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Mecanismos neurobiolgicos de la adiccin a drogas

Neurobiological mechanisms of drug addiction
J Pineda-Ortiz a, M Torrecilla-Sesma a
a

Palabras Clave
Adiccin a drogas. Dopamina. Recompensa. Noradrenalina. Abstinencia.

Keywords
Drug addiction. Dopamine. Reward. Noradrenaline. Withdrawal.

Artculo
BSICA
Mecanismos neurobiolgicos de la adiccin a drogas
Neurobiological mechanisms of drug addiction
PINEDA-ORTIZ, J., y TORRECILLA-SESMA, M.
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina y Odontologa. Universidad del Pas
Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea. Leioa (Bizkaia).
Correspondencia:
Dr. J. PINEDA-ORTIZ.
Departamento de Farmacologa.
Universidad del Pas Vasco (UPV/EHU).
B. Sarriena, s/n.
48940 Leioa (Bizkaia).
KFZPIORJ@lg.ehu.es
RESUMEN: Objetivo: analizar los aspectos conductuales, neuroqumicos, neurofisiolgicos y
moleculares de la funcin cerebral que estn involucrados en la dependencia de drogas.
Material y mtodos: se pretende analizar la implicacin de las vas de recompensa y otros sistemas
neurobiolgicos en cada fase del proceso adictivo. Adems se revisan los mecanismos neurobiolgicos
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del sndrome de abstinencia a drogas, enfatizando el papel que desempea el sistema noradrenrgico.
Resultados: la adiccin a drogas es una enfermedad crnica recidivante que est determinada por
alteraciones en los mecanismos neurobiolgicos de la funcin cerebral. El empleo de sustancias con
fines recreativos se fundamenta en el hecho de que stas causan efectos reforzadores a travs de las
rutas dopaminrgicas mesolimbocorticales. El abuso crnico de drogas, sin embargo, est asociado
con una serie de cambios adaptativos en la fisiologa cerebral. Estas alteraciones, que parecen ser
tanto intrnsecas como extrnsecas a las rutas de recompensa, conducen progresivamente al trastorno
adictivo.
Conclusiones: la vulnerabilidad individual para el desencadenamiento de un proceso adictivo depende
de factores farmacolgicos y tambin de elementos genticos y ambientales.
PALABRAS CLAVE: Adiccin a drogas. Dopamina. Recompensa. Noradrenalina. Abstinencia.
ABSTRACT: Objective: the aim of this article is to review the behavioral, neurochemical,
neurophysiological and molecular aspects of brain function that are involved in drug dependence.
Material and methods: we have attempted to analyze the implication of rewarding pathways and other
neurobiological systems in each stage of the addictive process. Moreover, the neurobiological
mechanisms of drug withdrawal syndrome are reviewed, with emphasis on the role played by the
noradrenergic system.
Results: drug addiction is a chronic, relapsing disease that is induced by disturbances in the
neurobiological mechanisms of brain function. The use of substances for recreational purposes is
based on the fact that they cause rewarding effects through mesocorticolimbic dopaminergic
pathways. Chronic drug abuse, however, is associated with a range of adaptive changes in brain
physiology. These alterations, which appear to be both intrinsic and extrinsic to the rewarding
pathways, gradually lead to the addictive disorder.
Conclusions: the individual vulnerability for precipitation of an addictive process depends on
pharmacological factors and also on genetic and environmental elements.
KEY WORDS: Drug addiction. Dopamine. Reward. Noradrenaline. Withdrawal.
Introduccin
Los trminos dependencia y adiccin a drogas hacen referencia a un sndrome recidivante caracterizado por una
conducta compulsiva de bsqueda de drogas con incapacidad del individuo para controlar su consumo y con
aparicin de un cortejo de sntomas y signos durante la abstinencia1. Las conductas adictivas se producen a
pesar de conducir hacia una degradacin de las esferas sociales y psicolgicas o hacia trastornos de la salud del
sujeto. Es precisamente este aspecto de bsqueda o necesidad incontrolable (craving) lo que mejor define al
proceso de dependencia de drogas. Los otros fenmenos asociados a la adiccin como son la tolerancia y el
desarrollo de abstinencia fsica no son exclusivos del consumo de sustancias de abuso, dado que se
desencadenan tambin con el empleo de frmacos no adictivos. Por el contrario, el abuso de drogas altamente
adictivas como los psicoestimulantes no acarrea un sndrome de abstinencia expresivo. Por todo ello, si bien el
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primer paso en el tratamiento de cualquier adiccin es la desintoxicacin aguda (que supone un logro sencillo
con las herramientas farmacolgicas actuales), la piedra angular de la deshabituacin se centra en la prevencin
de las recadas. En el plano terico este objetivo se puede conseguir mediante un tratamiento dirigido al craving.
