EVASION DE LA APOPTOSIS

Vas de la apoptosis inducidas por el receptor CD59 y

desencadenadas por el dao del ADN y mecanismos de la
evasin de la apoptosis por las clulas tumorales.
1. Bajos niveles de receptor CD95
2. Inactivacion del complejo seal inductor de muerte.
3. Salida reducida de citocromo c de la mitocondria como resultado
regulacion positiva de BCL2.
4. Niveles reducidos de BAX proapoptsico como resultado de
perdida de p53
5. Perdida de APAF1
6. Regulacion positiva de inhibidores de la apoptosis.

Va extrnseca (de los receptores de muerte)

Una primera ruta de sealizacin del proceso de apoptosis tiene su
origen en la membrana celular a travs de lo que se conoce como va
extrnseca o de receptores de muerte. Estos receptores pertenecen a la
superfamilia del receptor de TNF (TNFR) cuyos miembros tienen en
comn un dominio extracelular rico en cistena, un dominio
transmembrana y una secuencia en su dominio citoplasmtico para
acoplar el receptor con el resto de la maquinara apopttica.
Estos receptores tambin participan en el control de otros procesos
como la respuesta inmune e inflamatoria, la homeostasis sea y el
desarrollo y diferenciacin de estructuras epiteliales.
La seal se inicia tras la unin de los correspondientes ligandos
(citoquinas pro-apoptticas y proinflamatorias como FasL, TNF, etc.) a
sus respectivos receptores de muerte (Fas, TNFR1, TRAILR1, etc.) La
unin del ligando provoca la homotrimerizacin del receptor y, de este
modo, el receptor de muerte es capaz de reclutar protenas adaptadoras
hacia la membrana celular. Este proceso implica la interaccin
homoflica entre los dominios de muerte DD (Death Domain) de los
receptores con los de las molculas adaptadoras (protenas puente entre
el receptor y la caspasa) como la protena FADD (Fas Associated Death
Domain). Las molculas adaptadoras poseen los dominios efectores de
muerte DEDs capaces de interaccionar homoflicamente con algunos
miembros de la familia de las caspasas provocando su activacin. As, se
forma un complejo de sealizacin de muerte (DISC; Death-Inducing
Signaling Complex) que contiene a la protena FADD y las caspasas 8 o
10. La activacin de la procaspasa-8 requiere su asociacin con la
molcula adaptadora FADD a travs de los dominios DED, situndose la
caspasa-8 en la va apopttica mediada por receptores de muerte. La
caspasa-8 se activa, dirigiendo de esta forma la ejecucin de la
apoptosis ya que, a su vez, activa a las caspasas ejecutoras. Adems, la
caspasa-3 puede eliminar un dominio de la protena Bid amplificando la
seal de muerte celular ya que causa un dao a la mitocondria.
Por otro lado, a travs de la va de sealizacin de los receptores de
muerte, la activacin de las caspasas puede ser regulada por la protena
FLIP (Flice-like Inhibitory Protein). sta contiene el dominio DED, lo que le
permite unirse al prodominio de la procaspasa-8 bloqueando la

interaccin de dicha caspasa con los complejos receptor-protena

adaptadora e interfiriendo en el proceso apopttico.

