Facultad medicina humana

Escuela acadmica profesional tecnologa mdica

SEMESTRE

PRIONES
CURSO:

BIOLOGA

DOCENTE:

GIANCARLO TORRES GAMARRA

ESTUDIANTE:

ARIAS AYALA JOSE

GALVAN CRISOSTOMO GIANCARLO
HORMAZA CACERES KEVIN BRIAN

NOVIEMBRE - 2013 - II
HUANCAYO PILCOMAYO

DEDICATORIA:
EL Presente trabajo est dedicado a nuestros padres; que cada da lo
dan todo por forjarnos un mejor futuro, haciendo un esfuerzo por
apoyarnos de la mejor manera posible, dejando en ello su tiempo y
poniendo sus esperanzas en nosotros.

INDICE:

INTRODUCCIN
CAPITULO 1
1.1 HISTORIA Y ESTRUCTURA
1.1.1 Resea historia
1.1.2 Estructura primaria de la PrP
1.1.3 Morfologa estructural de la PrP

CAPITULO 2
2.1 LOCALIZACION, EXPRECION Y TEORIAS DEL CAMBIO
CONFORMACIONAL
2.1.1 Localizacin y expresin de la PrP
2.1.2 Potenciales funciones de la PrPC
2.1.3 Teoras del cambio conformacional de los priones
2.1.3.1 Desestabilizacin de la PrPC debida a mutaciones
del gen PRNP

2.1.3.2 Interacciones moleculares entre PrPC y

PrPSc
2.1.3.3 Procesos postraduccionales
2.1.3.4 Glicosilacin de la PrPC
2.1.3.5 Intermediario de plegado de la PrP

2.1.4 Rol de la hlice 1 en la patognesis

CAPITULO 3
3.1 ENFERMEDADES CAUSADAS POR PRIONES
3.1.1 Historia
3.2 Etiologa Y Caracterizacin De Las Enfermedades Por
Priones
3.3 Neuroinvasin
3.4 Clasificacin De Las Enfermedades Prinicas Humanas
3.4.1 Enfermedad De Creutzfeldt-Jakob
3.4.1.1 Epidemiologa
3.4.1.2 Caractersticas Clnicas
3.4.1.3 Nueva Variante De La Enfermedad De
Creutzfeldt-Jakob
3.4.1.4 Neuropatologa
3.4.2 Enfermedad De Gertsmann Straussler Scheinker
3.4.3 Kuru
3.4.4 Insomnio Familiar Fatal (Iff)
3.5 Similitud Con Otras Enfermedades
Neurodegenerativas:
3.6 Tratamiento

CONCLUSIONES

BIBLIOGRAFIA
ANEXOS

INTRODUCCIN

Existe un grupo de enfermedades degenerativas del sistema nervioso

central (SNC), que afectan al ser humano y a algunos animales, que
poseen carcter transmisible y que se manifiestan mediante diversas
formas clnicas. Desde el punto de vista patolgico, se caracterizan
por

presentar

astrocitosis

reactiva,

lesiones

vacuolizantes

(espongiformes) y depsitos amiloideos, en ausencia de reaccin

inflamatoria; entre su sintomatologa se incluyen ataxia, temblor
generalizado, alteraciones de la memoria, prdida de coordinacin,
detrimento

de

las

habilidades

cognitivas,

disfuncin

motora,

demencia progresiva e, infaliblemente, la muerte. En conjunto, dichas

cuadros patolgicos se conocen bajo el nombre de enfermedades
neurodegenerativas

transmisibles,

encefalopatas

espongiformes

transmisibles (EETs), o simplemente enfermedades causadas por

priones o prionopatas (EPRs). En el ser humano, las ms destacadas
son el kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), el insomnio
familiar fatal (IFF), la angiopata amiloide cerebral causada por
priones (AAC-PRP) y el sndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker
(GSS), y en animales, la encefalopata espongiforme bovina (EEB,
conocida vulgarmente como mal de la vaca loca) y el scrapie (o
prurito lumbar) en ovinos, siendo esta ltima la enfermedad en la que

se han centrado la mayor parte de los estudios experimentales. A

pesar de su capacidad de transmisin, no se ha demostrado
convincentemente que estas patologas estn causadas por ningn
agente microbiano convencional, y se supone que son ocasionadas
por una protena denominada prin (Prusiner, 1991 y 1995).
Un prin se define como un agente patgeno infeccioso de estructura
estrictamente proteica, resistente a los procedimientos que modifican
o hidrolizan los cidos nucleicos (Tyler et al, 1995). El trmino fue
introducido por Prusiner en 1982, con el propsito de destacar que se
trata de agentes distintos de virus y viroides. Justamente, la palabra
prin resulta ser el apcope de la expresin proteinaceous infectious
particles del ingls: partcula proteica infecciosa- (Prusiner, 1987).
Resultan sorprendentes dos hechos relacionados con estos procesos
patolgicos: en primer lugar, que el agente causal de la enfermedad
sea una protena transmisible que se multiplica en el husped y que
no se halla asociada a cidos nucleicos, por lo que no parece un
componente estructural o enzimtico de un microorganismo o agente
biolgico convencional (virus, viroide u otro), y en segundo lugar,
aparentemente, en contradiccin con el anterior, algunas de las
enfermedades englobadas en esta clasificacin pueden presentarse
de tres modos distintos: espordicamente, por infeccin exgena o
como una enfermedad familiar (gentica, heredable), siendo todas las
formas transmisibles experimentalmente.
Sin embargo, ambos hechos podran tener una explicacin comn.
Las clulas del ser humano y de los animales producen en
condiciones fisiolgicas una protena normal de elevada homologa en
todas las especies estudiadas, de 253-254 aminocidos (33-35 kDa de
masa); esta protena se ha denominado PrP (protena del prin). Si
bien se desconoce su funcin fisiolgica, se ha postulado que podra
estar relacionada con el desarrollo neuronal, dado que su expresin
es ms abundante en las clulas del SNC que en otros tejidos. No
obstante, animales transgnicos en los que se ha suprimido el gen

que la codifica presentan un desarrollo normal. La protena, tambin

denominada PrPC (c por celular), es procesada y exportada a la
superficie celular, donde se une a un residuo de fosfatidilinositol
glucosilado (GPI). Posteriormente, la protena podra ser endocitada
en vacuolas citoplsmicas y ser catabolizada o bien regenerada,
volviendo a la superficie. En las preparaciones del tejido cerebral de
los animales con scrapie se detect una protena con caractersticas
fisicoqumicas diferentes a la PrPC, ya que era resistente a las
proteasas y a otras sustancias con actividad proteoltica (Bolton et al,
1982; McKinley et al 1983) y capaz de formar agregados y depsitos
fibrilares (Prusiner et al, 1983; Merz et al, 1981). Presentaba la misma
secuencia de aminocidos que la PrP normal (PrPC), pero haba
sufrido un cambio conformacional (de plegamiento) que podra
justificar las diferencias con aquel, y se la denomin PrPSc (sc por
scrapie). En las dems enfermedades degenerativas transmisibles se
han

hallado

protenas

con

estas

caractersticas:

igualdad

de

secuencia y cambio conformacional respecto a la PrPC se han

denominado segn la enfermedad PrPECJ, PrPGSS y otras, pero
algunos autores, dada la homologa de la secuencia primaria entre
todas ellas, las denominan colectivamente PrPSc. Esta protena
constituira el prin. Adems de las evidencias epidemiolgicas, estas
enfermedades (humanas y animales) se han podido transmitir a
animales de experimentacin, inicialmente ovejas y cabras. La
posibilidad

de

transmitir

el

scrapie

pequeos

roedores

de

laboratorio y reducir el tiempo de incubacin de la enfermedad facilit

el anlisis emprico de estos procesos (Kimberlin et al, 1977) y la
obtencin

de

cantidades

sustanciales

de

protena

altamente

purificada, y se observ que la protena depositada intracelularmente

es la PrP 27-30 (27-30 kDa), que es un fragmento (proteasa resistente
con 67 aminocidos menos) de la PrPSc (de 33-35 kDa). La PrP 27-30
sera un catabolito de la PrPSc; ambas son capaces de transmitir y
reproducir la enfermedad (Pablos-Mndez et al, 1993). Como se ha
sealado, no existen diferencias en la secuencia de aminocidos entre

la PrPC y la PrPSc de una misma especie animal (y escasa diferencia

interespecfica; aproximadamente 5-30 aminocidos), ni tampoco se
han detectado diferencias en la organizacin del gen en animales
sanos o enfermos, lo que implicara que la diferencia entre ambas no
es una mutacin, sino un plegamiento diferente de la protena
elaborada (Oesch et al, 1985).
En el presente trabajo, se discutirn los puntos de mayor relevancia
concernientes a la protena prin humana, en cuanto a su estructura,
composicin, localizacin y posibles funciones, con la finalidad de
confluir en la problemtica del plegado proteico y su impacto en el
desarrollo de patologas neurodegenerativas asociadas al cambio
conformacional de la protena en cuestin. Para ello, se recabar
informacin bibliogrfica en la cual se discuta en profundidad
cuestiones biofsicas inherentes a la PrP, de modo de fundamentar
nuestras observaciones en base al estudio minucioso y experimental
de la bioqumica de esta macromolcula.