En el plano prctico el desarrollo de frmacos beneficiosos para el craving se encuentra en fase incipiente y va a
requerir un profundo conocimiento de los mecanismos bsicos que operan en el cerebro. El propsito de este
artculo es revisar los mecanismos neurobiolgicos que determinan el desarrollo y mantenimiento de la
dependencia de drogas.
La adiccin como enfermedad crnica del cerebro
Las evidencias acumuladas en los ltimos aos permiten afirmar que los trastornos adictivos son enfermedades
de curso crnico cuyo origen se asienta en el sistema nervioso central2. Mientras el uso inicial de una droga tiene
carcter voluntario, el estado adictivo es la consecuencia de cambios agudos cerebrales que se repiten con cada
episodio (recada) de administracin de la sustancia y que finalmente conducen a modificaciones que perduran
en el tiempo. La interpretacin del sujeto adicto como un enfermo crnico aconseja abordar el problema de la
adiccin como una trastorno que requiere tratamiento prolongado para revertir los cambios cerebrales. Por otra
parte, la induccin de un proceso adictivo no depende exclusivamente de la propia sustancia qumica
involucrada, sino tambin de factores de vulnerabilidad gentica y de variables externas ambientales (ver ms
adelante).
Mecanismos neurobiolgicos del proceso adictivo: implicacin de las rutas de recompensa
Aunque cada droga posee un mecanismo de accin peculiar, todas las sustancias de abuso afectan directa o
indirectamente a una va nerviosa presente en el cerebro que es el sistema de recompensa mesolmbico3. Los
estudios realizados en animales de laboratorio, que incluyen modelos conductuales, neuroqumicos,
neurofisiolgicos y moleculares, han localizado los lugares sinpticos y mecanismos de transduccin que son
diana de las drogas en el cerebro y han detallado las adaptaciones crnicas tras el consumo prolongado. En los
seres humanos resulta difcil comprobar los mismos hallazgos, dado que no se dispone de mtodos inocuos para
evaluar neurotransmisores en regiones concretas del cerebro, y cuando existen utilizan tcnicas indirectas con
baja resolucin anatmica. A pesar de esto los estudios disponibles indican que las reas cerebrales ms
sensibles a las drogas son las mismas que en el animal de laboratorio4.
Estudios conductuales
Diversos modelos animales de adiccin que emplean metodologas conductuales han ayudado a entender las
bases neurobiolgicas de esta enfermedad y adems han permitido predecir algunas estrategias farmacolgicas
tiles para el ser humano. Estos modelos son los siguientes3,5-7:
Autoadministracin de drogas
Se administra un frmaco a un animal de laboratorio de manera contingente a la aparicin de una respuesta
especfica, normalmente el accionamiento de un dispositivo (por ejemplo, una palanca). Los compuestos que son
considerados como reforzadores positivos en esta prueba promueven o mantienen conductas de
autoadministracin. En comparacin con el consumo de drogas en sujetos adictos, este modelo cumple criterios
de validez predictiva (es decir, muestra una alta selectividad para las sustancias de abuso y una potencia
adecuada entre ellas), validez aparente (es decir, muestra unos patrones temporales, interacciones
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farmacolgicas y pautas de dependencia apropiadas) y validez terica (es decir, muestra relacin terica entre el
sndrome humano modelado y la prueba animal). Por tanto, las propiedades de la droga que inducen a su abuso
en el ser humano son las mismas que se miden en esta prueba.
Preferencia condicionada de lugar (o plaza)
Se administra un frmaco a un animal en asociacin con un entorno ambiental especfico. Los compuestos que se
comportan como reforzadores positivos condicionan un acceso aumentado del animal en libertad al entorno
emparejado con su administracin. La mayora de las drogas de abuso promueven respuestas positivas en esta
prueba.
Discriminacin de drogas
La presencia o ausencia de un estmulo subjetivo producido por una droga se usa como seal que permite al
animal seleccionar la respuesta adecuada para recibir algn refuerzo o evitar un estmulo aversivo. Casi todas las
drogas de abuso y otras sustancias psicoactivas promueven respuestas positivas en esta prueba.
