Sociedad Iberoamericana

de Informacin Cientfica

Eficacia del Aripiprazol

en el Trastorno Autista
Resumen objetivo elaborado
por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC sobre la base del artculo

Aripiprazole: A Review of Its Use in the Treatment of Irritability Associated

with Autistic Disorder Patients Aged 6-17
de

Douglas-Hall P, Curran S, Bird V, Taylor D

integrantes de

Institute of Psychiaty,
Kings College London, Londres, Reino Unido
El artculo original, compuesto por 7 pginas, fue editado por

Journal of Central Nervouse Disease

3:143-153, 2011

El aripiprazol es particularmente til para reducir la irritabilidad asociada con el trastorno

autista, en pacientes de 6 a 17 aos. La sedacin es el efecto adverso ms frecuente.
La seguridad y eficacia del frmaco a largo plazo todava no se conocen.

Introduccin
El compromiso para las interacciones sociales, las dificultades para la comunicacin y el comportamiento restrictivo
repetitivo son los tres hallazgos que caracterizan el autismo
o trastorno autista (TA), una enfermedad que persiste de por
vida. Por lo general, el TA surge antes de los tres aos de edad.
Actualmente se considera la denominacin de trastorno del espectro autista (TEA), el cual incluye no slo el TA sino tambin
el sndrome de Asperger y lostrastornos generalizados del desarrollo no especificados, segn las definiciones del DSM-IV. El
sndrome de Rett, muy infrecuente, y el trastorno desintegrativo de la infancia son otras anormalidades incluidas en el TEA.
La prevalencia estimada del TEA en la poblacin infantil es
del 1%; el TEA es alrededor de cuatro veces ms frecuente entre los varones. Por lo general, el TEA persiste de por vida; en
el 30% de los pacientes se asocia con compromiso intelectual,
en tanto que entre el 5% y 44% de los enfermos presentan
epilepsia.
Si bien los programas educativos y de comportamiento
representan el pilar teraputico para estos pacientes, ciertas
anormalidades de la conducta, por ejemplo la agresin, la conducta autolesiva y la irritabilidad, complican considerablemente la evolucin y la integracin de los nios con TEA. La terapia
farmacolgica tiene, por objetivo, mejorar los trastornos de la
conducta.
Antes de la introduccin de los antipsicticos atpicos, el
haloperidol era una droga comnmente utilizada por los pacientes con TEA. El tratamiento, sin embargo, se asocia con
ndices altos de efectos extrapiramidales. Diversos estudios demostraron la eficacia de la risperidona para el tratamiento de
los trastornos graves de la conducta en los pacientes con TEA;
sin embargo, se asocia con aumento del apetito y del peso,
trastornos gastrointestinales, sedacin, hiperprolactinemia,
temblor y taquicardia.
En los ltimos aos se ha prestado mucha atencin al aripiprazol, otro antipsictico atpico que rara vez induce hiperprolactinemia y con un mejor perfil metablico, en comparacin
con otros antipsicticos atpicos. En el presente artculo se revisan las propiedades farmacolgicas y clnicas del aripiprazol,
en nios y adolescentes con TEA.

Propiedades farmacolgicas
El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores de dopamina D2, es decir que si bien evita la unin de la dopamina
endgena a los receptores, simultneamente induce su activacin, aunque en menor magnitud, respecto de la dopamina. La
accin de los agonistas parciales se relaciona con la funcin basal de los neurotransmisores; de hecho, en presencia de niveles
altos de dopamina endgena, el aripiprazol reduce la transmisin dopaminrgica, pero si la actividad de la dopamina es
baja, el frmaco aumenta la transmisin mediada por este neurotransmisor. La capacidad de actuar simultneamente como
antagonista y agonista es particularmente til en los enfermos
con esquizofrenia, ya que los sntomas positivos obedeceran
al exceso de dopamina, mientras que los sntomas negativos
seran consecuencia de la menor actividad dopaminrgica.
Los estudios de modelos con animales y con seres humanos
revelaron que la menor funcin de la dopamina es responsable
de algunas manifestaciones del TEA; el aripiprazol acta como
un agonista dopaminrgico en aquellas reas con menor funcin de la dopamina. Por sus caractersticas farmacolgicas, el
aripiprazol no se asocia con la aparicin de efectos extrapiramidales; de hecho, los estudios con tomografa por emisin de
positrones (PET, por su sigla en ingls) confirmaron la ausencia
de efectos extrapiramidales, incluso cuando el 95% de los receptores D2y D3estn ocupados por el frmaco.
El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores 5HT1Ay un
fuerte antagonista de los receptores 5HT2A; en cambio, ejerce efectos
moderados sobre los receptores alfa-1 adrenrgicos, de histamina
H1y de serotonina 5HT2C. Estas propiedades explican la incidencia
baja de hipotensin postural, sedacin y aumento del peso corporal.

