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BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE

FÁRMACOS

Prof. Enilton A Camargo (eniltoncamargo@ufs.br)

Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:  Entender como/onde/por que ocorre o biotransformação de fármacos;  Compreender como
Objetivos desta aula:  Entender como/onde/por que ocorre o biotransformação de fármacos;  Compreender como

Objetivos desta aula:

Entender como/onde/por que ocorre o biotransformação

de fármacos;

Compreender como ocorre a excreção dos fármacos;

Conhecer alguns parâmetros farmacocinéticos.

Quadro Geral Administração do fármaco Fatores que afetam a concentração do fármaco no sítio de
Quadro Geral Administração do fármaco Fatores que afetam a concentração do fármaco no sítio de

Quadro Geral

Quadro Geral Administração do fármaco Fatores que afetam a concentração do fármaco no sítio de ação

Administração do

fármaco

Quadro Geral Administração do fármaco Fatores que afetam a concentração do fármaco no sítio de ação

Fatores que afetam a concentração

do fármaco no sítio de ação

Absorção (do local de administração para o plasma)

Depósito em tecidos (ex: tec. adiposo) Sítio de ação (ex: receptor celular)
Depósito em tecidos
(ex: tec. adiposo)
Sítio de ação
(ex: receptor celular)
Plasma Fármaco Fármaco ligado livre
Plasma
Fármaco
Fármaco
ligado
livre

Excreção

(ex: rim, ar exalado)

Plasma Fármaco Fármaco ligado livre Excreção (ex: rim, ar exalado) Biotransformação (ex: fígado, pulmão)

Biotransformação

(ex: fígado, pulmão)

Plasma Fármaco Fármaco ligado livre Excreção (ex: rim, ar exalado) Biotransformação (ex: fígado, pulmão)
Biotransformação e Excreção Fármaco x Sem modificação Fármaco y Metabolismo ou Biotransformação Excreção
Biotransformação e Excreção Fármaco x Sem modificação Fármaco y Metabolismo ou Biotransformação Excreção

Biotransformação e Excreção

Biotransformação e Excreção Fármaco x Sem modificação Fármaco y Metabolismo ou Biotransformação Excreção

Fármaco x

Biotransformação e Excreção Fármaco x Sem modificação Fármaco y Metabolismo ou Biotransformação Excreção

Sem modificação

Biotransformação e Excreção Fármaco x Sem modificação Fármaco y Metabolismo ou Biotransformação Excreção

Fármaco y

Metabolismo ou Biotransformação

modificação Fármaco y Metabolismo ou Biotransformação Excreção (Renal) Os fármacos x e y tem características

Excreção

(Renal)

y Metabolismo ou Biotransformação Excreção (Renal) Os fármacos x e y tem características diferentes. Ex:
y Metabolismo ou Biotransformação Excreção (Renal) Os fármacos x e y tem características diferentes. Ex:

Os fármacos x e y tem características diferentes.

Ex: furosemida: 65% excretada sem modificação aspirina: hidrolisada rapidamente

PRÓ-FÁRMACO Enalapril (forma inativa)

sem modificação aspirina: hidrolisada rapidamente PRÓ-FÁRMACO Enalapril (forma inativa) Enalaprilato (forma ativa)

Enalaprilato (forma ativa)

Biotransformação de fármacos Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para ser excretado. F a s
Biotransformação de fármacos Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para ser excretado. F a s

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para ser excretado. F a s e

Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para ser excretado.

Fase I

do fármaco para ser excretado. F a s e I DERIVADO ou METABÓLITO FÁRMACO Oxidação

DERIVADO

ou

METABÓLITO

FÁRMACO

Oxidação

Hidroxilação

Desalquilação

Desaminação

Hidrólise

COOH

Hidroxilação Desalquilação Desaminação Hidrólise COOH Aspirina OCOCH 3 Fase I COOH OH Fase II Ácido salicílico

Aspirina

OCOCH 3

Desaminação Hidrólise COOH Aspirina OCOCH 3 Fase I COOH OH Fase II Ácido salicílico Fase II

Fase I

COOH

Desaminação Hidrólise COOH Aspirina OCOCH 3 Fase I COOH OH Fase II Ácido salicílico Fase II

OH

Hidrólise COOH Aspirina OCOCH 3 Fase I COOH OH Fase II Ácido salicílico Fase II CONJUGADO