Autoestimulacin intracraneal
Unos microelectrodos son implantados en el cerebro de un animal de experimentacin, a travs de los cuales se
envan pequeos estmulos elctricos cada vez que el animal acciona un dispositivo. La implantacin de
electrodos en determinadas reas cerebrales referidas como centros del placer provoca respuestas reforzadoras
muy similares a las encontradas con las pautas de autoadministracin. Las respuestas se manifiestan con
conductas compulsivas como en los estados de adiccin humanos. Por otra parte, la intensidad del estmulo que
es necesario para provocar la autoadministracin intracraneal se reduce con la administracin de drogas de
abuso, lo cual sugiere unos substratos neuroanatmicos compartidos. Las vas nerviosas que proporcionan
respuestas de refuerzo positivo en esta prueba se denominan rutas o circuitos de recompensa y son 2: la va
mesolmbica, que proyecta desde el rea tegmental ventral al ncleo accumbens, el septo y la amgdala, y la va
mesocortical, que proyecta desde el rea tegmental ventral a las cortezas prefrontal y entorrinal. El principal
substrato neuroqumico que media las respuestas de las rutas de recompensa es la dopamina, lo cual concuerda
con su buena sensibilidad a los antagonistas de los receptores dopaminrgicos, a las neurotoxinas selectivas y a
las lesiones nerviosas. Adems esta caracterstica explica el alto poder adictivo de las drogas que afectan al
sistema dopaminrgico como la cocana o la anfetamina. En relacin al substrato fisiolgico, las conductas vitales
(como la alimentacin) o de perpetuacin de la especie (como el apareamiento) que requieren un refuerzo
positivo son mantenidas por las rutas de recompensa en condiciones normales.
Estudios neuroqumicos y neurofisiolgicos
Estudios en animales con tcnicas de microdilisis, que miden la liberacin de dopamina en los circuitos
mesolimbocorticales, y con tcnicas electrofisiolgicas, que revelan la actividad elctrica de las neuronas
dopaminrgicas, han constatado el patrn comn de accin de las sustancias de abuso. Todas ellas tienen la
capacidad de aumentar la biodisponibilidad de la dopamina sinptica en los terminales nerviosos
mesolimbocorticales, produciendo o no un incremento paralelo de la actividad neurofisiolgica de las neuronas
dopaminrgicas en estas vas8. En el caso de los psicoestimulantes, el efecto sobre la dopamina se produce
directamente en los terminales nerviosos al inhibir la recaptacin del neurotransmisor (cocana y anfetamina) y/o
facilitar el transporte reverso de ste (anfetamina). En relacin al etanol, ste acta en el rea tegmental ventral,
incrementando de forma indirecta la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminrgicas mediante una
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atenuacin del tono inhibitorio que ejercen las interneuronas GABArgicas. Los frmacos opiceos, a travs de
receptores opioides localizados en la regin somatodendrtica del rea tegmental ventral, aumentan la
frecuencia de descarga de las neuronas dopaminrgicas. La nicotina, no obstante, provoca tanto una elevacin
de la actividad neurofisiolgica de las neuronas dopaminrgicas en el rea tegmental ventral como una regulacin
directa en el terminal nervioso de las reas de proyeccin.
Papel cognitivo de la dopamina
Hasta hace unos aos los datos disponibles sobre el papel de la dopamina en la adiccin y las rutas de
recompensa sugeran que este neurotransmisor era el que desencadenaba las sensaciones de tipo placentero.
Hoy da algunos autores siguen defendiendo la implicacin de la dopamina en las emociones conscientes de
placer, basndose en evidencias experimentales recientes. Sin embargo, existe una corriente de opinin que
atribuye a este neurotransmisor un papel ms importante en los procesos no conscientes de aprendizaje y
atencin9. Segn la hiptesis, que se sustenta en estudios preclnicos y clnicos, la dopamina intervendra en los
procesos motivacionales al potenciar o atraer la funcin cerebral hacia los eventos externos sorprendentes o
significativos. As, las clulas dopaminrgicas seran capaces de responder a los estmulos de recompensa
cuando stos se producen de forma impredecible, pero tambin responderan a los estmulos que predicen una
recompensa o un elemento novedoso. Por tanto, la seal dopaminrgica facilitara el reconocimiento de eventos,
el aprendizaje de las respuestas conductuales y en algunos casos como con las drogas de abuso la repeticin de
stos. Por el contrario, otras partes del cerebro contribuiran a transformar la motivacin en una emocin
consciente (placer o miedo, segn las circunstancias). En resumen, las drogas de abuso, al activar las rutas de
recompensa, potenciaran los mecanismos a travs de los cuales los estmulos primarios adquieren un sentido
motivacional y de accin.
