Вы находитесь на странице: 1из 288

TITUL.

qxd

24.08.2005

14:23

Page 1

. . , . .


2005

TITUL.qxd

24.08.2005

14:23

Page 2

616015.15
52.81
43

 

.

. . , . .

. .

43

. : .
/ . . , . . . .:
, 2005. 288 .
ISBN 5982160288

.

, ,
. , 

. ,

.
, ,
.

616015.15
52.81

ISBN 5982160288

. ., . ., 2005
, .
, 2005

TITUL.qxd

24.08.2005

14:23

Page 3

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
1.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
1.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
1.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36
1.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50
1.5. . . . . . . . . . . . . .62
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
2. . . . . . . . . . . . . . . . . . .71
2.1. . . . . . . . . . . . .72
2.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74
2.3. , . . . . . . . . . .81
2.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91
3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
3.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
3.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97
3.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
3.5. . . . . . . . .117
3.6.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122
4. . . . . . . . . . . . . . . . . .124
4.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .124
4.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133
4.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139
4.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .150
4.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153

TITUL.qxd

24.08.2005

14:23

Page 4

4.6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160
4.7. . . . . . . . . . . . .162
4.8. . . . . . . . . . . . . . . . . .170
4.9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174
4.10. . . . .176
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178
5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181
5.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .182
5.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193
5.3. . . .199
5.4. . . . . . . . . . . . . .201
5.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206
6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208
6.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208
6.2.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260
7.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261
7.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262
7.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271
7.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .276
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283

TITUL.qxd

24.08.2005

14:23

Page 5



AUC


C0

Cmax
Cl


k

k1

ke1

K

m


pH

pK

Q

QT

S

t

tmax

v
,
V

1/2

[]



() ()

TITUL.qxd

24.08.2005

14:23

Page 6

()





() ()

() ()
() ()
() ()







() () ()






/
/
/

()
()
()

Ig
FDA
GMP
OTC

()
Food and Drug Administration, USA
Good Manufacturing Practice
OvertheCounter

Vvedenie_1.qxd

05.07.2005

12:48

Page 7


1. 

, 
:

.
, , 
, , 
,

.

, ,
, .

, 
(, )
.
,
, 
, 
.
, 


.
,
,
2:
1. 
.
2. 
.

()

,

( )
.

, ,

Vvedenie_1.qxd

05.07.2005

12:48

Page 8

, 
. 
3.


. 

(therapeutic drug monitoring, ) 

. 

.

, 
,


. , , 
, :
1. 
. , 
, 
.
. , 
. 
, 
, (
, ) 4.
2
11 (. 1).

25

, %

20

15

10

<2

22,9

33,9

44,9

55,9

66,9

77,9

88,9

99,9 1010,9

. 1. ,
200 5

> 10

Vvedenie_1.qxd

05.07.2005

12:48

Page 9

2.
. 

. 
, 

,
.
, 
, 

.
3. 
(. . 10),

.
4. , ,

, , 

.
5. , 

(. . 10)6.
,

.
6. , 
: , ,
, 
().
7. , 
.

, ,
. 

,
, , 
, , 
..

,
. 16 

.


,
, 
, (. 2)7, 8. 

, 

Vvedenie_1.qxd

05.07.2005

12:48

Page 10

, 

, 
.

,


9

L

()


10

. 2.

10

Vvedenie_1.qxd

05.07.2005

12:48

Page 11


, ,
, 
, . 
, 
, , ,
, .
(. 1).

1.


9,11,12



.

(. . 10).



.
(. 1).

1. Muller M., Muller Zellenberg U., Hohhaus G., Derendorf H. Wien. Klin.
Wochenschr. 2001; 113 (1516): 56672.
2. .. . . . 2002; (1): 7888.
3. .., .. . ., 1999.
4. Bridger S., Henderson K., Glucksman et al. BMJ 1998; 316: 17245.
5. Koch Weser J. Eur J. Clin. Pharmacol. 1975; 9: 18.

11

Vvedenie_1.qxd

05.07.2005

12:48

Page 12


6. Ludden T.M. Clin. Pharmacokinet. 1991; 20 (6): 42946.
7. .. . ., 1999.
8. .., .., ..
. ., 1996.
9. Mc.Innes G.T., Brodie M.J. Drugs 1988; 36: 83110.
10. Raghuram T.C., Krishnaswamy K. J. Assoc. Physicians. 1992; 40 (1): 2935.
11. Tatro D.S. Rev. Drug. Interact. 1974; 1: 113.
12. Morton M.R., Cooper J.W. Ann. Pharmacother. 1989; 23: 66870.

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

1.

Page 13

1.1.


() 
.

, 
, 
.


()
()
.

,

.
" " 
: , , 
, .
" " , 
()
,
.

, .

, (
),
(. 1.1) (. 1.2).

13

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 14

. 1.1. 1

. 1.2. 2

()
() 
,
.

. (, ,
, , , ), ,
. 

, 
. 

14

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 15

1.

, , 
,
. ,
, 
,
. 

: ,
1/20 20 .

(
, , , , , , ,
), (, , ) (
, , ). 
(, 
, , ). 
.
, 
, , 
.
, .
, ,
.

, , ,
, . 
. , 
, . 1.1.

1.1.
( )

1

0,05

20

100

7,5

150

15

300

. 
,
3 ,
.
, 
( 
). 
. 
.
, 
. 

15

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 16

. , 
, , .
, 
.
, 
, , .

, . 
.

3.
:

. .

, 

. 
.

. 1.3. 

, 
. 
. 



.

. 1.3.
4

. 1.3, 
, 

.
. 
, .

16

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 17

1.


.
. 
, (
) .
. 

. 
, 
,
.

5,6.
,
. 
, 
.
, 
, , ,
. , 
. 
, .
ED (effective dose), TD (toxic
dose) LD (lethal dose).
ED1, ED50, ED99, TD1, TD50, TD99, LD1,
LD50 LD99, .. , (, )
1, 50 99% . , ED1
, 
, ED50 ,
, ED99 , 
.
,
,
. , 

0,0750,5 /, 
3 /.
, LD . 
ED
TD. ED50 TD50, 
:
ED99 < TD1, 
;
ED1TD1, 

;
ED1>TD1, .
, 
(), 
, . 
, 

(. 1.2).

17

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 18

1.2.
7

. ,


.

.
( )
. 

.
.
10100 , . ;
.
, ;
8.

, , . .. 
, ,
, 2% 
9.


. 
( ED1)
,
. 
( D1) 
, 
, 
.

. ,

(. 1.4). 

18

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 19

1.



(. 1.2).
a)

TD1

ED99

ED99
TD1

ED1

ED1

. 1.4.
() ()

, 

* 
.
.

, 
. , 

: 
.


**.
,
,
. 
. 1.5
, 
.
() : 
. 
() 
, .
, ,

, .. 

. ()
* "". 
, .
** 
.

19

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 20

,

, .. .

. 1.5. ;
: () ;
, () , ()
1
2

. ;
:
, .
: ;
, ;
. ;
5.

1. 
, 
.
2. 
:
, 

.

1.2.



 

20

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 21

1.

, (
).

(. . 7), ..
. 
, 
:
;
;
;
;
.
.

(. . 1.2):
(  ), (
 ).
, .
(/) 
,

,
/ 
. (, )
/
(. 1.6), 
.

. ,
,
. ,
, . , 
.
a)

0 = Cmax

Cmax
1
0

t max

t max

. 1.6. ;
: ()
, ()
1
2 ()
3

21

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 22


13 , 45

. 12 
/ 
.
, 
(. 1.6).
/ 
. 
, , 
5 ( ),
:
Cmax

m ,
5

(1.1)

m .
(1.1) 

, *.
, /

( ,
). , / , 
, .. (. ).

: , 
;
, 
, ,
, , (. 1.3).

1.3.




,
, ,

* , . 2, (1.1)
, 
.

22

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 23

1.

&


/ . :

;
: , ;
;
;
. ,
/ ,
,

10.
(/)
, 
. "
" , 
, , ,
(. 1.7).
, , / , /

(. . 1.6).
C
Cmax

2
1

C0

t max

. 1.7. ;

1
2

/ 
.
, 
:
dC
dt

= k1C,

(1.2)

C C 
; k1 , 

, .

23

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 24


: 
(. 1.8).
1030 /
11. /
, 
;
(. 1.8). , 
, . /
. 
, / , 
10 .
(, ,
.) , ,
,
. / 
. 1.4.
)

. 1.8. ()
() ;

1.4.

, /

. :

24

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 25

1.

m
100% ,
w= m

(1.3)

m , , m 
().
, ,
. 
, o
. 100% 
. , 
.
, 0%,
.
(1.3)
,
. , 


. 
:
v=

AUC / 100% ,
AUC /

(1.4)

AUC/
, AUC/ 
.
,
, 
, 
.


, .. 
"" "" .

. ,
80% 20%.


.

, . 1.9.

:
;
;
, ;
.
:
( %), 

, AUC 

25

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 26

(, .) AUC
;
,

;

, 
,

.

C
a)
Cmax

AUC/

V=

C0

tmax

C0 = Cmax

100%
)

AUC/

tmax

. 1.9. : () , ()

(/) 
"" 
. 

/ . 
,
11. , 
/ 
, 
. 
 ,  
100% . 
/ . 1.5.

26

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 27

1.

1.5.


, ,


, ,
,

/ ,
/, ,
, . 
, , 
, 
.

1. ,
.
2. / 
. / 
100%.
3. / ,
. / 
10 .
4. 
. / 
.
5. / / 
.

* 12
(. 1.10) , 

13.
, 

. 
, .
,
.

* "".

27

05.07.2005

12:52

Page 28

{
{

G_1.qxd

1.10.

Raviolli

,

. 1.11.

, ,
. 

(, ..).

, , 

28

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 29

1.

( ) 14.

, , , 
, 
, . , 
35%, 
, , 
.

, 
15.
, , 
( 
)16,


. 
, , 
(. 1.11):
, 

;
,
;
, 
;
, 
;
.

,
. 
17.

. 
, , 
,
(. 1.12) 
( 7 ). ,
.

.
, .

, 
. 

. 


18.

, 
, . 
. 1.6.

29

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 30

max

3
1

tmax

. 1.12. ;

1
2
3

1.6.

, 
, :
, ,
, , , ..;
,
;
( 
);
,
. ,
.

19,
,  ,

30

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 31

1.

..
(. 1.7).
.

1.7.

Boehringer Ingelheim

Catapres TTS

Novartis

24

Elan

Prostep

24

SmithKline Beecham

Nicoderm CQ

24

Shering;Plough

1214

Schwarz Pharma

1214

Novartis

Transderm Scop

Novartis

Testoderm

24

SmithKline Beecham

Androderm

24

Janssen Cilag

Berlex Labs

Novartis

17;


. 
 :

.
20,21.
. 

, 
. , 
22.
(. 1.13) ""

, 
23, 24.
, .

. 1.13.

31

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 32

1. 

. .
2. ,

,
,  , .
3. : 
, , , 
.

, 
(, 
, ..), .
*
. , , ,
. 


,
.
,

. 

.

.


.

(, ), 

,
25,26 (. 1.8).
. 1.9.

, 

 , , 
.
30  ,
.
. , , ;
;
() , ;
;
29.

*
" ", . 39; " ", . 50.

32

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 33

1.

1.8. ,
27

Bristol;Myers Squibb

GlaxoSmithKline

ASTA Medica

1;

Janssen Cilag

1;

Consumer Health SA

;,
1;

19

19

Solvay Pharma

Hexal AG

Ferring;Lechiva

,
,

Ferring;Lechiva

,
,

Shering;Plough
GlaxoSmithKline
Galena/
Norton Healthcare

Aventis

Sandoz Pharma

1.9.
28


( ,
,

)

33

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 34


1.9.


,
;



.
510 
30.

. ,
5 /, 
, 
. 

 . 


.

 (meterdose nebulizer). 
,

. 

,
, 
. 
( 
), 31.

 
. , 

32. 



, ,
. 
.


.

34

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 35

1.


. I  
33, 
34, 35. 

36. 


37, 38.
,
, 
, , 
, 
. 

39.
,
, 
.

. 
,

, 
.

1. 
, , 
.
2. 

.

1.2

,
.


(,
..) , 
.
:
1) ;
2) 
;
3) 
, , 
.

35

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 36

1.3.

.
,
.
.
, 

. ,

. , 
( , 
) .

(
, , 
. .), 
.  
:
;

;
(. . 3);
;
;
;
.

. 1.10.

1.10.

,
;


, ,

( ) () 
, 

, . 

( )

36

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 37

1.

, ,
.
. ;
12 40. ;
3 ,
41. ,
, ;
. ;
.


. 1.11. ,

.


, 

.

1.11.

,
.

, ,
.


. , 

.

37

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 38

1.

(. . 3), 
, .
2. 
. 

, 
. ,

, .


.
, 
(v. portae). 

(. . 3),

. , 
*. , 

. 

, , .

, 
.

,
.
. , ;
;
, ,
42. ;
, ;
43. ;
;
44.


(. 1.12). ,
, .


.

: , 
( , 
), 
.
* , ,
.

38

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 39

1.

1.12.
,

1. 

.
2. 
.


,

, .
, 
. .


, 

, , . 


, (. ), 
(. . 5),
, 
(. 1.14, . 1.13).


 . , 

 (), 
. 

.

39

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 40



;

;

;
:


=
;

( )




,

. 1.14. ,

1.13. ,

, =


Ca2+, Al3+,
Fe3+.

,
,

,
5;

()
,

40

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 41

1.


. 1.14.

1.14.

, 
,
.


, 
, , 
, . 
, .
,
.
, 
,
(1020 ) 
. ( , , )
, 

, 
2 
. 34 
(. 1.15)45. 

(. 1.15).

pH

. 1.15.

41

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 42

1.15.

, :


,

, (. 1.16), .. 
, :
HA H+ + A ,

(1.5)

HA , H+ ,
A+ .
, 
(1.5) :
pH = pK + lg

(1.6)

pH = pK + lg

(1.6)

pK (
pH = pK, 50%
).

42

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 43

1.

1.16. 46

2,5

9,3

8,8

3,5

8,1

7,1

11,4

9,2

10,2

9,4

4,4

8,8

9,1

9,8

2,3

8,1

2,2

7,1

4,8

8,6

10,1

1,8

9,5

9,5

7,2

9,8
7,9

8,3

8,2

6,5

8,5

8,5

7,9

5,3

8,4

10,8

10

9,2

3,9

8,6

8,2

6,8

10,6

3,5

9,8

7,9

K 7,

(. 1.16), 
. 

(. 1.16).

, ,
,
,
2 , , 
, 
.
, , 
, , , ..

47.
,
(. . 5).
(, )
,
(. 1.16).

43

05.07.2005

12:52

Page 44

a)

100

G_1.qxd

80
60
1

40

20
0
1

100
80
60

40

20
0

pH

10

11

12

13

pH

. 1.16. () ()
K: 1 2, 2 5, 3 9, 4 12

, , 
.

. 
30
( ) 4 
.
10
15 .
,
, .
, 
.
, 
,
(. 1.17).

( )

( )

. 1.17.

44

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 45

1.

1.17.
49

. , ;
,
.. ;
. ;
48 .
,
,
.

()

, 
, , , .., 
, 
. , , 
, , 
50,
(. . 5)51.

 (. 1.18)52, 53, 54.
.

.
, 
. 
, .. 
(. . 1.14) 
.
,
. ,

45

05.07.2005

12:52

Page 46


.
55.

. 1.18.

,
, .. 

,

(. 1.19).

.

G_1.qxd



. 1.19.

46

05.07.2005

12:52

Page 47

1.

, 
, 

(. 1.20). , 
57. 

. 1.21 ( 
). 
, 
2
, 
2 58.