Fase II

Ácido salicílico

Fase II

OCOCH 3 Fase I COOH OH Fase II Ácido salicílico Fase II CONJUGADO Conjugação COOH OH

CONJUGADO

Conjugação

COOH

Fase I COOH OH Fase II Ácido salicílico Fase II CONJUGADO Conjugação COOH OH OH HO
OH OH HO O O COOH
OH
OH
HO
O O
COOH

Derivado glicuronídio

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos
O
O

H

N

Biotransformação de fármacos O H N NH O O H N Fase I HO NH O

NH

O

O
O

H

N

Fase I

Biotransformação de fármacos O H N NH O O H N Fase I HO NH O

HO

Biotransformação de fármacos O H N NH O O H N Fase I HO NH O

NH

O

Fenitoína (Altamente lipofílico)

4-hidroxifenitoína

(pouco solúvel em água)

Fase II

) 4-hidroxifenitoína ( pouco solúvel em água ) Fase II COOH O O OH HO OH

COOH

O O OH HO OH
O
O
OH
HO
OH
O
O

H

N

solúvel em água ) Fase II COOH O O OH HO OH O H N NH

NH

O

4-hidroxifenitoína--D-glicuronídio

(muito solúvel em água)

Fase II COOH O O OH HO OH O H N NH O 4-hidroxifenitoína-  -D-glicuronídio

Excreção

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos Pró- Fármaco Metabólito ativo Metabólito inativo Fármaco (H) ácido acetilsalicílico

Pró- Fármaco

Metabólito ativo

Metabólito inativo

Fármaco

(H)

Fármaco Metabólito ativo Metabólito inativo Fármaco (H) ácido acetilsalicílico ácido salicílico (C) salicil

ácido

acetilsalicílico

ácido

salicílico

(C)

Fármaco (H) ácido acetilsalicílico ácido salicílico (C) salicil glicurônico losartana (O) ácido carboxílico da

salicil glicurônico

losartana

(O)

ácido salicílico (C) salicil glicurônico losartana (O) ácido carboxílico da losartana (C) morfina morfina

ácido carboxílico da losartana

(C) morfina morfina 6-glicoronídeo (C) (O) ibuprofeno
(C)
morfina
morfina
6-glicoronídeo
(C)
(O)
ibuprofeno

morfina 3-glicuronídeo

hidroxibuprofeno

sinvatatina

(O)

morfina 3-glicuronídeo hidroxibuprofeno sinvatatina (O) sinvatatina hidroxiácido nitroglicerina varfarina (H) (R)

sinvatatina hidroxiácido

nitroglicerina

varfarina

(H) (R)
(H)
(R)

1,2 dinitroglicerina

varfarina álcool

H (hidroxilação); C (conjugação); O (oxidação); R (redução)

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos

Reações de Fase I

COOH Aspirina
COOH
Aspirina

OCOCH 3

de fármacos Reações de Fase I COOH Aspirina OCOCH 3 COOH OH Ácido salicílico H N
COOH OH Ácido salicílico
COOH
OH
Ácido salicílico
H N NH O Fenitoína
H
N
NH
O
Fenitoína

O

O
O

H

N

COOH OH Ácido salicílico H N NH O Fenitoína O O H N NH HO O

NH

OH Ácido salicílico H N NH O Fenitoína O O H N NH HO O 4-hidroxi-fenitoína

HO

O

4-hidroxi-fenitoína

Introdução de um grupo funcional

no composto inicial (OH, -COOH, - SH, -O- OU NH 2 );

Altera a pouco solubilidade;

propriedades

biológicas dos fármacos;

-Geralmente resulta na perda da atividade farmacológica, mas em alguns casos a atividade farmacológica pode ser alterada; -Pró-fármacos ou pró-drogas.

Pode

afetar

as

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos

Enzimas para as reações de Fase I

Enzimas citocromo P450

CYP

Mono-oxigenases contendo flavina

FMO

Epóxido hidrolases

EH
EH

CYP e FMO

contendo flavina FMO Epóxido hidrolases EH CYP e FMO Superfamílias com genes múltiplos. Subfamílias de enzimas

Superfamílias com genes múltiplos.

hidrolases EH CYP e FMO Superfamílias com genes múltiplos. Subfamílias de enzimas responsáveis pela

Subfamílias de enzimas responsáveis pela biotransformação de fármacos

(Adaptado de Goodman e Gilman,

As bases farmacológicas da terapêutica, 11a ed)

CYP 3 A 4 n° gene família
CYP 3 A 4
n° gene
família

subfamília

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos

Reações de Fase I catalisadas pelas CYP

de fármacos Reações de Fase I catalisadas pelas CYP Principalmente hepatócitos, mas também outros tipos

Principalmente hepatócitos, mas também outros tipos celulares.