Adaptaciones crnicas
En los apartados anteriores hemos descrito la modulacin aguda de las vas de recompensa por drogas de
abuso; no obstante, los trastornos adictivos aparecen slo despus de una utilizacin crnica de la sustancia. La
administracin intermitente de drogas provoca 2 fenmenos relevantes8,10: la abstinencia y la sensibilizacin de
las conductas de recompensa. La abstinencia se manifiesta en el sujeto adicto como un estado emocional
negativo (disforia, irritabilidad, depresin y ansiedad) y en el animal de laboratorio como una reduccin
dramtica en la capacidad reforzadora de los estmulos de autoestimulacin intracraneal y una disminucin en la
actividad neuroqumica y neurofisiolgica de las vas dopaminrgicas mesolimbocorticales. Este estado puede
durar varios das despus de la retirada de la droga y luego se recupera a su situacin basal normal. La
sensibilizacin, que tiene una base experimental menos probada, se expresa como una hipersensibilidad de las
respuestas dopaminrgicas a la administracin de drogas. La combinacin de estos sistemas negativos y
positivos constituye una poderosa fuerza motivacional para el consumo compulsivo de drogas y para la aparicin
de recadas. A nivel neurobiolgico, los fenmenos de abstinencia, sensibilizacin y recada se pueden explicar
por cambios moleculares, celulares y en los circuitos nerviosos, que son intrnsecos o extrnsecos a las rutas de
recompensa.
Algunos ejemplos de modificaciones intrnsecas son las alteraciones observadas en las funciones del sistema
serotonrgico, de los receptores opioides o de las transmisiones GABArgica y glutamatrgica tras el consumo
de opiceos, etanol y otras drogas de abuso. Los cambios extrnsecos se producen por adaptaciones de
sistemas de neurotransmisin que no intervienen directamente en los procesos agudos de recompensa. Ejemplos
de los anteriores son las alteraciones encontradas en la funcin de las dinorfinas y de los sistemas centrales que
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regulan el estrs (por ejemplo, el aumento del factor liberador de corticotropina o CRF) o la aparicin de
pptidos antiopioides tras la administracin de drogas. Una elevacin del CRF facilitara un estado negativo
durante la abstinencia, mientras que un aumento de los glucocorticoides causara lo contrario, potenciar los
sistemas de recompensa (sensibilizacin).
Cuando el consumo de la droga se perpeta mucho en el tiempo los fenmenos de abstinencia y sensibilizacin
se acentan y los recursos fisiolgicos de adaptacin no son suficientes para compensar y mantener una situacin
homeosttica, surgiendo as el consumo compulsivo y descontrolado de la droga8. As, aunque la adiccin pueda
ser considerada como tal desde que aparecen los primeros sntomas de un uso crnico, el proceso adictivo
alcanza su punto crtico coincidiendo con el desbordamiento de la homeostasis. En este momento los cambios
ocurridos no tienen posibilidad de recuperarse durante la abstinencia a su estado basal normal y se establece un
nuevo valor basal residual sobre el que acta la siguiente toma de droga. En las circunstancias mencionadas la
eficacia motivacional de la droga se encuentra an ms sensibilizada y se produce un crculo vicioso.
Factores genticos y ambientales
La vulnerabilidad que determina la transicin de un usuario espordico a un sujeto adicto depende de 3 tipos de
factores: farmacolgicos, genticos y ambientales. Los factores farmacolgicos han sido mencionados
detalladamente en los apartados anteriores. Los elementos genticos son decisivos para entender las distintas
susceptibilidades individuales a las drogas de abuso11,12. Estudios realizados con cepas de roedores
genticamente divergentes han mostrado diferencias importantes en las respuestas conductuales reforzadoras, as
como en los parmetros bioqumicos y moleculares de los sistemas mesolimbocorticales despus de las
administraciones aguda y crnica de drogas. Los factores ambientales que contribuyen al desarrollo de
trastornos adictivos son mltiples y se han estudiado 2: el estrs y los estmulos condicionados2,8,12.
En trabajos preclnicos se ha comprobado que la exposicin a estmulos estresantes acenta la adquisicin y el
mantenimiento de las conductas reforzadoras que producen las drogas, motivando la aparicin ms frecuente de
recadas. Este efecto del estrs se asocia al eje hipotlamo-hipfisis-adrenal, dado que la aplicacin de
corticosterona origina la misma accin. En este sentido se ha postulado que los glucocorticoides contribuiran a
la aparicin de un estado intrnseco sensibilizado de las rutas dopaminrgicas (ver apartado anterior).
Por otra parte, los estmulos ambientales condicionados, en ntima relacin con la experiencia vital del individuo
con el uso de drogas, aparecen como agentes reforzadores no farmacolgicos que fcilmente pueden disparar
el consumo de sustancias de abuso, incluso despus de un perodo largo de abstinencia. Por ltimo, los factores
ambientales y genticos se potencian recprocamente como se ha encontrado en modelos conductuales de
adiccin, en los que las respuestas a los glucocorticoides son diferentes segn sea la cepa de una especie animal.