CAPITULO 1

1.1 HISTORIA Y ESTRUCTURA

1.1.1 Resea historia

A mediados del siglo XVIII, se manifestaron las primeras referencias
de enfermedades espongiformes transmisibles, cuando ganaderos
europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa letal que
afectaba a ovejas y cabras, la cual fue denominada tembladera (en
ingls, scrapie). El cerebro de estos animales presentaba un aspecto
de "esponja", del cual deriva el trmino "espongiforme". Recin a
principios

del siglo XX, se detallaron los primeros casos de

encefalopata espongiforme en humanos, padecimiento que fue

bautizado como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Posteriormente, se
demostr

que

estas

enfermedades

eran

transmisibles.

El

descubrimiento del agente patgeno fue atribuido a Stanley Prusiner

en 1982, quien demostr que se trataba de partculas puramente
proteicas, libres de cidos nucleicos, y design al agente infeccioso
con el nombre de prin. Gracias a este descubrimiento, le fue
otorgado el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina, en 1997. Aunque la
naturaleza del agente infeccioso an era una incgnita, Prusiner
someti los priones a distintos tratamientos con el fin de alterar las
protenas, de modo tal de perturbar su capacidad infecciosa. Observ
que perdan infectividad una vez tratados con fenol (agente
desnaturalizante de protenas, pero no de cidos nucleicos), aunque
eran resistentes a algunos de los procesos de degradacin proteica,
en particular, al tratamiento con proteasas. Sin embargo, si los
someta a la accin de enzimas que atacaban a los cidos nucleicos
(ADN y ARN nucleasas), radiacin UV o a la modificacin con

hidroxilamina, las partculas no perdan infectividad. Estos estudios

llevaron a concluir que los priones eran partculas patgenas de
naturaleza proteica y sin asociacin a cidos nucleicos (Prusiner,
1982). Este investigador consigui, ms adelante, infectar ratones
con el prin de la tembladera, logrando un modo para reproducirlos,
aislarlos y estudiarlos ms a fondo (Prusiner, 1984).

1.1.2 Estructura primaria de la PrP

La protena prin celular humana (hPrPC o simplemente PrPC) consta
de

253

aminocidos

y,

mediante

secuenciacin

proteica

espectrofotometra de masas, se ha establecido que la PrPSc tambin

contiene la misma cantidad de residuos, idnticos a los que se
deduce de la secuencia del gen que codifica para la protena prin
normal. Ambas isoformas son codificadas por un nico gen llamado
PRNP, que en el ser humano se localiza en el brazo corto del
cromosoma 20 (Caughey et al, 1988; Chesebro et al, 1985; Oesch et
al, 1985). Este gen est presente en mamferos, aves e incluso en los
reptiles y la secuencia de aminocidos para la cual codifica ha
mantenido gran homologa en la escala filogentica.
PrPC y PrPSc poseen un peso molecular aparente de 33-35 kDa en
geles de SDS poliacrilamida. Despus del tratamiento con protenasa
K (serin hidrolasa de amplio espectro para la digestin general de
protenas en muestras biolgicas), PrPSc se acorta a un tamao de
27-30 kDa, en tanto que PrPC desaparece como consecuencia de la
digestin.
La PrPC es sintetizada en los ribosomas del retculo endoplsmico
(RE) y es translocada de manera cotraduccional al interior de esta
organela, debido a la accin de una secuencia seal constituida por
los primeros 22 aminocidos del extremo amino terminal (N-terminal)
de la protena (Hlscher et al, 2001). Una vez dentro del RE, la
secuencia seal (residuos 1-22) es escindida en forma proteoltica,

como parte del procesamiento postraduccional normal al cual es

sometido la protena. De igual forma, ocurre la eliminacin de 22
aminocidos de su extremo carboxilo terminal (Cterminal). Luego del
procesamiento de los fragmentos N- y C- terminales, tanto PrPC como
PrPSc poseen un total de 209 residuos. El dominio C-terminal, un
segmento

altamente

hidrofbico,

contiene

una

seal

para

la

incorporacin de una o dos cadenas de oligosacridos conocidas

como glicosilfosfatidilinositol (GPI), probablemente en la serina
nmero 231 (Prusiner, 1982, 1984, 1995, 1998; Coria, 2002). El GPI se
une covalentemente a los lpidos de la membrana plasmtica de las
clulas, de manera que la protena queda expuesta al medio
extracelular. Cerca del extremo N-terminal, se localiza una regin que
contiene

de

repeticiones

en

tandem

del

octapptido

PHGG(G/S)WGQ (entre los residuos 60 y 93), rico en aminocidos

prolina y glicina. Adems, posee una secuencia homloga que ha
perdido un residuo de histidina (PQGGGGWGQ, entre los residuos 52 y
60). Este dominio, junto con dos residuos de histidina en las
posiciones 96 y 111, constituye un sitio de unin de Cu2+. Por otra
parte,

el

dominio

N-terminal

posee

adems

una

secuencia

palindrmicas, AGAAAAGA, que podra estar involucrada en la

fribrillognesis (Jobling et al, 1999). Continuando con el anlisis de la
secuencia aminoacdica, luego de las repeticiones octapeptdicas, la
PrP posee un segmento central, altamente conservado, rico en
aminocidos

hidrofbicos

(aminocidos

110/113

128).

Esta

secuencia constituye un dominio transmembrana. La PrPC muestra

dos

sitios

susceptibles

posteriormente,

este

de

glicosilacin.

evento

Como

postraduccional

se

analizar

se

produce

particularmente en forma de N-glicosilacin, en las asparaginas 181 y

197. Por ltimo, cabe destacar la formacin de un nico puente
disulfuro entre los residuos de cistena 179 y 214.

1.1.3 Morfologa estructural de la PrP

En condiciones normales, la molcula de PrPC adopta una disposicin

enmadejada, plegada en mltiples hlices (espirales o cilndricas)
denominadas hlices-. Dado que no ha sido posible producir cristales
de la protena prinica, la estructura tridimensional de la PrPC se ha
estudiado principalmente por resonancia magntica nuclear (RMN).
Estos

estudios

sealan

que

la

hPrPC

posee

un

dominio

desestructurado N-terminal, que involucra por los residuos 23-119, y

un dominio globular C-terminal, que se extiende desde el aminocido
125 hasta el 231. Este ltimo dominio presenta tres estructuras hlice en los residuos 143-153, 171-192 y 199-226 (H1, H2 y H3,
respectivamente), y dos lminas -plegada antiparalelas localizadas
en los residuos 128-131 y 160-163 (S1 y S2, respectivamente) (James
et al, 1997; Riek et al, 1997). Adems, puede ser dividido en dos
subdominios: un subdominio largo en forma de hebilla (hairpin),
constituido por la H1 y las lminas antiparalelas, y un subdominio
puramente alfa helicoidal, que contiene las estructuras H2 y H3
(Jamin et al, 2002). Asimismo, dentro de este dominio C-terminal, se
han localizado tres regiones de irregularidad estructural: la primera
consta de un asa compuesta por los aminocidos 167-171, la segunda
comprende a los aminocidos 187-194 y la tercera, a los residuos
219-228.
Por otra parte, estudios de un PrP sinttico han demostrado la
existencia de una regin adicional que no se dispone en hlice-, la
cual est comprendida por los residuos 90-145. Dentro de esta
secuencia, los aminocidos 113-128 estn muy conservados, y como
ya se ha mencionado, corresponden a una regin transmembrana.
PrPC y PrPSc han podido ser diferenciadas experimentalmente gracias
a que ambas isoformas difieren notablemente en sus propiedades
fisiolgicas y conformacionales. Estudios de dicrosmo circular (CD) en
el UV lejano, han permitido determinar la composicin en cuanto al
contenido de estructura secundaria presente en cada una variantes,
permitiendo su fcil diferenciacin: PrPC est compuesta por un 42%

de estructuras -hlices y un 3% de lminas -plegada, mientras que

PrPSc est formada por un 43% de hojas -plegada y 30% de hlices
.
La Figura 1 muestra los espectros caractersticos de CD en el UV lejano para
las isoformas evaluadas.

Figura 1. Espectros de CD en el UV lejano caractersticos de PrPC y PrPSc.

El espectro de lnea llena corresponde a la isoforma normal caracterizada por un
alto contenido de a -hlices. Se observan las bandas tpicas de este tipo de
estructura secundaria: bandas negativas a 208 y 222 nm y banda positiva a 190
nm. El espectro de lnea punteada correponde a la isoforma scrapie caracterizada
por un alto contenido de hojas-b. Se observan las bandas tpicas de lminas beta:
banda negativa a 215-218 nm y banda positiva en torno a los 195 nm. Adaptado de
Baskakov et al, 2004.

Figura 2. Modelos postulados para la estructura terciaria de PrPC y PrPSc.

[A]: Estructura tridimensional de la PrPC. N-t: extremo amino terminal; C-t: extremo

carboxilo terminal; H1, H2 y H3: regiones de estructura secundaria en a - hlice; S1

y S2: hojas b antiparalelas 1 y 2. Propuesto por Huang et al, 1994. [B]: Modelo
tridimensional de la PrPSc, propuesto por Huang et al, 1996. Adaptado de Prusiner,
1996.

La Figura 2 muestra las estructuras tridimensionales propuestas para las

isoformas anteriormente mencionadas. En la Tabla 1 se apuntan las
diferencias ms significativas existentes entre ambas.

