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CURSO DE FARMCIA
SO PAULO
2014
SO PAULO
2014
RESUMO
O carcinoma da prostata a neoplasia mais comum nos homens e o segundo maior
causador de mortes no Brasil. uma doena de evoluo lenta e seu diagnstico
muitas vezes acontece quando a doena j apresentou metstases, interferindo em
seu prognstico. Quando rastreado precocemente a patologia curvel em 80% dos
casos. Os marcadores tumorais so macromolculas produzidas pelos tumores, ou
pelo organismo em resposta presena tumoral, e podem ser detectados no
sangue, urina ou outros lquidos biolgicos e o seu aparecimento esta relacionado
gnese e ao desenvolvimento de clulas neoplsicas. O PSA considerado o
marcador mais importante para diagnstico, estadiamento e monitorizao do
cncer prosttico. A sua aplicao como biomarcador permitiu grandes avanos na
deteco do cncer de prstata, porm ainda existem alguns problemas
relacionados com a sua utilizao no que diz respeito a sua sensibilidade e
especificidade. Atualmente, muitas novas molculas esto em fase de estudos com
o propsito de se obter um marcador que se encaixe nos padres de biomarcador
ideal. Desta maneira o presente trabalho tem como objetivo realizar uma reviso da
literatura cientfica sobre as principais molculas empregadas no diagnstico e
prognstico do cncer de prstata, abordando tambm a triagem, fatores
diagnsticos e prognsticos da patologia e novas molculas.
PALAVRAS CHAVE: Marcadores tumorais, PSA, Cncer de prstata.
1. INTRODUO
Atualmente, o cncer constitui-se de um grupo de doenas que mais causam
temor na sociedade devido a sua associao dor e mortalidade. 1
uma doena multifatorial caracterizada por uma disfuno celular que
interfere no processo normal de diviso e diferenciao celular. Esta disfuno afeta
o balano normal entre replicao celular e morte celular, favorecendo o crescimento
de clulas alteradas, denominadas clulas neoplasicas. 2 Estas clulas dividem-se
rapidamente, e tendem a ser muito agressivas e independentes, determinando
formao de tumores ou neoplasias malignas. 3 Segundo a Organizao Mundial da
Sade o cncer constitui um grave problema de sade publica. 4
A prstata uma pequena glndula, de aproximadamente 20g, localizada na
pelve masculina. Possui importante funo biolgica na fase reprodutora do homem,
pois confere proteo e nutrientes essenciais sobrevivncia dos espermatozides.
Pode ser acometida por tumores malignos (CaP) ou tumores benignos. 5
A Hiperplasia Prosttica Benigna (HPB), ocorre na zona transicional da
prostata, situada em torno da uretra. Este crescimento local leva ao aparecimento de
sintomas miccionais, e estes sintomas resultam de trs mecanismos fisiopatolgicos:
1 obstruo uretral, produzindo sintomas obstrutivos; 2 reao do detrusor
obstruo, produzindo sintomas irritativos; 3 estmulos neuronais anormais
gerados pela prstata, produzindo tambm sintomas obstrutivos. Pacientes
acometidos de HPB podem evoluir com complicaes como reteno urinria,
infeco urinria, litase vescal, insuficincia renal e hematria macroscpica. O
tratamento da HPB tem por objetivo aliviar as manifestaes clnicas e corrigir as
complicaes relacionadas ao crescimento prosttico. A hiperplasia prosttica atinge
aproximadamente 10% dos homens na faixa dos 30 anos e encontrada em 90%
dos homens com mais de 90 anos de idade.6
O cncer de prostata (CaP) a neoplasia mais comum nos homens e o
segundo maior causador de mortes no Brasil. Este tipo de cncer raramente produz
sintomas at que se encontre em sua forma avanada. 4,5
2. MARCADORES TUMORAIS
Marcadores tumorais so macromolculas, em sua maioria, protenas ou
fragmentos de protenas, incluindo enzimas, hormnios, antgenos de superfcie
celular e protenas citoplasmticas. Elas esto presentes no tumor, sangue ou outros
lquidos biolgicos, e seu aparecimento esta relacionado gnese e o crescimento
de clulas neoplsicas. Estas substncias funcionam como indicadores da atividade
neoplsica, e podem ser produzidas pelo prprio tumor ou pelo organismo, em
resposta a presena tumoral.9
Os biomarcadores so teis no manejo clinico dos pacientes com cncer,
auxiliando nos processos de diagnstico, estadiamento, avaliao de resposta
teraputica, deteco de recidivas e prognsticos. Cada marcador tumoral possui
um valor de referncia determinado.9,12,13
O marcador ideal deve reunir caractersticas como: alta sensibilidade; alta
especificidade;
fcil
determinao;
baixo
custo;
utilidade
no
diagnostico,
3.2.