Mecanismos intracelulares
La identificacin de adaptaciones bioqumicas y moleculares inducidas por la administracin prolongada de
diversas drogas sugiere que algunos de los efectos crnicos de estas sustancias en el sistema mesolmbico estn
mediados por mecanismos convergentes a nivel intracelular. Aunque cada grupo farmacolgico presenta un
rango propio de adaptaciones (por ejemplo, la desensibilizacin y el aumento concomitante de receptores
nicotnicos tras el consumo crnico de tabaco), a continuacin analizamos los cambios comunes ms
significativos en animales de laboratorio8,12,13.
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Va del adenosinmonofosfato cclico (AMPc) en el ncleo accumbens

La administracin crnica de varias drogas de abuso provoca una regulacin hacia arriba del sistema del AMPc
en el ncleo accumbens. Esto se expresa como un incremento en los niveles de las enzimas adenilciclasa y
proteinquinasa dependiente de AMPc, as como una reduccin en los niveles de las subunidades inhibitorias de
las protenas G (G*i/0). Otras subunidades de las protenas G tambin estn alteradas. La activacin de la va del
AMPc puede ser la causa de la supersensibilidad de los receptores dopaminrgicos D1 observada en ratas
dependientes y del desarrollo de un mayor grado de sensibilizacin conductual por las drogas. Adems una
hiperactividad del sistema del AMPc puede ser un mecanismo de compensacin que se opone a los mecanismos
reforzadores de las drogas, contribuyendo a la aparicin de un estado de motivacin negativo durante la fase de
abstinencia. El origen de la regulacin hacia arriba de la cascada del AMPc es controvertida. La posibilidad de
una modulacin intrnseca (dentro de las clulas) se ha sugerido por comparacin con los hallazgos realizados en
el locus coeruleus (ver ms adelante), aunque en el caso del ncleo accumbens los datos moleculares (por
ejemplo, de algunos factores de transcripcin) son opuestos. Por otro lado, se ha comprobado que los cambios
del AMPc en ste ncleo son secundarios a otras alteraciones asentadas en el rea tegmental ventral; en
concreto, una reduccin de la liberacin de dopamina desde terminales que llegan al ncleo accumbens o una
disminucin de la actividad elctrica de las neuronas dopaminrgicas en el rea tegmental ventral durante la fase
de abstinencia podran ser los ltimos responsables de la adaptacin compensatoria del AMPc en el ncleo
accumbens.
Protenas celulares en el rea tegmental ventral
En este rea el tratamiento crnico con diversas drogas de abuso induce un aumento en los niveles de la enzima
tirosina hidroxilasa y de la protena acdica fibrilar de la glia, as como una reduccin en los niveles de
neurofilamentos y de protenas G inhibitorias. Algunos de los cambios podran ser una consecuencia directa del
efecto agudo de las drogas en la actividad elctrica de las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral.
La reduccin en la cantidad de neurofilamentos en el rea tegmental ventral puede contribuir a un menor
transporte axoplasmtico (reduciendo los niveles de tirosina hidroxilasa y de sntesis de dopamina en los
terminales nerviosos) y a alteraciones estructurales en la forma y el tamao de las neuronas dopaminrgicas. La
disminucin de las protenas G inhibitorias en el rea tegmental ventral podra conducir a una acentuacin de la
conducta reforzadora. En el rea tegmental ventral tambin se han descrito elevaciones en la expresin y
sensibilidad del receptor glutamatrgico del AMPA (cido *-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propinico)
despus de la administracin de drogas, lo cual conducira a una hipersensibilidad de las clulas dopaminrgicas
a los estmulos excitatorios y ayudara al desarrollo de sensibilizacin de las conductas reforzadoras durante el
estado de adiccin.
Neuronas no dopaminrgicas
La administracin prolongada de drogas de abuso conlleva un aumento de la actividad del AMPc en las
neuronas GABArgicas del rea tegmental ventral y del ncleo dorsal del rafe (importante grupo serotonrgico
cerebral). Durante la fase de abstinencia la hiperactividad de las neuronas GABArgicas (como consecuencia de
los cambios del AMPc) inducira un aumento de la regulacin tnica inhibitoria sobre las neuronas
dopaminrgicas del rea tegmental ventral y las clulas serotonrgicas del ncleo dorsal del rafe, provocando
finalmente una reduccin de la actividad elctrica de ambos tipos de neuronas.
