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Abstracto:
El estrs oxidativo tiene muchas implicaciones en la patognesis de enfermedades pulmonares. En esta revisin, ofrecemos una visin general de especies reactivas de
oxgeno (ROS) y (RNS) especies y antioxidantes de nitrgeno, cmo se relacionan con la funcin fisiolgica normal y la fisiopatologa de diferentes enfermedades
pulmonares, y las estrategias teraputicas. La produccin de ROS / RNS a partir de fuentes endgenas y exgenas se discute primero, seguido por los sistemas
antioxidantes que restauran el equilibrio oxidativo y la homeostasis celular. Tambin se discute la contribucin de desequilibrio oxidante / antioxidante en la patognesis
de la enfermedad pulmonar. Se proporciona una visin general de las estrategias teraputicas, tales como aumentar la bioactividad de NO, bloqueando la produccin de
ROS / RNS y sustitucin de antioxidantes deficientes. Las limitaciones de las estrategias y los fracasos de los ensayos clnicos actuales se abordan a continuacin,
seguido por la discusin de enfoques experimentales novedosos para el desarrollo de terapias antioxidantes mejoradas.
Introduccin
El desequilibrio Oxidante/antioxidante ha sido implicado en la
patognesis de enfermedades que afectan a todos los sistemas
de rganos, incluyendo el pulmn y la vasculatura pulmonar.
El campo ha evolucionado significativamente de las primeras
investigaciones que definen la fuente de exceso de produccin
de especies reactivas del oxgeno (ROS), identific los
sistemas antioxidantes, tanto enzimticos y no enzimticos, y
estableci los daos de estrs oxidativo en estructuras
celulares. Estos primeros estudios fueron seguidos por el
descubrimiento del xido ntrico (NO) como una molcula
de sealizacin biolgica, y el emergente campo de la biologa
redox, el estudio de las especies reactivas de oxgeno y
nitrgeno como molculas de sealizacin a travs de
modificaciones especficas, reguladas y dirigidas. Numerosos
ensayos clnicos han probado diferentes estrategias para
proteger contra el estrs oxidativo o restaurar la actividad
fisiolgica de NO en el pulmn y las enfermedades vasculares
pulmonares, aunque los resultados han sido en general
decepcionantes. Este artculo de revisin destacar el principal
oxidante y sistemas antioxidantes en el pulmn; proporcionara
un marco para comprender la sealizacin redox regulada;
revisar los ensayos clnicos destinados a restaurar la
bioactividad NO, compactar ROS o antioxidantes deficientes
repletos de una variedad de enfermedades pulmonares;
especular sobre la razn de las respuestas clnicas insuficientes
generales; y proporcionar una visin general de nuevas
estrategias teraputicas actualmente bajo investigacin
diseada para superar las limitaciones con las terapias
actuales.
Informacin general de ROS / antioxidantes en la
produccin de pulmn ROS / RNS de fuentes endgenas y
su papel en las enfermedades pulmonares
Los sistemas oxidantes-antioxidantes endgenos tienen un
papel importante en las enfermedades pulmonares. Especies de
radicales reactivos son ubicuos en la naturaleza, producidos a
partir de fuentes endgenas y exgenas. Orgnulos celulares
como las mitocondrias y peroxisomas son fuentes importantes
de oxgeno reactivo (ROS) y especies de nitrgeno (RNS). En
la cadena de transporte de electrones mitocondrial, los
electrones son desapareados se generan por la fosforilacin
oxidativa, lo que reduce el oxgeno molecular, lo que lleva a la
produccin de anin superxido (O2-).
El superxido se reduce rpidamente a perxido de hidrgeno
(H2O2). Los peroxisomas son orgnulos celulares que
contienen oxidasas y catalasas. Estas enzimas juegan un papel
clave en las vas metablicas normales que contribuyen a la
catlisis de ROS y RNS subproductos, que implican a los
Homeostasis
Sistemas oxidantes-antioxidante endgeno tienen funciones
fisiolgicas importantes en la homeostasis celular y la
adaptacin celular al estrs ambiental. La produccin de ROS
como parte de la explosin respiratoria en las clulas
inflamatorias se ha reconocido desde hace tiempo para
proteger contra la invasin de organismos; las personas con
enfermedad
crnica
granulomatosa
estn
inmunocomprometidas debido a defectos en los leucocitos
para generar O2- a travs de la NADPH oxidasa (gp91phox o
NOX2). El papel del NO como una molcula de sealizacin
biolgica tambin ha sido claramente establecida, con un
papel en el mantenimiento del tono vascular, la
neurotransmisin y la funcin inmune normal. La acumulacin
de nuevos datos implica un papel clave para ROS en vas de
sealizacin importantes en varios procesos incluyendo la
proliferacin, la diferenciacin, la funcin inmune, y
vasoregulacin. Los ejemplos incluyen ROS y 4-hidroxi-2nonenal (HNE) inducida por la proliferacin celular vascular y
la angiognesis, la regulacin de H2O2 madre de mdula
derivada de la mdula y la funcin de clulas progenitoras, la
regulacin de ROS/RNS de la funcin de neutrfilos y
monocitos, y la sealizacin de ROS que regulan tono de los
vasos pulmonares, la funcin vascular de kinasa modulada y
remodelado vascular inducida por estiramiento mecnico.
Funcin
fisiopatolgica
desequilibrio-oxidantes
/antioxidante en la patognesis de la enfermedad
La fisiopatologa del estrs oxidativo se produce cuando hay
un desequilibrio en los sistemas oxidantes-antioxidante. Una
acumulacin de molculas altamente reactivas causa un dao
generalizado a ADN, lpidos, protenas e hidratos de carbono.
Existen mtodos bien establecidos para medir el estrs
Figura 1: Los enfoques teraputicos para restaurar el equilibrio redox. 1) Aumentar bioactividad de NO
catalizada por la sintetasa del xido ntrico; 2) la produccin de bloques de ROS mitocondrial producido
por la cadena de transporte de electrones, la NADPH oxidasa, la xantina oxidasa o desacoplado NOS; 3)
Scavange oxidantes txicos mediante la sustitucin enzimtica deficiente y antioxidantes NO
enzimticos, tales como SOD, catalasa, GSH, cido ascrbico, tocoferol y carotenoides.