Va intrnseca (mitocondrial)
El orgnulo mediador central de una segunda va es la mitocondria, que
tambin puede ser mediador de la necrosis y de la autofagia. La
importancia de estos orgnulos es manifiesta ya que defectos en la
cadena de transporte electrnico pueden inducir la formacin de ROS
causando peroxidacin lipdica y daos en la membrana. En 1994 se
propone a la mitocondria como una de las primeras dianas durante la
apoptosis. Adems de otros estudios previos puntuales que relacionaban
la apoptosis y la mitocondria, en esa fecha se describen los cambios
observados en las etapas iniciales de la apoptosis: el potencial de
membrana mitocondrial disminuye asociado a un desacoplamiento de la
cadena de transporte electrnico y sntesis de ATP, y se reduce la
traduccin. La permeabilidad de la membrana mitocondrial est
controlada por un poro complejo conocido como el megacanal
mitocondrial o el poro de transicin de permeabilidad mitocondrial, que
mantiene la homeostasis de la matriz mitocondrial.
La apertura de este canal poliproteico conduce a un incremento en la
permeabilidad de la membrana interna permitiendo la entrada o salida
de diferentes molculas, proceso que est estrictamente controlado.
Como componentes mnimos de este poro se ha descrito a la protena de
la membrana interna ANT (Adenine Nucleotide Tanslocator), a VDAC
(Voltage- Dependent Anion Chanel) de la membrana externa y la
ciclofilina D de la matriz mitocondrial. Algunos miembros de la familia
Bcl-2 regulan la actividad de canal de las protenas ANT y VDAC.
Una gran parte de estmulos apoptticos (estrs celular, drogas,
radiaciones, agentes oxidantes, etc.) utilizan esta segunda ruta de
sealizacin que se conoce como la va mitocondrial o intrnseca, que
est regulada por protenas de la familia Bcl-2. Los daos mitocondriales
y la liberacin de protenas mitocondriales amplifican la seal apopttica
en clulas de mamfero; cambios en la permeabilidad de la membrana
mitocondrial causan la liberacin al citoplasma de ms de 40 molculas
implicadas en la apoptosis. Entre ellas se liberan de la mitocondria al

citoplasma diversas protenas apoptognicas como el citocromo c, el

factor inductor de apoptosis AIF, la endonucleasa G, la protena
Smac/DIABLO (Smac: Second mitochondria-derived activator of
caspases; DIABLO: Direct IAP Binding Protein with low isoelectric point) y
la sern-proteasa Omi/Htr A2 (Oocyte Maturation Inhibitor/High
temperature requirement protein A2). Adems, se genera un flujo de
calcio y se liberan ROS.

Algunos tumores tienen concentraciones elevadas de FLIP, una protena

que puede unirse al complejo de seal inductor de muerte e impedir la
activacin de caspasa 8. De todos estos genes, quizs la funcin mejor
establecida es la de BCL2 en la proteccin de las clulas tumorales de la
apoptosis. Aproximadamente el 85% de los linfomas de clulas B de tipo
folicular llevan una translocacin t(14;18) (q32;q21) caracterstica.
Recurdese que 14q32, la localizacin donde se encuentran los genes de
la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgH), tambin est implicado
en la patogenia del linfoma de Burkitt.
La yuxtaposicin de este locus activo a nivel transcripcional con BCL2
(localizado en 18q21) causa una sobreexpresin de la protena BCL2.
Esto, a su vez, incrementa el tampn BCL2/BCL-XL, protegiendo los
linfocitos de la apoptosis y permitindoles sobrevivir durante largos
perodos; por lo tanto, existe una acumulacin estable de linfocitos B
que da lugar a linfadenopata e infi ltracin de la mdula sea. Dado que
los linfomas con sobreexpresin de BCL2 se originan en gran parte por
una reduccin de la muerte celular en lugar de por proliferacin celular
explosiva, tienden a ser indolentes (crecimiento lento) en comparacin
con otros muchos linfomas.
Como se mencion anteriormente, p53 es un importante gen
proapoptsico que induce la apoptosis en las clulas que son incapaces
de reparar el dao del ADN . Las acciones de p53 estn mediadas en
parte por la activacin transcripcional de BAX, pero tambin existen
otras conexiones entre p53 y la maquinaria apoptsica. Por tanto, la
maquinaria apoptsica en el cncer puede frustrarse por mutaciones
que afectan directamente a las protenas componentes, as como por la
prdida de detectores de la integridad genmica, como p53.

BIBLIOGRAFIA
1. Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Fausto, Nielson & Aster, Jon. (8va Ed.).
(2010). Patologa estrucural y funcional. Barcelona, Espaa:
ELSEVIER Saunders.
2. Emanuel Rubin, David S. Strayer, Raphael Rubin. (6ta Ed.) (2012).
Patologa: Fundamentos clinicopatolgicos en medicina. Fundacin
Wolters Kluwer.