Adaptado de Goodman e Gilman, As bases farmacológicas da terapêutica, 11a ed

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos

Outras reações de Fase I

Oxidases: enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas mitocôndrias das células.

-Alcool desidrogenase e aldeído desidrogenase: álcool

-Xantina oxidase: xantina (para formação de ácido úrico)

-Monoamino oxidase: adrenalina, serotonina e outros

Hidrólise: enzimas presentes no plasma sanguíneo ou citoplasma das

células.

-Esterases: acetilcolina e bloqueadores neuromusculares

-Peptidases: insulina

-Tambem existem hidrolases nos hepatócitos.

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos

Reações de Fase II

COOH

Biotransformação de fármacos Reações de Fase II COOH OH Á c i d o s a

OH

Biotransformação de fármacos Reações de Fase II COOH OH Á c i d o s a

Ácido salicílico

COOH

COOH OH Á c i d o s a l i c í l i c
OH OH HO O O COOH
OH
OH
HO
O O
COOH

Derivado glicuronídio

Reações de conjugação:

adição de grupos como o ácido

glicurônico ou outros grupos.

a

hidrossolubilidade,

excreção.

são

excretados pela bile e podem ser lisados e reabsorvidos pela mucosa intestinal;

Alguns derivados

facilitando a

Aumenta

bastante

HO

O
O

H

N

derivados facilitando a  Aumenta bastante HO O H N NH O UDP- glicuronil- transferase COOH

NH

O

UDP-

glicuronil-

transferase

Aumenta bastante HO O H N NH O UDP- glicuronil- transferase COOH O O OH HO

COOH

O O OH HO OH
O
O
OH
HO
OH
O
O

N

(recirculação entero-hepática)

H

O O OH HO OH O N ( recirculação entero-hepática ) H O NH 4-hidroxi-fenitoína 4-hidroxi-fenitoína-

O

NH

4-hidroxi-fenitoína

4-hidroxi-fenitoína--D-glicuronídio

Biotransformação de fármacos Alguns fármacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas hepáticas Inibidores:
Biotransformação de fármacos Alguns fármacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas hepáticas Inibidores:

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos Alguns fármacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas hepáticas Inibidores:

Alguns fármacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas

hepáticas

Inibidores:

Cimetidina Inseticidas organofosforados Ozônio Monóxido de carbono Eritromicina

Tipos de inibição:

Indutores:

Rifampicina

Etanol (ingestão crônica)

Carbamazepina Barbitúricos Fenitoína Bezopireno carcinogênico

Competição: entre dois fármacos pelo metabolismo pela mesma CYP Ex: cetoconazol e triazolam (↑ 17x a concentração do triazolam).

“Inibição suicida” (baseada no mecanismo de ação), onde o produto da reação de biotransformação se liga a enzima hepática e a inibe irreversívelmente. Ex: eritromicina.

Biotransformação de fármacos Polimorfismos genéticos: -levam a deficiências de algumas enzimas hepáticas. -CYP 2D6
Biotransformação de fármacos Polimorfismos genéticos: -levam a deficiências de algumas enzimas hepáticas. -CYP 2D6

Biotransformação de fármacos

Biotransformação de fármacos Polimorfismos genéticos: -levam a deficiências de algumas enzimas hepáticas. -CYP 2D6

Polimorfismos genéticos:

-levam a deficiências de algumas enzimas hepáticas.

-CYP 2D6

antipsicóticos, análgesicos opóides,

bloqueadores , antidepressivos etc 1-3% em africanos / 7% em caucasianos

-CYP 3A4/3A5/3A7

ciclosporina, macrolídeos, lidocaína, lovastatina,

esteróides etc

Excreção de fármacos A excreção depende das características da solubilidade e da capacidade do organismo
Excreção de fármacos A excreção depende das características da solubilidade e da capacidade do organismo

Excreção de fármacos

Excreção de fármacos A excreção depende das características da solubilidade e da capacidade do organismo de

A excreção depende das características da solubilidade e da capacidade do organismo de biotransformar.

solubilidade e da capacidade do organismo de biotransformar. Excreção Renal Excreção pela bile (fezes) Outras vias:
solubilidade e da capacidade do organismo de biotransformar. Excreção Renal Excreção pela bile (fezes) Outras vias:

Excreção Renal

Excreção pela bile (fezes)

Outras vias: pulmão, intestino, leite das lactentes.