12,15
clnica. Alguns estudos recomendam a coleta somente aps 48h do exame retal e ao
menos 24h de abstinncia sexual para uma dosagem mais fidedigna.
11,12
12,15
8,16
3.3.
PCA3
O PCA3, (do ingls prostate cancer antigen 3 ), tambm conhecido como
DD3, (Diifferential Display clone 3), um gene especifico da prstata que apresenta
uma super expresso em tecidos acometidos pela neoplasia prosttica. Identificado
por volta de 1995, o PCA3, encontra-se no cromossomo 9q21.2, e foi descrito como
um RNA no codificante especifico da prstata e que expresso em baixos nveis
em amostras de tecidos prostticos no tumorais e altamente super expresso no
cncer prosttico. Diferentemente do PSA, os nveis de PCA3 so independente do
tamanho da prstata. 2,17
O PCA3 foi aprovado pelo FDA, em 2012, como teste diagnostico para o CaP.
Tem-se realizado tambm estudos para avaliar a aplicabilidade do ensaio de
deteco do PCA3 e sua correlao com a evoluo e prognstico do CaP. Os
resultados at o momento sugerem que o PCA3 pode ter um papel importante na
tomada de deciso clinica, com relao aos pacientes que devem ser submetidos ao
tratamento e os pacientes que devem fazer acompanhamento de vigilncia.
17
4. TRIAGEM
O cncer prosttico pode ser rastreado precocemente atravs de mtodos
diagnsticos de triagem.16 O objetivo do rastreamento detectar a doena em seu
estagio inicial em indivduos assintomticos, possibilitando intervenes mais
precoces que conduzam cura, diminuindo assim o nmero de bitos. 2
Os dois testes de rastreio mais utilizados so o toque retal e a dosagem dos
nveis sricos do antgeno especifico prosttico (PSA) . 10 Estes mtodos possuem
boa sensibilidade, especificidade e apresentam baixo custo. 16
Desde que foi aprovado, em 1986, pelo FDA (Federal Drug Administration), o
PSA tem sido empregado mundialmente no diagnstico e monitoramento do CaP.
Este biomarcador mostrou ser uma ferramenta suficientemente boa como mtodo de
rastreio, porm apresenta um baixo valor preditivo positivo, resultando em uma
relevante proporo de biopsias negativas, isto leva a repetidas medidas do PSA e
de novas bipsias. Desta maneira, h necessidade de novos marcadores que
tenham uma melhor especificidade, para que sejam utilizados na pratica clinica. 7,17
O toque retal um exame de fcil execuo e implica um desconforto mnimo
ao paciente. Este exame permite uma boa avaliao da forma, tamanho e
consistncia da prstata, alm de verificar a existncia de ndulos. Este exame
possibilita constatar anormalidades existentes na zona perifrica da glndula, que
a zona mais prxima do reto e onde a maioria dos tumores da prstata tem sua
origem. Sua sensibilidade varia entre 18% e 35%, porm como o PSA este mtodo
no pode ser utilizado isoladamente, pois uma vez que somente tumores palpveis
so detectados, cerca de 40% a 50% dos tumores ficam fora do seu alcance. 18,19
O ideal a execuo conjunta dos dois exames, pois quando realizado
somente o toque retal, este pode apresentar falha no diagnostico em at 40% dos
casos, e as determinaes de PSA 20%, porm a combinao dos dois exames
deixa de identificar o cncer prosttico em menos de 5% dos pacientes. 19
O toque retal depende muito da experincia e treinamento do examinador e
ainda existe a resistncia e rejeio dos pacientes em relao a este tipo de
exame.9,19
10
5. DIAGNSTICO
O ponto chave para a confirmao do CaP a anlise histopatolgica do
material da bipsia da prstata guiada por ultrasonografia transretal (USTR). Esta
deve ser indicada a todos os pacientes que apresentem alteraes ao exame clinico
e /ou com elevaes dos nveis sricos de PSA. A ultra-sonografia tambm
indicada quando resultados duvidosos so apresentados pelos mtodos de triagem.
