Estatina

l toxicolgico de cada sustancia. Los estudios de fase

IV han desvelado los riesgos del uso de estas sustancias
durante largos perodos o en determinadas condiciones
basales, lo que ha llevado, entre otras cosas, a la retirada
del mercado de algn miembro de la familia debido a su
mayor incidencia de efectos secundarios graves.
Como consecuencia de la variabilidad en su origen, las
caractersticas farmacocinticas de las estatinas presentan grandes diferencias. Sin embargo, sus similitudes
farmacodinmicas permiten agruparlas para su estudio
conjunto de forma natural y til. En efecto, en cuanto
al mecanismo de accin y efectos de las estatinas, y, sobre todo, en lo referente a las consecuencias clnicas de
su uso, existe una importante congruencia de grupo, que
ha sido ampliamente estudiada.

1 Historia

Estructura cristalogrca de la HGM-CoA reductasa unida a la

mevastatina, la primera de las estatinas, descubierta por Akira
Endo.

El hallazgo de las estatinas es una de las manifestaciones

que mejor dene la moderna farmacologa. Inicialmente se deni exactamente la diana teraputica donde se
deseaba actuar: la HMG-CoA reductasa, enzima involucrada en la sntesis del colesterol. Conocida la misma se
inici la bsqueda de sustancias que cumplieran los requisitos exigidos para el bloqueo del receptor hasta que
se lograron encontrar las primeras molculas que se fueron perfeccionando hasta conseguir las actuales estatinas.

En farmacologa, se conoce como estatinas a un grupo de frmacos usados para disminuir el colesterol en
sus distintas formas, en pacientes que lo tienen elevado
(hipercolesterolemia) y que presentan, por tanto, un mayor riesgo de desarrollar ateroesclerosis y de sufrir episodios de patologa cardiovascular. Desde el punto de vista farmacolgico, se encuadran dentro de los inhibidores
de la HMG-CoA reductasa, aunque de forma genrica y
coloquial son ms conocidas por el primer nombre. Es
precisamente esta inhibicin enzimtica la que justica
la disminucin de algunas fracciones del colesterol en el
organismo y explica su importancia: su intervencin positiva sobre los factores de riesgo cardiovascular, que conducen a numerosas patologas cardiovasculares, y que son
la principal causa de muerte en el mundo desarrollado.[1]

La mevastatina fue la primera estatina, aislada de hongos, pero su ecacia para inhibir la HMG-CoA reductasa estaba limitada por su toxicidad y fue pronto retirada
del mercado. Posteriormente, en 1978, Homan y col.
aislaron la lovastatina,[2] que fue autorizada por la FDA
para su venta al pblico en 1987. Mevastatina y lovastatina se obtuvieron de los hongos Penicillium citrinum
y Aspergillus terreus respectivamente.[3] Despus aparecieron la pravastatina, un metabolito fngico aislado de
cultivos de Nocardia autotrophica, y la uvastatina, que
fue la primera estatina totalmente sinttica. Ms tarde se
sintetizaron la simvastatina, a partir de un producto de
la fermentacin del Aspergillus terreus y todas las dems,
mantenindose la investigacin en esta lnea en el momento actual.

A pesar de su corta historia (menos de cuarenta aos),

son muchos miles de estudios los que se han realizado
en torno a las estatinas y cientos de miles los pacientes
que han tomado estos medicamentos. Esto ha dado lugar
a un amplio conocimiento de las caractersticas de estos
frmacos que ha conducido a la sntesis de nuevas sustancias que mejoraran las propiedades de las anteriores,
lnea en la que an se mueve una parte de la investigacin farmacutica. Baste para ello conocer la existencia
de sustancias como la Crilvastatina o la BAY X 2678, an
en fase de investigacin preclnica. Sin embargo, tambin
ha dado pie a conocer de forma amplia el verdadero per-

2 Descripcin
1

2.1

Componentes del grupo

Se han estudiado numerosas molculas con propiedades

inhibidoras de la HMG-CoA reductasa. Hasta el 2008,
las estatinas que han ido pasando los diferentes ltros de
investigacin son:
Atorvastatina.

FARMACOCINTICA

3.3 Distribucin
La unin a protenas plasmticas es variable, pero en lneas generales muy elevada. Salvo el 50% de la pravastatina todas estn por encima del 95%. La distribucin
tisular es amplia, atravesando la barrera hematoenceflica y placentaria, pasando incluso a la leche en mujeres
lactantes.[5]

La especicidad heptica de estos frmacos est deter Cerivastatina, retirada del mercado en el 2001 por el
minada por su grado de lipolicidad y por la presencia de
laboratorio fabricante (Bayer) debido a su asociacin
unas protenas transportadoras de aniones orgnicos que
con graves efectos adversos.
permiten que las estatinas ms hidroflicas, como pravastatina y rosuvastatina, entren en el hepatocito.[6] Por otra
Fluvastatina.
parte, algunas estatinas pueden inhibir la glucoprotena-p
(multidrug resistance protein), una protena transportado Lovastatina.
ra de muchos frmacos en la clula, por lo que podran
predisponer a interacciones farmacolgicas.[7]
Pitavastatina.
Pravastatina.
Simvastatina.
Rosuvastatina.