, /

, /
;3
;4

100
200

;5

400

;6

600

;7

800

;8
;9
;10

/
. 1.20.
56

40

L;

L;

4
60

80

D;

100
%

G_1.qxd

1
2
3
4
5

20

0
0

10

. 1.21.
59

47

12

05.07.2005

12:52

Page 48


,
60. 

:

(1.7)


(. 1.22).
)

)
100

50
1

100
%

G_1.qxd

1
50

2
0

2
, ..

2
, ..

. 1.22. ; () ; ()

1
2
3



,
. . 1.23 
(
) 250 500 . 
250 , 
500 .
o .

,
.
,
 
. 
, , , 
, 

, .

48

05.07.2005

12:52

Page 49

1.

3
/, 103/

G_1.qxd

0
0

12

18

24

. 1.23.
250 () 500 () 61




, ,
53. 
,
 , , .
, 
, 
, 

0,52 . 
(. 1.24).

, .

max

tmax

. 1.24. ;

1
2

49

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 50

1. 
.
2. ,
, 
.
3. 

.
4. 
.
5. 
.

1.3


.
, 
.

, 
.

1.4. 62


( ) 
.
, 
, , 
. 
 
( ,
..). 

, 
.

, 
.
,

,
(. 1.25).

50

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 51

1.

: , 
.

. 1.25.

, 

, . 

, , , 
. 

, .

. () 
,
. ,
.
30 / 
. 
30 /, .
:
0,1 ( 0,06) 
, 0,1 
, 
.

: 
, , 
. 
. 1.18.
, ,
. 
, 
, :
510 ;
25 ;

51

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 52

0,52 ;
< 0,5 .

1.18.

, 
, :

;
5 ,
.. ;

.

,
(. 1.26).
. 
,
 . 
, , 
. ,
 ,
(,
, ) (. . 1.1).

( 
) (. . 4).
. 1.27,
. 


(. 1.19).
,
. 

. 
:

;

52

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 53

1.


;

.

. 1.26.

USP;1

USP;2

100.0

Marple;Miller Inlet

M3 Silicone cast

13/4

3.937
19.0 25.4

0.748

117.0

90

13/8

1.000

14

4.606

104.3

4.106

25.4

1.00

66

66

67/8

Schering;Plough Inlet

4.606

3/4

180.5

16

89

Twin Impinger Inlet

Angled Flask Inlet

97

155.5

120

115

29
29

24
97

97

84

29

22

1080

112

72
129.6
280

64

1.27.

USP;2 Marple;Miller Inlet ,


53

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 54

1.19.
63

(),

<2

24

58

>8

nebula
(""). 150 .
,

65. 
(
), 
. 
, . 
, 
. 
.

. 
"" .

. 

.

54

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 55

1.

, ,
.
,
66 .


( 
, ..; 

). 
( 
), ,
.. 

( )67.

, 50% 
1015 . 
.
17 , 
68:
1) 
. .

, 
. , 50% 
, 

.
2) ( )
.

. 
.
, 
. 

30% .
3) 
.
( ).
100% .

(. 1.28) 

. 
:
;
;
.

55

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 56

. 1.28.

.
69. 
.
,  
. , 
,
(
80%) .
( 30),
.
, 
,
, ,
.
3040% 
. , o 
, 
, 70
10% .


. ,

(. 1.20)71.

72.

1.20.

, %

, %

43

23

29

28

29

28

56

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 57

1.
1.20.

, %

, %

36

19

64

69

57

47

46

39

43

40

54

56



,

. : 
, (. 1.29)73. 
.

1/4

1/2
3/4

. 1.29.


, ,
. 
(. 1.30).
,

74.
, 75.

. 1.30.

57

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 58


, 
.
. 
76.


. 

77, 
. 
,
, 
,
.
, .
, 
, 
. 
. , 
; 

78. 


.

. 56% 
, 
, 79. 
, 

.
23 , 
.


. ,
.
. ,

. , 
. ,
,
, .
. ;

. ;
,
() (, ;
) 2; ( )80.

58

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 59

1.

(
45). 
.

, . 
, ..
( 
).

, .
 (200750 ) , 

.

81


,
, ( , 
.). 
,
, ,
. 
, 
. ,
. 

. 
.
60%, 
.

. .
:
, ( 
) . 

( 60 /), 
, 
. 
. 

.

82:
1) ;
2) ;
3) .


.
. , 

59

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 60

, 
. 
.


. 
.
, . 

(
).


.
( 48) , 
. 
.

,
"" 
. :
, 
; ; 
; ; 
;


; ;
; 
;
; .

1.4


.
, 
, 
.

, 
, .
, 
.

, : 
, ; 
, 
; .

60

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 61

1.

1.21.


(
)


, ,







(


)


,
""

,
, ,


61

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 62

1.5.


, .
, 
. 
.
, 
,
( 
, ).
12% , 

30 60%, 90%83.
, 
, ,
1938 . 53. 
1986 .
" ,

, "84.
: " 
, ,


, "85.
,

.
""
, , 
( 
). , 
. 

: " 
,

". , 


, .. , .
:


. , 
, ,
.. .
()
.

62

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 63

1.



.


"
". 
86:
, 
,
Good Medical Practices (GMP); ,
.
GMP,
.
 
50% ,

( ). 
 

.
 
,
, , . 
 

87, 88.

, , 
:
;
;
.

, 
, 
 
89.
" 
" 
90.
, 

, 
91, FDA
92, , 
93,
.


, " 
, 
".
94. ,

63

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 64

, 
, 
.
: " ,

( )
,
,
". FDA,


(. 1.31); 95:
AUC0t 
t;
AUC0 

();
max 
max;
,
(. . 1.9).
a)

)
C

. 1.31. () ()
(1) (2)

, 
, .
, 
FDA, .

/. 
, .

, 
( 
), ,

. 

64

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 65

1.

. , 
(.. 
, , ,
),
, 
in vitro, , 
(dissolution test),
, . 
, in vitro
in vivo, 

(. 1.22), 
" " ,
(. 1.23).

1.22.
in vitro in vivo

in vitro in vivo

II

III

IV

,
, ,

,
in vitro in vivo , ,


(),

1.23.

(
4000)
( 400)

65

IV (. 1.22)

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 66


1.23.

IV (. 1.22)


, 
(, ), (
, ) 
. , , 

.
,
, 
.
, , ""
. , 
 
. ,
, ,
, ""
. 
, ,

. 
:
, , 

..

. 
, 
( ), , 
( 
). ,
. ,
,
. 

. 
, , 
, ,
. ,

, 
" " 
61, 96.
1999 . ,
300 , 
, 

66

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 67

1.

. 
. ( *)
. (
) , , 
"" , , ,
, , , 

(, .).
(.. ) 68.
( ) 
. ,

( )
, ,
.

1.5

.

.

, , 
:
1) ;
2) ;
3) 
.
() 
" 
" , .

*
.

67

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 68



:
,
. ,

, . 


.
, 

. 
, , 
,
. , 
, 

.

,
.

, 
, 
, , 
. 2 3.

1. .. . ., 1999.
2. ..,  .., .. 
. ., 1996.
3. Raghuram T.C., Krishnaswamy K. J. Assoc Physicians 1992; 40 (1): 2935.
4. Rowland M., Tozer R.N. Clinical. pharmacokinetics. Concepts and applications.
Baltimore, Philadelphia, Hong Kong and so on, 1995.
5. Graham M.A., Kaye S.B .Cancer Surv 1993; 17: 2749
6. .., .., .. . 
() 
. ., 2000.
7. Bridger S., Henderson K., Glucksman et al. BMJ 1998; 316: 17245.
8. .., .. . ., 1999.
9. .. .  . . ., 1987.
10. .., .., .. (.). . ., 2000; 108 .
11. .., .., ..
. ., 1997.
12. . . . 2001; (1): 27; Lee A.J., King J.R., Hibberd S. IMA
1998; 15: 13563; Carmichael A.J. Drug Saf 1994; 10 (2): 1519.

68

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 69

1.
13. Naik A., Kalia Y.N., Guy R.H. Drug Dev Pharmacol 2000; 3 (9): 31826.
14. Breckenridge A.M. (ed.) Pharmacokinetics. Theory and methodology. Oxford,
New York, Beijing and so on, 1985.
15. Roberge R.J., Krenzelok E..P, Mrvos R. J. Emerg. Med. 2000; 18 (2): 14751.
16. Berti J.J., Lipsky J.J. Mayo Clin. Proc. 1995; 70 (6): 5816.
17. Burkoth T.L., Bellhouse B.J., Hewsow G. et al. Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier
Syst 1999; 16(4): 33184.
18. Murphy M., Carmichael A.J. Am. J. Clin. Dermatol 2000; 1 (6): 3618.
19. .., .., .., .. , 2001;
(2): 3639.
20. Fukushima S., Kishimoto S., Horai S. et al. Biol. Pharm. Bull. 2001; 24
(9):102731.
21. Riviere J.E., Heit M.C. Pram. Res. 1997; 14 (6): 68797.
22. Lee W.R., Shen S.C., Lai HH et al. J. Control Release 2001; 75 (12): 15566.
23. Barry BW. Eur J. Pharm. Sci 2001; 14 (2): 10114.
24. Loftsson T., Gunnarsdottir T., Magnusdottir L.M. et al. Boll. Chim. Farm.
1997; 136 (10): 6405.
25. Hussain A.A. Adv Drug. Deliv. Rev. 1998; 29 (12): 3949.
26. Agarwal V., Mishra B. J. Exp. Biol. 1999; 37 (1): 616.
27. . , 2002.
28. . . . . . 2002; (1): 25.
29. Pietrowsky R., Classen L., Frercks H. et al. Neurophychobiology 2001; 43 (4):
2549.
30. Metzler B., Anderton S.M., Manickasingham S.P., Wraith D.C. Immunol.
Invest. 2000; 29 (1): 6170.
31. . , 2001; (15 (137): 169.
32. . , 1999; (9): 224.
33. Watkins L.R., Maier S.P., Goehter L.E. Life Sci 1995; 57 (11): 101126.
34. Young H.A., Hardy R.J. J. Leukocytes. Biol. 1995; 58 (4): 37381.
35. Blalock J.E., Smith E.M. Federation. Proc. 1985; 4 (1 Pt. 1): 10811.
36. Pousset F. Eur. Cytokine Netw. 1993; 4 (1): 5761.
37. .., .., .. , 2000; (9): 201.
38. Cantell K. Ann Med 1995; 27 (1): 238.
39. Gawechik S.M., Saccar C.L. Drug. Saf. 2000; 23 (4): 30922.
40. Bogaert M.G. Clinical pharmacokinetics of nitrates. Cardiovasc Drug Ther.
1994; 8 (5): 6939.
41. Mansur A.P., Avakian S.D., Paula R.S. et al. Braz J. Med. Biol. Res. 1998;
31(5): 6916.
42. Beck D.H., Schenk M.R., Hagemann K. et al. Anesth. Analg. 2000; 90 (2): 4316.
43. Hansen T.G., O`Brien K., Morton N.S., Rasmussen S.N. Acta Anaesthesiol
Scand 1999; 43: 8559.
44. Barnhart M.D., Hubbell J.A., Muir W.W. et al. Am. J. Vet. Res. 2000; 61 (1): 248.
45. Languth P., Lee K.M., SpahnLangguth H., Amidon G.L. Biopharm Drug
Dispos 1994; 15(9): 71946.
46. .., .., .., .. 
. , 2001.
47. Hughes G.S., Heald D.L., Barker K.B. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1989;
46 (6): 67485.
48. Ziebarth D. Arch. Geschwulstforsch 1982; 52 (6): 42942.
49. XI , 
(2002), 2002, USP DI (1998).
50. Muck W., Ritter W., Dietrich H. et al. Int. J. Cli. Pharmacol. Ther. 1997;
35(6): 2614.
51. Sadowski D.C. Drug Saf 1994; 11(6): 395407.
52. Lobenberg R., Amidon G.L. Eur. J. Biopharm. 2000; 50(1): 312.

69

G_1.qxd

05.07.2005

12:52

Page 70


53. .., .., .. . . 2000;
31 (4): 2437.
54. Tsuji A., Tamai I. Pharm. Res. 1996; 13 (7): 96377.
55. Arimori K., Nakano M. Pharm. Res. 1998; 15(3): 3716.
56. Potts R.O., Guy R.H. Pharm. Res. 1992; 9: 6639.
57. Yu L.X., Lipka E., Crison J.R., Amidon G.L. Adv. Drug. Deliv. Rev. 1996; 19:
35976.
58. Bakatselou V., Oppenheim R.C., Dressman J.B. J. Pharm. Sci. 1993; 82: 85772.
59. Amidpn G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.P. Pharm. Res. 1995; 12:
41320.
60. Oh D.M., Curl R.L., Amidon G.L. Pharm. Res. 1993; 10: 26470.
61. Barrett W.E., Bianchine J.R. Curr. Ther. Res. 1975; 18: 5019.
62. Bisgard H., O'Callaghan C., Smaldone G.C. (Eds.) Drug. Delivery to the lung.
New York, Basel, 2002.
63. . ., 2002.
64. Dolovich M., Rhem R. J. Aerosol. Med. 1998; 11(1): 112115.
65. Hickey A.J. (ed). Inhalation Aerosols: physical and biological basis for thera
py. N.Y., 1996: 273312.
66. Dennis J.H., Hendrick D.J. J. Med. Eng. Technol. 1992; 16(2): 638.
67. Muers M.F. Eur. Respir. J. 1997; 7(44): 18997.
68. Knoch M., Sommer E. Eur. Respir. J. 2000; 10: 1836.
69. Bower C., Washington C., Purewal T.S. J. Pharm. Pharmacol. 1996; 48: 33741.
70. Gonda I. Int. J. Pharm. 1985; 27: 99116.
71. ochrane M.G., Bala M.V., Downs K.E. et al. Chest. 2000; 117: 54250.
72. Newman S.P., Weisz A.W.B., Talaee N. et al. Thorax 1991; 46: 7126.
73. Ogren R.A., Baldwin J.L., Simon R.A. Ann. Allerg. Asthma Immunol. 1995; 75:
4859.
74. Baum E.A. Med. Publish. Found 1988; 2030.
75. Pederson S., Mortensen S. Lung 1990; 168 Suppl: 6537.
76. Milanowski J., Qualtrough J., Perrin V.L. Respir. Med. 1999; 93: 24551.
77. June D. Eur. Resir. Rev. 1997; 41(7): 324.
78. Lipworth B.J. Respir. Med. 2000; Suppl: S13S16.
79. Leach C.L. Eur. Respir. Rev. 1997; (7): 41: 357.
80. Newman S.P., Millar A.b, LennardJones T.R. et al. Torax 1984; 39: 93541.
81. Bell J., Hartley P., Cox J. J. Pharm. Sci. 1991; 70: 155964.
82. Brindley A., Sumby B., Smith I. et al. Pharm. Technol. Eur. 1995; 7: 1622.
83. . , 2000; (3): 5760.
84. Directive 87/21. 22 December 1986.
85. Decree Number 97221. 13 March 1997.
86. Videar J.Y., Fundafunda B. , 2001; (2): 114.
87. WHO. Drug information 1998; 12: 1302.
88. WHO. Drug information 1998; 12: 1345.
89. Quality Assurance of Pharmaceuticals: a Compendium of Guidelines and
Related Materials. WHO 1997; 1: 62104.
90. . , 1999; (12): 302.
91.
. ., 2001.
92. In vivo bioequivalence guiidances. FDA. U.S. Pharmacopeia, 2000; 24NF 19,
National Formulary. (Suppl) 1090: 182.
93. EMEA revising bioequivalence guideline. SCRIP 1999; (2400): 218.
94. Bioavailability studies in man. Nordic guidelines. Nordic Council on
Medicines 1987.
95. Hills M., Armitage P. Br J. Clin. Pharmacol. 1979; 8: 720.
96. .. , 1996; (3): 37.