CAPITULO 2

2.1 LOCALIZACION, EXPRECION Y TEORIAS DEL CAMBIO

CONFORMACIONAL

2.1.1 Localizacin y expresin de la PrP

La PrPC puede hallarse anclada a las membranas plasmticas
celulares, habindose reportado la mayor concentracin en las
neuronas, particularmente en las membranas pre y post-sinpticas, lo
que sugiere que posee importancia en el funcionamiento de stas
(Brown, 2001). Tambin se ha encontrado en las clulas dendrticas,
en las uniones neuromusculares, en varios tejidos perifricos y en los
leucocitos (Brown et al, 1997). En el cerebro de ratones y embriones
de pollo, el mRNA de la PrP se detecta al comienzo de la
embriognesis, incrementndose sus niveles en dichas localizaciones
a medida que tiene lugar el desarrollo embrionario. En el sistema
nervioso central (SNC) de animales adultos, la PrP y su mRNA estn
ampliamente distribuidos, aunque se concentran particularmente en
la regin neocortical y el hipocampo, en las clulas de Purkinje del
cerebelo y en las neuronas motoras espinales (Rodriguez Ferri, 2001).

Por otra parte, estudios recientes han demostrado que esta isoforma
normal de la PrP se expresa considerablemente en las clulas del
epitelio intestinal, distribuyndose predominantemente sobre la
membrana apical de este tipo celular. Esto permitira explicar cmo,
durante la ingestin oral, la PrPSc exgena es capaz de propagarse
desde el tracto gastrointestinal al sistema nervioso, debido a su
interaccin y posterior conversin de la PrPC del epitelio del husped
(De Keukeleire et al, 2007).
Por su parte, la PrPSc, puede localizarse dentro de la clula, en
estructuras del sistema endoctico, y extracelularmente, formando
placas

amiloides.

Segn

se

desprende

del

uso

de

ratones

transgnicos, esta isoforma se localiza en el cerebro, principalmente

en el interior de las neuronas. Adems, puede presentarse en tejido
nervioso, muscular y en clulas del sistema inmunitario (Horiuchi et
al, 2004). Por otra parte, mediante estudios de inmunofluorescencia
efectuados sobre cultivos de clulas infectadas, se ha verificado
cierta acumulacin de la isoforma en el aparato de Golgi. Tambin se
ha localizado PrPSc a nivel endosmico y lisosmico. Otra tcnica
aplicada al estudio del prin scrapie (tanto de origen infeccioso como
mutante), es la tincin inmune con oro en la superficie celular.

2.1.2 Potenciales funciones de la PrPC

Actualmente, las funciones biolgicas de PrPC son poco claras. Sin
embargo,
conservada

dado

que

entre

su

secuencia

especies,

se

aminoacdica

sugiere

que

es

posee

altamente
especial

importancia en procesos fisiolgicos. Como ya se ha mencionado,

sta protena liga iones de cobre, lo cual estimula la endocitosis de la
PrPC desde la superficie celular de manera rpida e irreversible
(Quaglio et al, 2001). Esto indicara la posibilidad de que esta protena
funcione como receptor celular de Cu2+, asignndole un papel activo
en la homeostasis de este catin implicado en procesos de xido
reduccin (Brown et al, 2001).

Adems, se ha propuesto que la funcin de PrPC es suavizar las

respuestas de las neuronas para evitar el dao que les causara estar
activas demasiado tiempo. Es decir, acta como transductor de
seales intracelulares para la proteccin de las clulas nerviosas. De
este modo, tanto la falta de estas protenas como su funcionamiento
incorrecto, causaran la prdida de dicha funcin protectora. Esto
ltimo constituira parte del motivo por el cual, en prionopatas, las
neuronas de los pacientes mueren. Y con ellas, los propios enfermos
(Martins et al, 2002).
Otros estudios relacionan la PrPC con la sealizacin en la superficie
celular o con mecanismos de adhesin clula-matriz extracelular,
debido a su unin a la membrana plasmtica a travs del GPI,
anteriormente mencionada. Tambin se la ha relacionado con la
posibilidad de que est involucrada en el fenmeno de potenciacin a
largo plazo y en procesos fisiolgicos del sueo (Martins et al, 2002).
Asimismo, se sabe que PrPC es capaz de unirse a la protena
precursora al receptor de laminina (LPR), glicoprotena estructural
ms abundante en la membrana basal (Rieger et al, 1999).

2.1.3 Teoras del cambio conformacional de los priones

Tal como ya se ha mencionado, el evento cardinal y factiblemente
causal de las EPRs es el cambio de la conformacin de la PrPC a la de
la protena prin anmala o scrapie PrPSc, por lo que, actualmente,
la mayora de las investigaciones sobre la etiologa de las EPRs se han
encaminado en la elucidacin de este fenmeno. La conversin de
PrPC en PrPSc resulta ser un evento postraduccional que ocurre una
vez que la protena normal PrPC ha alcanzado su localizacin en el
dominio extracelular de las membranas neuronales, o inclusive, ms
tarde, durante el transporte vesicular de la PrP al interior de la
neurona (Weissmann et al, 1999). Debido a la existencia de diversos
mecanismos de adquisicin de las EPRs hereditario, espordico e

infeccioso- se han propuesto varias teoras que pretenden explicar el

cambio conformacional, las cuales se mencionan a continuacin.

2.1.3.1 Desestabilizacin de la PrPC debida a mutaciones del

gen PRNP
Las variantes hereditarias de las EPRs son causadas por mutaciones
puntuales del gen PRNP, las cuales se manifiestan en la sustitucin de
un residuo aminoacdico por otro en la protena madura (Cohen et al,
1999) o por la insercin de repeticiones octapeptcicas (FernandezEscamilla et al, 2004). Adems, se ha propuesto que la localizacin de
aminocidos incorrectos, especialmente en los dominios -hlice,
desestabilizara la estructura terciaria de la PrPC, acrecentando la
posibilidad de que la hlice afectada y sus vecinas se replieguen
dando origen a nuevas estructuras en lmina -plegada, inexistentes
en la forma normal (Prusiner et al, 1982). Hasta la fecha, si bien se
han caracterizado alrededor de 30 mutaciones en familias con EPRs,
nicamente el 10% de los casos reportados son de origen hereditario,
por lo que la mayora se consideran ocasionales o de naturaleza
infecciosa, y adems, no evidencian ningn tipo de mutacin en el
gen, ni modificaciones en la secuencia de aminocidos de la protena
(Prusiner et al, 1982). Debido a lo anteriormente postulado, esta
teora no resultara estar lo suficientemente argumentada como para
explicar el cambio conformacional del 90% de los casos restantes
(Liemann et al, 1999). Para probar la validez de esta teora en las
EPRs hereditarias, se ha estudiado la estabilidad termodinmica de
ocho diferentes PrPC cuya secuencia difiere nicamente en un
aminocido. Si bien se ha demostrado que estas mutaciones
puntuales estn asociadas a EPRs, ningn cambio aminoacdico causa
la inestabilidad suficiente para provocar el cambio de conformacin

caracterstico

de

la

PrPSc,

por

lo

que

se

sugiere

que

la

desestabilizacin de la PrPC no es el mecanismo causal de la

formacin de la isoforma patolgica en las variantes hereditarias
(Liemann et al, 1999).

2.1.3.2 Interacciones moleculares entre PrPC y PrPSc

Esta teora supone dos modelos posibles: En primer lugar, el
denominado Modelo de Nucleacin, postula que la isoforma
normal PrPC se encuentra en equilibrio conformacional con la
isoforma patolgica PrPSc, o bien, con un precursor de sta. En este
sentido, si bien la estructura de PrPC sera la favorecida, el cambio
conformacional constituira un proceso estocstico que tendra su
origen cuando unas cuantas molculas de conformacin anormal
actan como una semilla o ncleo capaz de inducir un cambio masivo
sobre molculas normales, convirtindolas en molculas con la
conformacin anmala (Aranda et al, 1992) y es el resultado de
interacciones directas entre la PrPC y la PrPSc (Prusiner et al, 1995)
(Figura 9A). Una vez que se inicia la transformacin, sta se propaga
como una reaccin en cadena, y debido a la insolubilidad que
caracteriza a las molculas de PrPSc, stas se depositan en el
citoplasma neuronal, formando extensos agregados y causando
efectos citotxicos (Pan et al, 1993). Por otro lado, un segundo
modelo conocido como Modelo de Plegamiento, plantea que la
conversin de la PrPC requiere que sta se encuentre desplegada y
que se vuelva a plegar de manera anormal, bajo la influencia de una
molcula de PrPSc (Georgieva et al, 2004) (Figura 3). Este proceso
involucrara

atravesar

una

barrera

energtica

muy

grande

(Weissmann et al, 1999). La presencia de la PrPSc que iniciara este

proceso estara adjudicada a una infeccin o a la transformacin
ocasional de molculas PrPC (Satheeshkumar, 2004). Este modelo ha
sido sustentado en estudios in vitro en los cuales se ha reportado que
la PrPC, conformada mayoritariamente por estructuras -hlice, es

capaz

de

modificar

espontneamente

su

conformacin

hacia

estructuras -plegada, que constituyen la PrPSc.

Figura 3. Esquema de las dos teoras que postulan que las interacciones
moleculares entre PrPC y PrPSc son la base del cambio conformacional de
los priones. [A]: Modelo de nucleacin; [B]: Modelo de plegamiento. Modificado
de Masters and Beyreuther, 1997.
Como implicacin inmediata de estos dos modelos del cambio conformacional, se
intuye que es necesaria la presencia de la PrPC en el husped para que pueda ser
establecida una infeccin. Esto fue corroborado por Prusiner en 1982, al demostrar
la resistencia de ratones con el gen PRNP suprimido, y que por lo tanto, no
producan PrPSc al ser infectados por scrapie (Prusiner et al, 1992).