Propiedades farmacocinticas
En dos estudios (n = 9 y n = 11) llevados a cabo con hombres
sanos, la concentracin plasmtica mxima se observ entre
las 3.4 y las 6.8 horas despus de la administracin de una nica dosis de aripiprazol, en tanto que la vida media plasmtica
fue de 47.4 horas a 68.1 horas. Elestado estacionariose logra
luego de la administracin sostenida de aripiprazol durante 14
das; los niveles plasmticos se relacionan de manera lineal con
la dosis, en el espectro de 5 mg a 30 mg por da.

En un trabajo con enfermos de 10 a 17 aos, la concentracin plasmtica mxima se observ a las dos horas, luego del
tratamiento durante 15 das con dosis fijas de 20 mg, 25 mg
o 30 mg diarios, de modo tal que el nivel plasmtico mximo
tendra lugar ms rpidamentey sera de mayor magnituden
los nios y adolescentes, en comparacin con los adultos, posiblemente como consecuencia del menor peso y volumen de
distribucin en los primeros.

Metabolismo del aripiprazol

El frmaco es metabolizado por la CYP2D6 y la CYP3A4;
los inhibidores de estas enzimas disminuyen la depuracin del
aripiprazol y, por lo tanto, aumentan la concentracin plasmtica del frmaco. El aripiprazol no parece interactuar con el
metabolismo de la warfarina, el omeprazol, el litio o el cido
valproico.
El metabolismo del aripiprazol no se compromete en los
enfermos con trastornos hepticos; las propiedades farmacocinticas no estn influidas por la edad o el sexo. La dosis no
debe modificarse en los pacientes con insuficiencia renal. La
absorcin del frmaco no es modificada por los alimentos o
el pH gstrico.

Metodologa
Los trabajos para la presente revisin sistemtica y metanlisis se identificaron mediante una bsqueda enEmbase,Medline,PsychInfo,Google ScholaryPubmed.
Se identificaron dos estudios aleatorizados, a doble ciego, y
controlados con placebo, cuatro trabajos abiertos y tres series
de casos.

Eficacia teraputica
Dos trabajos, de ocho semanas de duracin, aleatorizados,
a doble ciego, y controlados con placebo, evaluaron la eficacia
del aripiprazol en la disminucin de la irritabilidad en pacientes
de 6 a 17 aos con TA, diagnosticado sobre la base de los
criterios del DSM-IV-TR y de laAutism Diagnostic InterviewRevised(ADI-R). Los enfermos tambin presentaban trastornos graves del comportamiento (agresin, conducta autolesiva, rabietas y agitacin). El criterio principal de valoracin
fue el cambio en la subescala de irritabilidad de laAberrant
Behaviour Checklist(ABC-I); los enfermos deban presentar
un puntaje de 18 o mayor, y 4 puntos en laClinical Global
Impressions-Severity(CGI-S). El principal criterio secundario de
valoracin fue la modificacin en laClinical Global ImpressionImprovement(CGI-I).
En los dos trabajos, respecto del placebo, el aripiprazol se
asoci con mejoras significativas en ambas escalas en la octava
semana de valoracin. En el estudio de Marcus y colaboradores
se compararon dosis fijas de aripiprazol (5, 10 y 15 mg por da)
y placebo. En la primera semana, el tratamiento con 15 mg diarios de aripiprazol se asoci con cambios sustancialmente ms
importantes que el placebo en la ABC-I; a partir de la semana
2, todos los esquemas de aripiprazol superaron en eficacia al
placebo. El ensayo de Owen y colaboradores fue de dosis flexible;
en la semana 1 se constataron mejoras significativas en la ABC-I,
entre los enfermos tratados con 2 mg por da de aripiprazol. En
la octava semana, el aripiprazol se asoci con reducciones importantes de los puntajes en la ABC-I (-12.9; p < 0.001). Los puntajes
en la CGI mejoraron entre la primera y la octava semanas. Entre
las semanas 1 y 8 se produjeron mejoras importantes en la CGI;
en la semana 8, los puntajes promedio fueron de 2.2 y 3.6 en los
grupos de aripiprazol y placebo, respectivamente (p < 0.001). La
respuesta a la terapia (reduccin de la puntuacin en la ABC-I
del 25% o mayor y dos puntos o menos en la CGI-I) se compro-