G_2.qxd

12.05.05

16:47

2.

Page 71


(. 2.1), :
;
() 
;
, 
() 
: , , , .. (. . 3).

, , 
, 
(. . 1).

, 

1.
, 
(. . 5), 

.
.
.

. 2.1.

71

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 72

2.1.

()
, , , 

. 
,
(m), (V):
C

.
= m
V

(2.1)

5 , 
.
, . 
, 
V .
, , , 

. , V 
, 
.

(. 2.2),

.
 
. 

. , 

, 
(. 2.3).

:
V

,
= m

(2.2)

m ,
, C .
(2.2)
:
V

m ,
= AUC
kel

(2.2)

AUC , kel
.

72

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 73

2.

, /

. 2.2. 2

. 2.3. 6

73

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 74


"


(2.2) (2.2) 
:
V 5% (0,05 /) , ,
, ;
V 5 100%,
;
V 100%, (
) .

(
0,2 / ), .. 
, . 
. 2.1.

2.1. 0,2 /

2.1

, 
.

.

, 
.
,
,
, .

2.2.


, 
. 
:

74

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 75

2.

(2.3)

(2.3)
:

= 100%.
"

(2.4)

, 

, .. 

( , ), ..
.
. 
, 
,
.

, 

.


. 

,

. 

. 2.4.

(
)

(
)



. 2.4.

75

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 76


. 
: 
, 
, , 
,
..

, 

, .

, .



, , , 
. ,

.
, 
() *.

, 
.
;

,
. 


. . 2.2 ,

80% .

. 

(. 2.3). ,
, ,
. 

4:
1. , (,
, ,
). 

. 
,
* . 3,
.

76

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 77

2.

: . 
,
. 
, .
2.  . ,
,
. ,

. 
,

. (,
, , 
, ,
.) 
, .


.
3.  
. 

, , L() R(+)
. , 
 , 
: , , , , 
, , ,
.
4.  
, L, 
, , .
, 
,
.

2.2. 3

, %

, %

13

10

11

10

4
10

10

77

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 78

2.3. ,

&

&

&


L6

,

, , 
. 
5:
1. :
();
();
.
2. :
(, 
);
;
.
3. :
;
, ;
;
(, , ,
..).

1. 
,

 .
2.
(
).



:
;

78

12.05.05

16:47

Page 79

2.

. 
,

,

(. 2.5);
. 
,
(. 2.5).

, ,
(, 
, .);
, 
.
(. . 2.2),
.. 
, 6, 7,

;
,

.
.

, ,
.
)

a)

G_2.qxd

. 2.5.
() 6 ()

. 2.5, 

. , 
( ) .
, 
.

79

12.05.05

16:47

Page 80

, %


[L01] [L0] ,

.
. 2.6.
,

.
(. 2.6) ,

99%,

. 
, .. 

. ,


.

100
,
%

G_2.qxd

10
80

20
30

60

40
50

40

60
70

20

80
90
99
100

80

60

40

20

, %
. 2.6.
() . 6
, , 6
, . Y 6
.

80

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 81

2.

, 
,
.
, (, 
.) 
.
.

1. , 
, : 
, 
, 
.
2. 
. 
,
90%. 

.

2.2

. , 
, . 

.

.

.

. 
( ,
) , 
.

2.3. ,



.
:
;
;

81

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 82

;

;
. (. 2.4);

 .

. :
;

.
.

2.4.


,
()
. 
. 2.5,
,
(. 2.7). 
(, ) 6 
100% ( 
). 
( ) 20%. ,

, 
.

. VT 

CA, CV. 

, Q (. 2.8).


, :
= Q  (CA CV).

82

(2.5)

12.05.05

16:47

Page 83

2.

2.5.
70 8



( )

(6
, )

,
%

,
/

2
20
11
16
7
1,6
43

700
200
300
250
5000
5000
750

14
4
6
5
100
100
15

,
/
1
0,5
0,03
0,04
0,02

10
0,025

0,03
2,3
0,5
0,3
0,4
0,03
100

25
1350
1100
77
200
50
5000

0,2
27
22
1,5
4
1
100

1,2
0,8
4
0,4
0,6
2,4
0,071

100
,
%

G_2.qxd

50

0
0

5
6
,

. 2.7.


, .


.
/ 
, :
Kp =

83

CT CT .
=
CV CA

(2.6)

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 84

, 
.

:
kt =

(Q / VT) ,
Kp

(2.7)

Q/VT 
.
, 
:
(2.8)

CT = KpCA (1e kT t) .

(2.8) . 2.7. 
. 2.5.

VT, CT

CA, Q

CV, Q

. 2.8. 6

CA, CV, CT ,
Q
VT

1. 
,
:
) ;
) ;
) .
2. ,
.

.



. "

84

12.05.05

16:47

Page 85

2.


"

" , ,
(), 
. :
();
;
;
.

, ( 
), .. 

.

, 

(. . 1.19).
. 2.9 

.


,
%

G_2.qxd

100

50

0
0

20

40

60

80

. 2.9.
9

, 


. 
, (=7,6),
(7,4) 
(.
(1.6), (1.6').
. 
, , 
. ,

, 
.

85

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 86

"



.
(. 2.10):
. 
, 
.
,
.
45
, ,
;
;
, , 

, .
,

, .
:
;
( 
);
, 
( ).

. 2.10. 12

, 
( )
, , ,
10 (. 2.6). , , 
, 

. *, 
11. 
,
.

* 
, . . 35.

86

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 87

2.


. , 

, 
, 
14.

2.6.
13

. 6
: 30% ,
,
15.

"

"

, 

16:
;
.
(. . 1.20). 


.

, , 
, ,
. 
 , ,
. 
.

,
. 
; 

.

87

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 88

"

. ,
,

, 

. , 

.

.

,
. ,
.
,
.

, ,
. 

.

1.

. 

.
2. 

.
. 
, 
( ,
). 
,
.

2.3

. 
.
: 
;
(); 
;
.

88

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 89

2.

2.4.



"

o 

, ,
. 
.

(.. ), 
.


. , , ,
,
(), 
.

17.
1. 
, .
2.
. ,


( ().
3. . 
, 
, (Na+, K+, Ca++).
 ().
4. .
,
. , ,
, 
.
5. . 
, 


.
,

.

. 
, .

(. . 3),
, 
. 170 
.  

89

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 90

1280 , 12 
 .

. 
.
, 

, .. 
, 
18.

2.4

, .

,
: 
, ,
.


, 
.

. 
,
.

90

G_2.qxd

12.05.05

16:47

Page 91

2.




. 
: 
, , 
.

, 

.

, , 
.


.
. 

,
. 

.

1. Eichler H.G., Muller M. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34 (2): 959.


2. Rowland M., Tozer T.N. Clinical. pharmacokinetics. Baltimore, Philadelphia,
Hong Kong and so on, 1995.
3. .. (.). . ., 1982.
4. ..,  .., .. 
. ., 1996.
5. . . . ., 1999.
6. Veldhuis J.D., Johnson M.L., Faunt, LM et al. J Clin Invest 1993; 91: 62941.
7. Barnard R., Wolff R. J. Theor. Biol. 1998; 190: 33339.
8. Guyton A.C. Textbook of medical physiology. Philadelphia, 1986.
9. Brodie B.B., Kurz H., Schanker L.S. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960; 130: 205.
10. Friedrich S., Saville B., Cheng Y.L. J. Pharmacol. Ther. 1997; 13 (5): 44559.
11. Davson H., Zlokovic B., Rakic L., Segal M.B. An Introduction to the Blood
Brain Barrier. Boca Raton, 1993.
12. Peterson D.R. Encyclopedia of Life Science. www.els.net
13. .., .., .., .. (.) 
. ., 2002.
14. Lee G., Dallas S., Hog M., Bendayan R. Pharmacol. Rev. 2001; 53 (4): 56996.
15. Loscher W., Potschka H. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301 (1): 714.
16. Taylor E.M. Clin. Pharmacokine.t 2002; 41(2): 8192.
17. Gandhi V., Plunkett. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41(2): 93103.
18. .., .., .. . . . 
. . 2002; (3): 506.

G_3.qxd

10.08.2005

3.

12:14

Page 92

3.1.

, 
, (),

. 

, 
(. . 5). 
, 
. 
194050 .

.
, ,
 
, .


(), . 
, ,
, 
. 
, , .
( ) 
.

, . 

, 
(. 3.1).
. , 
.

92

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 93

3.

3.1.

3
,

14

N
4

()


,

, *, 

.
,
,
(.. 
), 
, 


. 
, , 
, 
.
:
;
* . "xenos" , "bios" , .. , 
.

93

10.08.2005

12:14

Page 94

;
;
.



,
(, , 
, ) ,
(. 3.2, 3.3).

(. 3.1).
,
, .

G_3.qxd

. 3.1.
() ()

3.2.

94

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 95

3.

3.3. ,

1.
, 
 .
2. 

, / 
.



1, 2


, , , ,
.. (. . 4, 5). , 
,
: , , ,
, , , .. 
1,
. 
. 

, 
3. 

(. . 5).
v. por
tae,
.

95

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 96

, 
(, ,
.), . 

,
4, (. 3.2).

, , , 
, 
.



v. portae

. 3.2. " "

1. !
.
, , ,
. v.portae. !
. !
!
.
.
2. (),
,
. !
. , !
, !
.
, .
, , , !
!
. !
, .

1. 
.
2. " " 
, 
.

96

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 97

3.

3.1

, 
(), 
.

, 
, .. .
.

3.2.
,


(.

, . 118).

. 
.
,
,
. (
, , )
(, ). 


, (. 3.4).

3.4. ,

, %

0,7

0,7

50
4580

0,50,75

35

0,8

95

0,64

93


()

0,22

98

0,03

98

0,005

97

0,3

90

97

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 98


3.4.

, %

0,02

98

0,27

82

0,28

6080

0,4

35

0,09

59

0,28

6872

,

(.. " 
").
. 

, , ,
.

. 
:
. 
(, : ,
, , , ), 
, ,
, 
.
,
, 

. ,
, , 

.


6

98

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 99

3.


1945 . 
, 
. 1953 . 
, 5. 
,
.

. , 
. , 

, ,
.
, 
.
, 
, 
, , 
,
, ..6

,
.
, 
, 
, .. 
.


, 

(. 3.3). (uptake)

, 
7, 8. 
: 
, 9.


, 
(. . 1.19)10. , 

, ..
11.

99

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 100

. 3.3.

(, 
, , .)
. 

, 
12, 13.
, , 
, ,

14 (. . 5). , 
,
15.
, 
, 
,
 
: , , 
, 16. ,

, 17, 

18.
( )19.
,
,

(. . 4).
,
, 
, , 20, 21.

, 
, 

100

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 101

3.

,
.
.
, 

, ,
.

1.
.
2. .
,
, 
.
3. ,
, 

.


, 
. 
: (
I ) ( II 
):
I: (, ,
, ), , 
, 
, 
.
II:
(. 3.5).

:
(
) (
).
, . 

( , ,
, , , .). 

: , 
, , .

, , 
.

101

G_3.qxd

31.08.2005

13:33

Page 102

3.5. 22


I.
(
)

,
,

, , ,
, ,

, ,

N!

, , , , ,

S!

N!

, ,

S!

, ,

, ,
,

, , ,
,
II.

, , ,
,

, , ,

, , ,

102

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 103

3.


450

450'
( )
,
, 
, ..
, 

.
, .
, , 
,
, , 
, 
.

:
(3.1)
RH + HA + H+ + O2 ROH + HA + H2O,
R .

,
. 

: 450 
. 

450. , 
, (
), 
.
450 
 ,
.
 , 
,
450 .
450 ( 1.14.14.1)
. , 
450 , 
, ,
, . , 
450 
.

(. 3.4).
450.
 
, 
. ,
, 
: 395390,

103

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 104

420425 . , 
450 
, :
425435 390400 .

. 3.4. 23


R

X

450

e
hv


 .
: 450
. 

. 
450,
. 
446455 ( 
450).
450 ,
, 
CYP (CYtochrome P), , 
, CYP3A35. , 450,
24. , 
, 
, , 
,
450: , 10%
. 
, 
, 
(CYP2D6)*. 
, ,
(. 3.5, . 3.6).
* . . 4.

104

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 105

3.

S!

S!

3.5. 450 ()
. 25

3.6. , 450
YP

1A2

, 4!, , ,
, , , , ,
1,3!, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , ,
,

2B6

, ,

2C19

: , ,
: , ,
, , , , , ,
, , , , ,,
, , , , ,

2C9

: , , , , ,
: ,
II: ,
, , , , , ,
, , , , ,

2D6

%: , , , , ,

: , , , ,
: , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,

105

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 106


3.6.

YP

2E1

: , , ,
, , , , , ,
, , N!, , , ,
, , , ,

3A4,5,7

: , ,
: ,
: , , ,
: ,
: , , ,
:
: , ,
: , , , , ,
, ,
: , , ,
: , , , , ,

, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , ,


.

450,
450 , 
 
" 450". 

. 
:
RH + O2

_
2H+, 2 e
P450

ROH + 2H2O .

(3.2)

,
(. 3.2, 3.3, 3.6).


() (. 3.6),

.

/ 

, , 
. ,

, 

106

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 107

3.

26. 

,
450, 
. 


45027(. 3.7).

R!OH
R=O

N!
!HN!OAc
!NH2
N!

!NH!H3
!NH2
N!
. 3.6.

3.7.
450

, ,
, ,
,

,
, ,


450

, ,




 , 
,
:
RCH3 RCH2OH .

(3.3)


28. ,
:

107

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 108

N
O

(3.4)

OH
N

450 
. 


. ,
SKF525A, ., 
. ,
, 
. , , 
N
.
 . 


, 
, 
29:
.

HNCOCH3

HNCOCH3

(3.5)

OH


 (90%), 10% 
.

, .


. 

:  ,
,  
, 
.

108

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 109

3.

.

. 
, , ,
N S30:
ROC2H5
RNHCH3
RSCH3

ROO + CH3CHO ,
RNH2 + HCHO ,
RSH + HCHO .

(3.6)


N (
N)
.
 N , 
,
, .
,
N.

, 2 2, N
,
, .
N , , 
, (), , .
"" N
() N 
, 
.

. 
, , 
:
CH3
RX
R1

O2 +
OH

CH2OH
RX
R1

H
H2CO

RX

(3.7)

R1

X N, S .
, 
.  

. , 450, 

, 
.
N
, N
, N, N,
.

N, 

109

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 110


"".

. 
, , .

, 
, 
.
, 

.

.
, 

:
RCH(NH2)CH3 RCOCH3 + NH3 .

(3.8)


, , , 
.
. , 
75% , 
. 25% 
31.

, 
. , 
32, 
.
. 
, .. 
( )
33.
. 
. 
. 
, , .

, , .
. 
.

II

, . 
:
I 
, , , , .
.

110

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 111

3.

. 
,
. 4 
, 34.
1. .
, ,
, , .
2. N .
3. S SH.
4. , 
, .


. 
35 
36.

37.
.

, , 
(,
.).
.

. 
.

. ,
,
.

, . ,
,
38.

N, . 
.
. 

. 
 39.
,

. 

.
; , 
. ,

. 
,  
.

111

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 112

3.2
2 : ,
, ,
.
, 
.


( , , , 
, .).
() 
,
I : , 
, , .

, , 
.

450 
.

, 
.

3.3.

, 

. 

40.
, ,
41 42.

, 
.

. 450
100%, 15%
10% 43.
450 44, 
45, 
46, , , 47.

112

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 113

3.