2.1.3.3 Procesos postraduccionales

Dado que no se han encontrado diferencias qumicas entre la PrPC y
la PrPSc, se presume la existencia de otros fenmenos implicados en
el cambio conformacional y en la agregacin de la PrP. Esto permite
explicar el carcter patolgico de las prionopatas a travs de las
modificaciones postraduccionales de la PrP. Una protena no es
biolgicamente activa hasta que adquiere la conformacin plegada
nativa, determinada por su secuencia de aminocidos. La cadena
polipeptdica adopta de forma espontnea dicha conformacin
cotraduccional o postraduccionalmente -durante o despus de su
sntesis-. De este modo, el mensaje gentico lineal del que esportador
el ARN mensajero, se convierte en una estructura tridimensional
especfica del nuevo polipptido sintetizado. Sin embargo, en muchos
casos, se requiere que la cadena polipeptdica -recin sintetizadaexperimente una modificacin postraduccional. De este modo, la

protena adopta su conformacin nativa respectiva. A estos cambios,

se les denomina modificaciones postraduccionales y dependen de la
naturaleza de la protena. Uno de los mecanismos postraduccionales
de mayor importancia en la fisiopatognesis de las EPRs es la
glicosilacin.

2.1.3.4 Glicosilacin de la PrPC

La glicosilacin consiste en la formacin de un enlace glicosdico,
catalizada enzimticamente, entre un oligosacrido y protenas o
lpidos. Las protenas glicosiladas o glicoprotenas poseen funciones
importantes en membranas, lisosomas y en el espacio extracelular,
participando principalmente como molculas de reconocimiento
celular. En contraste, pocas protenas citoslicas se encuentran
glicosiladas. Las glicoprotenas contienen una o ms cadenas de
carbohidratos, que pueden clasificarse de acuerdo al aminocido al
que se une el azcar: de tipo Nglicosdico, si se enlaza sobre una
asparagina (Asn) o de tipo O-glicosdico, cuando la transferencia
afecta un residuo de serina (Ser) o treonina (Thr). La PrPC posee dos
sitios propicios para la N-glicosilacin, en los residuos de asparagina
181 y 197. Estos sitios pueden ser glicosilados en forma variable,
dando origen a cuatro glicoformas de dicha protena. Una de estas
formas est doblemente glicosilada, dos son monoglicosiladas y una
no se encuentra glicosilada (Clausen et al, 1996). Los oligosacridos
unidos a la PrPC establecen formas ortogonales, con carga negativa.
stos

cubren

la

protena

impidiendo,

por

efecto

estrico,

interacciones intra o intermoleculares. El hecho que la PrP contenga

tal variedad de complejos oligosacardicos, sugiere que se modifican
las propiedades que distinguen entre la PrPC y PrPSc. Sin embargo,
clulas tratadas con un inhibidor de la glicosilacin, como la
tunicamicina, produjeron especies simples de la PrP no glicosiladas,
pero resistentes a proteasas. En este experimento se concluy que la
N-glicosilacin no es esencial para la sntesis de la PrP resistente a

proteasas. Sin embargo, no hay evidencia de que las molculas de

PrPSc no glicosiladas se asocien a la infectividad en las enfermedades
por priones. Hasta el momento se ha sugerido que las modificaciones
postraduccionales que pudieran dar lugar al cambio conformacional
de PrPC a PrPSc son producto de la N-glicosilacin (Chen et al, 2002).
La O-glicosilacin no ha sido tomada en cuenta para explicar la
trasformacin de la PrP, ya que en las fracciones aisladas, tanto de
PrPC como de PrPSc, no se han encontrado este tipo de cadenas de
carbohidratos.

No

obstante,

dada

la

dificultad

para

purificar

fracciones de ambas isoformas y por la degradacin, es factible

suponer que los carbohidratos Oglicosilados pudieran estar presentes
en la protena prin y que no hayan sido detectados (Rudd et al,
2001).

2.1.3.5 Intermediario de plegado de la PrP

Se ha demostrado experimentalmente la existencia de poblaciones de
intermediarios cinticos durante el plegado de la protena prin
humana (Apetri y Surewicz, 2002). Estas especies representaran un
precursor monomrico crucial en la conversin de la conformacin
normal a la isoforma patognica PrPSc. Los estudios se han centrado
en el plegado de una protena recombinante correspondiente al
fragmento 90-231 de la PrP. Esta regin es de especial importancia
dado que posee todos los elementos de la secuencia resistente a
proteinasa hallada en la isoforma patognica, contiene todas las
mutacin puntuales asociadas a desordenes prinicos familiares y es
suficiente para la propagacin de la enfermedad. Dado que la
fluorescencia de un nico Trp nativo, ubicado en la posicin 99, vara
poco con el desplegado de la protena, se han estudiado variantes de
la PrP portando Trp en el dominio plegado C-terminal. Esto fue posible
mediante la sustitucin de Trp99 por Phe y de Phe o Tyr en diferentes
posiciones por Trp y estudios de folding y unfolding por stopped-flow.
En particular, el anlisis de los grficos de Chevron de dos mutantes,

Y218W y F175W, a pH neutro y cido (Figuras 4A, C y E), muestra que

los datos experimentales no pueden ajustarse a una transicin en dos
estados, dado que el comportamiento del logaritmo de la constante
de velocidad de replegado versus concentracin de desnaturalizante,
a bajas concentraciones de urea, claramente se desva de la
linealidad. Por otra parte, experimentos de unfolding en presencia de
urea a pH neutro o levemente acdico, permitieron ajustar los datos
obtenidos a modelos de tres estados (Figura 4B, D y F). De esta
manera, se evidenci que la protena prin se pliega mediante un
mecanismo

de

tres

estados

involucrando

un

intermediario

monomrico. Este intermediario temprano, sugiere ser relativamente

compacto y especialmente estable en condiciones de acidez. Estas
condiciones resultan de potencial relevancia en el desarrollo de
prionopatas, dado que varios reportes han indicado que la transicin
PrPC _ PrPSc ocurre en compartimentos celulares con bajo pH. Esto
ltimo, en conjunto con la alta hidrofobicidad y la tendencia a la
agregacin, tpico de intermediarios de plegado, postulara al
intermediario

como

un

mejor

candidato

respecto

del

estado

desplegado a ser precursor monomrico de la PrPSc.

Figura 4. Datos de plegado y desplegado para la mutante Y218W a pH 4,8

y 7 ([A] y [B], y [C] y [D], respectivamente) y la mutante F175W a pH 7 ([E]

y [F]). [A], [C] y [E]: Grficos de Chevron para cada mutante en cada condicin
de pH. Se observa la curvatura de las curvas de plegado a bajas concentraciones de
catropo, lo cual resulta ser una desviacin del comportamiento de dos estados.
[B], [D] y [F]: Grficos de intensidad de fluorescencia inicial extrapoladas a tiempo
cero para el replegado () y la reaccin de desplegado (), junto a las intensidades
de fluorescencia en el equilibrio a tiempos largos (), en funcin de la
concentracin de urea. Las lneas punteadas corresponden a las extrapolaciones
lineales de las lneas de base para los estados nativo y completamente desplegado.
La lnea slida representa el mejor ajuste no lineal de los datos experimentales, de
acuerdo a un modelo secuencial de tres estados: N <--> I <---> U. Tomado de Apetri
y Surewicz, 2002.

2.1.4 Rol de la hlice 1 en la patognesis

La hlice alfa 1 (H1: residuos 144-154) se caracteriza por poseer una
secuencia sumamente inusual, que podra tener un rol central en la
infectivdad de los priones. En las protenas, las hlices a y las hojas b
normalmente contienen residuos hidrofbicos que forman contactos
terciarios

con

el

core

proteico.

Dichas

interacciones

actan

estabilizando la estructura secundaria y pueden ser acrecentadas por

la formacin de pares inicos (puentes salinos) o puentes disulfuros.
No obstante, la H1 cuenta con una serie de caractersticas que
atentan contra dicha regla general. En primer lugar, la H1 est
compuesta

casi

exclusivamente

por

residuos

hidroflicos

(DWEDRYYRENM), por lo cual es incapaz de formas interacciones

hidrofbicas estabilizantes con el core de la protena. Adems, 6 de
los 11 residuos poseen carga a pH neutro (Asp, Glu y Arg), lo cual
convierte a la H1 en la hlice ms hidroflicas de todas las conocidas
hasta

el

momento.

En

segundo

lugar,

esta

estructura

est

estabilizada por la formacin de dos puentes salinos intrahelicoidales.