3.4 Metabolismo y metabolitos

EL metabolismo es heptico, sufriendo efecto primer paTodas ellas estn reconocidas por la FDA en los Estados so. En la mayora, existen diferencias en la metabolizaUnidos y la EMA en la Unin Europea.
cin respecto al sexo y la edad, pero no las sucientes
como para modicar las dosis en ausencia de otras patologas. Parece claro que son sustratos del CYP450: la
lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabo3 Farmacocintica
lizan exclusivamente por el CYP3A4, y la uvastatina lo
hace de manera exclusiva por el 2C9. En el caso de la
3.1 Vas de administracin
rosuvastatina, slo un 10% utiliza el CYP2C9 y 2C19.
La pitavastatina tiene una baja anidad por el CYP2C9,
Hasta ahora todas las estatinas desarrolladas se utilizan por lo que no representa una importante va de metabopor va oral.
lizacin. La pravastatina no se metaboliza por la va del
citocromo, sino que lo hace a travs de unas enzimas presentes en el citoplasma del hepatocito.[7]

3.2

Absorcin

Los metabolitos pueden ser derivados hidroxilados,

omega o beta-oxidados, metilados o glucuronizados. La
actividad farmacolgica de los mismos es muy variable.
As, el rango es amplio, desde la lovastatina o simvastatina, que son realmente unas lactonas inactivas farmacolgicamente y que realizan su actividad farmacolgica a
travs de sus metabolitos, hasta la uvastatina, que tiene
metabolitos prcticamente inactivos.[5]

Se absorben por va oral, en un margen variable desde el

30% la lovastatina hasta el 35% de la pravastatina. Como
norma general las estatinas disminuyen su absorcin ante
la presencia de alimentos en el estmago. No obstante,
las modicaciones en las concentraciones mximas o en
las respectivas curvas de asimilacin, no tienen repercusin sobre los resultados nales en la modicacin de los
niveles de colesterol, por lo que en general se aconseja
tomarlas a cualquier hora del da y en la mayora de los
casos con o sin alimentos. Igualmente, no parece haber
acmulo debido a dosis mltiples, por lo que es consenso
3.5 Excrecin
general la toma en dosis nica. Las recomendaciones que
se hacen de no tomar zumo de pomelo mientras se est
en tratamiento con las estatinas es debido a interferencia En su mayor parte, la excrecin es en las heces, debido a
en el metabolismo, no a alteraciones de la absorcin.[4]
su poca absorcin. Segn cada tipo de estatinas, la excreEn general, la biodisponibilidad de las estatinas es escasa, cin renal va de un 2% a un 20%.
oscilando entre un 5% de la lovastatina y un 17% de la A modo de resumen podemos apreciar en la siguiente tapravastatina.[5]
bla las diferencias y similitudes entre las estatinas:

4.2

Efectos

3
mento en la cantidad de receptores funcionales en el
hepatocito.[8]
Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas tambin producen la inhibicin del antgeno 1 asociado con
la funcin de los linfocitos (LFA-1:lymphocyte functionassociated antigen-1).[9] La LFA-1 es una glucoprotena
de la familia de las integrinas expresada por la supercie
de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se une a la molcula de adhesin
intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extravasacin de los leucocitos y la activacin de los linfocitos T.
Esto signica que la LFA-1 es un agente proinamatorio
y que su inhibicin es beneciosa en procesos como la
artritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostr que las estatinas y, en especial, la lovastatina, se
unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente designado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular
mediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1.[10] Se tratara
de uno de los mecanismos antiinamatorios y, por ende,
antiaterognicos que poseen las estatinas.

Va de la HMG CoA reductasa. En rojo, los inhibidores de las

reacciones enzimticas.

4
4.1

Farmacodinmica
Mecanismo de accin

reaccin

concreta

De forma resumida, las consecuencias de la inhibicin de

la HMG-CoA se pueden agrupar en dos grandes grupos:
A) Derivadas de la interaccin sobre el metabolismo del
colesterol

Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.