Factores neurotrficos
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Se han descrito incrementos en la actividad de la proteinquinasa regulada por seal extracelular (ERK) en el rea
tegmental ventral despus del uso crnico de varias drogas de abuso. La ERK se encuentra regulada por
neurotrofinas mediante su accin en receptores TrkB y a travs de la protena Ras. La ERK media en el efecto
estimulatorio de ciertas drogas como la morfina sobre la tirosina hidroxilasa y la protena acdica fibrilar de la glia
en el rea tegmental ventral. La influencia de la ERK sobre la tirosina hidroxilasa podra producirse a travs del
factor de transcripcin CREB (protena que se une a secuencias de ADN activables por AMPc). A su vez, el
aumento de la ERK durante la adiccin a drogas parece deberse a una sobreestimulacin de los receptores
glutamatrgicos en el rea tegmental ventral que secundariamente aumentara los niveles intracelulares de calcio.
Factores de transcripcin
Se denominan as ciertas protenas nucleares que regulan la transcripcin mediante su fijacin a secuencias de
ADN localizadas en regiones promotoras de algunos genes. En relacin a los factores de transcripcin de
induccin rpida, la administracin aguda de drogas provoca la aparicin transitoria de complejos proteicos
constituidos por factores de las familias Fos y Jun, los cuales se unen a secuencias de ADN del tipo de la AP-1.
La prolongacin del tratamiento con las mismas sustancias de abuso incrementa an ms la fijacin de complejos
AP-1 a la vez que reduce los niveles de respuesta de la isoforma c-Fos, que queda sustituida por formas
anormales de la FosB (llamadas Fras crnicas). Estas formas anormales poseen una vida media de eliminacin
ms larga, lo cual origina la acumulacin, y activan secuencias AP-1 distintas, lo cual repercute en unos
mecanismos reforzatorios alterados. Por otra parte, en relacin a otros factores de transcripcin ms duraderos
se ha comprobado un aumento del estado fosforilado del CREB en el ncleo accumbens despus del
tratamiento agudo con drogas. Esta accin aguda tambin posee implicaciones en los efectos conductuales de
las drogas. Tras el tratamiento prolongado, sin embargo, se produce un mecanismo de adaptacin con menor
cantidad de CREB total y fosforilado en el ncleo accumbens.
Implicacin de otros sistemas de neurotransmisin
Aunque los mecanismos neurobiolgicos de la adiccin a drogas se centran fundamentalmente en los sistemas
dopaminrgicos, en experimentos realizados en animales de laboratorio se han descrito tambin otras fuentes de
regulacin8,14. En el caso de los estimulantes del tipo de la anfetamina, cocana o nicotina la implicacin de las
rutas de recompensa mesolimbocorticales es crtica para sus acciones reforzadoras. La cocana y la anfetamina
adems son capaces de inhibir la recaptacin de noradrenalina y serotonina, los cuales desempean un papel
importante en la regulacin de la neurotransmisin dopaminrgica. Recientemente se ha postulado la implicacin
de otro neurotransmisor, el glutamato, en las propiedades adictivas de la cocana. Segn la hiptesis, el consumo
de drogas o el recuerdo de factores condicionados por su uso conduciran a una hiperactividad de los sistemas
glutamatrgicos que proyectan desde regiones como la corteza cerebral, el hipocampo o la amgdala al ncleo
accumbens, provocando una potenciacin de las respuestas reforzadas dopaminrgicas. As, mientras los
sistemas dopaminrgicos induciran los mecanismos motivacionales de las drogas, los sistemas glutamatrgicos
estabilizaran los cambios cerebrales para hacerlos perdurables. Por otra parte, la nicotina puede activar
algunas neuronas peptidrgicas opioides en distintos circuitos nerviosos. Los opiceos como la herona
consiguen sus acciones reforzadoras al interactuar no slo con sistemas dopaminrgicos, sino tambin con otros
mecanismos de neurotransmisin independientes. Por ltimo, el etanol posee un amplio rango de interacciones
que contribuyen a sus propiedades adictivas, entre las que se encuentran las sinapsis GABArgicas,
glutamatrgicas, dopaminrgicas, serotonrgicas y opioides, todas las cuales pueden encontrarse en las vas
mesolimbocorticales.