Excreção renal de fármacos

Excreção renal de fármacos
1- Fármaco livre entra no filtrado glomerular 3- Reasbsorção passiva (fármacos não ionizados e lipossolúveis)
1- Fármaco livre entra
no filtrado glomerular
3- Reasbsorção
passiva
(fármacos não
ionizados e
lipossolúveis)
2- Secreção
ativa
Ex: Penicilina,
furosemida*
*Probenecide compete com a
penicilina, com diuréticos etc

Adaptado de Howland e col; Farmacologia Ilustrada

Excreção de fármacos Influência do pH sobre a excreção A excreção de drogas pode ser
Excreção de fármacos Influência do pH sobre a excreção A excreção de drogas pode ser
Excreção de fármacos Influência do pH sobre a excreção A excreção de drogas pode ser

Excreção de fármacos

Excreção de fármacos Influência do pH sobre a excreção A excreção de drogas pode ser modulada

Influência do pH sobre a excreção

A excreção de drogas pode ser modulada alterando-se o pH

(pois altera-se o grau de ionização).

Acidificar a urina

excreção de bases fracas

excreção de bases fracas

excreção de ácidos fracos

excreção de ácidos fracos

Alcalinizar a urina

excreção de bases fracas

excreção de bases fracas

excreção de ácidos fracos

excreção de ácidos fracos

O aumento do pH plasmático (bicarbonato de

sódio) extrai substâncias fracamente ácidas do SNC e vice versa. Exemplo: aspirina e barbitúricos

Excreção de fármacos

Excreção de fármacos

Droga hidrofílica

Excreção de fármacos Droga hidrofílica Rápida excreção renal da droga Droga lipofílica Droga lipofílica Droga

Rápida excreção renal da droga

Droga lipofílica

Droga lipofílica

Droga lipofílica

Biotransformação Biotransformação hepática lenta a metabólito hepática rápida a metabólito
Biotransformação
Biotransformação
hepática lenta
a metabólito
hepática rápida
a metabólito

Nenhuma excreção

renal da droga

Excreção renal do metabólito

Excreção

renal do metabólito

Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Quiz 1

Em relação a regulação da biotransformação de drogas mediada pelas CYP, todas as sentenças são
Em relação a regulação da biotransformação de drogas mediada
pelas CYP, todas as sentenças são verdadeiras, exceto:
a) Drogas que inibem competitivamente as CYP causam uma
diminuição na concentração de outras drogas.
b) A indução das enzimas CYP resulta em diminuição da
concentração de outras drogas, assim potencialmente reduzindo a
eficiência do tratamento.
c) A indução das enzimas CYP frequentemente requer a síntese de
nova proteína, então não ocorre imediatamente após a introdução
do agente indutor.
d) A inativação baseada no mecanismo resulta na inativação
irreversível da enzima CYP.

Quiz 2

A conjugação com ácido glicurônico não deve resultar em: a) Produção de um composto mais
A conjugação com ácido glicurônico não deve resultar em:
a) Produção de um composto mais solúvel em água que é
mais fácil de ser excretado;
b) Um composto que pode possuir atividade farmacológica;
c) Um composto que pode ser suscetível a eliminaçãoo
biliar;
d) Um composto que pode ser sujeito a recirculação entero-
hepática;
e) Um composto com um mecanismo de ação farmacológico
totalmente diferente.

Quiz 3

Em relação a excreção renal de fármacos é correto afirmar: a) Fármacos que são ionizados
Em relação a excreção renal de fármacos é correto afirmar:
a) Fármacos que são ionizados no túbulo renal tem maior
probabilidade de sofrer reabsorção do que os não
ionizados;
b) Fármacos de baixo peso molecular são mais prováveis
de serem secretados ativamente do que filtrados no
glomérulo.
c) Apenas o fármaco não ligado a proteínas plasmáticas
pode sofrer filtração glomerular.
d) A diminuição do pH do fluido tubular aumentará a
eliminação de fármacos que são ácidos fracos.
e) A diminuição do pH do fluido tubular aumentará a
eliminação de fármacos que são bases fracas.