enfermedad celaca clsica y

sintomtica, por ejemplo.

La osteoporosis y la anemia siguen siendo las presentaciones comunes en

adultos. La prevalencia de anemia es aproximadamente de 12% a 20%, con
deficiencia de hierro (ferropnica) y anemia de la enfermedad crnica
observada. El grado de la enfermedad metablica de los huesos vara por la
edad y, entre mujeres, estado menopusico ha sido observado en hasta un
40% con enfermedad celaca.
En adicin a anormalidades sutiles, tales como anemia ferropnica y
osteoporosis, los hallazgos clnicos extraintestinales asociados a
enfermedad celaca incluyen dermatitis herpetiforme (DH). La prevalencia
de DH ha sido reportada en alrededor de 11 de cada 100,000 personas.

Diagnstico y tratamiento:
Serologa: El diagnstico de enfermedad celaca se basa en estudios
serolgicos e histolgicos, as como a la respuesta a la dieta libre de gluten.
Durante la enfermedad sintomtica, varios pacientes con enfermedad
celaca ahora reciben diagnsticos a travs del screening serolgico.
Actualmente, varios ensayos para la deteccin de anticuerpos especficos
asociados a enfermedad celaca estn disponibles. Estos incluyen
anticuerpos contra el pptido de gliadina desaminado, la TTG, y el
endomisio.
Histologa: En adicin al test serolgico, la biopsia de la mucosa del
intestino delgado para la evaluacin de evidencia histolgica para
enfermedad celaca es una parte de la evaluacin del diagnstico.
Actualmente, las guas de manejo europeas sugieren una excepcin a esta
regla entre la poblacin peditrica, en las cuales la endoscopa alta para la
biopsia puede ser puenteada.
El sistema ms comn para estadificar el grado de dao a la mucosa
observado en pacientes con enfermedad celaca es la clasificacin de Marsh,
que divide los hallazgos histolgicos de la enfermedad celaca en 3
subgrupos principales de aumento de severidad desde linfocitosis
intraepitelial hasta hiperplasia de las criptas, atrofia parcial de las
vellosidades, y atrofia de las vellosidades subtotal o total.
Dieta libre de gluten: El tratamiento principal para la enfermedad celaca
es la dieta libre de gluten, que conlleva evitar la ingesta de granos que
contienen gluten, el trigo, el centeno y la cebada. Los granos aceptables en
esta dieta son el arroz, avena, trigo sarraceno, maz, mijo y la quinua. Un
paciente con diagnstico de enfermedad celaca se beneficia de la consulta
con un nutricionista que puede ayudar con la seleccin apropiada de
comida. Aunque la disponibilidad de alimentos libres de gluten sigue
estando generalmente limitada y hay un alto costo de financiacin asociado
a la dieta libre de gluten, en aos recientes se ha evidenciado un aumento
de la publicidad de productos libres de gluten en el mercado.

Nuevas terapias: Las terapias no dietarias bajo investigacin para el

tratamiento de enfermedad celaca tienen como objetivo varios aspectos de
su patognesis e incluyen agentes intraluminales, inmunomoduladores y
vacunacin. Los agentes intraluminales incluyen acetato de larazotide (AT1001), que es un pptido derivado de la toxina del clera, que regula la
permeabilidad paracelular intestinal al inhibir la apertura de las uniones
estrechas epiteliales. Hasta la fecha, los ensayos clnicos no han observado
descenso de la permeabilidad intestinal en pacientes con enfermedad
celaca que toman larazotide, aunque la disminucin de los niveles de IgA
contra TTG ha mejorado los sntomas clnicos.
Otras terapias intraluminales incluyen endopeptidasas dirigidas a degradar
los pptidos toxicos del gluten. ALV003 es una forma recombinante de 2
proteasas y un reciente estudio aleatorizado controlado con placebo ha
demostrado que reduce la atrofia vellosa intestinal y la linfocitosis
intraepitelial en los pacientes con enfermedad celaca.
Entre las terapias extraluminales, una vacuna (Nex Vax2) producida para
restaurar la tolerancia inmunolgica al gluten en los pacientes HLA-DQ2positivos con enfermedad celaca est bajo investifacin activa.

Conclusiones
Durante dcadas, desde el inicio de las descripcin de la enfermedad
celaca ha habido un aumento en mayor en la conciencia de la enfermedad
entre la poblacin general. Aunque generalmente no est
infradiagnosticada, la enfermedad celaca resulta que tiene una prevalencia
creciente alrededor del mundo. La introduccin de alimentos basados en
trigo en las sociedades a travs del globo puede haber contribuido con este
aumento de su prevalencia; sin embargo, otros factores ambientales que
permite a los pacientes con una predisposicin gentica de fondo tener la
enfermedad son entendidos solo parcialmente. Muchos pacientes con
enfermedad celaca presentan manifestaciones extraintestinales noclsicas, tales como anemia y osteoporosis. Varios ensayos serolgicos
estn disponibles para ayudar al diagnstico con una alta sensibilidad y
especificidad; sin embargo, el screening de rutina de pacientes
asintomticos ha sido recomendado todava. La dieta libre de gluten en el
tratamiento principal para los pacientes con diagnstico con enfermedad
celaca, aunque hay una cantidad significativa de investigaciones en busca
de terapias alternativas