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Mecanismos neurobiolgicos de la abstinencia a drogas

Los mecanismos fisiolgicos desarrollados durante el sndrome de abstinencia a las drogas de abuso estn
asociados con cambios en diversos sistemas de neurotransmisin15. As, durante el perodo de abstinencia a
drogas como las benzodiacepinas o el etanol los sistemas serotonrgico y GABArgico se encuentran
deprimidos y el sistema del CRF est activado. Durante la abstinencia a los opiceos y los psicoestimulantes
tambin se activa la va nerviosa del CRF. Durante la fase de abstinencia a los opiceos y la nicotina el sistema
opioide se encuentra hipofuncionante. Por otro lado, uno de los sistemas de neurotransmisin ms estudiado es
el noradrenrgico, el cual parece tener un importante papel en la expresin del sndrome de abstinencia a
opiceos. Los numerosos estudios realizados en el locus coeruleus, el grupo neuronal noradrenrgico ms
importante del sistema nervioso central, han contribuido a clarificar el papel de este sistema de neurotransmisin
en el desarrollo del sndrome de abstinencia a opiceos.
El sndrome de abstinencia a opiceos: implicacin del locus coeruleus
En estudios animales realizados in vivo e in vitro se ha demostrado que la estimulacin del receptor opioide
localizado sobre las neuronas del locus coeruleus induce 2 efectos que estn mediados por protenas G
inhibitorias16: una inhibicin de la frecuencia de descarga neuronal y una reduccin de la actividad enzimtica de
la adenilciclasa. El efecto neurofisiolgico se debe a la aparicin de una hiperpolarizacin del potencial de
membrana por la activacin de corrientes de K+ y la inactivacin de corrientes de cationes (dependientes de
AMPc). Durante el tratamiento crnico con agonistas de los receptores opioides como la morfina se
desencadenan cambios en el locus coeruleus que determinan el desarrollo de una dependencia fsica. Los datos
que relacionan el locus coeruleus y el sndrome de abstinencia a opiceos se pueden agrupar en 3 niveles16-19:
A nivel conductual
La estimulacin elctrica del locus coeruleus y la inyeccin local de antagonistas opiceos sobre este ncleo en
ratas tratadas crnicamente con morfina produce un cuadro de signos que es similar al observado en el sndrome
de abstinencia; por el contrario, la lesin del locus coeruleus provoca una atenuacin de los signos tpicos de
este sndrome. Adems, la propia naturaleza noradrenrgica del sndrome de abstinencia a opiceos y la funcin
del locus coeruleus como ncleo cerebral de relevo para recibir informacin sensorial del exterior, integrarla y
ampliarla a nivel de todo el sistema nervioso central avalan el hecho de que este ncleo sea de gran importancia
en el sndrome de abstinencia a opiceos.
A nivel fisiolgico
En registros electrofisiolgicos realizados in vivo e in vitro se ha demostrado que la frecuencia de descarga de
las neuronas del locus coeruleus est aumentada durante la fase de abstinencia de la dependencia de opiceos.
La recuperacin de la frecuencia elctrica elevada hacia niveles control durante la abstinencia sigue un curso
temporal semejante a la prdida de severidad del sndrome conductual, lo que confirma la relacin significativa
entre el estado conductual y la funcin del locus coeruleus. Adems existe un incremento de los niveles de
noradrenalina en las zonas de proyeccin eferentes del locus coeruleus como la corteza prefrontal o el
hipocampo, siendo la expresin conductual del sndrome de abstinencia una consecuencia asociada a estos
efectos.
A nivel farmacolgico
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Est confirmado que sustancias con actividad clnica en el sndrome de abstinencia a opiceos como los
frmacos agonistas de los adrenoceptores *2 (clonidina) disminuyen la frecuencia de descarga de las neuronas
del locus coeruleus.
Esta participacin del locus coeruleus en la fisiopatologa del sndrome de abstinencia a opiceos tiene 2
componentes, uno extrnseco y otro intrnseco.
Componente extrnseco16,19. El componente extrnseco depende de aferencias excitatorias que liberan
glutamato en el locus coeruleus desde proyecciones del ncleo paragigantocelular lateral, situado en el bulbo
raqudeo, y de otros ncleos cerebrales. En este sentido se ha demostrado que los niveles de aminocidos
excitatorios (valorados con tcnicas de microdilisis) estn aumentados en el locus coeruleus de ratas abstinentes
a opiceos. Adicionalmente, la lesin del ncleo paragigantocelular lateral atena de forma importante la
hiperactividad del locus coeruleus tpica de este sndrome de abstinencia. La administracin
intracerebroventricular o intracoerulear de cido kinurnico, frmaco antagonista no selectivo de los receptores
glutamatrgicos, produce un efecto similar de atenuacin en el locus coeruleus. Los estudios realizados con
antagonistas selectivos para los receptores glutamatrgicos del AMPA indican que estos subtipos son los
principales responsables, aunque no los nicos, en la mediacin de los efectos excitatorios del glutamato en las
neuronas del locus coeruleus durante la abstinencia a opiceos. El glutamato, adems de sus efectos excitatorios
en neuronas, facilita la entrada de calcio en las clulas y as activa la produccin enzimtica del xido ntrico en
distintas reas cerebrales (mediante la activacin de la sintasa del xido ntrico constitutiva). El xido ntrico es
un neuromodulador en el sistema nervioso central que contribuye entre otras funciones a la fisiopatologa del
sndrome de abstinencia a opiceos. Se ha postulado que el xido ntrico es uno de los responsables del
sndrome conductual durante la abstinencia a opiceos debido a su efecto estimulatorio en las neuronas del locus
coeruleus20. Este hallazgo podra permitir el desarrollo futuro de nuevos agentes teraputicos para paliar el
sndrome de abstinencia a opiceos.