. , N O
, , 48,
.
N pH 
, 49. ,
, N pH
, 
. /

50.
. 
, 
, ().
, 
, , , ,
, 51.
. 
: , , 
,  , 
.
:
, 
52, 53.
. ,
  , 
54. , 
.
. , , 
, , , 55
. , 

. , 
80% 56.
.

II

().

, , ,
, , , 57.
58.
, 
, . 
, 59.

60. 
15% 
. 
, 61.
. N
. 
, 62.

113

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 114

3.3

.


.
, 
, /, 

.

3.4.


(. 3.7, . 3.8) 63:
;
;
.
2
+
Na
CO3

PO43
1

K+

Na+
H2O

CO3

H2O
a2+
Mg2+

Na+
H2O

Na+

Na+
H2O

Na+

Na+

H2O

H+

Na
H2O

H2O
Na+

H2O
Na+
Cl

Cl
K+

. 3.7.
>
==>
1
2

114

10.08.2005

12:14

Page 115

3.

3.8.


. 
70 . ,

.


,
. 

. 
. 3. 8.

G_3.qxd

. 3.8. !

:

1
2
3 !



64:
;
( );
.

(. . 1.20). 

/ 

, 
65.


66. 

115

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 116


.
, , 
267.

, 
. , / 
(. . 1.16, 1.17, . 1.16,
(1.6), (1.6') ).
. 
. 3.9.

( )

( )

. 3.9.

, , 
, 68. ,
,
69:
;
 ;
;
;
;
;
.

(. 3.10).
, 
,
, 

.
, , 
, . 
450, N,
S . ,
, ..
10% 

116

10.08.2005

12:14

Page 117

3.

1
6

2
3

0
0

12

16

a)

, /

. 
72.
,

G_3.qxd

250
200
150
100
50
0
5,5

6,5

7,5

8,5

. 3.10. :
() ( 11 )70, () 71
1 ( 4,95,3)
2
3 ( 7,88,2)

3.4

, 
.

, 
.
() ,
, :

, .

3.5.


. .

.
.

, , . , 
 

117

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 118

, . , 

. 
.
.
, ,
( , .) (, 
.) .
. 
.

,
.
,
. . , 
o, .
, 
. 
. 4 (" 
", . 159).

3.6.
.

, 
,
(. 3.11).


(. 3.12),
.
. , 
,

(. . 7).


, , ,
.




!
, ,

I

II

. 3.11. ,

118

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 119

3.

C
a
2

2
1

t
. 3.12. !
() ()
1 ( )
2



:
kel C

dC .
dt

(3.9)

kel (3.9) 
. 

.
, 

, 
:
1/2

0,693 .
kel

(3.10)

, 1/2, 50% 
, 21/2 75% (. 3.13). ,
1/2 ,
 2 . 
1/2 , 
(. . 7).
, 
,
, Cl.
, 
, 
CA. 

CV (. 3.14).

119

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 120

( ) 
:

(3.11)

CA CV .
CA

(3.11)

Cmax

Cmax/2

Cmax/4

max

1/2

1/2

. 3.13. 1/2

CA, Q

CV, Q


. 3.14.

(3.11) (3.11)
. 
,
Q (. (2.14), . 2.9
):

120

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 121

3.

= Q

CA CV .
CA

(3.12)

. 
(3.12) :
C CV .
Cl = Q A
(3.12)
CA

: /, : /, /.

() 
, , , ..
:
,
. 


. 
, 
(. . 4).
,
AUC,
m,
V kel :
l =

m
AUC

= Vkel .

(3.13)

(3.13) 
, (3.12), .. 

.
,

, . :
Cl = Cl + Cl;

(3.14)

Cl = Cl + Cl + Cl. .

(3.14)


(. (3.12), 

(. . 5).
, 

V:
1/2

0,693
Cl

V.

(3.15)

, (3.15), 
, 
.

121

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 122

3.6

.

. 

.


.


()
, . 
:
, , 
;
, 
.

, 
. 

. ,
, 
. 

(
) .
, 
, 
, 
. 

.

. 5.

1. .., .. .
., 1981.
2. Klinger W. Experiment Toxicol Pharmacology, 1996; 48 (Suppl I): 188.
3. Kapitulnik J., Strobel H.W. J. Biochem Mol. Toxicol 1999; 13 (5): 22730.
4. Lalka D., Griffith R.K., Cronenberger C.L. J. Clin. Pharmacol. 1993; 33 (7): 65769.
5. . . ., 1963.
6. David H. Acta Biol. Meed. Germ. 1979; 38: 93552.
7. Anwer M.S., Hegner D.Z. Physiol .Chem. 1978; 379: 102730.
8. Kroker R. Arch P.harmacol. 1997; 297: R8.
9. Baumgarther G., Reichen J. Experientia 1975; 31: 3068.
10. Baumgarther G. Schweiz Med Wschr 1975; 105: 130.
11. Krochmann E. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974; 191: 3244.

122

G_3.qxd

10.08.2005

12:14

Page 123

3.
12. Barth A., Klinger W. Exp. Clin. Endocrinol. 1987; 90: 1908.
13. Caden S.Z., Gibson J.E.J. Pharmacol. Exp .Ther. 1979; 210: 1521.
14. Meijer D.K.F., Vonk R.J., Kenlemaos L., Weitering J.G.. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1977; 202: 821.
15. Klaassen C.D. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974; 191: 2128.
16. Klaassen C.D. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 184: 7218.
17. Bauer R. W. JAMA 1959; 169: 14626.
18. Fischer E., Barth A., Varga F., Klinger W. Life Sci 1979; 24: 55762.
19. Keppler D., Konig J. Semin Liver Dis 2000; 20 (3): 26572.
20. Klassen C.D. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1978; 157: 669.
21. Barth A., Klinger W. Wiss Z. d HumboldtUniv Berlin 1979; XXXVII:41324.
22. .., .., ..
. ., 1997.
23. .. . . 1971; 12: 13663.
24. Lewis D.F.V., Watson E., Laks B.G. Mutation. Res. 1998; 410: 24570.
25. Welling P.G., Balant L.P. (eds.) Handbook of Experimental Pharmacology.
V110. Pharmacokinetics of Drugs. Berlin, 1994: 289332.
26. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. Pharmacol. Ther. 1995; 68(3):
385424.
27. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Clin Pharmacokinet. 1992;23(2): 10631.
28. Klihger W. Acta Biol. Med. Germ. 1973; 31: 4679.
29. Mitoma C., Le Vallery S. E. Arch Int Pharmacodyn 1970; 187: 15562.
30. McMahow R .E. J. Pharm. Sci. 1966; 55: 45766.
31. Lieber C.S., Decarli L.M. J. Biol. Chem. 1970; 245: 250512.
32. Pikkarainen P., Raiha C. R. Nature 1969; 222: 5634.
33. Hartfard J. T., Samorajski T. (ed) Alcoholism. Social and biomedical issues.
N. York, 1984: 15360.
34. Burchell B., Coughtrie W.H. Pharma. Ther. 1989; 43: 26189.
35. Wishart G.S., Campbell M.T. Biochem. S. 1979; 178: 4437.
36. Wishart G.S. Biochem. J. 1978; 174: 4859.
37. Dutten G.J. Biochem. J. 1959; 71: 1418.
38. Gregory J.D. Prac. Intern. Pharmacol. Stockholm 1962; 6: 538.
39. Dutton G.S. Ann Rev. Pharmaco.l Joxicol 1978; 18: 1735.
40. Jenner P., Testa B. (eds) Concepts in Drug. Merabolism. NewYork, Basel
1980: 2514.
41. Juchau M.K. Pharm. Ther. 1980; 8: 50124.
42. Pelkonen O. Drug. Informat. S. 1994; 28: 22534.
43. Kato R. J. Biochem. 1966; 59: 57483.
44. Tofilon P.J., Piper W.H. Biochem. Pharmacol. 1981; 30: 18236.
45. Riffer C.L., MaleikaGiganti D. Biochem. Pharmacol. 1982; 31: 23947.
46. Short C.R., Kinaden D.A., Stith R. Drug. Metabol. Rev. 1976; 5(1): 142.
47. Kitada M., Kamataki T., Itahashi K. et al. Biochem. Biojhys. Res. Commun.
1985; 131: 11549.
48. Short C.R., Maines M.D., Westfall B. A. Biol Neonate 1972; 21(1): 5468.
49. Fouts J.R., Hart L.G. Ann N.Y. Acad Sci 1965; 123: 24551.
50. Morselli P.L,. Garattini S., Sereni F. (eds). Basic and Therapeutic Aspects of
Pharmacology. NewYork. 1975; 22943.
51. Forget P., De Curtis M., Senterre J. Biol Neonate 1986; 50 (1): 115.
52. Smith M., Horkinson D. A, Harris H. Ann Hum Genet 1971; 34: 25171.
53. Bilanchone V., Duester G., Edwards Y., Smith M. Nucl Acid Res 1986: 14:
391126.
54. Caorda NhH, Benedetti M.S., Mousset A., PasquierBechet P. J. Phar
Pharmacol 1985; 37: 35761.
55. Mastrolia L., Bichi R., Arizzi M., Manelli H.. Bas Appl Histochem 1986; 30:
97108.
56. Pulkinen M.. Acta Physiol Scand 1966; 66: 1159.
57. Bock K.W., Clausbruch U.C., Kaufmann R et al. Biochem Pharmacol 1980; 29:
495500.
58. Wishart G.S., Dutton G.S.. Biochem J. 1977; 168: 50711.
59. Foulder C.G., Hirrell P.A., Hume R., Strange R.C. Biochem J. 1987; 241: 2218.
60. Pelkonen O. Pharm Ther 1980; 10: 26181.
61. Sonowane B.R. Pediatr Pharmacol 1982; 2: 2239.
62. Sonowane B.R., Lucier G.W. Biochem Biojhys Acta 1975; 411(1): 97105.
63. .., .., .. . 
. , 1994; 1: 493527.
64. Russel F.G., Masereeuw R., van Aubel R.A. Annu Rev. Physiol. 2002; 64: 56394.
65. Bonate P.L., Reith K., Weir S. Clin Pharmacokinet 1998; 34 (5): 375404.
66. Fanos V., Cataldi L. J. Chemother 2001; 13 (5): 46172.
67. Breyer M.D., Breyer R.M. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9 (1): 239.
68. Ito S. Nephrol 1999; 13 (9): 9808.
69. Somogi A. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23 (1011): 9869.
70. Beckett AH, Rowland M. Nature 1965; 206: 12601.
71. Smith PK, Gleason HL, Stall GG, Ogorzalek S. J Pharmacol Exp Ther 1946;
87: 23755.
72. Lash LH. Environ Health Perspect 1994; 102 (Suppl 11): 759.

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

4.

Page 124



. 2, 3 
, 
. , 
, 
, , , 
. 
.

4.1.


, , ,

.
*

,

. 

.
, 
, ,
. 
/ . 

. 
, 

.
, ,
:
, 
, ;
, 
.
* 1959 . .

124

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 125

4.

;

, 
. . 4.1 

,
.

4.1.  ,

,
.

CYP2D6

510%
3,8%
1%
0,9%

,
,
,



S

YP2

16%
35%

N

59%

58,6%
54,6%
22%
12%
10,5%

,
,
,


()

1 2500 . ,
10%
7%
2,5%

6

100
. ,

,
,

125

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 126


4.1.

,
.

(

), 

++

1
15 000 .,

,
,


100

+

QT

+

,
,
,
,
,
,
,
,
,


S
6

S

1 300 .



50% ,
17%
14%

3% . 5

<1 1000 .

126

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 127

4.


450


, S 
, :


;

.

, , 
,
450 (. . 3). 
450,
(. 4.2)2.

4.2. 4503

CYP2A6

CYP2C9

CYPC19

CYP2D6

CYP2A6*2

Leu160 His

CYP2A6del

CYP2C9*2

Arg144 Cys

CYP2C9*3

, %


13

15

450 

813

Il359 Leu

69

23

CYPC19*2

13

2332

13

1415

CYPC19*3

610

02

CYP2D6*2xN


15

02

1016

CYP2D6*4

1221

14

CYP2D6*5

27

13

CYP2D6*10

Pro34 Ser,
Ser486 Thr

12

51

39

CYP2D6*17

Thr107 Ile,
Arg296 Cys,
Ser486 Thr

34

39

127

01.08.2005

12:25

Page 128


CYP2D6 . 4.1. 

, ,
(. . 3.8 ).

(
) (. 3.8), 

4.

15

30

20

10

10
, %

G_4.qxd

0
0,1

0,3

10

30

0
0,1

10

100
50

80

30

40

20

20
0
0,01

40

60

10
0,1

10

100

1000

0
0,01

0,1

10

100


. 4.1. CYP2D6

( )5

/ 

, ,
, 
.

, 450,

.

(. . 5).

450.


128

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 129

4.

N

: CYP 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 


40% . CYP 3A4, 
50% , 1%.
, 
,
N.
. 
1960 . , 
6 per os 
. ,
2 ,
,
, . ,
N
2 (NAT2). , 
,
.
, , NAT2
, 5,5%, 76,7%6.

6

(
) , 
: 
( , ,
, , , , 
, , ..). ,

N ,
23 , .
, 
,
7.
, 
,
. 
( ). 
(23 )
 , 
.
23 ,
8.
6 
,

. 
, 
, , .

:
, ..9
, 
. 
, 
,

129

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 130

+

.
, , , 
,
,
10.
, ,
+ ,
. 
+, 
.
QT.
, +
, QT 
.
(. . 4.1) 11 (. . 241).
, 

, .
, 

, S
. S 6
.

, .

(
, , 5 .) , 
. 5 

. 
,
12.
, 

. 
: 

? 1990 .

.

,
13. 
:
*. 
, ,
14.

 . 
, 1990 . 
* 
, .

130

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 131

4.


XXI

CYP2D615. 1990 .
. 
, 
. ,


 
. 
.


(SNPsingle nucleotide polymorphisms). 

, ,
,
.
,
16.
,
"" 
"".

,
. , ,
++, 17, 

18 . (. 4.3). , 

. 
XXI .

4.3.

N

N

6

++

131

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 132


4.3.

++

52

D2

5

QT

+?

4.1

,

.
, 
, 
.


,

.

, .

132

01.08.2005

12:25

Page 133

4.

4.2.

, 

, 
. 
, 
.
, 
, :
l (neonate) 1 ;
l (infant) 2 ;
l (child) 2 12 ;
l (aldoscent) 1219 ;
l (adult) 1960 ;
l (elder) 6075 ;
l (old men) 75 .

, 

. . 4.2
19,
( 
, ) 
( ) .
,
1559 ,
7079 .

, %

G_4.qxd

40

20

0
1559

6069

7079

> 80

. 4.2.

133

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 134


, ,
,

:
1. 
,
, .
2. , ,

. 
(. 4.4).
3. 
,
.
4.
,

(. . 5). . "
", . 153.
5. ,
, 
. , , 
, ,
: , , 
.

4.4. ,
20

, ,

, ,
, ,
,

( )
N

N

,
,

450

:

,

( 3 )



, , ,
, ,

, ,
,

134

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 135

4.


. , 
,
.
. 4.5
. 
,
, 
.
.

4.5
21

, ,

,
, %  /
,

,
/

28

71

4070

760

8,5

3,5

74

68

60

476

3,5

1,4

8,9

32

690

93

32

70

1223

98

69

71

966

50

2039

26

76

18

4059

52

88

24

6080

68

77

29

1,65*

23,4*

1,01*

14,2*

.
* 1 .

. 1,

( ) 
. , 

, ,
, 22.

.
, 

(. 4.6). 
:

: (/) = (140 () ();


70
: (/) = (140 () ().
85

135

(4.1)

01.08.2005

12:25

Page 136

4.6.