Esta enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA a
mevalonato, que es un metabolito clave en la biosntesis
de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran
parecido estructural que exhiben estos frmacos con el
HMG-CoA. La anidad de las estatinas por la enzima
es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el
esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de
las estatinas as como de otras sustancias en la biosntesis
del colesterol.
La

4.2 Efectos

sera:

Disminuyen los niveles de colesterol total y

LDL,[11] sustancias ntimamente relacionadas con la
aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular.
Disminuye la densidad de las partculas de LDL, aumentando el tamao de estas, lo que conlleva una
disminucin de la aterognesis.[12]
La apolipoprotena B tambin disminuye sustancialmente durante el tratamiento con estatinas.
Adems, algunas estatinas aumentan moderadamente el cHDL y reducen los triglicridos plasmticos.
Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, as como el
cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se
reducen.[4] Se ha considerado la combinacin con
brato como potenciador de la prevencin cardaca
de las estatinas, en especial por no tener vas competitivas de metabolismo.[11]

En la que una molcula de HMG-CoA se reduce mediante la actuacin de la HMG-CoA reductasa y la coenzima
NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La
inhibicin de las estatinas se realiza de forma competiti- B) Efectos pleiotrpicos: Aparte de sus efectos sobre
va, parcial y reversible.
el perl lipdico, las estatinas tienen otros efectos carEl bloqueo de la sntesis heptica del colesterol produ- diovasculares beneciosos, especialmente sobre la pace una activacin de las protenas reguladoras SREBP red arterial, conocidos como efectos pleiotrpicos y
(sterol regulatory elements-binding proteins), que activan que explicaran el benecio adicional no atribuible a la
la transcripcin de protenas y, por tanto, producen una reduccin del cLDL observado en muchos estudios de
mayor expresin del gen del receptor de LDL y un au- intervencin.[13]

4
Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas intereren en la formacin de isoprenoides
a partir del mevalonato.[14] Los isoprenoides son
molculas, como el farnesilpirofosfato (FPP) y
el geranilgeranilpirofosfato (GGPP), derivadas del
metabolismo del mevalonato, que sirven como etiquetas lipdicas para la modicacin postraduccional de una gran variedad de protenas, incluyendo
la subunidad gamma de las protenas G y las protenas pequeas unidoras de GTP. Como consecuencia
de esto, la prenilacin de las protenas G (Rho, Rac,
Rac1 Rab y Ras) se reduce. La prenilacin de estas
molculas es necesaria para su anclaje a la membrana celular y, as, poder ejercer su mecanismo de accin relacionado con la migracin, la diferenciacin
y la proliferacin celular. En lneas generales, estimulan vas proinamatorias e inhiben mecanismos
tiles para la homeostasis del endotelio.

FARMACODINMICA

Aumentando la semivida del RNA mensajero de la

enzima sintetasa de xido ntrico.
Reduciendo el exceso de caveolina, molcula que
acta como inhibidor de la enzima sintetasa de xido ntrico.
Inhibiendo la produccin de superxido.
Al proteger al NO las estatinas disminuyen la agregacin
plaquetaria y la reduccin del tromboxano A2 por parte de las plaquetas y as limitan la formacin de la placa
inestable.[16] Las estatinas aumentan, adems, la expresin del activador tisular del plasmingeno e inhiben la
expresin de endotelina-1, un potente vasoconstrictor con
accin mitognica.[17],[18]
4.2.2 Propiedades antioxidantes de las estatinas

A travs de estos potenciales efectos sobre las protenas celulares, las estatinas pueden tener una serie
de propiedades antiaterosclerticas y antitrombticas, como la inhibicin del crecimiento de la clula
muscular lisa, la adhesin celular, la activacin plaquetaria y la secrecin de protena C reactiva, entre
otras.[7]