Sin embargo, no forma puentes salinos externos (terciarios) con el
resto de la PrPC. Esto se debe a que la mayor parte de las cargas
residen sobre la cara externa de la hlice, en direccin opuesta a la
localizacin del resto del dominio globular C-terminal. En tercer lugar,

el ordenamiento secuencial de las cargas interacta favorablemente

con el momento dipolar intrnseco de la a hlice. Por ltimo, la
estructura muestra una elevada superficie expuesta y un nmero
significativo de enlaces de hidrgeno accesibles al solvente. A partir
de modelos computacionales basados en la estructura cargada de H1,
se ha previsto que los puentes salinos internos que segn se supone,
estabilizan la hlicepodran tambin sufrir un rearreglo para formar
enlaces inicos intermoleculares que promoveran la agregacin de
PrP en isoformas ricas en lminas beta. Esto ha llevado a proponer a
la H1 como un posible sitio de asociacin de PrPC a PrPSc durante la
formacin del complejo heterodimrico. No obstante, la presencia de
estos puentes salinos en ausencia de la isoforma patognica
estabilizara a la PrPC, evitando su conversin. Por otro lado, se ha
sugerido que durante la conversin de PrPC_PrPSc, las hlices H2 y H3
permaneceran intactas y unidas mediante el enlace disulfuro nativo
de la PrP, mientras que los segmentos N terminales a H2 sufriran un
rearreglo para dar origen a una hlice beta levgira, utilizando
residuos que sobresalen de la estructura de la H1 como un asa (loop)
adjacente a las molculas vecinas de PrP, lo cual expondra a la hlice
en una zona que podra influenciar la replicacin del prin (Govaerts
et al, 2004; Wille et al, 2002). La Figura 5 esquematiza el rearreglo
propuesto que sufre el elemento H1.

Figura 5. Vista esquemtica del cambio conformacional de la PrPC en la

forma patognica PrPSc. Se muestran la estructura del dominio carboxi-terminal
de PrPC (entrada en PDB: 1QLX) y un modelo estructural de PrPSc (basado en
cristalografa electrnica de baja resolucin y modelado por homologa propuesto
por Wille et al) para la misma secuencia aminoacdica. Nomenclatura de elementos
de estructura secundaria: a hlices 1, 2 y 3 (H1, H2 y H3, respectivamente) y hojas
b 1 y 2 (S1 y S2, respectivamente). En ambas isoformas, se esquematiza el puente

disulfuro Cys179-Cys214 que conecta a H2 y H3. Modificado de Masters and

Beyreuther, 1997.

CAPITULO 3

3.1 ENFERMEDADES CAUSADAS POR PRIONES

Las

enfermedades

causadas

por

priones

son

un

grupo

de

enfermedades neurodegenerativas, de curso fatal, que afectan a los

animales y a los humanos. Algunas de ellas eran conocidas desde

hace muchos aos, como el scrapie de las ovejas, y se saba de su

naturaleza infecciosa. Otras, como la enfermedad de CreutzfeldtJakob, o el sndrome de Gerstmann-Strussler- Scheinker en los
humanos fueron conocidas ms recientemente y, en general, no se
las atribua a agentes infecciosos o a la posibilidad de un contagio
humano-humano.

El

descubrimiento

de

que

una

de

estas

enfermedades por priones, la encefalopata espongiforme bovina

(BSE), conocida vulgarmente como enfermedad de la vaca loca es
transmisible a los humanos, y que hasta el momento 109 personas
han fallecido por la contraparte humana de la BSE, denominada
variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) ha estimulado
la investigacin de estas enfermedades, tanto en los animales como
en el hombre, con resultados en muchos casos inesperados.
3.1.1 Historia
Los registros ms antiguos de las enfermedades por priones
corresponden a las observaciones efectuadas a mediados del siglo
XVIII sobre una enfermedad que afectaba a las ovejas en muchos
pases de Europa y que por sus sntomas se denomina scrapie en
Inglaterra,

traberkrankheit

des

Schafes

en

Alemania,

la

tremblante du mouton en Francia. Esta enfermedad, de la cual la

Argentina es pas libre, se caracteriza por un desarrollo lento y
progresivo que termina con la muerte del animal. Sus sntomas
incluyen

prurito

(scrapie),

incoordinacion

motora,

temblores

(traberkrankheit des Schafes), rechinar de dientes (la tremblante du

mouton) y debilidad progresiva. A partir de 1936 los trabajos de Cuill
y Chelle demostraron el carcter contagioso de la enfermedad y su
largo perodo de incubacin. Trabajos posteriores demostraron la
transmisin del scrapie a otras especies (cabra, visn, ratn, rata,
hmster).

Es

interesante

notar

que

los

visones

contagiados

experimentalmente con scrapie presentaron una sintomatologa

similar a la encefalopata transmisible del visn, que es propia de este
animal.

En 1959, Hadlow relaciona el scrapie con una rara enfermedad

endmica de los nativos de Nueva Guinea, kuru. Algunos aos ms
tarde, Gajdusek y sus colaboradores contagian experimentalmente a
los chimpancs, comprobando la transmisibilidad de la enfermedad.
Poco despus, Gibbs y colaboradores contagian la enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob (CJD) a los chimpancs. En los aos siguientes
distintas encefalopatas fueron transmitidas experimentalmente a los
animales

son

clasificadas

entonces

como

encefalopatas

espongiformes transmisibles (TSEs). Son ejemplos el sndrome de

Gerstmann-Strussler-Scheinker

(GSS)

en

los

humanos

la

encefalopata transmisible en el visn, o encefalopatas de crvidos

silvestres (chronic wasting disease o CWD) Curiosamente, durante
la ltima dcada se descubren nuevas formas de encefalopatas
espongiformes transmisibles. Ellas son la encefalopata espongiforme
bovina

(BSE),

la

encefalopata

espongiforme

en

el

gato

encefalopatas espongiformes en el nyala, el ciervo eland, el oryx de

Arabia

el

kudu.

De

estas

nuevas

TSEs,

la

encefalopata

espongiforme bovina es la de mayor publicidad al demostrarse su

transmisin al hombre como vCJD.
3.2 Etiologa Y Caracterizacin De Las Enfermedades Por
Priones
La etiologa de las enfermedades por priones comprende tanto la
transmisin horizontal (individuo-individuo) como la vertical (madrehijo), as como la existencia de una predisposicin gentica. Sin
embargo, en muchos de los casos la etiologa permanece incierta.
Tienen en comn un prolongado tiempo de incubacin que puede ser
de meses a dcadas segn la enfermedad. Clsicamente, para el
scrapie en la oveja el perodo de incubacin es de 2 a 4 aos, para la
BSE en la vaca es de 3 a 6 aos y para el hombre ms de 10 aos. La
sintomatologa clnica incluye incoordinacin motora y, en el hombre,
alteraciones mentales seguida de demencia. Una vez que aparecen
los primeros sntomas, el desenlace fatal de la enfermedad ocurre en

unos

pocos

meses.

La

tpica

imagen

histopatolgica

muestra

astrogliosis y vacuolizacin o espongiosis del citoplasma de las

neuronas, en ocasiones acompaado por la formacin de depsitos
amiloides (en las formas lentas). En 1980 se estableci que el
elemento

caracterstico

de

todas

estas

enfermedades

es

la

acumulacin de una isoforma anormal de la protena prion en el tejido

nervioso de los sujetos enfermos, tanto animales como humanos.

Fig. 6 Mecanismo posible de propagacin pr inica. Las isoformas celulares alfahelice de la protena prinica (PrPc) pasan a travs de un estado no plegado (A) a
otro en el que se repliegan en forma beta -plegada, beta-PrP (B). Esta isoforma
beta- PrP tiende a la agregacin en concentraciones salinas fisiolgicas. La
replicacin prionica puede requerir un tamao crtico de esta isoforma aberrante
que actu como semilla para la agregacin de ms monmeros de beta- PrP o de
PrP no plegada, proceso que tiene lugar de manera irreversible.

3.3 Neuroinvasin
Se denomina neuroinvasin al proceso por el cual los priones migran
desde el sitio de inoculacin, por ejemplo, el aparato digestivo
(ingesta de derivados bovinos contaminados con BSE), hasta el
sistema nervioso central donde causan la sintomatologa y la
alteracin histolgica clsica de estas enfermedades. Las medidas
teraputicas que se basen en la interrupcin de este proceso son de
vital importancia por la sospecha de la existencia de personas
infectadas por BSE, que se hallan en el perodo de incubacin.

Los datos sugieren que la invasin por el prin se produce en dos

etapas (Fig. 7). La primera de ellas (linfoinvasin) comprende el
pasaje a travs de la mucosa gastrointestinal, aparentemente a nivel
de las placas de Peyer del intestino. Las clulas linfticas que
fagocitan al prin, viajan a otros rganos como el bazo, las tonsilas o
los linfondulos. En esos rganos, que estn bien inervados, tiene
lugar la primera replicacin de la isoforma anormal PrPsc. Para que la
infeccin desde tejidos perifricos tenga xito, estos deben expresar
el gen PrP.
En

una

segunda

etapa

(neuroinvasin),

la

PrPsc

asciende

retrgradamente por los axones que inervan a estos rganos

linfticos, alcanzado la mdula espinal y finalmente al encfalo. A
pesar de ser escasos los datos sobre esta etapa de la propagacin del
prin, se ha demostrado la utilizacin de los nervios del sistema
nervioso autnomo para la propagacin del prin.
Ambas etapas dependen de la presencia de linfocitos B. Se postula
que su funcin principal es el mantenimiento de las clulas
dendrticas foliculares del bazo y de los linfondulos, por la
produccin de la linfotoxina-. Es as que la supresin de la
produccin de la linfotoxina- detiene la patognesis perifrica del
prin. La entrada de los priones en las clulas dendrticas est
facilitada por factores del sistema del complemento.
Tambin son posibles otras formas de invasin. La va sangunea es
una posibilidad cierta, como lo demuestra la infeccin experimental
de BSE, por transfusin de oveja-oveja. En el hombre se especula
sobre la posibilidad de la transmisin de la vCJD u otras TSEs a travs
de las transfusiones de sangre.
Aucouturier y sus colaboradores investigaron la participacin de las
clulas dendrtas en la neuroinvasin. En este trabajo, la inyeccin
intravenosa de clulas dendrticas de ratones infectados por scrapie
produce la enfermedad en ratones B- and T-cell deficient Rag-1/, sin
necesidad de la primera etapa de propagacin o linfoinvasin. Sin

embargo, no es concluyente que las clulas dendrticas transportan

los priones desde las clulas M de las placas de Peyer del intestino,
hasta el sistema nervioso en las infecciones naturales. Posiblemente,
estn involucradas en la transferencia de los priones de las clulas
foliculares dendrticas a las terminaciones simpticas en los rganos
linfticos. En resumen, este mecanismo es muy complejo; y a pesar
de que los rganos linfticos principales (bazo, tonsilas, linfondulos)
muestran acumulacin temprana de priones, y adems se demostr
la participacin de los linfocitos B y de las clulas foliculares
dendrticas en la propagacin de los priones; probablemente la
entrada al sistema nervioso central tambin ocurra a travs de los
nervios perifricos utilizando un mecanismo PrPc dependiente.