b a partir de la segunda semana (30.4% y 4.1%, en el mismo

orden, en la segunda semana y 52.2% y 14.3%, respectivamente, en la semana 8). Al final del estudio, el 5%, el 33%, el
41% y el 21% de los enfermos reciban tratamiento con 2 mg,
5 mg, 10 mg y 15 mg diarios de aripiprazol, respectivamente.
El metanlisis de los dos trabajos, con modelos de efectos
aleatorios, confirm la superioridad del aripiprazol, respecto
del placebo, en trminos de la reduccin de la irritabilidad en
la ABC-I.

Tolerabilidady seguridad
En el estudio de Marcus y colaboradores se refirieron dos
efectos adversos graves: un caso de presncope en el da 17
del tratamiento con 5 mg diarios de aripiprazol y un caso de
agresin, un da despus de interrumpida la terapia (el efecto
no se consider relacionado con el aripiprazol). Globalmente,
en los dos estudios, los efectos adversos ms frecuentes fueron la sedacin, la fatiga, los vmitos, el aumento del apetito,
la somnolencia, el temblor, la pirexia, el babeo y las cefaleas.
Se produjeron efectos extrapiramidales en el 11.8% de los enfermos que recibieron placebo y en el 23.1%, 22% y 22.2%
de los pacientes asignados al tratamiento con aripiprazol en
dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg por da, respectivamente. En
el estudio de Owen y colaboradores, el 10.6% de los pacientes asignados a aripiprazol, en comparacin con el 6% de los
enfermos del grupo placebo, interrumpieron el protocolo en
forma prematura por efectos adversos. En el estudio de Marcus y colaboradores, la sedacin, el babeo y el temblor fueron
los efectos que con mayor frecuencia motivaron la interrupcin
del protocolo.
En el estudio de Owen y colaboradores se registraron efectos extrapiramidales en el 14.9% de los enfermos tratados con
aripiprazol y en el 8% de los sujetos asignados a placebo; las
diferencias no fueron estadsticamente significativas en ninguna de las escalas utilizadas para su valoracin. La incidencia
de efectos extrapiramidales, en el estudio de Marcus y colaboradores, fue del 22.4% y del 11.8%, en el mismo orden. El
aripiprazol se asoci con mejoras de laAbnormal Involuntary
Movement Scale(AIMS). No se encontraron diferencias importantes entre los grupos al aplicar laBarnes Akathisia Rating
Scale(BAS).
Si bien en uno de los estudios todos los pacientes que recibieron aripiprazol aumentaron de peso, el efecto no motiv
la interrupcin del protocolo en ningn caso. En el estudio de
Owen y colaboradores se observ un aumento significativo
del peso corporal, del 7% o ms, en el 28.9% de los enfermos tratados con aripiprazol, en comparacin con el 6.1% de
los pacientes asignados a placebo (p < 0.01). En ese mismo
estudio no se refirieron cambios significativos en los niveles
sricos de los triglicridos, lipoprotenas de baja densidad, lipoprotenas de alta densidad y colesterol total. En el estudio
de Marcus y colaboradores, los resultados fueron similares; sin
embargo, el 3.6% de los enfermos asignados a placebo, en
comparacin con el 11.5%, el 3.1% y el 10% de los pacientes
tratados con aripiprazol en dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg por da,
respectivamente, presentaron aumento de los niveles sricos de
los triglicridos, por encima de los valores de referencia, de 120
mg/dl en las mujeres, y 160 mg/dl en los hombres. Asimismo, dos
enfermos tratados con 15 mg diarios de aripiprazol y un paciente
asignado a la terapia con 5 mg de aripiprazol por da presentaron
niveles reducidos de las lipoprotenas de alta densidad. En ambos
estudios, todas las dosis de aripiprazol se asociaron con reducciones significativas de la concentracin plasmtica de prolactina.
Diversos estudios naturalistas y de series de casos refirieron
una reduccin de los trastornos conductuales en los enfermos