La propia accin hipolipemiante reduce de por s el estrs

oxidativo. No obstante, las estatinas tienen mecanismos
antioxidantes propios que inhiben la produccin del radical anin superxido. El superxido es sintetizado por
la NADPH oxidasa, enzima que se puede activar por
la accin del receptor de membrana de la angiotensina
II, tipo I (R-AT1). Las estatinas bloquean el R-AT1 y
El cido mevalnico, puede actuar, adems, en for- adems inhiben la fosforilacin de la NADPH oxidasa,
[19],[20]
ma directa inhibiendo la sntesis de xido ntrico inactivndola.
(NO), en un proceso dependiente de la inhibicin
de la genilgeranil transferasa. El NO es una molcu4.2.3 Inhibicin de la proliferacin del msculo liso
la esencial para la adecuada funcin y vasodilatacin
del endotelio.
La proliferacin del msculo liso es un fenmeno cen A esto hay que aadir los efectos resultantes de la tral en la patognesis de las lesiones vasculares, inclusive
inhibicin de la LFA-1, lo cual termina incidiendo la reestenosis postangioplastia, la aterosclerosis postrasde forma importante sobre la funcin endotelial de plante y la oclusin de los injertos venosos coronarios.
Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadores
los vasos sanguneos.
de la proliferacin del msculo liso.[21]
Estos efectos pleiotrpicos son fuente constante de investigacin, dado que pueden ampliar el perl de uso de las 4.2.4 Accin antiinamatoria
estatinas. Por ello se desarrollan a continuacin con ms
profundidad.
La aterosclerosis tiene un fuerte componente inamatorio
caracterizado por la presencia de monocitos, macrfagos
y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por
4.2.1 Estatinas y funcin endotelial
citoquinas proinamatorias, radicales libres y dcit de
xido ntrico.[22] Las estatinas, adems de aumentar la
Las estatinas mantienen y mejoran la funcin endotelial biodisponibilidad de xido ntrico inhiben a varias de
al aumentar la biodisponibilidad del xido ntrico, que es las citoquinas proinamatorias.[23] Un marcador de insintetizado por la enzima NO sintetasa (eNOS). El xi- amacin y tambin factor pronstico de riesgo de endo ntrico es el principal regulador de la homeostasis de fermedad coronaria es la protena C reactiva (PCR).[24]
las arterias y de la vasodilatacin endotelio dependien- Se considera que la PCR es tambin proinamatoria, ya
te. Las funciones del NO son, entre otras, la inhibicin que al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa, activa
de mecanismos proinamatorios y actuar como antioxi- el complemento e induce la expresin del inhibidor 1 del
dante sobre las lipoprotenas.[15] Las estatinas preservan activador del plasmingeno (PAI-1), reduce la expresin
y aumentan la biodisponibilidad del NO de varias formas: de la eNOS y aumenta la expresin de las molculas de
adhesin.[25],[26] Por lo tanto, es vlido suponer que el
La inhibicin de la protena Rho aumenta la expre- descenso de los valores plasmticos de PCR podra ser
sin de la enzima sintetasa de xido ntrico.
benecioso. Los grandes estudios con estatinas, como el

4.2

Efectos

AFCAPS/ TexCAPS, mostraron reduccin de PCR en

sangre. Por su accin antiinamatoria, las estatinas aumentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la disminucin de las complicaciones coronarias es
atribuible a este mecanismo. Los estudios preclnicos demostraron que las estatinas reducen la acumulacin de
macrfagos en la placa ateromatosa e inhiben la produccin de metaloproteinasas por los macrfagos activados.
Las metaloproteinasas tienen la capacidad de degradar
protenas de sostn y por lo tanto son en parte responsables del accidente de placa con formacin de trombo.[27]
Clnicamente los efectos de las estatinas conducen a una
disminucin del riesgo cardiovascular, pudiendo, pues,
decir que hay cinco mecanismos por los cuales las estatinas podran prevenir las enfermedades cardiovasculares:

1. Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol.

2. Mejorando la funcin endotelial

3. Modulando la respuesta inamatoria

4. Estabilizando la placa de ateroma

5. Previniendo la formacin del trombo

A manera de resumen, el siguiente diagrama muestra los

diferentes mecanismos de accin de las estatinas y los relaciona con los efectos clnicos.

4.2.5

Ensayos clnicos con estatinas

Desde la publicacin de estudios como el Framingham

Heart, el Seven Countries o el MRFIT (Multiple Risk
Factor Intervention Trial), qued patente el papel de
la hipercolesterolemia como factor de riesgo principal
en los episodios de morbilidad y mortalidad de origen
cardiovascular.[28],[29],[30] Con estudios como el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention o el Helsinki
Heart se demostr que la reduccin de colesterol prevena la aparicin de estos eventos cardiovasculares.[31] , [32]
Esto llev a la creacin del NCEP (National Cholesterol
Education Program) en 1987 y a sus recomendaciones sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se iniciaron
estudios angiogrcos para corroborar anatmicamente
los hallazgos de estos estudios y comenzaron los estudios
con estatinas siguiendo las recomendaciones del NCEP.
Desde ese momento han sido numerosos los estudios realizados, destacando los siguientes:
Estudios en Prevencin Primaria:
Estudio WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study), en 6695 pacientes varones y realizado con la pravastatina y con
reciente publicacin de los resultados a largo
plazo.[33]
Estudio AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study), con 6605 pacientes y realizado con lovastatina.[34]
Estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study), con 2838 pacientes tratados
con atorvastatina.[35]
Estudio CHESS (Comparative HDL Ecacy
and Safety Study ), realizado sobre 917 pacientes, comparando la simvastatina con la atorvastatina a altas dosis.[36]
Estudio PRINCE (The PRavastatin INamation/CRP Evaluation), con 1702 pacientes y
valoracin de los efectos antiinamatorios de
la pravastatina. Incluye un subestudio sobre
prevencin secundaria.[37]
Estudio JUPITER (Justication for the Use
of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), estudio en
curso que pretende estudiar en 15000 pacientes la efectividad de la rosuvastatina frente a
placebo.[38]
Estudio STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to
Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto
que compara la ecacia de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina
a dosis variables en pacientes con hipercolesterolemia primaria.[39]
Estudio ADVOCATE (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation)[40]

