INFECO CONGNITA POR CITOMEGALOVIRUS

SOFIA MONTEIRO, TERESA LOUREIRO, MARINA MOUCHO

O Citomegalovrus (CMV) pertence famlia dos vrus Herpes (tipo ). A

seroprevalncia para CMV varia entre 50% nos pases desenvolvidos a 90% nas
classes sociais mais baixas e pases do terceiro mundo, sendo que est relacionada
com condies sanitrias e factores scio-econmicos1. A transmisso da infeco
ocorre atravs do contacto directo com produtos biolgicos infectados, principalmente
urina e saliva, mas tambm sangue, fezes, lgrimas, secrees genitais e leite
materno. No foi demonstrada a transmisso via secrees respiratrias ou aerossis.
A excreo do vrus pode ser contnua ou intermitente, habitualmente durando
algumas semanas no adulto e meses ou mesmo anos, em crianas.
Tal como com outros vrus da famlia Herpes, infeco inicial pelo CMV
(tambm chamada infeco primria) segue-se um estado latente que dura toda a
vida, durante o qual pode ocorrer reactivao peridica. A infeco secundria pode
dever-se a esta reactivao ou re-infeco com uma diferente estirpe.
Em

adultos

imunocompetentes,

infeco

primria

habitualmente

assintomtica, mesmo durante a fase aguda. Menos de 5% das grvidas com infeco
primria por CMV so sintomticas (habitualmente com sintomas ligeiros, como febre
baixa persistente e mialgias) e uma percentagem ainda menor apresenta um sndrome
tipo-mononucleose2.
Cerca de 0.6 a 1.4% das mulheres grvidas adquirem infeco primria por
CMV e no conhecida a percentagem das que apresentam reactivao ou reinfeco. A transmisso vertical ocorre em cerca de 30% das grvidas com infeco
primria e em 1,4% com infeco secundria 3. No consensual que a taxa de
transmisso seja maior na gravidez tardia, mas est estabelecido que o risco de
consequncias graves para o feto muito superior quando se trata duma infeco
primria e quando adquirida na primeira metade da gravidez. Aparentemente o
estado de imunidade materna prvio concepo parece conferir proteco ao feto,
embora a frequncia e gravidade real dos casos de infeco fetal aps infeco
secundria esteja pouco documentada.4
A prevalncia de infeco congnita por CMV de cerca de 1% de todos os
recm-nascidos (RN). Destes, apenas 10% so sintomticos. Dos sintomticos graves
(5-10%), a mortalidade cerca de 2 a 30% e cerca de 90% dos que sobrevivem
apresentam sequelas neurolgicas (atraso mental, atraso psicomotor, hipotonia,

parsia, epilepsia, surdez neurossensorial, microcefalia ou defeitos visuais). Dos

moderadamente

sintomticos

(5-10%,

que

apresentam

hepatomegalia,

esplenomegalia, hepatite e trombocitopenia), 65-75% tm desenvolvimento normal e

25 a 35% apresentam sequelas. Dos RN assintomticos (90%), 5 a 15% apresentam
alteraes de desenvolvimento, principalmente surdez neurossensorial, que pode ser
bilateral em 50% dos casos.
DIAGNSTICO

Infeco materna
Uma vez que a infeco sintomtica apenas num reduzido nmero de casos
e, mesmo quando ocorrem sintomas, estes so inespecficos, o diagnstico de
infeco materna obriga sempre a testes laboratoriais. Testes ELISA esto disponveis
para a deteco de imunoglobulinas especficas (IgG e IgM); no entanto, a acuidade
diagnstica varia entre laboratrios (sensibilidade de 30-88%), devendo estes testes
realizar-se em laboratrios de referncia.
A seroconverso IgG (definida como o aparecimento de novo, em duas
amostras consecutivas de sangue materno, de IgG especfica numa grvida
previamente seronegativa) o melhor critrio de diagnstico de infeco materna5. A
presena de IgM, apesar de ser muito sensvel, pouco especfica: pode ser
detectada em caso de reactivaes ou reinfeces; persistir positiva 6 a 12 meses;
pode ser devida a reaco cruzada com outras IgM (como o factor reumatide) ou
falsamente positiva noutras infeces virais como o parvovrus B19 e o Epstein-Barr.
No caso da presena, em simultneo, de IgM e IgG, dever ser testada a
avidez. Este teste baseia-se na observao de que, nos primeiros meses aps
infeco, produzida IgG de baixa avidez; subsequentemente, um processo de
maturao ocorre, aps o qual produzida IgG de alta avidez. Os nveis de avidez so
expressos como uma percentagem da IgG que se encontra ligada ao antignio aps
tratamento com agentes desnaturantes e uma avidez superior a 60% altamente
sugestiva de infeco passada, enquanto que uma avidez inferior a 30% sugere uma
infeco primria recente (num perodo inferior a 3 meses). Quando realizado antes
das 16-18 semanas, a presena de baixa avidez identifica todas as mulheres com
risco de infeco fetal. Aps as 20 semanas, a sensibilidade baixa para 62%.
Nas situaes em que se encontre a presena de IgM mas sem IgG detectvel,
ter de ser confirmada ou excluda a infeco fetal pela determinao do DNA do CMV
atravs de PCR (polymerase chain reaction) ou teste Immunoblot.