Fig. 7- Algunos aspectos celular es y molecular es de la neuroinvasin prinica. Las

enfermedades prinicas tales como el Scrapie se manifiestan como una afeccin del
SNC. Luego de ingresar por la va digestiva el prion debe atravesar el epitelio
intestinal, probablemente a travs de las clulas M. Antes de llegar al cerebro ellos
colonizan varios rganos. Los experimentos de Aucouturier y colaboradores, indican
que las clulas dendrticas foliculares aisladas de bazos de ratones infectados
pueden inducir la enfermedad cuando son inyectados intravenosamente en ratones
inmunodeficientes Rag-1+, sugiriendo a las clulas dendrticas como posible ruta
para la neuroinvasin.

3.4 Clasificacin De Las Enfermedades Prinicas Humanas

La

presente

clasificacin

se

deriva

de

la

historia

de

estas

enfermedades y refleja las incgnitas que an persisten sobre estas,

por lo que tiene carcter provisional.

I.

II.

III.

Espordicas:
Enfermedad de Creutzfeldt - Jacob
o Clsica
o Variante de Heidenhain
o Variante de Brownell Oppenheimer
o Panencefalopata
Adquiridas:
Kuru (canibalismo)
Enfermedad de Creutzfeldt Jacob iatrognica
o Hormona de crecimiento
o Gonadotropina
o Trasplante de crnea
o Electrodos de EEG de implantacin directa
o Implante de duramadre
o Neurociruga
Nueva variante britnica (EEB?)
Familiares:
Enfermedad de Creutzfeldt Jacob familiar
Sndrome de Gerstmann Strussler Scheinker
Insomnio familiar fatal
Enfermedades por priones atpicas

3.4.1 Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

A pesar de que la mayor parte de los casos de enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob son espordicos, 10 a 15% son familiares y se
trasmiten de forma autosmica dominante. El gen PRNP, que codifica
para PrP, se localiza en el brazo corto del cromosoma 20. A la fecha
se han descubierto 24 mutaciones diferentes, ya sea puntuales o
inserciones que incorporan un nmero mayor de repeticiones
octapeptdicas, que causan la enfermedad.
Existe un polimorfismo en el codn 129, en el que hay un cambio de
ATG por GTG que produce una valina (val) por metionina (met); la
presencia de homocigotos met/met incrementa cuatro veces el riesgo
de llegar a padecer enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y reduce a una
tercera parte su duracin que cuando hay heterocigotos. La
prevalencia en la poblacin general es de 38%, mientras que la

frecuencia de val/val es de 11% y de 51% para met/val. Todos los

casos descritos de la nueva variante de la enfermedad de CreutzfeldtJakob tienden a ser homocigotos met/met.
Los polimorfismos en el codn 129 pueden influir en la susceptibilidad
del fenotipo de la enfermedad (cuadro 2).
Cuadro 2. Polimorfismo en el codn 129 relacionado con el fenotipo

El tipo espordico se ha calificado de acuerdo con el genotipo del

polimorfismo del codn 129 del PrP. Se ha sugerido una divisin
simple que reconoce diferentes fenotipos: MM1, MV1, VV1, MM2, MV2
y VV2. Un 70% de los casos se clasifican como MM1 o MV1 y
clnicamente tienen las manifestaciones clsicas de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob.
En la variante familiar hay dos tipos de mutaciones: las puntuales y
las inserciones. La E200K se ha observado principalmente entre los
judos de Libia, en Eslovaquia y en Chile En otras zonas geogrficas se
han encontrado mutaciones insercionales de una repeticin de un
octapptido del gen PRNP. La mutacin en el codn 200 con una
sustitucin de glutamato a lisina en PrP, frecuente en el tipo familiar,
se ha hallado en ms de 60 familias predominantemente judas. Hay
que destacar que la incidencia en este grupo es 100 veces mayor que
en el resto del mundo. Se ha reportado que en una zona rural de
Eslovaquia la incidencia llega a ser hasta mil veces mayor que en el
resto del pas.26
La mutacin del codn 178 induce la sustitucin del cido asprtico a
aspargina, como se ha corroborado inicialmente en Finlandia, y
posteriormente en varias familias de Europa y Asia. La expresin

fenotpica de la mutacin se modifica de acuerdo con el polimorfismo

del codn 129; si ste codifica para valina los signos clnicos sern de
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob espordica, y si codifica para
metionina, se manifestar como un insomnio fatal familiar.
3.4.1.1 Epidemiologa
La forma espordica de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es la ms
comn, representa 85% de los casos y afecta de igual manera a
hombres y mujeres; los sntomas comienzan, en promedio, a los 65
aos de edad. La incidencia es de 0.5 a un caso por milln de
personas al ao; en Japn es de 0.5 por milln, en tanto que en
Inglaterra, Francia y Alemania es de 0.75 por cada milln. De acuerdo
con la distribucin segn la edad, la incidencia es superior a tres por
cada milln para el grupo de 65 a 74 aos de edad, y menor a 0.2 por
cada milln en los menores de 40 aos. La trasmisibilidad de los
trastornos

humanos

experimentalmente

al

mediante

los

inocular

tejido

priones
cerebral

se

comprob

infectado.

La

inoculacin directa en el sistema nervioso central es la forma ms

efectiva para su trasmisin, lo que no ocurre con la diseminacin oral.
Esta ltima se ha demostrado claramente en el caso del kuru
propagado en canbales. Existe una alta incidencia en los habitantes
de zonas rurales y en los ganaderos, quienes se encuentran en
contacto con otras especies animales portadoras de la enfermedad.
Se ha sugerido tambin que es causada por algunos agentes txicos
como pesticidas que pueden llegar a cambiar las propiedades fsicas y
qumicas de los priones.
Respecto a la trasmisin de la enfermedad iatrognica por medio de
la transfusin de productos sanguneos, ha existido controversia, ya
que hay reportes anecdticos que no se han comprobado. Algunos
resultados

indican

un

riesgo

mnimo

con

la

transfusin

de

crioprecipitados, inmunoglobulinas y fibringeno. Las normas oficiales

de transfusin sangunea de Estados Unidos y Canad prohben el uso
de productos sanguneos derivados de pacientes con la nueva

variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pero no de pacientes

con la forma espordica.
Existe un riesgo mnimo, aunque real, en los trabajadores de la salud.
Se han desarrollado tcnicas para el manejo de tejido de los
pacientes con sospecha de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, con el
fin de evitar la trasmisin mediante instrumentos quirrgicos
contaminados, los cuales deben desecharse despus de usarse. La
trasmisin entre humanos se report por primera vez en 1974 en un
individuo que desarroll la enfermedad 18 meses despus de recibir
un trasplante de crnea de un donador que falleci de este
padecimiento. Posteriormente se comunicaron dos casos en sujetos
intervenidos quirrgicamente por epilepsia, lo cual se vincul con el
uso

de

considera

electrodos
que

los

electroencefalogrficos
instrumentos

estereotcticos.

neuroquirrgicos

facilitan

Se
la

diseminacin de la enfermedad. Se han registrado ms de 80 casos

de pacientes que manifestaron el padecimiento en promedio 18
meses despus de haber recibido un injerto de duramadre de cadver
humano.
Tambin se conjetura que la enfermedad puede trasmitirse por el
tratamiento con la hormona de crecimiento humana (Gh), que
empez a aplicarse a partir de 1958.
En Inglaterra, en 1985, se reportaron cuatro casos de enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob en individuos manejados con esta hormona, por lo
que se abandon el tratamiento (cuadro 2). Swerdlow y colaboradores
realizaron un estudio para determinar el riesgo de estos pacientes de
llegar a padecer la enfermedad; analizaron un total de 1,848 sujetos a
de Creutzfeldt-Jakob. Se incluyeron 4,441 casos, 3,720 de la forma
espordica, 455 familiares, 138 iatrognicos y 128 de la nueva
variante. El promedio anual de mortalidad del periodo de 1999 al
2002 fue de 1.67 por cada milln para todos los casos y de 1.39 por
milln para la forma espordica. La tasa de mortalidad fue similar en
todos los pases. Hasta la fecha no se ha encontrado un tipo nuevo de

encefalopata espongiforme posterior a la descripcin de la nueva

variante.
En otro estudio de los mismos investigadores, se establecieron los
predictores de supervivencia de la forma espordica, la cual fue
mayor mientras menor era la edad de inicio, as como en las mujeres
y si haba heterocigocidad para el codn 129 y protena 14-3-3 en el
lquido cefalorraqudeo.
Para la forma iatrognica se consider que existe menos riesgo en
mujeres y mientras mayor sea la edad de inicio de la enfermedad.
Los que se les administr hormona de crecimiento de 1959 a 1985,
con un seguimiento hasta el ao 2000. Los resultados indicaron que el
riesgo de contraer el padecimiento fue mayor en los que recibieron la
hormona preparada con el mtodo de extraccin Wilhelmi y en los
que tenan ocho a diez aos de edad al momento de tomarla. En
promedio, la enfermedad se manifest 20 aos despus de la primera
toma. Se estima un riesgo acumulado de 4.5%.
Hace poco se publicaron los resultados de un estudio iniciado en 1993
con los registros epidemiolgicos de varios pases, entre ellos Francia,
Alemania, Eslovaquia, Italia, Holanda e Inglaterra, que se extendi
incluso a Espaa, Austria, Suiza, Canad y Australia. Se consideraron
los datos de todos los pacientes reportados desde 1993 hasta 2002
que padecieron todas las variantes de enfermedad.
Cuadro 3. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrognica (hasta el