,

, /

20

120

102

55

85

72

90

50

43

, 
,
.
. 4.3. 23 
.

, .

110 . 
, 
.

G_4.qxd

60

30

30

3
1

8
2

55

20

80

60

. 4.3.

, . 

. 1
,
, , . , 

, 
. , 

136

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 137

4.


, (. 4.7).

.
, , 
(. 4.4),

.

4.7.
24


, /


, %

0,55

0,68

0,53

0,38

0,16

0,32

0,16

0,47

0,24

0,43

0,38

10

0,8

0,7

1,3

0,63

0,2

0,1

:
l
l

l
l

HCl

. 4.4. ,


, , .
, 
, , , .. 
. 

137

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 138


,
.

.
,
. 
. 
,
"",
, 
. 

.
, 
:
.
, ,

.

. , 
,
. ,


.

. 

:
2
= 1,4 , ;
1,8 2

= 1,4 ,
70

(4.2)

0,7

, 1 
, .

, 
. 

, .. .

, . 

. 70%
.  , 
, 
25.

138

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 139

4.


:

: =

(140 , ) ( , ) 0,7
1370

(4.3)

(140 , ) ( , ) 0,7
: =
.
1660

4.2
,
,

.

, 
.

,
. 

.

.

4.3.

,


. 
,
, 
, . , 
, , 
, 
. ,

,
40  .
, ( 65 ) 
, 

. , 
, . 4.8.

139

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 140

4.8. ,

,


( )




,

. 
()
, , , 
.

,
,
.

,
:
1. .
2. :
l 
;
l 
, . , 
;
l 
;
l , 
, , .
3. :
l
;
l ;
l 
;
l
.
4. :
l , , 
;
l
.


,
: 

140

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 141

4.

. 

.

. 
, 
, 

, .


.
.

. ,
65 12%;
30% .

.
,
 ( , 
) 55%, , , 11%, 
9%. 
, , 40%,
33% , 
 , ,
22%. 2,9 .

. 
, , ,
.  

. 

,
, 

.
, 
, .
1,5 7,1 ,
( 3 40% 
)
( , ,
).
2,5 6,3 ;
5 .

141

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 142

1. 
,
.
2.
.
3. 

.

, 
, 
. 25 50% 

.
. 

. , 40% 

, 90% 
, 75%
.

.

, . 
, 65
2
, 65 

, , .

, ,

, . 
, 
70 ,
(8090%)
, 80
(
() ). 
,
, 
(, ).

. 

. , 10% ,
, 
.

142

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 143

4.

, 
, :

, 
, 
.




, ,
. . 4.9 
, . 


26.

4.9.

,
, , ,

,
,

,
1

, ,

. 
,

. ,
.
, 
,
.

. , H
, 
.

, 

. 

. 

143

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 144

, ,
.
,
, 
 
.
,

. ,
, 
, .


20%.
, , 
, 
. , 
, 12 .
( 
, )
. 
. 
40 . 60 
 
.
; 
, , 
. , 
.


, 
.

. 
, ,
, 
 , 
. , 
.

, , .

. 
, 

.
. 
, 
. , 
,
. 80 
1015%.

144

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 145

4.

.

. 18
25 6585 ,
1836%
3345% .

. 
.

, ,
, 
. 

,
. : 

1015% , .
: , , 
.

.

. 
, 
, .

 
, 
, 
( 1% ,

, ).


.
,

.  
1 , 
, . 
1 
, ,
,
, .
, , ,
.
1020%, 
, ,
, 
. ,

. ,

145

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 146

( ) 2
.
, 
, 

.
. 

 , 
, 
.
, 
65 1825%, 
1132%. 
3545%
. 

. 
,
,
, .
( 
) 
.
. 
, 
. , 
. ,
(, , 
, ), 
,
.

I II

, ,
, 
. 
, 
1/2 , 
.


I (, , ) II (
, , ),
.
I . 

, , , , .. , 
( I) 
. , , 
,
( II),
. , 

.

146

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 147

4.

, 

. , 

, 

.



, , , ,
.
. 
.
. 
, 
. 

. , , 
. , 

.

.


.
, . 
, 
, 3550%. 
: 
, ,
,
.
,
1%
, 30 . , 

.
,

. , 

.

, , 
. , 
1/2, , 
. ,
, 
: 
, ,
, , 
, , .


(. 4.104.12).

147

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 148

4.10.

( );
max 1/2

(
); max 1/2 2 ;
1/3,

max AUC;

max 1/2 ( )

1/2 3050% ;

max 1/2 30%

2

1/2

max 1/2
( 50% 70 )

4.11. 27

1/2


50% 70 ;

1/2

50%
70 ;



50 /, 50%
( , ,
)

max 1/2

max 1,5 ,
1/2 2

()


()

4.12.

max

AUC

Cl

Cl

2,5

148

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 149

4.

1.
: , , 
.
2.

.
3. ,
, 

.
4. ( ,
), 
( ,
, 
), 

.



&
:
1. :
l ;
l ;
l ,
, ;
2. :
l 
, 

;
l , ,
.
3. :
l 
;
l .
4. :
l ;
l
, 
;
l ,
.
5. :
l ;
l , 
. 
, 
(
);

149

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 150


.
6. , 
:
l , 
12 ;
l
;
l , ;
l ;
l 
.
l

4.3

, 
.
, ,
, ,
. 
,
. 
.
. 
,
.

.

4.4.


. ,
28, 29.
:
( 0,5 ), 
(), 
(), ,
;
( 0,5 1 .): 
, , 
(), ..;
( 1 .: 
, ,
.

150

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 151

4.


()

, 

.
, 
30.
, 

 
.

, . , 
/,
. 

, 
. 
, .. 
(, ,
) 
, 
. , 20% , 
, .. ,
  , 
, ,
31.
,

, , , 
(. 4.5). 
:

32;
;
;
,
, 45033;
34;
35.
"" "" , 
 ,
(. 4.13)36.

37.
,
. , 75% 
38,


39. 

(), , 
40.

151

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 152

450

. 4.5.

4.13.



. 70% 
, 
.
.
,

, .

3 , 67 
. 
,  
( )
1624 . 
20 24 ,
13 20 41.

152

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 153

4.

4.4

( 0,5 ),
( 0,5 1 ) 
.

, ,

.
, ,
,
.
,
, 
.

4.5.



. 

, 

. , 

10%, 210%, 3%.
,
, 
,
, ,
.. 
, 
. 
, 
, 5%42.
. " ". 
("") 
. 1957 .
, 
.
, , , ,
"" .
. 196162 . ,
: ,
48 , 
. 

153

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 154


(
). , 
, , 
, , II, IV, VI VII
 . 10 000 
, .
1962 . .

" " ,

. 1966 . FDA 
,
,
. 
60 70 . XX .
. , 
, 
.

.
,


, , 

. 
:

,
43. 
,
;
, 
, 
, II 
. 
III ;

;

;
. 
,
, 
;
,
;
, 
(
);

, 
;
,

, , ;

154

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 155

4.


;

, 
;

.
,
, 
, .

44
(. 4.6). 
, ,

(. 4.7). , 

. 
.

I
()

II
()

IV
()

III
(
)

. 4.6. ""

1
2
t
. 4.7. (1) (2)

155

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 156


.
(. . 2), 
. 
, 
.
. (. 4.8)

45. 
.
 :

;

;
;
: 
,
. III 
, 

;

, .
(, , ,
, , , ,
.) (, , ,
.) ;
;


.
3235 ;
, 
;
.

4.8. 46

156

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 157

4.


,

( 4, 
)*.
, 47.
. ,
 , 
. , , 
, 
,
. , 
,

, .


.

,
. ,

. : 
450, , 48, 2,3
.
, 

49.

( )
 .
, ,
. , 
.
, 

(. ). ,
,
,
(.. . . 3).

,
:
.
.
.
.
.
.
.

* ,
.

157

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 158

. 4.14.

.
.
.
.
.
.
.
.


. 
, 6080%
, 2040% , ,
. 

, . , 
,
, , 
.

, 
,
.
, , 
, , 

(. 4.14, . . 4.4).

,
,

N

N

, 
, , 
I , 
2080% 
. 
, ,
, 

158

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 159

4.

. ,

50.

1. , 
.
2. 
.
3. ,

.
4.
.


:

450 . , 
,
;

, , , 
, 
.

.

:


;

, 
.
1. . 
, ,
 
51.
(
).
2. .

,
(. . 4.14).

. 

.

159

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 160

1. 
.
2. , 
, 
.

4.5

, 
.

.

, ..
,
.


, .

4.6.

30%
. 
, ,
,

. , 
, 
52.

:
,
;
, 
;
( %
), 
.
, 

.
;
.

160

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 161

4.

, 
. ,
292 
91 . 
: 981
, 937 .

, 
29 27 
.
, ,
,
. ,

, , 
. ,
,
(. 4.15). 

53,
.

4.15.

22,3 5,1

24,7 4,5

23,8 5,7

22,4 2,8

175,2 5,7

178,1 8,5

169,4 8,9

163,1 5,6

67,9 5,3

73,3 9,7

57,5 5,9

55,4 3,9

22,1 1,0

23,2 3,4

20,0 1,4

20,9 1,7

, /2
, /3

1,0767 0,0083

1,0549 0,0185

1,0679 0,0052

1,0391 0,0128

43,23 3,59
34,68 3,48

41,08 4,56
28,64 2,08

3,40 0,33

3,22 0,39

2,73 0,38

2,39 0,26

, %

8,6 2,8

20,5 9,3

15,1 3,0

28,5 4,9

, 

. ,

.

161

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 162

4.6
,

.

, 
.

4.7.
54
()
, 
.

55. 

.
,
 .
, 
. 
, , , 
(. 4.9).

()


"
"

450

"
"

. 4.9.

162

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 163

4.

. 

. 
, , 
. 


.

, 
, , 
IA 
56.
, ( 
) /
, , 
 , ,
. 

, , 57.

,
. 

, .
, 
58,
.
, 
 
, : , 

.



.
, 
/.
,

, 
(
).

59, 60.
. , 
, ,
, . ,
, 
: ( 
) 640 %61!

163

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 164


; 

, .

. 

. 
, 

. 

.
, ,
, , 62.
" ".

,
63.
, , 
,
64.

. 

,
65.
,
,
, .
:

,
.

.
,

,
. ,
,

. 


. O. Tokola . 
30
, 

. , ,

,
66.

164

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 165

4.
.
. 
, " 
". , 

67. 

, 
, 
68. , , 
(, 
, , , ), 

(. 4.16)69.

4.16. " "


, %

2060

2060

( )

3050

2030

5070

. 


. , 

, :
;

;

.


.
,
. , ,
,
, . , 


70, 
71.

, 
. 
,
. II


165

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 166


. 
II 
. 


72. 
, , 
, . 

.

, , 
, ,
, , 
73.
.
(. . 2), 
, ,
, 
. ,

. 

. ,
; 
, 
(, , )74.


. ,

25%, 50%.

. ,

. II
III 
NYHA ,

,
, 
75.
. . 3, 

.

(, ), 

.


.

166

01.08.2005

12:25

Page 167

4.

. 


.
, 
76.

,

(. 4.10). 
"" 

( ) 
( , 
).
.
, ( )
,

.

G_4.qxd

. 4.10. ""
1
2
3

,
, 
. ,
( )
(4080 ). , 


,
,
, . , 



77.

167

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 168

, , 

II
, 

,
. 
, 

, , 
. 

/ ,
.. ,
( ,

)78.
, 

, 

. 
( ) 
, 
, 

.
. (25 ) 

. 
623%
242% ,
. 
(1 ), II
, 
79.



II,


.

. 
,
,
. 

II 
, 
,
.

168

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 169

4.



. 4.17.

. 4.18.

4.17.

4.18.


80
*

*
(
)

***

* (
)

**

***

( )

***

.
.
** Q .
*** .

169

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 170

4.7

. 
, 
, : , 
.


.
, 
, 
.
: 

,
.



.


.

4.8.

. 3, 
, .
:
" ",
 
, ;
,

;
,
,
.

, 
(. 4.19).

o , ,
. , 
,
() .

170

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 171

4.

, 
,
(. 4.20).
,

.

4.19.

0,7

, %

, %

62

+91

26

0,7

35

0,8

46

+278

0,6

33

+42

4.20.

(
)

171

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 172


4.20.

, , 

. 
81. 


() (). 

. 

().
. 
()

. 

. 
. 
:
, 

(. 4.21).

4.21. ,

840 /

530 /

3,38,9 /(*)

666 /(*)

580 /(*)*

800 /(*) **

6080 /

68 %

3555 /

3,55,5 %

2036 /

2,03,6 %

26 /

0,20,6 %

172

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 173

4.
4.21.

3,519 /

0,21,2 %

7 /

0,5 %

12 /

0,7 %

40160 /

0,130,20 .

06 .

* .
** .



,

. ,
, ,

 
.
,

, 
, 
.
,
, 

(, , ) 
.
.
, 
, 
(, ).
.

. 
, , 
, , , 
.
& .

, ,
, () .

(. . 6). 

(). , 
,
, 
, , ,
.

.

173

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 174

4.8

,
, 
, 
.

4.9.


, 
, 
. , 
(. . 3),
.


:

;
,
;

;

.
,
.

, ,
( 
) .


. 

, . 

() ,

, 51/2 .
, 
, , 
, 
. 

.

174

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 175

4.

(. . 6)
,

.


, 
. 

, .
,
:
:
=

(140 , ) ( , ) ;
0,8 ( , /)

(4.4)
:
=

(140 , ) ( , )
0,85.
0,8 ( , /)


:
>80 / ;
5080 / .

;
1050 / ;
<10 / 
.

. 
"" 
, 
.

82. 

.

4.9

, 
, .

, 
.

, 
.

175

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 176

4.10.

, 

, 
, . ,
, 
, .
, ,
,
.

, 
, 
. , 

.
2001 . "

". 

83. , ,


, 84.


85.

,
86.

87. , , 

, , 
, .88
, 
. 
 89.

, 
. 

90. 

. , 
.. .
(2001) 91, 
. , 

, 
.

176

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 177

4.



/ . 

. , ,

, 
92, 93. , 


XXIXXII .

4.10

,
/ .

177

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 178


, 

, , 
.
, 
:
, 
;
,
, .
, ,
, ,

;
%
, , , , 
.

, ;
%
.
,
;
, %
;

;

.
,
(. 4.22)

. 

, .

4.22.


,


178

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 179

4.
4.22.