FARMACODINMICA

Estudio ORBITAL (Open label primary care

study: Rosuvastatin Based compliance Initiatives linked to achievement of LDL goals). Estudio randomizado, abierto, de 24 semanas de
duracin que valora la ecacia de rosuvastatina sola o en combinacin en pacientes con
hipercolesterolemia primaria, segn objetivos
de colesterol LDL europeos.[41]
Estudio FDF (the French-Dutch Fluvastatin
study). Estudio randomizado, doble ciego y
grupo control, con 431 pacientes con hipercolesterolemia primaria y valoracin de los efectos de la uvastatina sobre los niveles de LDL
y HDL.[42]
Estudios en Prevencin Secundaria:
Estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), con 4.444 pacientes con cardiopata coronaria e hipercolesterolemia.[43],[44]
Estudio CARE (Cholesterol and Recurrents
Events Study), con 4159 pacientes y utilizacin
de pravastatina.[45]
Estudio LIPID (Long-term Intervention with
Pravastatin in Ischemic Disease), con 9014 pacientes e igualmente con pravastatina.[46]
Estudio de proteccin cardaca o HPS (Heart
Protection Study), con un total de 20.536 pacientes y estudio de la simvastatina a dosis de
40 mg/da en 5963 de ellos, en los que redujo
el riesgo de enfermedad coronaria y de acontecimientos cardiovasculares totales tanto en
los diabticos con antecedentes de enfermedad coronaria como en los que no tenan el
antecedente.[47]
Estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering
Study), con 3086 pacientes y altas dosis de
atorvastatina.[48]
Estudio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering
Arm), con 10305 pacientes y estudio de la
atorvastatina.[49]
Estudio PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection therapyThrombolysis in myocardial Infarction), con
4162 pacientes y comparacin de atorvastatina a altas dosis con pravastatina.[50]
Estudio TNT, (Treating to New Targets), con
10001 pacientes y comparacin entre altas y
bajas dosis de atorvastatina.[51]
Estudio 3T (Treat-To-Target Study), con 1087
pacientes con enfermedad cardiovascular
y dislipemia, tratados con atorvastatina o
simvastatina.[52]

4.2

Efectos
Estudio ALLHAT-LLT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial)con 10355 pacientes hipertensos y dislipmicos, usando pravastatina (40
mg al da).[53]
Estudio COMETS (COmparative study with
rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome). Estudio randomizado, doble ciego de
12 semanas de duracin que compara el efecto de la rosuvastatina frente a atorvastatina y
placebo sobre los niveles de colesterol LDL
en pacientes con sndrome metablico y riesgo
cardiovascular a 10 aos inferior al 10%.[54]
Estudio ECLIPSE (An Evaluation to Compare
Lipid lowering eects of rosuvastatin and atorvastatin In force titrated subjects: a Prospective Study of Ecacy and tolerability). Estudio
randomizado de 24 semanas de duracin que
compara la ecacia de rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia
primaria y riesgo cardiovascular a los 10 aos
superior al 20%.[55]
Estudio EXPLORER (EXamination of Potential Lipid-modifying eects Of Rosuvastatin in
combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone). Ensayo randomizado abierto de 6
semanas de duracin que compara la ecacia
de rosuvastatina en combinacin con ezetimiba frente a rosuvastatina sola en pacientes con
hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a
los 10 aos superior al 20%.[56]
Estudio MERCURY I (Measuring Eective
Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin
therapY I). Estudio randomizado abierto de 16
semanas de duracin que compara la ecacia y
la seguridad de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parmetros europeos.[57]
Estudio MERCURY II (Measuring Eective
Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin
therapY II). Estudio randomizado abierto de
16 semanas de duracin que compara la ecacia y la seguridad de rosuvastatina frente a atorvastatina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parmetros de la NCEP ATP III.[58]
Estudio PULSAR (Prospective study to evaluate the Utility of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin). Estudio randomizado abierto que compara la seguridad y ecacia de rosuvastatina y atorvastatina a bajas
dosis en pacientes con hipercolesterolemia y
riesgo cardiovascular a los 10 aos superior al
20%.[59]
Estudio POLARIS (Prospective Optimisation
of Lipids by Atorvastatin or Rosuvastatin In-