2000)

3.4.1.2 Caractersticas Clnicas

No existen diferencias significativas en la manifestacin clnica de las

variantes

de

enfermedad

de

Creutzfeldt-Jakob

(espordica,

iatrognica y familiar). Por lo general, en los casos familiares el

sndrome demencial es ms prolongado. La mayora de los pacientes
(60%) refieren los sntomas clsicos de demencia y mioclonas
vinculados con un patrn electroencefalogrfico especfico. Puede
haber una fase prodrmica en la que predomina la fatiga, el malestar
general y alteraciones del sueo y alimenticias. Conforme avanza la
enfermedad aumenta el deterioro demencial y de la conducta, se
agregan

trastornos

piramidales.

cerebelosos,

Aparecen

ocasionalmente,

crisis

extrapiramidales,

rigidez,

temblor,

mioclnicas.

La

visuales

coreoatetosis

duracin

promedio

y
y,
del

padecimiento es de seis a siete meses; 90% de los pacientes fallecen

durante el primer ao.
Se han descrito algunas variantes clnicas de acuerdo con el sndrome
predominante: atxica, de Heidenhain, panencefaltica y amiotrfica.
La variante atxica ocurre en 10% de los casos con sndrome
pancerebeloso.

Prevalecen

las

alteraciones

cognitivas

las

mioclonas. Por lo general, la demencia antecede a los problemas

motores. Esta variante tambin se conoce como de Oppenheimer.
En la variante de Heidenhain la caracterstica principal es la afeccin
visual temprana, que se observa en 20% de los casos. Estas
alteraciones pueden incluir defectos campimtricos, visin borrosa,
agnosia de los colores, metamorfopsias, alucinaciones visuales y
ceguera cortical.
La variante panencefaltica predomina en Japn y consiste en una
afeccin extensa de las sustancias blanca y gris, adems de
alteraciones cognitivas y manifestaciones cerebelosas.
Existen manifestaciones clnicas externas al sistema nervioso central.
Algunos pacientes sufren amiotrofia y fasciculaciones que semejan
una esclerosis lateral amiotrfica. Se ha reportado la coexistencia de

enfermedad de Creutzfeldt-Jakob con polineuropatas perifricas

sensitivo-motoras con dao axonal o desmielinizante. Niewiadomska
y colaboradores realizaron un estudio de 16 pacientes con el tipo
espordico

de

este

padecimiento

para

analizar

los

cambios

electromiogrficos y compararlos con los hallazgos neuropatolgicos

de las neuronas motoras espinales. Slo tres pacientes tuvieron
signos clnicos de dao en el sistema nervioso perifrico; las pruebas
neurofisiolgicas

confirmaron

dicha

alteracin

demostraron

anormalidades en once pacientes ms, con dao axonal en nueve,

desmielinizante en cuatro y enfermedad de neurona motora en uno.
Criterios de la Organizacin Mundial de la Salud para la enfermedad de CreutzfeldtJakob

I
A.
B.
C.
D.
E.

Alteracin neuropsiquitrica progresiva

Duracin de la enfermedad mayor de seis meses
Ningn otro diagnstico alternativo
Sin historia de exposicin iatrognica posible
Sin antecedente familiar de enfermedad por priones

II
A.
B.
C.
D.
E.

Sntomas psiquitricos tempranos

Sntomas sensitivos dolorosos persistentes
Ataxia
Mioclonas, corea o distona
Demencia

III
A. Electroencefalograma sin patrn tpico de enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob o no realizado
B. Signo del pulvinar bilateral en la resonancia magntica

IV
A. Biopsia positiva

Definitivo: I A y confirmacin neuropatolgica.

Probable: I y 4/5 de II y III A y III B o I y IV A

Posible: I y 4/5 o II y III A

3.4.1.3 Nueva Variante De La Enfermedad De CreutzfeldtJakob

En 1996, en Inglaterra, Will y colaboradores realizaron un estudio en
207 pacientes, 10 de los cuales mostraban diferentes manifestaciones
clnico-patolgicas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Estos individuos tenan una edad promedio de 29 aos y rango de
duracin del padecimiento de 7.5 a 22.5 meses. Nueve sujetos
exhibieron cambios conductuales tempranos; cuatro, disestesias en
los miembros inferiores como inicio, y nueve, ataxia temprana; slo
dos pacientes mostraron alteracin de la memoria al principio; siete
sufrieron mioclonas y ninguno tuvo un electroencefalograma tpico.
Todos fueron genotpicamente homocigotos a la metionina en el
codn 129 del gen PrP.
A partir de ese momento se inici el estudio de una nueva variante de
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvECJ). El mismo ao se public
un caso similar en Francia y para 1998, la Unidad de Vigilancia
Epidemiolgica del Reino Unido contabiliz 27 casos.
La aparicin de esta nueva encefalopata espongiforme en los seres
humanos en el pas en donde aos antes haba ocurrido una epidemia
en el ganado bovino, abri la posibilidad de una trasmisin entre
especies, y dio inicio a una serie de investigaciones para corroborarla.
Las mezas y colaboradores inocularon a dos adultos y a un neonato
de macacos por va intracerebral con tejido cerebral infectado de
encefalopata

bovina;

las

150

semanas

exhibieron

un

comportamiento anormal, depresin, aumento del apetito, ataxia y

mioclonas. El examen neuropatolgico fue similar al de los pacientes
con diagnstico de nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-

Jakob. En 1996, Collinge y colaboradores publicaron los anlisis

moleculares de la PrP con base en los patrones de glucosilacin
mediante Western Blot; su conclusin llev a pensar que la cepa del
prin que produce la encefalopata espongiforme bovina y la nueva
variante era la misma. En 1997, Bruce y Hill difundieron sus estudios
de

trasmisin

al

ratn

transgnico,

normal

ambos

de

la

encefalopata espongiforme bovina y la nueva variante. Esto indica

que desde el punto de vista de trasmisibilidad, ambas enfermedades
son muy similares y pueden explicarse por una cepa en comn.
Spencer

realiz

un

estudio

retrospectivo

para

conocer

las

manifestaciones clnicas en los primeros 100 pacientes con nueva

variante: la edad promedio de inicio fue de 26 aos y la duracin de
la enfermedad de 13 meses; de los 100 pacientes, 63 requirieron un
psiquiatra.

Las

alteraciones

psiquitricas

antecedieron

las

neurolgicas en 63 individuos, mientras que las neurolgicas a las

psiquitricas en 15; en los restantes aparecieron al mismo tiempo.
Las ms comunes fueron disforia, aislamiento, ansiedad, irritabilidad,
insomnio y prdida del inters. Tambin mostraron caractersticas
tardas, como problemas de memoria, agresin, trastornos de la
marcha, disartria y alteraciones sensitivas. Para diciembre del 2003,
se haban reportado 153 casos de nueva variante en todo el mundo,
la mayor parte en Inglaterra.
3.4.1.4 Neuropatologa
En cuanto al examen neuropatolgico, las caractersticas principales
son la degeneracin espongiforme de las neuronas, una gliosis
astroctica severa que no guarda relacin con la prdida neuronal, la
formacin

de

inflamatorios.