1. Caraco Y. Ther Drug Monit 1998; 20 (5): 51724.


2. Lewis DFV, Watson E., Lake B.G. Muation Res 1998; 410: 24570.
3. Vesell E.S. J. Clin Pharmacol 2000; 40: 9308.
4. Nebert D.W. Eur J. Pharmacol 2000; 410: 10720.
5. Kalow W. Pharmacol Rev 1997; 49 (6): 36979.
6. Rowland M, Tozer T.N. Clinical pharmacokinetics. Baltimore, Philadelphia,
Hong Kong and so on, 1995.
7. Upton A., Johnson N., Sandy J., Sim E. Trends Pharmacol Sci 2001; 22 (3):
1406.
8. .., .., ..
. ., 1997.
9. Weber W.W. Mol. Diagn. 1999; 4 (4): 229307.
10. Ogata M. Hum Gen 1991; 86 (4): 33140.
11. Escande D. Eur J. Pharacol 2000; 410: 2817.
12. Iyer L., Ratain M.J. Eur J. Cancer 1998; 34 (10): 14939.
13. Van der Zee AHM, de Boer A, Leufkens HGM. Eur J Pharmacol 2000; 410:
13140.
14. Ozawa S. Kokuritsu Iyakuhin Shokulin Eisei Kenkyusho Hokoku 1999; 199:
6376.
15. Meyer U.A. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 198394.
16. Pfost D.R, Boyce%Jacino M.T, Grant D.M. Feature 2000; 18: 3348.
17. Orphoff R.A., van den Maagdenberg AMJM, Roon KI et al. Eur J. Pharmacol
2001; 413: 110.
18. Veenstra%Vander Weele J., Anderson G.M., Cook E.H. Jr. Eur. J. Pharmacol
2000; 410: 16581.
19. Boethius G. Sioquvist F. Clin Pharm The. 1978; 24: 2558.
20. Kinger W. Expirement.Toxicol Pathol 1996; 48 Suppl. I: 188.
21. Klotz U. Int J. Clin Pharmacol Ther 1998; 36 (11): 5815.
22. Doluisio J.T., Billups N.F., Dittert L.W. et al. J. Pharm Sci 1969; 58: 11969.
23. Klotz U., Avant G.B., Hoympa A. et al. J. Clin Invest 1975; 55: 34759.
24. Marselli P.L. Clin Pharmacokinet 1976; 1: 8198.
25. Dvorak R.V., Poehlman E.T. Exp. Geront 1998; 33 (5): 50716.
26. .., .., .. .
. ., 1995
27. Michlberg W., Plant D., 1991.
28. .. . ., 1967.
29. .. . , 1989.
30. .., .. : %
. ., 2000.
31. Garbarino S, Beelke M, Costa G et al. Neuropsychobiology 2002;45 (1):506.
32. Tukker J.J, Meulendijk AJ. Eur J. Drug Metab. Pharmacokinet 1991; Spec No
3: 6670
33. Belanger P.M. Pathol Biol (Paris) 1996; 44 (6): 56470.
34. Bruguerolle B. Clin Pharmacokinet 1998; 35 (2): 8394 35.
35. Reinberg A.E. Bull Acad Natl Med 1996 Mar;180 (3): 53347.
36. Nagayama H. Psychosom Med. 1999; 61 (5): 61829.
37. Ohdo S., Watanabe H, Ogawa N. et al. Eur J. Pharmacol. 1995; 293 (3): 2815.

179

G_4.qxd

01.08.2005

12:25

Page 180


38. D'Alonzo G.E,. Crocetti JG, Smolensky MH. Chronobiol Int 1999; 16 (5):
66382.
39. Burioka N., Sasaki T. Nippon Rinsho 1996; 54 (11): 295661.
40. Lemmer B. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1999; 24 (3): 7180.
41. .., .. %
. ., 2000.
42. .. . .%., 1994.
43. .. . ., 1980.
44. Huter J. Padiat prax 1981; 24 (4): 587%93.
45. .. . 1988; (1): 6875.
46. Munro C.D. Aust J. Hosp. Pharm. 1981; 11: 10814.
47. .., .. . ., 1987.
48. .., .. , 2002; (6): 438.
49. Gurevich K.G., Popkov S.A. Internat J. Med. 2001; (1): 226.
50. .., .. . 1990; (3): 113.
51. Beardmore K.S., Morris J.M., Galley E.D. Hypertens Pregnancy 2002; 21(1):
8595.
52. .., .. . ., 2001.
53. Withers R.T., LaForgia R.K., Pillans N.S. et al. J. Appl. Physio.l 1998; 85 (1):
23845.
54. .., .. . 2000; 1 (4):
15261.
55. Cohn J.N. (ed). Drug treatment of heart failure. N.Y, 1988.
56. Sica D.A., Deedwania P.C. Pharmacother Cong. Heart Failure 1998; Sept%Oct:
3743.
57. Johnston D., Duffin D. Amer J Cardiol. 1992; 70: 10912.
58. Berkowitz D., Droll M.N., Likoff W. Amer. J. Cardiol. 1963; 11: 437.
59. Higgins C.B., Vatner S.F., Franklin D et al. Cardiovasc. Res. 1974; 8: 928.
60. Zelis R., Nellis S.H., Longhurst J. et al. Prog. Cardiovasc. Dis. 1975; 18: 18199.
61. Carlton L.D., Pollack G.M., Brouwer K.L. J. Pharm. Sci. 1996; 85: 4737.
62. Greenblatt D.J., Koch%Weser J. N. Engl J. Med. 1976; 295: 5426.
63. Sokol S.I., Cheng A., Frishman H., Kaza ChS. J. Clin. Pharmacol. 2000; 40: 1130.
64. Dunn G.D., Hayes P., Breen K.J., Schenker S. Amer J. Med. Sci .1973; 265: 174%89.
65. Stenson R.E., Constantino R.T., Harrison D.C. Circulation 1971; 43: 20511.
66. Tokola O., Pelkonen O., Karki N.T., Luoma P. Br. J. Clin. Pharmac. 1973; 2: 42936.
67. Baughman RAJr, Arnold S., Benet L.Z., et al. Eur J. Clin. Pharmacol. 1980; 17:
4258.
68. Crawford M.N., Ludden T.M., Kennedy G.T. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38:
53843.
69. Dickstein K., Till A.E., Aarsland T. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1987; 23:
40310.
70. Kubo S.H., Walter B., John DHA et al. Arch. Intern. Med. 1987; 147: 122730.
71. Hepner G.W., Vesell E.S., Tantum K.R. Amer J. Med. 1978; 65: 2716.
72. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. Circulation 1986; 74: 76674.
73. Woosley R.L. Amer. Heart. J. 1987; 114: 128091.
74. Waller E.S. J. Clin. Pharmacol. 1981; 2: 18194.
75. Tisdale J.E., Rudis M.I., Padhi D et al. J. Clin. Pharm. 1996; 36: 3541.
76. Dormans T.P., Gerlag P.G., Smits P. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1997; 141 (30):
14658.
77. Haas A., Lullmann H., Peters T. Eur J. Pharmacol 1972; 19: 336%70.
78. Manzione N.C., Goldfarb J.P., Lejemtel T.H. et al. Amer .J. Med. Sci. 1986; 291: 88%92.
79. McLay J.S., Mc.Murray J.J., Bridges A.B. et al. Am Heart J. 1993; 126: 87986.
80. Shehab A.M., Butler R., MacFadyen R.J., Struthers A.D. Br J. Clin. Pharmacol.
2001; 51 (4): 32934.
81. %. 2001; 10: 4.
82. .., .., .. . . %
. . 2000; 2 (2) : 8692.
83. Becker P. J. Personal. Dis. 1998; 12: 21325.
84. Boyle G.J., Murrihy R. Psychol Reproduct 2001; 88: 16070.
85. .., .., .. 2002;
(3): 525.
86. Costa P.T., Widiger T.A. Personality disorders and the five%factor model of per%
sonality. , 1994.
87. Kawakami N, Takai A, Takatsuka N, Shimizu H. Add Behav 2000; 25: 58591.
88. Coelho AM, Coelho R, Barros H. et al. Rev. Portuga.l Cardiol. 1997; 16: 87383.
89. .., .., .. . .. . . 2001;
131.(4): 4613.
90. Cravchik A., Goldman D. Arch Gen Pshychiatry 2000; 57 (12): 110514.
91. .., .., .. . 2000; 17 (2):
1506.
92. .., .., .. . . . . . 1999;
127 (2): 2114.
93. .., .. . . . . 1996; 121 (1): 636.

G_5.qxd

05.07.2005

5.

12:53

Page 181


, .. 
, ,
. , 

, , ..
:
1. 
;
2. .
:

(
+);
,

;
, 

, .

, .
:
1. :
();

.
2. :
(
);
.

(. 5.1). 
A B
 . 

, 
.

D, .

181

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 182

5.1.


&

5.1.

:
,  
, ,

;
, 
;
,
.

,
, . 

, .




.
 (
, ).
, , 
. 
.
, 
, .

, (. 1.16), .. 
.
, , , .
,
, . 

182

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 183

5.

, 
.
, , , , 

.
. 5.2.
.

5.2.


.. .
, 
, .

.
, , , 
. 
.

183

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 184


. , ,
, 
. , ,
.
(, ) 
(, , 
.), 
. , 

,
.

1.
. , ,
,
, 
.
2.
.

,
. 
, .

,
. 
,

.
,

, 
(. . 2). 

(. . 1).

, , 
.
.
,
:
;
;

;
 ;
.
, ,


184

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 185

5.

: ++, Al3+, Fe3+, Mg++ .. (. 5.3).



.

5.3. *
1

&

2&


2&

* : &
(2002); .., .. (). &
(2002); USP DI (1998).
.

(. "
", . 36) 
,
.
, 
, (. 5.4).
, 
.
2 .

5.4. ,

1

2&

185

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 186


5.4.

,
450, 2C19, 2D6,
3A4,5,7 (. 3.6)


(
, ).
, 
. , 
, ,
.

, 

1.

. ,

. 
.
. 


. , , 
,
, 
.
, 
, .

.

;
; 
..

. 5.5.

5.5.
2
1

186





8
2

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 187

5.
5.5.

1

34
2



6
2



34
2

1. 
, 
.
2.
: 
; 
 ; 
; 
.


, , 
.

187

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 188

(. " 
", . 7475). 
,

,
3 (. 5.6). 
, 
.

5.6.

2 ,



:
;
;
;
;
.

. , 

, . 5.7.

5.7. ,
(

188

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 189

5.



, .




4 (. . 3),
:
( 
),


;
( 
),
.

, , ,

(. 5.8). 
(. . 3.3, 3.6) , ,
, , , ,
, , , , ,
. , ,
, . 
, , , , ,
.
(, , , , 
, , .) .

5.8. ,

, 
.
710 , 
,
.

189

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 190

 

. 
, , 
, 
.

, . ,

. 

. 
(.. ), 
, 
. 
, 
, 
, .

, 
.

() ,


.


, . 
(
, , .). 
, , 
, .
, , 
, .

,
, 
.

 5
(. " ", . 114).
,
.

 6. ,
. 

(. 5.9).

. ,
, ,
.

190

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 191

5.

5.9. (

&

&
,

1. 
/ .
2.
, 710 
. 
.
3. 
, .

.
4. 

, .
5.

.


:
1.  .
, . , ,
,

.
2. 
, ,
, (. ).
3. . , 
,

191

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 192

. 
, ,
.
4. ,
.

(. 5.10).

5.10. ,

1

,
..

2&

&

&

&

,
.
. , 

,

( ).

5.1
.
.

.

192

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 193

5.

, 

.

5.2.



, 7.

:
,
/ ,

 ;

.

, 

.


, , 

.

 ,
/
,
. , 

4508. (, , 6 .) 
(Se, Cu, Zn .), 
, . 
, , 
.
, ,

,
. ,

 . 


, 
(. . 10) 
(. . 10)9.

193

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 194



. , , 
, 
. 
,
.
(, , 
, .) .
, 
, (
30 ) 23 .
,

(, , .).
, 
. :
, , , ,
, , .
7,0.
, 
,
. :
, , , 
, , , 
, .

. 5.11.

5.11. 10

,
,
.
, 
. 

, 

194

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 195

5.


, .

. 
()
, (. ).
, 
, ,
11.
,
(,
, , ..)
(, )

( )

, , 
(
) (. ),
. 
12 

.

13
,

( )

(, ,
, )

195

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 196

( )

, (. ), 

14, .. 
.
,


(, .)

&

( )

, , 6, 
,
. 

. , , 6 (. )
, 

. , 
6
, , , 15.
, 6

( )



,
. ,
, , 
, . , 
, . 16.
,
.

196

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 197

5.

, , 
(
, )17.
AS924
. 
,
per os  18.
, , ,
, 
, 19.

450 CYP3A4 ( , 
) 20. , 
, 

,
.

,
. 

, 
, 

21. 
, 
QT
22.

: , , .

, 23. 
,
Zosteraceae (), ..
24.
, , , 

25.  


 .

, ,
. 
,
.
,
/ 
.

. , 
, 
, ,

197

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 198

. , 
. , 
, ,
. 

, 
, 
.

. ,

.
, , , 
, 
,
, ,
.. 
, 
. 
, 
.

, , ,
,
.
,
,
, . 
, ,
. ,
, 
,
. ,
, 

.

5.2

, 
.


.
, 
,
30
2 .

198

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 199

5.

5.3.


.

, , 26. 

(). 
, , 
, 

27. ,

. ,
80% 
, 65%.
: 
48% 
, 40%,
70%, 75% 42%.
19912002 .
,
, 28, 29.


(. 5.12). 
,

.
, 

.

5.12. ,
,

,

, , , , , ,
&, , ,

, , , +

" ", &, ,


, , ,

, , , , &,

, ,

199

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 200


5.12.

, , , , , ,
, ,

, , , ,

, , ,

* : .

, 
,
, 
, .

. ,

,


.


. 70% , 
, 
,
30. 

, , 
, . 
, ( , 
) 
. 

, .. ,

31. 
,
,
.

5.3


, 
.

.

200

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 201

5.

5.4.

,
(. 5.13),
, ,


(. 5.1). 
, 
. 

.

5.13. ,


120%

2140%

4160%

6180%

8199%

()

()

&


&

&101,
103, 105 .

&

201

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 202

&

. 5.1.


.
, 
, , 
, . 
32.
1.
,
:
. 
, ,
. 
().

. .
,

.
,

, . 

. 
, , 
. 

. 
, , , ,
, .
2. 450, 2E1
3A4 1A2. CYP P4502E1 
, 
. 
. 
, , 
, 33.

202

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 203

5.

, 
, 
. , CYP P450219
2D6 . 
 ,
.
34.
. ,

. , ,
, &
(.. "
")35. &
36, &
.
, &
&
37.


.
, , 


38. , 

, .



39. 
,

. , 
.


( )40.
,
( 
), 
, . 
. ,
, 
41.

, ,
.. , 
.

, 
( ) 
( ) 
.

203

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 204

, .. ,
, , 
42.

. 
,

10.

, 
*,
. 
( 
) 
11.
,
2  
43. 
44, 
45.
, , 

, , 
. , 
/ 
, .

5.4
,

.

.


.


.

*
.

204

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 205

5.

5.5.

, , 

(. 5.14). ,
(. 1.4. "
", . 50) 46. 


450: CYP1A1, 1A2 2E1 
. 
, , 
, ., 
47.
, , 
, , 48.

.

5.14.

&

&

205

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 206



, 

,
.

, 
a. priopri .


. ,
5 .


, 
, 

.

, 
.

1. Ayrton A, Morgan P. Xenobiotica 2001; 31 (89): 46997.


2. Kastrup EK. Drug interactions facts. Facts and Comparisons. St. Louis: 2000.
3. Verschraagen M, Koks CH, Schellens JH, Beijnen JH. Pharmacol Res 1999;
40 (4): 3016.
4. Fang J, Gorrod. Cell Mol Neurobiol 1999; 19 (4): 491510.
5. Bonate PL, Reith K, Weir S. Clin Pharmacokinet 1998; 34 (5): 375404.
6. Masereeu WR, Russel FG. Drug Metab Rev 2001; 33 (34): 299351.
7. .., .. . 2002; 6: 4952.
8. .. . 2001; (8):5862.
9. McInes GT, Brodie MJ. Drugs 1988; 36: 83110.
10. .., .. (.)
. , 2000.
11. Tardo DS. Drugs Facts and Comparisons NEWS, May 1999; 348.
12. . . ., 1990.
13. .. (). . ., 2002.
14. McEvoy GK Drug information. Bethesda, 1999.
15. Drugs Facts and Comparisons NEWS. February 2000; 16.
16. Faraga Fuentes MD, Garsia Diaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT.
Nutr Hosp 1997; 12: 27788.
17. Cardona Pera D. Nutr Hosp 1999; 14 (Suppl 2): 129S140S.
18. Matsumoto F, Sakurai I, Morita M et al. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:
4716.
19. Hou YC, Siu SL, Huang TY et al. Planta Med 2001; 67: 53841.
20. .. . 2001; (8): 5862.
21. Fuhr U. Drug Saf 1998; 18: 25172.
22. Woosley RL, Chen Y, Frimen JP, Gilles RA. JAMA 1993; 269: 15326.
23. .. . . . 2000; 6 (6): 216.
24. . . . . 1998; 4 (7): 517.
25. .., .., .. . . : 1997.