Componente intrnseco13,21. El componente intrnseco es el responsable de los cambios que se producen en
las propias clulas del locus coeruleus y est relacionado con una sobrerregulacin de la va del AMPc. En
concreto, el incremento de la va del AMPc se refiere a aumentos en la actividad de las enzimas adenilciclasa
(isoformas I y VIII) y de la proteinquinasa dependiente de AMPc durante la abstinencia. Tambin se producen
elevaciones en los niveles de protenas G inhibitorias en el locus coeruleus. El aumento en la actividad del sistema
del AMPc se puede explicar por un mecanismo compensatorio de las neuronas del locus coeruleus a la
persistente inhibicin que los frmacos opiceos producen en dicho sistema cuando son administrados de forma
crnica. Cuando la inhibicin producida por el frmaco opiceo desaparece (como durante la abstinencia) el
aumento de la va del AMPc se expresa con un incremento de la excitabilidad intrnseca del locus coeruleus,
contribuyendo as al desarrollo del sndrome de abstinencia a opiceos exhibido por estas neuronas. Algunas de
estas adaptaciones intracelulares han sido atribuidas a cambios en la regulacin gentica en el locus coeruleus.
En este sentido, el factor de transcripcin CREB se encuentra aumentado en las clulas del locus coeruleus
durante la dependencia de opiceos, lo cual se produce por una autorregulacin adaptativa inducida a nivel
gentico cuando los niveles de fosforilacin del CREB disminuyen (como durante la administracin de opiceos).
Adems, el aumento de los niveles de CREB en el locus coeruleus es responsable de la elevacin de algunas de
las protenas de la va del AMPc (como de la isoforma VIII de la adenilciclasa) en las ratas dependientes de
opiceos, as como de la severidad del sndrome de abstinencia a la morfina.
El sndrome de abstinencia a opiceos: implicacin de otros ncleos cerebrales
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Adems del locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal es una de las regiones cerebrales ms sensibles en
la precipitacin del sndrome de abstinencia a opiceos19. Adicionalmente, otras reas cerebrales que reciben
importantes aferencias noradrenrgicas como es el caso de la amgdala, el ncleo magno del rafe o el hipocampo
participan en la expresin de este sndrome15. Por otra parte, las regiones implicadas en los aspectos
motivacionales del sndrome de abstinencia a opiceos parecen ser las mismas que las implicadas en los
aspectos reforzantes de estas sustancias (ver apartado anterior). Durante el sndrome de abstinencia a opiceos
se producen cambios en el sistema central de termorregulacin. En este sentido, el hipotlamo (ncleo cerebral
relacionado con el control de la temperatura corporal) muestra un aumento en su actividad elctrica durante el
sndrome de abstinencia a opiceos.
Conclusiones
Existe una evidencia extensa de que la adiccin a drogas constituye una enfermedad crnica que tiene su
substrato principal en el cerebro. Las acciones agudas de las drogas en el sistema dopaminrgico mesolmbico
explican una parte importante de los datos relacionados con sus propiedades reforzadoras y conductuales. Por
otra parte, el consumo crnico de sustancias de abuso acarrea mltiples adaptaciones en varios niveles del
cerebro, entre los cuales se encuentran los sistemas dopaminrgicos y noradrenrgicos. Mientras los primeros
son responsables del desarrollo progresivo a una conducta adictiva (craving), los segundos son ms relevantes
en los aspectos fsicos del sndrome de abstinencia de algunas drogas. En el futuro, un anlisis ms detallado de
la fisiologa, bioqumica y gentica de las clulas y circuitos cerebrales que estn implicados en la adiccin a
drogas permitirn entender mejor los mecanismos a travs de los cuales se desencadena el trastorno adictivo
para revelar en ltima instancia nuevas estrategias teraputicas.
Reconocimientos
J. Pineda-Ortiz est contratado como investigador postdoctoral bajo el Programa de Reincorporacin de
Doctores del MEC. M. Torrecilla-Sesma es becaria predoctoral de la UPV/EHU.
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