placas
Dichas

amiloides

alteraciones

la
se

ausencia
encuentran

de

procesos

con

mayor

frecuencia en la corteza cerebral, los ganglios basales y la capa

molecular del cerebelo. En la

variante panencefaltica

se ha

comprobado la participacin de la sustancia blanca. En la de

Heidenhain estos cambios son ms prominentes en la corteza

occipital.
En cuanto a la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
existe un aspecto espongiforme en los ganglios basales, con una
intensa astrocitosis talmica, adems de placas floridas formadas por
un

ncleo

denso

rodeadas

por

un

halo

espongiforme,

principalmente en la corteza occipital y el cerebelo. La protena

prinica muestra otros tipos de patrones de tincin; en los ganglios de
la

base

tienen

una

positividad

en

forma

de

placas

uni

multicntricas, positividad perivacuolar, depsitos granulares lineales

o en tractos. El cerebelo tiene una acumulacin de PrPsc en la capa
molecular y granular. Esto permite diferenciar los casos de nueva
variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de los espordicos o
iatrognicos.
3.4.2 Enfermedad de Gertsmann Straussler Scheinker
Se caracteriza por una ataxia grave acompaada de paraparesia
espstica. Su inicio puede ser tan temprano como a los 20 aos, pero
puede aparecer hasta los 60 aos. La duracin es entre 2 y 10 aos y
los pacientes fallecen generalmente por infecciones secundarias. La
mutacin ms frecuentemente registrada es en el codn 102, que
determina un cambio de prolina a leucina. Tambin se han encontrado
mutaciones en los codones 105, 145 y 117. Sigue una herencia
autosmica dominante.
El estudio anatomopatolgico evidencia varios tipos de placas focales
o difusas en la corteza cerebral y cerebelosa, que resultan ser
inmunorreactivas a los anticuerpos anti PrP humanos. Adems
aparece degeneracin espinocerebelosa.
3.4.3 Kuru
El trmino Kuru significa en lengua aborigen temblor, con fiebre y
fro. Fue inicialmente descrita en la tribu Papa de Nueva Guinea y
apareca despus de la ingestin de tejidos cerebrales de personas

fallecidas con la finalidad de adquirir su sabidura. Predomina en nios

y mujeres adultas. La enfermedad se desarrolla lentamente, y el
perodo de incubacin puede prolongarse hasta 30 aos. Progresa
usualmente hasta la muerte en aproximadamente 1 ao. Gajdusek
descubri tres etapas en su curso clnico:

Fase ambulatoria: aparece temblor generalizado con prdida de

la capacidad para coordinar los movimientos y disartria, lo cual

evidencia una afectacin cerebelosa incipiente.

Fase sedentaria: se manifiesta incapacidad de deambulacin
independiente,

temblores

ms

fuertes,

ataxia,

labilidad

emocional, depresin y bradipsiquia. Estn conservados los

reflejos tendinosos y an no es perceptible la degeneracin

muscular.
Fase terminal:

hay

incapacidad

para

la

sedestacin

independiente, ataxia severa, temblores, disartira, incontinencia

urinaria

fecal,

caracterizada

disfagia

ulceraciones

cutneas.

Est

por extensa vacuolizacin, gliosis, infiltrado

inflamatorio mnimo o ausente y placas amiloides.

3.4.4 Insomnio familiar fatal (IFF)

Constituye una variedad rara de enfermedad prinica. Su aparicin
tiene lugar entre los 35 55 aos, con una edad media de inicio a los
45 aos. El tiempo de vida media una vez que comienza clnicamente
la enfermedad es de 1 ao. Ha sido descrita la mutacin en el codn
178 que provoca cambios en metionina y valina. Se caracteriza por un
insomnio

intratable

seguidamente

que

dura

disautonoma,

extrapiramidales.

Las

semanas

ataxia

funciones

signos

cognoscitivas

meses.

Aparece

piramidales
se

conservan

relativamente hasta perodos avanzados de la enfermedad. Estos

pacientes pueden presentar alteracin episdica de la tensin
arterial, la frecuencia cardaca y respiratoria y de la temperatura. En
el EEG puede encontrarse un enlentecimiento difuso con ms

frecuencia que descargas peridicas. La neuropatologa de esta

enfermedad incluye anomalas en tlamo y oliva bulbar inferior. En el
tlamo se puede apreciar prdida marcada o subtotal de neuronas,
especialmente en los ncleos anterior y dorso medial, asociada con
astrogliosis. No se observa espogiosis en el tlamo, pero pueden
encontrarse focos aislados en la corteza cerebral y la sustancia blanca
subyacente, fundamentalmente en reas lmbicas y en la capa de
clulas de Purkinje del cerebelo. Hay notable prdida de clulas de
Purkinje en cerebelo. En resumen, a nivel neuropatolgico, se puede
considerar una degeneracin tlamo olivar con cambios corticales
leves, especialmente lmbicos, en relacin con la duracin de la
enfermedad. En la tabla se muestran las principales manifestaciones
clnicas de algunas enfermedades prinicas humanas, as como la
edad de inicio de los sntomas y la duracin.
Tabla1. Manifestaciones clnicas de las enfermedades crinicas

3.5 Similitud con otras enfermedades neurodegenerativas:

En algunos estudios se ha encontrado similitud de estas afecciones
con la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrfica y la
enfermedad de Alzheimer. Esta relacin se basa en que en estas
enfermedades hay casos espordicos y familiares. En la enfermedad

de Creutzfeldt Jacob y en la de Alzheimer aparece un cambio en la

configuracin espacial de protena prinica en la primera, y en la beta
amiloide en la segunda. Se ha observado tambin una variante
vascular de la protena prinica, la presencia de ovillos neurofibrilares
intraneuronales como fenotipo de una mutacin en el codn 145 del
gen PRNP. En la enfermedad de Alzheimer, la alipoprotena E podra
incidir como un chapern molecular respecto a la protena A4 de la
beta amiloide.

3.6 Tratamiento
La comunidad cientfica dirige sus esfuerzos para encontrar un
medicamento que cumpla con el principio farmacolgico de traspasar
la barrera hematoenceflica y sea capaz de impedir la conversin de
la protena prinica normal en protena anormal. Con estos fines han
sido utilizados ciertos tipos de medicamentos ya conocidos en el
tratamiento de enfermedades neurolgicas, estos son derivados de la
quinacrina y la clorpromazina, utilizados en el tratamiento de la
malaria y la esquizofrenia, respectivamente. Estudios recientes in
vitro han indicado que los anticuerpos monoclonales anti-PrP, con
escasa o nula afinidad por la PrPsc, pueden prevenir la incorporacin
de PrPc a los priones infectantes. Igualmente estos estudios
mostraron

un

efecto

similar

in

vivo.

Estos

hallazgos

son

esperanzadores y sealan a las estrategias inmunoteraputicas en

humanos como una posibilidad de tratamiento para las enfermedades
por priones. En consecuencia, no existe actualmente un tratamiento
que cure, mejore o controle las manifestaciones clnicas de estas
enfermedades. Adems los ensayos con las drogas mencionadas y
con anticuerpos monoclonales en modelos animales, se han probado
la amantadita, los esteroides, el interfern, el aciclovir, diversos
agentes

antivirales

antibiticos;

demostrado claramente su eficacia.

sin

embargo,

ninguno

ha

CONCLUSIONES

Las enfermedades causadas por priones son, por mltiples razones,

patologas sin precedente. Son enfermedades neurodegenerativas de
carcter espordico, infeccioso y hereditario; el mecanismo de
transmisin de stas contradice el Dogma Central de la Biologa
Molecular ya que el agente etiolgico es capaz de replicarse a s
mismo en ausencia de cido nucleico, y adems, viola el principio
biolgico que establece que la secuencia de aminocidos de una
protena determina de manera unvoca el plegamiento o estructura
terciaria de sta. La generacin de estos nuevos conocimientos fue
motivo del otorgamiento de dos premios Nobel; al doctor Carleton

Gajdusek en 1976 por haber demostrado la transmisibilidad del kuru,

y al doctor Stanley Prusiner en 1997 por descubrir la naturaleza
qumica del agente causal de estas enfermedades. Sin embargo, el
evento clave en el desarrollo de las EPRs, el cambio conformacional
de la protena prin, permanece en el mbito de las hiptesis. De esta
manera, se pone de manifiesto la necesidad de involucrar esfuerzos
para la generacin y rectificacin de conocimiento concerniente a
este fenmeno.
Todava constituye una controversia el hecho de que una protena
provoque una enfermedad infecciosa. Otro punto sin respuesta es el
mecanismo por el cual el agente infeccioso se multiplica en el
individuo afectado si no contiene cidos nucleicos, y esta misma
caracterstica genera otra interrogante no resuelta, relacionada con la
memoria gentica: cmo puede la protena prinica guardar la
informacin sin alterar los aminocidos que la forman?, simplemente
moldea o cambia su forma por mecanismos desconocidos an.
Tambin es interesante tener en cuenta que una protena que se
expresa

en

el

cerebro

otros

tejidos

durante

el

desarrollo

embrionario, en todos los mamferos, puede ser prescindible sin

efectos negativos. Las respuestas a estas interrogantes constituyen
hoy un desafo a la comunidad cientfica.
Como hemos desarrollado y discutido a lo largo de este trabajo, las
prionopatas o enfermedades causadas por priones constituyen, por
mltiples razones, patologas atpicas y ciertamente paradigmticas.
Esto se debe primordialmente a que el dispositivo de transmisin de
estas afecciones contradice el Dogma Central de la Biologa
Molecular, puesto que el agente etiolgico de estas enfermedades es
capaz de replicarse a s mismo en ausencia de cido nucleico, y
adems, se opone al principio biolgico que establece que la
estructura primaria de una protena determina de manera unvoca el
plegamiento o estructura terciaria de la misma. Este cambio
conformacional de la protena prin, el cual resulta ser el evento clave

en el desarrollo de las EPRs, aun en la actualidad contina siendo

investigado.

Por

dichas

razones,

resulta

imperioso

involucrar

esfuerzos para la generacin y profundizacin del conocimiento

referente a este fenmeno, en particular, para desarrollar terapias
eficientes al respecto, y en general, para dilucidar en forma
fehaciente

la

dicotoma

macromolculas,

de

conformacional

modo

de

adquirir

que

manifiestan

nuevos

estas

conocimientos

biofsicos que permitan en forma determinante resolver cuestiones

asociadas a la naturaleza el plegado de protenas in vitro e in vivo.

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