7
vestigated in high-risk Subjects with hypercholesterolaemia). Estudio randomizado doble
ciego de 26 semanas de duracin que compara la ecacia y seguridad de la rosuvastatina y
la atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10 aos
superior al 20%.[60]
Estudio CORONA ( COntrolled ROsuvastatin
multiNAtional trial in heart failure). Estudio
randomizado, doble ciego, que evala el efecto
de la rosuvastatina en 5011 pacientes con fallo
cardaco de origen isqumico.
Estudio AURORA (A study evaluating the
Use of Rosuvastatin in patients requiring Ongoing Renal dialysis: an Assessment of survival
and cardiovascular events). Estudio randomizado, doble ciego a largo plazo con 2775 pacientes comparando la rosuvastatina frente a
placebo.[61]
Estudio DISCOVERY (DIrect Statin COmparison of LDL-C Values: an Evaluation of
Rosuvastatin therapY). Estudio randomizado,
abierto, de 12 semanas de duracin, diseado para evaluar la ecacia de la rosuvastatina frente a otras estatinas en pacientes con hipercolesterolemia primaria segn los objetivos europeos de niveles de colesterol LDL.[62]
Estudio LUNAR (Limiting UNdertreatment of
lipids in ACS with Rosuvastatin). Estudio randomizado, abierto, de 12 semanas de duracin
que compara rosuvastatina con atorvastatina
en pacientes con sndromes coronarios agudos.
Estudio URANUS (the Use of Rosuvastatin
versus Atorvastatin iN type 2 diabetes mellitUS). Estudio randomizado, doble ciego, que
compara en pacientes diabticos tipo II la respuesta del colesterol LDL ante el tratamiento
con rosuvastatina o atorvastatina.[63]
Estudio ANDROMEDA (A raNdomized,
Double-blind study to compare Rosuvastatin
[10 & 20 mg] and atOrvastatin [10 & 20 Mg]
in patiEnts with type II DiAbetes).[64]
Estudio CORALL (COmpare Rosuvastatin
[1040 mg] with Atorvastatin [2080 mg] on
apo B/apo A-1 ratio in patients with type 2 diabetes meLLitus and dyslipidaemia).
Estudios angiogrcos:
Estudio Post-CABG (Post- Coronary Artery
Bypass Grafting Trial), con 1351 pacientes y
uso de lovastatina.[65]
Estudio AVERT (Atorvastatin versus Revascularizacion Treatment), con 341 pacientes y utilizando la atorvastatina.[66]

4
Estudio REGRESS (The REgression GRowth
Evaluation Statin Study), con 600 pacientes y
utilizando pravastatina.[67]
Estudio ACAPS (the Asymptomatic Carotid
Artery Progression Study), con 919 pacientes
y estudio de la lovastatina.[68]
Estudio CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial). 331 pacientes con
lovastatina,[69] que dio lugar a un interesante
subestudio en mujeres.[70]
Estudio PLAC I (Pravastatin, Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries I), con
408 pacientes.[71]
Estudio PLAC II (Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid arteries II), con 151
pacientes y valoracin de la pravastatina.[72]
EStudio KAPS (Kupio Atherosclerosis Prevention Study), con 447 pacientes tratados con
pravastatina.[73]
Estudio MARS, (the Monitored Atherosclerosis
Regression Study), con 188 pacientes y valoracin de la lovastatina.[74]
Estudio ASAPS (the Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression Study), con
325 pacientes.[75]
Estudio BCAPS (-Blocker Cholesterollowering Asymptomatic Plaque Study), con
793 pacientes y uvastatina, aunque estudia
principalmente la efectividad del metoprolol
para disminuir la placa de ateroma de la
cartida.[76]
Estudio CAIUS, (the Carotid Atherosclerosis
Italian Ultrasound Study), con 305 pacientes e
investigando la pravastatina.[77]
Estudio FAST (Fukuoka AtherosclerosiS
Trial), con 246 pacientes comparando
pravastatina y probucol.[78]

FARMACODINMICA

Estudio SEARCH ( the Study of the Eectiveness of Additional Reductions in Cholesterol

and Homocysteine tests), comparando dosis bajas y altas de simvastatina.
Estudio ASTEROID (A Study To Evaluate
the eect of Rosuvastatin On Intravascular
ultrasound-Derived coronary atheroma burden), Estudio abierto de 24 meses de duracin
diseado para evaluar los efectos de rosuvastatina sobre el grosor de la placa de ateroma
coronaria en 349 pacientes.[83] , [84]
Estudio METEOR (Measuring Eects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin). Estudio randomizado, doble ciego,
de 24 meses de duracin que evala el efecto de la rosuvastatina sobre la placa de ateroma carotdea en pacientes asintomticos con
hipercolesterolemia de bajo riesgo.[85]
Estudio ORION (Outcome of Rosuvastatin
treatment on carotid artery atheroma:a magnetic resonance Imaging ObservatioN). Estudio randomizado, doble ciego, de 24 meses
de duracin evala el efecto de la rosuvastatina a diferentes dosis sobre la placa carotdea
de ateroma en pacientes hipercolesterolmicos asintomticos.[86]
Estudio LIPS (Lescol Intervention Prevention
Study).Estudio randomizado, doble ciego con
grupo de control, realizado sobre 1658 pacientes con angina de pecho, y valorando la efectividad de la uvastatina para disminuir el riesgo
de eventos cardacos mayores.[87]
Estudio de las 3 provincias. Interesantsimo
estudio retrospectivo realizado en 3 provincias
de Canad con 18.637 pacientes con infarto
de miocardio previo, en los que se compar la
efectividad de 5 estatinas (atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina y uvastatina) en la prevencin secundaria.[88]