Neste procedimento uma sonda transretal introduzida no nus, fornecendo uma
imagem que permite visualizar reas suspeitas direcionando a coleta do material
para a biopsia. 19,20
Alm da confirmao, o relatrio anatomopatolgico fornece a graduao
histolgica do sistema de Gleason, que ir informar sobre a provvel taxa de
crescimento do tumor e sua tendncia a metstases, alm de ajudar na
determinao do melhor tratamento para o paciente. 21
Se confirmada a existncia de CaP, outros procedimentos podero ser
executados para avaliao desde tumor. Mtodos como raios-X, ressonncia
magntica, tomografia computadorizada, ecografia excretora, linfadenoctemia e
cintilografia ssea podem ser teis como mtodos de escolha. 20
6. PROGNSTICO
Aps o diagnostico da doena, essencial avaliar o estdio da neoplasia para
que as decises teraputicas sejam tomadas.
20,22
12
18,19
7. NOVAS MOLCULAS
O principal objetivo do rastreamento do CaP detectar os tumores numa fase
inicial onde a cura ainda possvel. Para alcanar este objetivo preciso
desenvolver biomarcadores, que no sejam apenas um indicativo de presena de
cncer, mas tambm reflita sua agressividade e risco de morte.
10, 26
13
10
7.1.
7.2.
12
AMARC
A enzima a-metilacil-coenzima A racemase (AMACR) tambm um
biomarcador identificado a partir de perfis de expresso de molculas de RNA. 17
conhecida como a protena codificada pelo gene P504S, e apresenta importante
papel na beta-oxidao e biossntese de cidos graxos de cadeia ramificada e
outros derivados. 26
A AMACR tem demonstrado alta sensibilidade e especificidade, em nveis
acima de 90% quando testada como marcador tumoral diagnstico em amostras de
tecido de bipsia. 2,17
Alguns estudos tm avaliado a possibilidade de correlao do gene da
AMACR com tumores malignos de prstata hereditrios, visto haver relao destes
com a regio 5p13, mesma regio de codificao da racemase.
26
14
TMPRSS2- ERG
Em 2005 foi descrito o primeiro evento de translocao em cncer de
prstata, envolvendo um gene da famlia de fatores de transcrio ETS denominado
ERG, localizado no cromossomo 21q22.2. e o gene TMPRSS2, localizado no
cromossomo 21q22.3. 2,27
As fuses gnicas TMPRSS2-ERG constituem-se em um dos eventos
genticos mais comuns no cncer de prstata e corresponde a 90% das fuses
gnicas. Estas fuses so especificas para o cncer prosttico e so detectadas at
mesmo em leses precursoras, se estas estiverem prximas ou em continuidade a
regies de CaP. Um estudo realizado com mais de 13.000 homens demonstrou que
a combinao do PCA3 e da fuso TMPRSS2-ERG em amostras de urina, melhorou
a performace destes marcadores em relao ao PSA srico para o diagnostico de
CaP.
2,17
7.4.
17, 27
GSTP1
15
17,23,28
7.5.
17
EPCA e EPCA2
O antgeno precoce do cncer de prstata (EPCA) uma protena da matriz
nuclear descoberta por Dhir et al.(2004). Mudanas em seus componentes proticos
tem sido associadas com transformaes malignas identificadas no desenvolvimento
do CaP e tambm relacionados com as caractersticas de mau prognstico. Estudos
tm evidenciado que o EPCA tem se mostrado um biomarcador especfico e
precoce, que poder auxiliar na identificao de doentes com CaP com maior
chance de progresso, tornando-se na pratica clinica um potencial preditor
prognostico na progresso de CaP. 29
8. DISCUSSO
16
17
9. CONCLUSO
19
REFERNCIAS
1 - ALMEIDA VL, LEITO A, REINA LCB, MONTANARI CA, DONNICI CL. Cncer e
agentes antineoplsicos ciclo-celular especficos e ciclo-celular no especfico que
interagem com o DNA: Uma introduo. Qum. Nova, 28(1):118-129,2005
8 Barbosa FP, Mendona SB. Cncer de prstata Atualizaes. Rev. Sinop. Urol.
7(1):4-6,2003
20
15 Louro N et al. Avaliao comparativa dos valores de PSA total, PSA livre / PSA
total e PSA complexado na deteco do cancro de prstata. Acta Urol, 24(1):3944,2007
21
20 Santos ACF, Silva EM, Pacheco JBP. Avaliao da primeira campanha para o
diagnstico e preveno do cncer de prstata promovido pela prefeitura municipal
de Anpolis- GO. Anu. Prod. De Inic. Cient. Dis. 13(17):25-42,2010
22
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