Se ambas as Imunoglobulinas G e M so negativas, a grvida dever ser

aconselhada a adoptar medidas de profilaxia primria, dado o seu estado de no
imunidade. Se a grvida tiver uma profisso que obrigue ao contacto estreito com
crianas pequenas, poder ser aconselhada a pausa laboral.
Uma grvida com IgG positiva e IgM negativa, encontra-se imune para o CMV
(no devendo, no entanto, ser esquecida a possibilidade de reinfeco/reactivao,
que dever ser pesquisada em caso de sinais sugestivos de infeco por CMV). A
infeco secundria deve ser suspeitada quando h uma elevao significativa dos
ttulos de IgG, associada ou no presena de IgM, com uma alta avidez para a IgG
ou quando se observam leses ecogrficas sugestivas de infeco congnita por
CMV.
Infeco fetal
O diagnstico de infeco fetal realizado atravs da determinao do DNA
viral no lquido amnitico. A amniocentese para pesquisa de DNA viral dever ser
realizada se documentada infeco primria materna ou sinais ecogrficos sugestivos
de infeco por CMV. Em caso de infeco secundria, a amniocentese pode ser
considerada, embora o balano risco-benefcio seja diferente do da infeco primria,
devido baixa taxa de transmisso fetal nestes casos. , no entanto, fundamental
informar o casal que, mesmo neste caso, cerca de 10% destes fetos apresentam
sequelas ps-natais (em especial surdez neurossensorial e corioretinite) e que a
serologia materna no fivel para excluir infeco congnita por CMV quando os
sinais ecogrficos so evidentes.
Para efeitos diagnsticos, a amniocentese permite determinar a presena do
CMV no lquido amnitico (LA) atravs de PCR, com uma sensibilidade de 90 a 98% e
especificidade 92-98% ou atravs da cultura para CMV. No est indicada a avaliao
da carga viral. A colheita de LA s deve ser efectuada aps as 21 semanas e pelo
menos 5-7 semanas aps a data estimada da infeco, uma vez que o vrus s
excretado na urina fetal em quantidade suficiente aps esta idade gestacional e os
falsos negativos so comuns quando a amniocentese efectuada mais precocemente
em relao data de infeco6.
A cordocentese no est indicada para diagnstico. Esta tcnica invasiva
apresenta um risco de perda fetal de 1 a 3% e est aconselhada nos casos de doena
grave, para documentar disseminao da doena. A presena de trombocitopenia
inferior a 100 000/mm3 est relacionada com mau prognstico7,8. O doseamento das
transaminases no parece relacionar-se com o prognstico7.

A deteco de alteraes ecogrficas um dos parmetros que mais se

relaciona com o prognstico. O odds ratio para mau desfecho 7.2 na presena de
alteraes no cerebrais, 22.5 na presena de quaisquer alteraes e de 25.5 se
leses cerebrais so visveis.

As possveis alteraes ecogrficas so:

Sistema Nervoso Central microcefalia, calcificao dos bordos dos

ventrculos laterais e reas talmicas; ventriculomegalia; imagens vasculares
em candelabro; leses csticas occipitais (frequentes), cistos temporais,
porencefalia; hidrocefalia (menos frequente), polimicrogiria, cistos da matriz
germinal, hipoplasia/agenesia do corpo caloso, hipoplasia do cerebelo e
variante Dandy-Walker; cistos do plexo coroideu; holoprosencefalia.

Sistema gastro-intestinal intestino hiperecognico; focos hiperecognicos

hepticos e esplnicos; hepatoesplenomegalia; ascite

Sistema cardiovascular cardiomegalia; cardiomiopatia, derrame pericrdico,

defeitos cardacos septais; arritmia

Sistema urinrio rins hiperecognicos; hidronefrose

Biometrias restrio de crescimento fetal (RCF) grave e habitualmente

precoce

Lquido amnitico oligomnio associado a RCF (mais comum); hidrmnio

associado a hidrpsia fetal;

Placenta placentomegalia

Outros derrame pleural e pericrdico, ascite, hidrpsia fetal

Alguns estudos demonstraram que a Ressonncia Magntica Fetal (RMN)

oferece informao adicional, especialmente no que diz respeito ao crebro fetal,
permitindo o diagnstico de alteraes cerebrais em 46% dos casos classificados
como normais pelo exame ecogrfico9. No entanto, estudos recentes defendem que o
valor prognstico de alteraes subtis na RMN, quando isoladas, limitado10. Poder
haver um papel para a RMN em casos de calcificaes cerebrais ou hepticas
detectadas em ecografia.
MONITORIZAO
Aps o diagnstico de infeco fetal, devem ser realizadas avaliaes
ecogrficas seriadas, com 2 a 4 semanas de intervalo, para avaliar a existncia de
sinais de afeco fetal.