Otros estudios angiogrcos con estatinas en

Estudio ARBITER(Arterial Biology for the Inmonoterapia, como el MAAS, CIS o LCAS.
vestigation of the Treatment Eects of Reducing cholesterol), con 141 pacientes en los que Otros innumerables ensayos clnicos han sido realizase compara atorvastatina y pravastatina.[79]
dos para intentar demostrar la utilidad de las estatinas
Estudio ARBITER 2 , estudio indirecto en el en otras patologas, como la osteoporosis, la enfermedad
que se valora la efectividad del tratamiento con de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, o el shock
sptico.[89] ,[90] ,[91] ,[92] En el congreso anual de 2008 del
niacina asociada a estatinas.[80]
American College of Chest Physicians (CHEST 2008,
Estudio REVERSAL (the REVERSing atoctubre de 2008, Filadela), Danai Khemasuwan y su
herosclerosis with Aggressive Lipid lowering
equipo del Albert Einstein Medical Center, presentastudy), comparando pravastatina y atorvastaron los resultados de un estudio segn el cual el tratatina en 654 pacientes.[81]
miento con estatinas est asociado a una reduccin de
Estudio IDEAL (the Incremental Decrease in tromboembolismo venoso, trastorno que incluye la tromEndpoints through Aggressive Lipid lowering bosis de vena profunda y el embolismo pulmonar, en patrial), comparando atorvastatina y simvastati- cientes con tumores slidos en rganos tales como la mana en 8888 pacientes mayores de 80 aos.[82] ma, el pulmn y el colon. Los resultados revelaron que

5.2

Efectos adversos

los pacientes que tomaban estatinas tuvieron menos probabilidades de desarrollar tromboembolismo venoso en
comparacin con el resto (8% frente a 21%). Este efecto fue independiente de otros factores, como tabaquismo,
metstasis, quimioterapia utilizada, inmovilidad y uso de
cido acetilsaliclico.[93]

4.3

Interacciones

Las estatinas, como muchos medicamentos, pueden

interaccionar con otros medicamentos y sustancias.
4.3.1

Interacciones farmacodinmicas

Tanto los bratos como la niacina (cido nicotnico) aumentan el riesgo de miopata asociado a las estatinas. Esto
es especialmente importante en el caso del gembrozilo,
el cual adems de la interaccin a nivel de receptor, interere con el metabolismo heptico a nivel del CYP3A4.[5]
4.3.2

Interacciones farmacocinticas

Las interacciones ms importantes de las estatinas se producen a nivel del metabolismo heptico, ya que varias de
ellas dependen de distintas isoenzimas del CYP450. As,
mientras que la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina dependen del CYP3A4, y la rosuvastatina depende
del CYP2C9, respecto a uvastatina y pravastatina no se
ha denido la enzima implicada, aunque se conocen algunas de sus interacciones farmacocinticas. As, en relacin con el metabolismo heptico, nos podemos encontrar las siguientes interacciones de inters:

5
5.1

9
Prevencin primaria de eventos coronarios. En los
pacientes hipercolesterolmicos sin evidencia clnica de enfermedad coronaria:
- Reducir el riesgo de infarto de miocardio.
- Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de
revascularizacin miocrdica.
- Reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular sin aumento en la muerte de causas no cardiovasculares.
Prevencin secundaria de eventos cardiovasculares.
En los pacientes con evidencia clnica de enfermedades cardiovasculares:[97]
- Reducir el riesgo de mortalidad total mediante la reduccin de muerte coronaria.
- Reducir el riesgo de infarto de miocardio.
- Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de
revascularizacin miocrdica.
- Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y los ataques isqumicos transitorios (TIA).
- Ralentizar la progresin de la aterosclerosis
coronaria.
Tratamiento complementario a la correccin de otros
factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.

5.2 Efectos adversos

Uso clnico
Indicaciones

Dislipemias.[95]
Las estatinas estn indicadas como un complemento de la
dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total,
colesterol LDL, Apolipoprotena B, y de triglicridos; y
para aumentar el colesterol HDL en pacientes con:
- Hipercolesterolemia primaria.
- Dislipidemia mixta.
- Hipercolesterolemia familiar homozigtica.
Prevencin cardiovascular.[95]
En personas con bajo riesgo cardiovascular una estatina
no reduce la mortalidad por todas las causas ni la morbilidad cardiovascular grave.[96]