206

G_5.qxd

05.07.2005

12:53

Page 207

5.
26. Wargovich MJ, Woods C, Hollis DM, Zander ME. J Nutr 2001; 131
(11 Suppl):3034S6S.
27. Braun L. Aust Fam Physician 2001; 30 (6): 5812.
28. The promotion and development of traditional medicine: Report of a WHO
Meeting, WHO Technical Report Series . 622, WHO Geneva, 1978.
29. Traditional medicine and health care coverage, WHO Geneva, 1983 <reprinted
in 1988.
30. Pinn G. Aust Fam Physician 2001; 30 (11): 10705.
31. AngLee MK, Moss J, Yuan CS. JAMA 2001; 286 (2): 20816.
32. Oneta CM. Ther Umsch 2000; 57(4): 2206.
33. Meshar A, PleeGautier E, Amet Y et al. Pathol Biol (Paris) 2001;
49 (9): 679702.
34. Tanaka E, Misawa S. J Clin Pharm Ther 1998; 2 3(5): 3316.
35. Opie L. ACEinhibitors. N.Y., 1999.
36. Gill MA, Kirchain WR. Alcoholic liver disease. Stamford, 1997.
37. Leonetti G, Cuspidi C. Drugs 1995; 49: 51635.
38. Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999; 88 (12): 126674.
39. Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999; 88 (4): 46876.
40. Tanaka E. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40 (1): 6975.
41. Faser AG. Clin Pharmacokinet 1997; 33(2): 7990.
42. Adams WL. Int J Addict 1995; 30 (1314): 190323.
43. Amir I, Anwar N, Baraona E, Lieber CS. Life Sci 1996; 58(6): 5118.
44. Baraona E, Gentry RT, Lieber CS. Dig Dis 1994; 12(6): 35167.
45. Melander O, Linder A, Melander A. Eur J Clin Pharmacokinet 1995;
48 (2): 1513.
46. Valjent E, Mitchell JM, Besson MJ et al. Br J Pharmacol 2002;
135 (2): 56478.
47. Desai HD, Seabolt J, Jann MW. CNS Drugs 2001; 15(6): 46994.
48. Zevin S, Benowitz NL. Clin Pharmacokinet 1999; 36(6): 42538

G_6.qxd

03.08.2005

6.

11:10

Page 208

6.1.


. 
( )
1030% 1. 
10% 
 2.
, 
(. 6.1):
;
;
() 
;
().

. 6.1. , 

,

, 
.

208

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 209

6.

:
, 
, , 
..;
, , 
,
..;
, ..
.
,
, 
.


, 
. ,


,
. 

:

, 

;
,
. 

(p<0,1);
, , 
;
, 

.

:

( , )
;


. 
, 

;
() 
;


, , .
:
;
;

209

03.08.2005

11:10

Page 210

;
;
;
.



( 
)
.


, (,
, .)


, , 
(. . 1)
(. 6.2).
)

60

, %

, %

G_6.qxd

40

20

0
0

60

40

20

0
12

34

56

78

910 1112 1314 1516

. 6.2.
() ()3


. 

. 6.1.
.
. 


(. 6.2). , 
,

210

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 211

6.

. 
FDA :
, 1 100 ( 1% );
, 1 1001000 (0,11%
);
, 1 1000 ( 0,1% 
).

6.1.
4

(doserelated)

(nondoserelated)


(doserelated and
timerelated)

(timerelated)


()


(withdrawal)


(failure therapy)

211

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 212

6.2. ,
,

13

1 100

300

480

650

1 200

600

960

1300

1 1000

3000

4800

6500

1 2000

6000

9600

13 000

30 000

48 000

65 000

1 10 000

4
: , , 
, 
; , 
, 
; , (
); D 
(. 6.3).

6.3.
5

,
(, )

(, )

(, )
,
(, )



()
()


()


80% .

, ..
.

212

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 213

6.

, 

. , 

, 
( ).

. , 
, 
.

.
.


. , 2

1 .
,
, .. 
.

. , 
, .


(, 
, , , ),
.
6:
;
;
;
;
, 34 ;
, ,
;
,
;
. , 

, 
, .

, 
7.

8:
;
;
;
;

213

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 214

;
, .
,

.

.


. , 
( 200 /),
, , 
, .
,
, .

, , .. 

,
. , 
,
. 
,
, , , ,
.. 
26% ,
. 
.

, 
.
.
, 
.

.

, , , 
, 
.

, 

.
. 

,
. 

. 
. 
. ,

214

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 215

6.

, 
.



,
.

.
, 
, , .

,
. 

, , .


 

, .
, 

, 
, .
. 
. 

. 
.


. 
,
. 

,
.


. 5. 
, , 

. :
;
;
.

215

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 216

, 

.

1. , 
, 
.
.
2. 
.

B
, 
, .


.
, .
.


,

.

.

,
.

""

.

() 
. , 
.
, .
. 

6 (6) 
. 
 
.
.

. 

216

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 217

6.


.


, .

29 
: , , ,
,
. 

, .
.

,

. , 
, , .

,

, 
,
.


,
. 

.
25% 
9.

, .

. 

. 
, 
, 
. ()
.
, 
,
.
. ,
. 
.
() ,
.
, 
( , ..), 
.

217

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 218

; 
.

, 
, 
. 
:  
, , , ,
. (. 6.4). 
,
(. 6.5). 
. 6.3.

6.4. ,
10

6.5. ,
11

()

. 6.3.

218

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 219

6.

, , , 

, 
(. ).
,
,
.

,
12



(210219)
(550553)
(249252)


'


(E220E227)
102, 107, 110, 122124,
127, 151, 128, 200,
203, 311, 320, 321,
620, 625, 626, 629,
630, 633

. 6.4

. .
1. ( ) 
, 
. 
. 

, 
,
.
,

,
.
. 6.6.

, :

;

219

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 220

, 

;
, 
;
;

;

;
.
2. :
, 
;
, 
, , 
;

;

( 
, ),
;
, 
, , .

6.6.

220

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 221

6.


'

3. 

, 
.
(. . 239), 

.
4. ,
, .

. ,
4 , 
13.


() . 4
(. 6.7), 
.
, 
.

6.7. 14

I
,



,

,

, 


IgE, IgG4

II


 

IgG13,IgM


(
):



III


221

IV



IgG13,IgM



:

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 222


6.7.

I
II
(
):


III


1030 ,

2 2

38

(
)

IV

,

1,2

:



2448

,

. , 
, 
.
. ,
.
. 
, 
. 
, . 

,
. 


222

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 223

6.

IIII , 
IV .
. 
, 
. :
1.  , 
(), (), 2 
( 
).
2.  , 4,
10, 12 (4, 10, 12) 
( ).
 ,
. 

, ..
IV . :
;
.


IIII . :
;
, .. .


,
, .

, .
:
1. . 

(. . 5.12).
2.
().
(. . 5.12), 
: ,
, , , 
, ,  
.
3. 
, , . 
(, 
) .
4.
. ,
; 
, 
.

223

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 224


.  
110% , .

, .
: ,
. 
: , , .
.
,
. 

.

 . 
, ..
.
 .

48% . .


,
, 
( 
).
: ,
, , . 
.

. (
) 
. ( 
) .

, , ,
.
.

, .

(, )
(, ).

: , , .
.

. 
. 
( ,
, ..), , ,
, .

, . 
, 
.
, 
, .
12 .
,
, 
. 
, .
.

224

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 225

6.

1. 
. 
, 
, 
4 .
, .. .
2. , 
, 
. 

. 
, .

.

C
() , 


( ).


:
1. , , 
.
2. , 
, , .
3. , 
, .
4. ,
.
(. 6.8),

. 
(. ).

.

. 
, 
, , , .

. 
.

. 
: , , 
,  , ,
, , 
.
, : 
, , , , 
, .

225

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 226

:

();
,
( , 
, ).

6.8. ,


,
, ,

,
, ,

,
, 

,
,

(
)


( ),
,
. 
,
. 
:
1. .
2. .
3. .
4. .
5. .
6. .
7. 2 .



.
.
(, 
, ..)
(). 
. 

( , 

226

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 227

6.

),
. 

, 
, 
, .
, 2


2
. 


. 

.

; 
, 
, .

1. 
/ .

.
2.
, .. 
.
.

D
D:
, ;
, 
(. 6.9);
,
.

6.9. ,

, , ,

227

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 228

() 
.

, 
. 
, ,
;
, 
, 
, .
, 
. 

, .
. ,
, . 

, 
IgE , 

. 
,
(, , , 
 ).

, , 
.

( ),

.

, 
( , 
, , , 
..).

, .
, 

.


,
, , 
. : . 

.
 ,


228

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 229

6.

. , 
,
(
, ) (
, ).
2 ,

, . 

12 . 
1 /; 

; 5 / 
,
. ,


.



( 
), 
. ,
, ,
, 
/, 

.


, IgE, 
IgE
.

 ,
; 

. 

.
in vivo 

( ),
 IgE. 
, ,
( 
, , ), 
. 
 IgE.

 IgE, 

229

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 230

,
.
, 
. , 
.

. ,

 , 
,

.
in vitro 
IgE , 
, .

.
IgE 
. 

. , 
 IgG Ig
, .




. , 
; 
1991 ,
1983 . , 
70% 
(
6 ).
 
.




.
(, 
) 
; ,
, , 
.

,
.
, 
, , 
.

230

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 231

6.

. :
, 
; 

.
 .

. 

,

.


.
,

. 

, , 
, 
.

1. 
, 
.
2. , ,

, 
.



, , 
, ,
60 ,
10 25%. 23 ,
30 . ( ,
, , 
, 
) .
,

. 
. 
,
,
. 

, .

231

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 232


, 
. 
,
, 
. 

.


(. 6.10).

6.10. 15

, ,

, ,
, , ,

, , ,

, , , , ,
,

, , ,

, , ,

, , , , ,

,  , , ,
, ,

, , , ,
,

232

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 233

6.


,
, .

.

16. 
,

.. (. 6.4).
,
, . 6.11.

,
,
,

(
)

38

1214

. 6.4. ,

6.11. ,

, ,


.

, ,
, ;

233

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 234


6.11.





;
;


,
;



;
, ,

,
;
;
;

;
; ;

;
;
;

;
;
; ;
;
;
;

spina bifida

;
;
;
; ;

; ,
, ,
,


;
, ,
;
; ;
;

234

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 235

6.
6.11.


; 
.

; ;

, ,

, ,
,

, ;
;

6

, 
,
(. 6.12).

6.12.
17




48 /

2 /

, , ,
,

, , ,

235

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 236

..
(. 6.5.), 
18.

15

20

30

40

50

60

75

100

180

240

280

. 6.5. 18

1. 1 . 

.
2. 38 ,
.
. 
,
.
3. 1822 . 

, , 
.
FDA 
,
. 6.13.
, ,
.

. 

, III

236

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 237

6.

, I II. ,
. 
D 

,
 
, .


.

6.13. 19

,
. ,
,

.
,
. ,
,

. ,
,
. ,

.
, ,
,


, FDA,
20 (. 6.14). 
.

, 
. 

:
, 
:
. , II

. , , 
, ;

237

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 238

, 

,
,
. , 
, : ,
, ,
;
:
;
;
.

6.14.

,



6.1
4
: , , 
, 
; , 
,
; ,
( ); D 
.

238

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 239

6.

6.2.




. , , , 
, , , 
, , ,
.. .

,
.
, 
,
.

, , 
. 
. in vitro 


.



, , 

.

, 
, .

. 
. 
,
 . , 
, , .

. 
.
6
(), , 

(, , ). 
, ,
.


239

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 240

.
.

, 
, 
. ,
, 
, , 
, , , .


.
. ,

,
.

().

.


.
,
, , . 
, 
, .


.
1 , 
, , .


.
, ,
, , , . ,

, , , 
, , , ,
.
, , 
.
(,
) 
.

. , 
, , ,
, . 
,

.

240

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 241

6.


.
, , 
, . 
, , 
. , 
, 
.


 ,
, , 
, .

 . 

. , 

. 
,
.

,
.

, , . 
, , "
", 
.

,
, 
, ,
. , 
, , 
,
.
, (, ,
), .

4 21.

, 
QT ().

QT22

 

241

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 242

QT . 
,
. 
, 
QT:
430 , 450 
;
430450 , 450470
;
450 , 470
.
QT 3060
. 
QT 60 
500 
torsades de pointes (
"" ).
, 
, QT,
. 
QT :
: , 
, ;
:
, ;
.
, 
QT ,
.
,
QT 5 
.
QT 
Ia III. 
torsades de pointes
315%.
31% , torsades de pointes.
1980 . torsades de
pointes 
,
450
( CYP 3A4): , , 
, , .
QT 
.

QT.
.
QT 
. ,
.
,
QT, .

242

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 243

6.


,
450, 
, .
QT 
,
, 
(. . 5).
QT
: , . 

, 
.
450 ( CYP 3A4), 

torsades de pointes.

QT , ,
.
,
QT, 
.
, , ,
, . tor
sades de pointes .
QT 
.

QT.
,
QT, (. 6.15).
QT, :
;

. ;

, QT;
QT .

6.15.

, QT
torsades de pointes


Ia III

, , , , ,
, ,

, ,

243

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 244


6.15.

, , , ,
, , ,
,

, ,

, ,

, , , ,
, , , ,

, , , , ,
,

, ,

, ,

23
 

. 
().
5
. 

.

. 

. ,
, 
, . 


, , , ..
(.. "" ) 

, . ,


244

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 245

6.

.
, 
..
, 
: , .
, , 

, .

, , .. 
.
 
.
.

. 

, 
. 
()  
, ().
: ,
,

 
. 

.
, , 

 .
, 
,
, ,

.
 .



, , .

, 
, .
.

,
.
, , 

.
. 

245

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 246

. , 

.
, ,
, .

 . , 
, , 
.


.
( ,
), 
, , 
.
2%
(. 6.16), 
. 
, , 1992 .
800 .

6.16. ,

, ,

, , , ,
, , , ,
, , , ,
, ,

, , ,

" " . 

, 

.



.

, , , 
, , . 
, , , .
, 
, , , 

246

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 247

6.

, 
, .

. 6.17.

6.17.

, ,

, , , ,
,

, , ,

, , , ,
, ,


. ,

.
. 

, 
, "
" ( ,
, ). ,

.




,
.
, 
, , 
. : ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , .

, . 
. 
, 
, , 
.

247

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 248

: , 
, , , 
, , , ,
, .
,
, , , 
, , 
, ,  
, , , ,
.

. 
,
.
: 
, , , , 
, , , 
, , .

, D, , 
, , , .
, , 

. 
.
, 
.

, , 
, . 

,
, 
, , , , 
, , , ,
( 1 /).
, , , 
.
.




. 
.
. 
, 
. 
, , , 
. 
6.

248

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 249

6.

.
.
6 , 
.

, ,
, , , 
, .

, , , ,
, , , , 
, , 
, .

, ,
.
(. 6.18) 
, , .
, : , 
, , , , , 
, , ,  
, , , . 

.

6.18. ,

(. 6.19) , 
, , .
(. 6. 20) 
, : 
, ,  ,
, , , 
, , , ,
, , , 
, , , , 
, .

.

249

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 250

6.19. ,

6.20. ,

. 
, .




: , , 
, .

(
, ..).

250

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 251

6.


, 

. 
, , , ,
.
, ,
, 
. .

(, , 
.),
(, ,
, ).