PROGNSTICO
Um dos principais problemas o facto de resultados positivos na amniocentese
no discriminarem entre recm-nascidos que vo nascer afectados ou no. Por este
motivo, tm vindo a procurar-se factores que auxiliem na avaliao do prognstico da
doena. A deteco de alteraes ecogrficas um dos parmetros que mais se
relaciona com o desfecho, sendo as leses cerebrais as que mais se associam a um
prognstico reservado (OR: 25.5). No entanto, menos de 25 % dos fetos afectados
apresentam alteraes detectveis por ecografia. Recentemente, foi demonstrado que
o valor preditivo positivo do exame ecogrfico para infeco por CMV era baixo no que
dizia respeito aos fetos apenas expostos in utero (36%), mas alto para os fetos com
infeco congnita (78%)11.
A deteco do DNA do CMV no LA pelo PCR til no diagnstico pr-natal de
infeco congnita. No entanto, esta tcnica no permite prever quais os fetos que
sero sintomticos ou assintomticos ao nascimento. A quantificao do DNA e a
presena de determinados polimorfismos foi proposta para determinao do desfecho,
mas os resultados dos diferentes estudos so contraditrios, no havendo evidncia
de que possam utilizar-se. Relativamente infeco fetal, foi relatado que a presena
de 103 genoma equivalente (GE)/ml no LA predizia transmisso vertical em 100%.
Revello et al12 mostrou que todos os fetos com PCR positivo no LA estavam infectados
ao nascimento, confirmando que mesmo cargas virais muito baixas estavam
relacionadas com infeco no RN. Relativamente ao uso da carga viral para avaliar o
prognstico, preciso precauo na interpretao dos resultados. Guerra et al11
props o uso de um limiar discriminatrio de carga viral superior a 10 5 para mau
desfecho, no entanto outros estudos7,13 demonstraram que cargas virais baixas podem
associar-se a anomalias ecogrficas e por outro lado cargas virais altas foram
detectadas em fetos assintomticos. Para alm disso, a carga viral relaciona-se com a
idade gestacional no momento da amniocentese e com o intervalo de tempo entre a
infeco materna primria e a amniocentese.
Foi, por vezes, recomendada a realizao de cordocentese para contagem de
plaquetas nos casos de infeco fetal documentada, devido ao seu valor prognstico
(OR: 1.1 por cada 10 000/mm3 de decrscimo nas contagem de plaquetas)7

TRATAMENTO e PREVENO
Apesar dos avanos quanto ao diagnstico da infeco por CMV, pouco se
evoluiu no que diz respeito s possibilidades teraputicas, no existindo um
tratamento eficaz. Deste modo, medidas higinicas de preveno tm um papel

importante em mulheres de alto risco que sejam sero-negativas14. Uma vez que no
existe tratamento eficaz, a interrupo mdica de gravidez uma opo, colocando-se
essencialmente quando na presena de leses cerebrais graves ou doena antenatal
comprovadamente disseminada. Actualmente, no existem opes teraputicas
vlidas, a no ser no decurso de ensaios clnicos.
Globulina Hiper-imune especfica para CMV
Nos casos de grvidas com primo-infeco, o uso desta imunoglobulina,
apesar de ainda investigacional, tem tido resultados promissores, com vrios estudos
a documentarem a provvel eficcia da GHI

15,16

. Apesar de ainda faltarem ensaios

clnicos controlados e randomizados, tem vindo a surgir entre os obstetras o consenso

da sua utilizao nos casos de evidncia ecogrfica de doena fetal, como alternativa
interrupo da gravidez15
Tratamentos anti-virais
Actualmente, devido aos efeitos teratognicos potenciais e a toxicidade dos
frmacos disponveis, no est preconizada a utilizao de tratamento anti-viral na
gravidez. No entanto, o uso de Aciclovir e Valaciclovir comum desde h vrios anos
em grvidas com infeco por herpes simplex, sem serem reportados efeitos laterais
importantes. Esto a decorrer estudos para avaliar a utilidade do uso de Valaciclovir
(8g/dia) conjuntamente com Globulina Hiper-imune especfica para CMV no tratamento
de fetos infectados por CMV.
Vacina
O desenvolvimento de uma vacina dever ser o principal objectivo para a
preveno da infeco congnita por CMV, diminuindo assim o problema de sade
pblica que o desta doena, principal causa infecciosa de atraso mental e surdez
neurossensorial de causa infecciosa. No entanto, no existem de momento
perspectivas do desenvolvimento a curto prazo destas vacinas.

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