En general, las estatinas son bien toleradas y la tasa de

abandono en los ensayos clnicos como consecuencia de
cualquier efecto adverso es < 10%, similar a la de los pacientes que toman placebo, y menos del 1% son efectos
adversos graves.[98] El efecto adverso ms grave est relacionado con la afeccin muscular, que puede ir desde
las mialgias (dolor muscular proximal y/o debilidad muscular con un valor de creatinquinasa [CK] normal o ligeramente aumentado) hasta formas ms graves, como
la miopata (dolor y/o debilidad ms la presencia de CK
muy elevada, generalmente > 10 veces el valor normal)
o la rabdomilisis (afeccin muscular grave, con debilidad y dolor muscular, presencia de CK muy elevada,
mioglobinuria y fallo renal).[99] En general, la afeccin
ms frecuente es la mialgia sin elevacin de la CK. Una
mencin aparte merece la cerivastatina, actualmente retirada del mercado, ya que es la estatina que present mayor cantidad de casos graves de miopata.[100] La tasa de
rabdomilisis fatal asociada al uso de cerivastatina fue al
menos 15 veces superior que la producida por otras estatinas, y estuvo relacionada con el uso de dosis altas del

10

VASE TAMBIN

frmaco (0,8 mg/da) o bien cuando se administr con- 5.4 Presentaciones

juntamente con gembrozilo.
Conforme se han ido sintetizando nuevas molculas de La mayora de las presentaciones son en forma de comestatinas se ha ido buscando por una parte mejorar la e- primidos. En algunos casos estos son recubiertos. La ucacia teraputica, pero por otra tambin el disminuir la vastatina tiene una presentacin de liberacin retardada.
aparicin de reacciones adversas. Por tanto, la frecuen- Dadas las caractersticas sicoqumicas de las estatinas,
cia de aparicin de las mismas ha de tomarse de una for- entre los excipientes habituales nos podemos encontrar:[5]
ma orientativa, consultando en cada caso las frecuencias
a nivel individual. Para la valoracin de las reacciones
adversas (RAM) tendremos en cuenta los criterios de la
CIOSM.
Gelatina,
Estearato de magnesio,
Un estudio, publicado en el nmero del 31 de julio de
2007 en el Journal of the American College of Cardiology, ha sacado a la luz otra sorprendente asociacin epidemiolgica: los bajos niveles de colesterol LDL se asocian con un mayor riesgo de cncer.[cita requerida] Es tan
sorprendente que deber ser contrastada, sobre todo teniendo en cuenta grandes metaanlisis realizados y que
obtuvieron resultados totalmente distintos.[101]

Celulosa microcristalina, (E-460 I)

Almidn pregelatinizado (maz),
Lauril sulfato de sodio,
Talco,
Dixido de titanio, (E171)

5.3

Contraindicaciones

Sern contraindicaciones absolutas:[95]

Hipersensibilidad a cualquier estatina o a algunos de
los excipientes de las presentaciones comerciales.
Hepatopata activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas sricas

xido de hierro rojo, (E172)

xido de hierro amarillo, (E172)
xido de hierro negro,
Alcohol benclico,
Butilparaben , metilparaben y propil paraben.

Embarazo y lactancia.

Carboximetilcelulosa de sodio, (E468)

Administracin concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) o del CYP2C9.
(Contraindicacin relativa en estatinas no dependientes del CYP450).

Fosfato de calcio edetate, (E540)

Sern contraindicaciones relativas (se puede tomar pero ser necesario un especial control mdico):
Ancianos (edad > 70 aos).

Dixido de silicio,
Propionato de sodio. (E281)
Bicarbonato de potasio, (E501)
Povidona, (E1201)
Polietileno glicol 8000.

Insuciencia renal.
Hipotiroidismo sin controlar.
Antecedentes personales o familiares de trastornos
musculares hereditarios.
Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un brato.
Alcoholismo.
Administracin concomitante de inhibidores dbiles
de la CYP3A4.

6 Vase tambin
Hipolipemiante.
Fibratos.
Dislipemia.
Diagrama de los frmacos hipolipemiantes
Anexo:Cdigo ATC C10

11

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Fichas tcnicas autorizadas por la

FDA:Atorvastatina,
Fluvastatina,
Lovastatina, Pravastatina, Simvastatina,
Rosuvastatina.
Fichas tcnicas autorizadas por la
Agencia espaola del medicamento
y productos sanitarios: Fluvastatina,
Atorvastatina, Lovastatina,Simvastatina,
Pravastatina, Rosuvastatina
Otras fuentes: PitavastatinaAtorvastatina,
Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina,
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En MedlinePlus hay ms informacin sobre

Estatina
Estudio del mecanismo de accin en la interaccin
entre estatinas y monoterpenos en animales inmunodecientes portadores y no portadores de tumores de
origen humano . Galle, Marianela, 11 de diciembre
de 2013. 141 pp.

16

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ES, Deisenhofer JStructural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductaseScience v292, p.1160-1164
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