,
(, , , ); 

.

( ) 
. 
. 
( ), .

. 

,
, . 

"" .
, , 
.

, , , 
, , , .
5070%. 

, 
, , .
.
(

)

.
(
, 
) ( 
,
, ).
, , 
. 

251

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 252


( , 
). 
. 
(, ) 
,
.

, , 
, .
, , 
, .
, ,
.. D 
.




, . 
, ,
, .
.

, .
, , , 
, , . 
810
.
() 

.
,
, , ,
, .

.

, , 
, , .
.

. , 

, 
( , 
, ).

( ) 
1/3 
. (
) 50%.

252

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 253

6.



.
, , 

. 
.

, , (), 
()
, , .

.
,
, 
.
, , 
,
, , . 

. 
,

. 

818 .
,
. 
.

. 

, , , , 
, .
, ,
, , , 
, , ,
., 
.
. 

.

( 
).
.
,
.

.


.

253

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 254


, , 
.
(
).
1
2
(). .

, , , .
,
, , .


.
.

: ( ), 
(), ( ), 
(). 
(), 
(),  ( ).

,
, 
, , .

( 
), 1 1000
. 
30%

. 
, . 
(1736% 
). 
, (. 6.21).

.
, .

6.21.

*

,
24
( )
+
+
+ +
+ +
+ +

+ +

+ + ?

254

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 255

6.
6.21.

( )

* .


, .
( )
.
, 

. 
.

.





, 

. , , 
. 
.


, ,
( ), , , 
. 
, , .
() 
(
). 
, , , 
, , ,
, , . 
, , ,
, . 

255

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 256


, 
D, , 
. 
.


. 

, 

( ).

, , ,
, , 
"". 
, .
,
. 

(
, ). , , 
D , 
D.
, ,
, .

, , 
.
,


. . 

.

, 
. 
D, , .
,
,
.

, .
(
) (
 ), 
.

, (,
, ) , ,
, , ).
. 

256

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 257

6.


, 
, , , .
, 
, 
, .

.
2
.

.
, 
. , 
( ), 

, , 
. 
, 
, . 
, , 
, .

, ,
.
,

,
. , , 
, , ,
, . ,
,
. 
, 
, .

. , ,
 (
), CYP 3A4. 7 

(
)
, 
.  
( .. ), Bayer
().
( ) 
, , , 
, 
. 
D, , , 
, .
, 
.

257

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 258

, , 

, .
,
. 
. 
, 
.
.


. 
.




.

, 
, . 
: , 
, ,
42. ,
, . 6070%.
 

.




, , ,
, , ,
, .

, 
, , .
, 
, , , 
, .
, 
, , , 
, , .
(),
, . 
 .


, , 
. 

258

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 259

6.

. 
.
, ,
, , 
.

, ,
, .

, ,
.
, 
, 
, ,
, , , 
.


.

, (
, , ),
.

259

G_6.qxd

03.08.2005

11:10

Page 260




.

. 

, 
.

, . , , 
, 
.

. 

(. . 5).

, 
, 
.

1. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., Park B.K. BMJ 2.


1998; 316: 12958.
3. Ernst F.R., Grizzle A.J. J. Am. Pharm. Assoc. 200; 41: 1929.
4. Bosker G. Pharmatecture. St. Louis 1999.
5. .. . . . 2001; (1): 5260.
6. Davies D.M. (ed.) Textbook of adverse drug reactions. Oxford, 1991.
7. .., .. , 2001; (9/10): 5560.
8. White T.J., Arakelian A., Rho J.P. Pharmacoeconomics 1999; 15: 44558.
9. Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al. Therapie 1999; 54: 217.
10. Einarson T.R. Ann Pharmacother 1993; 27: 83240.
11. Park B.K., Pirmohamed M, Kitteringham NR. Chem Res Toxicol 1998; 68:
385424.
12. Naisbitt D.J., Gordon S.F., Pirmohamed M., Park B.K. Drug. Saf. 2000; 23
(6): 483507.
13. .. (.) . ., 2002.
14. Sach S.B., Ronnau A.C., von Schmiedeberg S., et al. Dermatology 1997; 195:
604.
15. .. . ., 1999.
16. Bosker G. Pharmatecture. 1999.
17. .. . . 1989; 34 (3): 449.
18. .., .. (.) 
, 
. ., 1989.
19. Physicians' desk reference (43 edition). N.Y., 1989.
20. .., .., .., ..
. , 1999.
21. Jick H. et al. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 71924.
22. .. , 2001; 7: 4553.
23. .., .., .. , 2001; (7): 547.
24. .., .., . , 2002;
(23): 4654.

G_7.qxd

04.08.2005

7.

12:03

Page 261



.


(. 7.1):
;
;
;
.
, , !
:

A,
B, C D

,
,

. 7.1.

1. , !
; ,

.

261

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 262

2. ,
.
!
, , , !
, ..
3. ,
. !
!
, .
(, !
)
, .
4. , !
.

, , , ,
, !
.
, !
,
!
.
5. , !
.
, !
, , ..

7.1.


1:
1. ,

. !
!
!
. !
.
2. . !
( ) !
, !
. : ,
, , .
3. , 
!
( ).
4. ,
. !

262

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 263

7.

,
!
!
. !
, !
, , !
, .
5. 
(. . 1).






(. 7.2). !
!
: > > !
. C
: , > !
> .
!
(. . 1).
!
, (. 7.3). !

t
. 7.2.
(
: () , () , ()

, !
, !
. !
.
. 7.1.

263

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 264

. 7.3. (

7.1.

pH


, Vd

264

04.08.2005

12:03

Page 265

7.


""

!
, !
.
, !
, ;
,
(, , ).
,
, !
. !
. ,

, !
. , 375
, !
Cmax.

!
.
!
. :
1. !
. , !
, (. 7.4).
2 ( 200
400 )
.

, /

G_7.qxd

2,6
2,4
2,2
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0

12
,

. 7.4. (
100 (), 200 (), 300 (), 400 () per os 2

2.
(. . 1.23 ). !

265

04.08.2005

12:03

Page 266

, ,
3.
3. (. . 5).
,
(. 7.5).
4
, /

3,5

3
2,5
2

1,5
1
0,5
0
0

12

16 24
,

. 7.5. (
500 per os () () 4

4. ,
. . 7.6, !
!
, ,
. , !

, !
.
10

, /

G_7.qxd

0,1
0

24

48

72

96

. 7.6. (
0,5 (), 1 (), 2 () 4 () 5

266

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 267

7.

1. !
: !
; ,

;
.
2. !
.
: !
;

; , !
.

,
!
.
, .. !
.
!
/ , ,
.
!
, !
,
!
. !
!
,
!
.
,
, !
, ..
, !
.
, !
!
:
.
/ !
,
( ) ..
!

!
. ,

267

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 268


.
!
( ):
,
,
. !
: !
, !
.
, !

!
. ,
!
(. 7.7).

. ,
..
In C

t
. 7.7.
1, 2

,

(. 7.8). ,
!

!
. , ,
.
, !
!
!
in vitro.

.
,
.

268

04.08.2005

12:03

Page 269

7.

!
!
.


In C

t
. 7.8.


!
. !
( t) !
(T1/2) !
. , t =
T1/2,
.

G_7.qxd

t = 2m T1/2 ,

(7.1)


m . . 7.2 !
, (7.1).

7.2.
m
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9

2m
1,0718
1,1487
1,2311
1,3195
1,4142
1,5157
1,6245
1,7411
1,8661

m
2,0
2,1
2,2
2,3
2,4
2,5
2,6
2,7
2,8

2m
4,0000
4,2871
4,5948
4,9246
5,2780
5,6569
6,0629
6,4980
6,9644

269

m
4,1
4,2
4,3
4,4
4,5
4,6
4,7
4,8
4,9

2m
17,148
18,379
19,698
21,112
22,627
24,251
25,992
27,858
29,857

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 270


7.2.

m
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
1,7
1,8
1,9
2,0
2,1

2m
2,0000
2,1435
2,2973
2,4623
2,6390
2,8284
3,0314
3,2490
3,4822
3,7321
4,0000
4,2871

m
2,9
3,0
3,1
3,2
3,3
3,4
3,5
3,6
3,7
3,8
3,9
4,0

2m
7,4642
8,0000
8,5741
9,1895
9,8491
10,556
11,314
12,125
12,996
13,928
14,928
16,000

m
5,0
5,1
5,2
5,3
5,4
5,5
5,6
5,7
5,8
5,9
6,0
6,1

2m
32,000
34,297
36,758
39,397
42,224
45,254
48,502
51,984
55,715
59,714
64,000
68,594

1. !

.
2. , !

!
.
3. !
!
.




!
!
! / !
, !
(. . 3).
. 7.9. !
!
!
.
!
.
,
!
/
.

270

04.08.2005

12:03

Page 271

7.

, /

G_7.qxd

30

20

10
0

30

60

90

120 150 180 210

. 7.9.
6

7.1

.
:
,
,
,
.

7.2.


,
, 100 3 . !
!
, !
. !
!
.
: !
( ), !
, . (. 7.10).
,
, . !
.

271

04.08.2005

12:03

Page 272

(T1/2), !
,
.

)
0

0,75*

25

0,5

50

0,25

75

70 %

0
1

0,75

0,5

0,25

100

100

1/2

G_7.qxd

75

3
50

25
0

0,75

0,5

0,25

. 7.10. (T1/2)
, ( 25 100%) (

!
(T1/2), !
,
.
1
3 T1/2 T1/2 8 24 .
. ,

(, , ),
,
.

, Cmin Cmax !
. , !
, T1/2=8 , 250
500 . 500 ,
250 8 (.. 1/2).
250 8
(.. 3 ),
30 (34 T1/2).
, (!
, )
T1/2 T1/2 8 24 ;
3 1 . T1/2 8
24 , (. 7.3).

272

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 273

7.

7.3.

'

'
'
(1/2)

'

'
'
'

'

< 30

30
3

36


(
3 1/2


38

12

13

824

> 24

>2

<1

< 30

30 3

38

36 /,



12

824

24

0,51

> 24

>2

<1

30

30

T1/2
.
T1/2
!
!
. , ,
T1/2 30 , !
. !
(.. !
).

273

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 274


T1/2, !
,
, !
.
, T1/2 ( 30 ), !
; !
46 ,
!
,
.


30 8

30 8


!
.
13 T1/2.
!
T1/2 ( !
). , , T1/2 90 !
(,
3 !
), .

24

24

, !
1 /, .
,
!
. !
, !
. !
!
.
!
, . !

.
.

, 12 /.
!


.
,
.

274

04.08.2005

12:03

Page 275

7.

!

!
. !
,

620 /. T1/2 4 .
, !
!
6 .

!
. , !

12 .

, /

G_7.qxd

0,12
)

0,11
0,10
0,09

0,08
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
0

12

18

24

. 7.11.
() ()

C !
. , ""

3060 , !
24 . , !
!
3 / (. 7.11). !
,
!

275

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 276

10 . , !
.

1 ,
1 !
(. 7.11).
T1/2 ( 12 ), !

! .

7.2
(!
) .


, .

7.3.

!
, !
*
. !
, !

. , , !

.

, !
, !
, , !
, , , 35 .
!

.
. 7.4.


. !

(. 7.4). !
,
* , !
.

276

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 277

7.


. , !

, !
.

7.4.
7

'


'

'
'

'

% '
,
'


'

'
,

'
'

( 95
(

23

1 30

< 8/
2030 /

15

0,61,2 /

10

25

(

1 15
20

(
;

1020 /

( < 1
(
(

/:
250350
()
350450
()
400600
()
600800
( )

( 60
(

3644

0,52 /

10

25100
/

( > 95
(

23

( < 2 /

1 30 410 /

(
> 95
(

24

> 95

277

11,2 /
()
0,50,8 /
()

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 278


7.4.

'


'

'

% '
,
'


'

'
,

'
'

(( < 5

19

2040 /

(( 25
,
(
(

60140

13 /

(
(

<5

624

12 /
(1020 /)

4060

3,5

0,61,0 /
(610 /)
2,55 /

(1030 /)

1020

68

<10

58

( 12 /

12

>95

23

< 2 /

410 /
1 30

( < 5
(

815

( > 90
(

510 /

2030 /
30

50120

!
,
!
. , , !
, !
. , . 2,
!
, : !
,
..

278

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 279

7.

, ,
, !
!
.
, !
!
, !
( ) !
, !
.
,
!
, !
, !
"
", . 267.

279

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 280


!
:
;
;
, !
.
!
,
!
(. . 2). !
!
, !
!
, , !
, !
!
.

, , !
,
.

!
!
.
!

!
, !
,
.
!
: ,
.

1. .., .., .. . . . .
. . 1999; (3): 25881.
2. Mizushima Y., Hiratsuka H. Chemother 1988; 36: 45299.
3. Barrett W.E., Bianchine J.R. Cur.r Ther. Res. 1975; 18: 5019.
4. Offman E., Varin F., Nolan T. et al. 4th Internat. Conf. Macrolides,
Azalides, Streptogramins, and Ketolides, Barselona 1998; 111.
5. Lenfant B., Mouren M., Bryce T. et al. J. Cardiovascu.l Pharmacol. 1994;
1928.
6. Cucinell S.A., Conney A.H., Sansur M.S., Burns J.J. Clin. Pharmacol.
Ther. 1965; 6: 4209.

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 281

,
,
.
,
,
.
3,58,8 .
100200 . 1.
46!
!, , !
2.
. ,
1997 . 10%

3.
5,8%4.
,

.
5:
, !
;
( !
, !
);

;

,
;
.
,

. 56%
!

, 34% ,
10%
6. ,

281

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 282

,

!
.

1.
2.
3.
4.

Johnson J.A., Bootman J.L. J. Arch. Intern. Med. 1995; 155 (18): 194956.
Seeger J.D., Kong S.X., Schumock G.T. Pharmacotherapy 1998; 18 (6):12849.
ImbsJ.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al. Therapie 1999; 54 (1): 217.
Muehlberger N., Schneeweis S., Harford J. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1997;
6 (Suppl 3): 717.
5. : .., .., .., .. .
. . 2002; (1): 717.
6. Quality of Health Care in America Committee. Med .Gen. Med., 2000: 19.

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 283

. .
, !
, .
, .
.
, .
. .
, !
.
,
.
.
, !
.
,
, .

.
.
(max) ,

, .
(1/2) , !
, .
!
, .
!
, .
,
.
. .
.
.

283

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 284

, . : !
, .
!
.
, .
, ,
.
, !
.
(V) !
, , , !
.
.
.
, !
, , , !
, !
.
(Cl) !, !
.
() ()
!.
()
! , , !
.
, .
, .
, !
, !
.
() , !

( ).
( !
).
, .
.
, .

,
.
.
.
,
, .

284

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 285

() , !
.
,
!
.
[ (out the control).

.
!
.
, !
.
. .
!
.
. .
.
,
.
!
.

.
( ) , !
!
.
,
.
!
.
() , !
.
, !
.
. .
,
, , !
!
;
( !
, , , ).
,
, .
,
.

285

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 286

.
, () .
!
, !
.
.
.
, () .

!
.

.
, !
.
, !
.
, !
.
!
.
, !
.

.
!, !
.
, !
, !
. .
.
, !
.
, !
.
, .
.
.
. .
, .

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 287


:
1.

2.
3.
4.

5.
6. 

7.
8.
,
9.
20052006 .:











.

G_7.qxd

04.08.2005

12:03

Page 288

. .
. .
. .
. .
. .
. .
. .
. .

15.04.05. 08.08.05. .
70100/16. "SchoolBookC". . . . . 23,4.
3000 .

" "". 117420, , . , . 57.


htpp://www.litterra.ru; e!mail: info@litterra.ru
" 1"
428019, . , . . , . 15