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que recibieron aripiprazol, con ndices de respuesta del 16.7%

al 40%.

Papel del aripiprazol en el tratamiento del TA

La terapia conductual y educativa representa el abordaje de
primera lnea para los enfermos con TA. Sin embargo, estos
pacientes presentan con frecuencia otras anormalidades psiquitricas, tales como trastorno por dficit de atencin e hiperactividad, epilepsia, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo
y trastornos del estado de nimo. Clsicamente, el comportamiento restrictivo repetitivo suele tratarse con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). En un estudio,
la fluoxetina fue ms eficaz que el placebo, en tanto que en
otra investigacin, el citalopram no result ms til y se asoci
con ms efectos adversos. Segn los resultados de una revisin
sistemtica de laCochrane Collaboration,los ISRS no seran
beneficiosos en los TEA; incluso podran asociarse con efectos
deletreos.
La risperidona fue el primer frmaco aprobado para el tratamiento de la irritabilidad, asociada con el TA en nios y adolescentes. Dos estudios a doble ciego de ocho semanas y la
extensin abierta de seis meses del estudio RUPP demostraron
la eficacia de la risperidona en estos enfermos. Aunque no
existen ensayos de comparacin directa entre la risperidona
y el aripiprazol, los resultados del metanlisis efectuado por
los autores indican una eficacia similar para ambos frmacos.
Los efectos adversos ms frecuentes asociados con el tratamiento con risperidona incluyen la somnolencia y el aumento
del apetito; en un trabajo, el frmaco tambin se asoci con
taquicardia (9.2% de los casos), distona (15.8% de los enfer-

mos) y parkinsonismo (10.5% de los pacientes). Adems, la risperidona es el antipsictico atpico que, con mayor frecuencia,
induce hiperprolactinemia, un trastorno asociado con amenorrea, infertilidad, galactorrea, ginecomastia y, posiblemente,
disminucin de la densidad mineral sea y osteoporosis.
El aripiprazol no induce aumento de los niveles sricos de
prolactina; en cambio, puede asociarse con su disminucin. El
papel del aripiprazol para el tratamiento prolongado del TA
todava no est determinado.Adems se requieren estudios
comparativos entre frmacos activos.

Dosis recomendadas
El aripiprazol fue aprobado por laFood and Drug Administrationde los Estados Unidos en 2009 para el tratamiento de
la irritabilidad asociada con el TA, en pacientes de 6 a 17 aos.
La terapia se inicia con 2 mg por da; la dosis mxima es de
15 mg diarios.Existe una presentacin en solucin oral adems
de los comprimidos.

Conclusin
El presente metanlisis indica que el aripiprazol es eficaz
para reducir la irritabilidad en nios y adolescentes con TA;
el tamao del efecto fue de -0.64 (intervalo de confianza del
95% de -0.90 a -0.39; p < 0.00001), a juzgar por los valores
de la subescala de irritabilidad de la ABC-I.
En los trabajos de Marcus y colaboradores y de Owen y colegas, el 84.3% y el 91.5% de los pacientes, en orden respectivo, presentaron al menos un efecto adverso; la mayora
de ellos fue de intensidad leve a moderada. La eficacia y la
seguridad del aripiprazol a largo plazo todava no se conocen.
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